Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность в ряду замещенных 4-тио, 4-гидразинохинолинов, 9-тио, 9-гидразиноакридинов и их производных

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ПАНАСЕНКО ТАМАРА ВОЛОДИМИРІВНА УДК [547.831.6+547.831.8+547.835.2/5]03/05:615.015.13

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМГЧШ ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ В РЯДУ ЗАМІЩЕНИХ 4-ТІО-, 4-ПДРАЗИНОХІНОЛІНІВ, 9-ТІО-, 9-ГІДРАЗИНОАКРИДИНІВ ТА IX ПОХІДНИХ

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичний наук

Львів - 1997

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі неорганічної хімії з курсом токсикологічної хімії Запорізького державного медичного університету

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Мартииовський Олексій Олексійович

Науковий консультант: академік АНТКУ, заслужений діяч

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Музиченко Володимир Ошпшсовкч,

Львівський державний медичний університет, професор кафедри фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії;

доктор хімічних наук, професор Новиков Володимир Павлович,

Державний університет “Львівська політехніка”, завідувач кафедри технології біологічноактивних речовин

Провідна установа: Українська фармацевтична академія (м. Харків)

Захист відбудеться __1997 р. о і & годині на

засіданні спеціалізованої вченої ради К 04.19.05 у Львівському державному медичному університеті за адресою: 290000, м. Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці університету (290000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6).

Автореферат розіслано ~Сссел 1997 р.

Вчений секретар

науки і техніки України, доктор фармацевтичних наук, професор Самура Борис Андрійович

спеціалізованої вченої раді: К 04.19.05 доцент

Гасюк Г.Д.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Похідні хіноліну та акридину являються основою для створен-багатьох високоефективних лікарських засобів. Заміщені хінолі-та акридину застосовуються як високоефективні протималярійні лі хініну, хінгаміну, плазмоцид, хіноцид, акрихін* флавакридину рохлорид), місцевоаііестезуючі (совкаїн), антисептичні (8-оксихі-ііну сульфат) засоби.

За останні роки серед похідних хіноліну та акридину знайдейі >луки з антимікробною, протигрибковою, нейротропною, протизіа-іьною і диуретичною активністю. Серед тіо- та гідразинопохідних ведених гетеросистем є сполуки з різними видами біологічної ак-зності.

Дослідження вітчизняних та зарубіжних вчених (П.А. ПетЮні-, А.К. Сухомлинова, А.Н. Гайдукевича, А. Ледоховського та іней.) дчать про те, іцо похідні акридину та хіноліну поряд з антибакте-ільною та противогрибкойою дібю мають також протипухлинну, альгезуіочу, антйхолінестеразну та інші види активності.

Зацікавленність дб гліібіііого вивчення хімічних, фізшсо-хіміч-х та біологічних властивостей наведених гетеросистем та їх похід-х виросла в останній час у зв'язку з тим, що окси-, тіо-, аміно- та [разинопохідні є доступні, реакційноспроможні і досить перспек-вні як вихідні ріечовини для синтезу різноманітних біологічноак-вних сполук.

Актуальність теми. Незважаючи на наявність публікацій по зробці методів синтезу, вивченню хімічних та біологічних властй-зтей тіо-, гідразинопохідних хіноліну та акридину, багато гіитайь будови, фізико-хімічних та фармакологічних властивостей вивче-недостатньо.

У зв'язку з цим, вивчення хімії, реакційної спроможності та за-жності біологічної активності від будови нових похідних 4-ТІО-, 4-ІЇД-зинохіноліну, 9-тіо-, 9-гідразиноакридину є актуальним, має теоре-чну та практичну значимість і потребує подальшого вирішення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Рота виконана у відповідності з планами проблеми “Фармація” МОЗ сраїни та науково-дослідної роботи Запорізького державного метаного університету (№ державної реєстрації 196 и 13916, шифр ми ІН 15000596).

Мета і задачі дослідження. Основною метою роботи є пошук спо-гк з протимікробною, протигрибковою, депримуючою, диуретичною, гальгетичкою та ранозагоюючою активністю 4-тіо-, 4-гідразинохінолі-

нів, 9-тіо-, 9-гідразиноакридинів, а також встановлення закономірне* тей між хімічною будовою і біологічною дією.

Для реалізації запланованої мети були поставлені слідуючі завданая:

- вивчити за допомогою УФ-, ІЧ-спектроскопії і мас-спектрометр наявність тіон-тіольної таутомерії похідних 4-тіохіноліну;

- дослідити реакції похідних 4-тіохіноліну і 9-тіоакридину з < галогенкислотами, їх похідними та а-галогенкетонами. Розробки препаративні методи синтезу похідних 4-карбоксиалкілтіо-, 4-алко сикарбонілалкілтіо-, 4-ацилалкілтіохіноліну, 9- карбоксиалкілтіо-, алкоксикарбонілалкілтіо-, 9-ацилалкілтіоакридину;

- провести вивчення кінетики лужного гідролізу ефірів 9-акр динілтіооцтових кислот;

- дослідити реакційну здатність 4-гідразинохінолінів, 9-гідр зиноакридинів, гідразидів хіноліл-4-тіо- та акридиніл-9-тіооцтові кислот в деяких реакціях нуклеофільного приєднання;

- здійснити біологічний скринінг синтезованих сполук і від: рати найбільш перспективні біологічноактивні речовини для док. нічних досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведено цілеспряг ваний синтез біологічноактивних сполук серед метил-, метоксизамк них 4-тіо-, 4-гідразинохінолінів. Методами УФ-, ІЧ-спектроскопії, м спектрометрії та тонкошарової хроматографії вивчені фізико-хімг властивості синтезованих сполук. Розроблені препаративні методи сі тезу метил-, метоксизамігцених Б-карбоксиалкіл- та карбонілалкілза щених 4-тіохінолінів та 9-тіоакридинів, 4-гідразинохінолінів і 9-гідра ноакридинів, їх заміщених.

Вивчена біологічна активність перелічених вище похідних иоліну та акридину, встановлені деякі закономірності взаємозв'я: біологічної дії та хімічної будови. Новизна проведених дослідж< підтверджена авторськими свідоцтвами.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоноваї в роботі експериментально-теоретичний матеріал свідчить про пе пективність пошуку біологічноактивних речовин серед метил- та токсипохідних хіноліну і акридину.

Результати хімічних досліджень по синтезу похідних 4-тіо-гідразинохіноліну, 9-тіо-, 9-гідразиноакридину використовую! при проведенні науково-дослідних робіт на кафедрах органічної, органічної та фармацевтичної хімії Запорізького державного ме/ ного університету, на кафедрі біології і імунології з курсом хімії

з

іького державного університету, на кафедрі аналітичної хімії їнської фармацевтичної академії.

Особистий внесок з добувача. Синтезовано близько 90 сполук, эна їх реакційна здатність і фізико-хімічні властивості. Вста-ені та інтерпретовані спектральні характеристики синтезованих ук. Результати біологічних досліджень дали змогу встановити мі елементи взаємозв'язку між хімічною будовою та фармаколо->ю дією. Для доклінічного вивчення з метою створення на йоґо аі нового лікарського засобу рекомендується диетиламіпоета-на сіль 2-метилакридиніл-9-тіооцтової кислоти, яка має високу имікробну, протигрибкову, протизапальну та анальгезуючу дію.

Апробація результатів дисертації. Матеріали роботи доповіда-

і обговорювались на обласній науковій конференції, присвяче-70-річчю заснування Харьківського НДІ ендокринології та хімії онів (Харків, 1989); XVII Всесоюзній конференції "Синтез гі ре-гонная способность органических соединений серы" (Тбілісі, >); республіканській науково-практичній конференції (Запоріж-1991); в збірнику наукових праць конференції ЗМІ "ЙуТи повы-ня эффективности фармацевтической науки и практики" (Запо-кя, 1991); науково-практичній конференції, присвяченій 50-річ-фармацевтичного факультету Томського медичного інституту іськ, 1991); республіканській конференції "Реализация научных ижений із практическую фармацию" (Харків, І991); науково-стичній конференції по результатах лікування потерпілих на яобильській АЕС і створенню нових лікарських засобів (Харків, !); міжнародній науковій конференції "Современные аспекты ания, исследования и апробации лекарственных средств" (Хар-1995); міжрегіональній науково-практичній конференції "Акту-іі питання фармацевтичної науки та практики" (Запоріжжя,

5), науково-практичній конференції, присвяченій 15-річчю фар-эвтичного факультету Ярославської державної медичної академії :тояние и перспективы современнного лекарствоведения” (Яро-іль, 1997).

Публікації. Основний зміст роботи опубліковано в 4 статтях, 5 никах наукових праць, 4 тезах конференцій і 11 авторських сві-гвах (без права публікації у відкритому друці).

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 155 сторін-маш;:полисного тексту, складається з вступу, 4 розділів, додат-Робста ілюстрована 3 рисунками (3 сторінки), 38 таблиць (39

сторінок), 16 додатками (16 сторінок). Список використаних літературних джерел включає 169 назв, серед них - 73 іноземних,

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез і властивості 4-тіохінолшів, 9-тіоакридинів , та їх заміщених

З можливої великої кількості тіопохідних хіноліну та акридину ми звернули увагу на 2-меткл-8-метоксихіноліл-4-тіокар5онової кислоти, акридиніл-9-тіокарбонової кислоти (їх функціональні похідні), а також на фенацил по хідні 4-тіо-2-метил-6-метоксихіноліну, 9-тіоак-ридину та його монозаміщених.

Відомо, що для 9-тіоакридину характерна наявність тіон-тіольної таутомерії, що важливо для прогнозування структурної направленності хімічних реакцій. За допомогою УФ-, ІЧ-спектроскопії і мас-спектро-метрії було встановлено, що в кристалічній формі солей 2-метил-6-метокси-4-тіохіноліну домінуючою є тіонна форма, в ізольованих молекулах в газовій фазі переважає тіольна форма, тоді як в розчинах таутомерна рівновага залежить від природи розчинника.

2-Метпл-6-метоксихіноліл-4-тіооцтові кислоти синтезовано алкі-люванням 4-тіо-2-метил-6-метоксихіноліну галогеноцтовою кислотою або взаємодією 4-хлор-2-метил-6-метоксихіноліну з тіогліколевою кислотою у діоксані в присутності органічної основи (триетиламіну) як реагенту (схема 1).

Схема 1

В синтезі акріідиніл-9-тіооцтових кислот нами використано як вихідні речовини 9-тіоакридини або 9-хлоракридини.

Акридиніл-9-тіооцтові кислоти отримано нагріванням відповідних 9-тіоакридонів з монойодооцтовою кислотою в ДМФА в умовах лужного каталізу при температурі 10С,оС протягом 10-15 хвилин (схема 2).

5

Схема 2

БН

гг

ИаІ-СНоСООН

Б-СНдСООН

И

Ч^Ч НБ-СН^СООН р. Г |

тИ -------~‘11 I

сдан

IV а) Й^СНз; К'=Н г) К=4-ОСН3; IV =Н

б) 11=4-СН8; Н'=Н д) К=2(7>Ко’2; й'=Н

в) Н=2-ОСН3; IV=Н

Будова акрйдиніл-9-тіооцтових кислот підтверджена зустрічним ітезом, що полягає у взаємодії 9-хлоракридинів з надлишком тіо-колевої кислоти або взаємодією 2-метокси-9-хлоракридинів з тіо-колевою кислотою в диоксані в присутності триетиламіну або в едовищі фенолу.

Індивідуальність сполук IV а-д підтверджена за допомогою IX, а їх будова даними елементного аналізу, ІЧ-спектроскоПії та

з-спектрометрії.

З метою отримання водорозчинних сполук та зменшення ток-іності, що обумовлює великий інтерес для біологічних дослід-нь, було здійснено синтез солей 2-МЄТШІ-6-МЄТОКСИХІНОЛІЛ-4-ТІООЦ-юї кислоти та акридиніл-9-тіооцтових кислот. Як катіонні компо-іти було використано органічні та неорганічні основи-діетиламін, тиламіноетанол, піперидин, морфолін, бензиламін; гідроксиди грію і калію (схема 3).

В ІЧ-спектрах солей хіноліл-4-тіо-, акридиніл-9-тіооцтових кис-г, замість смуги поглинання карбонільної групи в області 1700 см_1 ^являються дві інтенсивні смуги в області 1705-1370 см1, які відвідають асиметричним та симетричним коливанням групи СОО\

Для виявлення впливу різноманітних функціональних похідних рбоксигрупи кислот, а також замісників в положеннях 2 та 4 ак-динового кільця на біологічну дію речовин досліджуваного ряду нтезувако ефіри 2-метил-6-метоксихіноліл-4-тіо-, 2-метил-, 4-метпл-ридиніл-9-тіооцтові кислоти.

Схема З

' Б-СІЬСООН

НзСо^х^Лч ~

II

НзСО

СН'

5-СН2СООХт

V а-г

V

VI

а) Х=Ш

б) Х=Н2Н(С2Н5)2

в) Х=піперидитй

г) Х=морфоліній

д) К=2-СН3; о) К=2-СН3; є) В=2-СН3;

ж) К=2-СНз;

з) К=4-СН3;

В“СН2СОО х+

VI

Х=(С2Н5)2ЇШ(СН2)2ОН

х=н3ксн2с6н5

Х=морфоліпій

Х=шпсридипій

Х=Иа

а) ІІ=2-СН3;

б) Н=2-СН3;

в) ЇІ=2-СН3;

г) ІІ=2-СН3;

і) ЇІ=4-СНа; к) ІЇ=4-СН3; л) К=4-СН3; м) Н=2(7)-Кт02; н) І1=2(7)-М02;

VI а-н

Х=Иа

х=к

Х=Н2Ы(С2Н5)2

Х=Н8М(СН2)2ОН

Х=Н2К(С2Н5)2

Х=морфоліпій

Х=піпсридиній

Х=морфоліцій

Х=піперидиній

Ефіри 2-метил-6-метоксихіноліл-4-тіо- та акридиніл-9-тіооцто-вих кислот було отримано нами з відповідних 4-тіо-2-метил-6-меток-сихіноліну, 9-акридинтіонів та етилового, бутилового, децилового ефірів моногалогеноцтових кислот (схема 4).

Схема 4

БН

НзСО

НаІСН^СООК

3-СН2СООК

VII

БН

МА

II

VIII а-да

Н-С2Н5 VIII

а) ІІ=2-СН3;

б) И=2-СНз;

в) К-2-СНз;

г) К=2-СН3;

гт=сн3

Н'=С2Н5

К'=Ц-С3Н7

К'=п-С]оН2і

д) 11=4-СНз;

е) К=4-СН3; є) К=4-СН3;

ж) К=4-СН3;

Н'=С2Н8

їГ=н-С3Н7

ІІ ¡1-0,|1"1и

ІЇ'=н-СіоН2і

Отримані ефіри акридиніл-9-тіооцтових кислот є стійкими речо-оми у звичайних умовах; проте нагрівання їх в диметйлформамі-ри температурі 100°С та вище протягом 40-50 хвилин приводить тнорення відповідних акридонів.

З метою встановлення впливу замісників в молекулі метилових >ів акридшгіл-9-тіооцтових кислот на стійкість ефірного зв'язку вив; гсіпетика їх лужного гідролізу в 60% водному розчині діоксану в рвалі температур 45-85°С.

В результаті проведених досліджень встановлено, що збільшен-донорної спроможності замісників зменшує швидкість лужного юлізу при всіх вивчених температурах, збільшує енергію актива-викликає зменшення абсолютного значення та збільшення -, що слід враховувати при проведенні цілеспрямованого синтезу »снові ефірів акридиніл-9-тіооцтових кислот.

Будова ефірів VIII а-ж підтверджена за допомогою мас-спектро-рії та ІЧ-спектроскопії.

В ІЧ-спектрах ефірів хіноліл-4-тіо- та акридиніл-9-тіооцтових кис-присутні смуги поглинання V С=0 в області 1756-1720 см_1 та “ефір-смуги в області 1155-1210 см’Ч

4-Фенацилтіо-2-метил-6-метоКсихіноліни та 9-фенацилтіоакридини гезовано алкілюванням відповідно 4-тіо-2-метил-6-метоксихіноліну І-тіоакридону а-галогенацетофенонами (схема 5).

Схема 5

' БН

І

сн

3 о

II ~ Вг-СНз-СЧ^-Е

О

НзСО

Б-СНз-С-О-Е

Б-СНз-СЧ^НГ

ч.

IX а,б

IX а) К=Н

б> К=4-Ы02

X а) К=2-СН3; И'=11

б) 11=2-СНз; К'=4-К02

В ІЧ-спектрах 4-фенацил-2-метил-6-метоксихінолінів (IX а,б) та 9-фенацилтіоакридинів (X а,б) знаходяться смуги поглинань валентних коливань карбонільної групи в області 1710-1665 см*1, смуги валентних коливань зв'язку C=N (1640-1610 см-1) та зв'язку О-С (1605-1580 см1).

2. Синтез, властивості та реакційна спроможність 4-гідразинохіиоліпу, 9-гідразииоакридинів, гідразидів хіш»ліл-4, а2српдиніл-9-тіооцтових кислот 4-Гідразинохіноліни, 9-гідразиноакридини, гідразиди хіноліл-4-, акридиніл-9-тіооцтових кислот та гідразони 4-фенацилтіохінолінів до тепер мало вивчені як у хімічному, так і в біологічному плані.

4-Гідразинохіноліян (XI) та 9-гідразиноакридини (XII) отримано взаємодією відповідних галогенгетероциклів з гідразингідратом.

Конденсацією 4-гідразинохінолінів і 9-гідразиноакридинів з альдегідами та похідними ізатину синтезовано відповідні 4-гідразинохі-ноліни (XI) та 9-гідразиноакридини (ХІІ) в умовах кислотного каталізу (схема 6).

Схема 6

СІ

СІ

ГШ-МНо

ЇШ^=Е2

Е?=0

а)К=2-СН3; И'=Н XIII а) 1Г=СН3;

5) И—"4-СНз; К'=Н 11-= 4-диметилбензиліден

з) й=4-ОСН3; 1Г=Н б) 1Г=СН3;

') П=4-ОСН3; Н'=7-ЫОо И2= 4-нітробензиліден

а) К=4-ОСНз; К2=4-дііметііламінобеноилідея;

б) й=6-ОСНз; І12=4-нітробензиліден;

в) ІІ=4-СНд; К2=5-бром-2,3-дкгідрошдолоН-2-іліден-3;

г) Ы=-4-СН3; К2=~",3-длгідроіндолон-2-іліден-3;

д) ІІ=4-СН3; К2=І^-адегнл-2,ї}-дгггідрошдолоп-2-йіідон-3;

е) ІІ=4-СН3; К2=К-беязі:л2,3-діігідроіндолоніліден-3;

є) ЇІ=4-СН3; R2=N^eтг^мiд-2,3-дIшдpoiндаJIOII-2-iлiдeн-3;

ж) ІІ=2-СН3: К2=К-бензі№2,3-дшДдроіндолон-2-иііден-3;

з) В=2-СНз; Е2=2, 3-дрггі; фоіндолон-2-іліден-З.

В мас-спектрі 4-метокси-7-нітро-9-гідразиноакридину зафіксовано молекулярного іону (М+) з м/г 284, який має 100% інтенсив-гь.

Присутність замісників (4-ОСНз, 7-М02, 9-ІШ-ЇШ2) обумовлює цифічний для кожної групи шлях фрагментації.

Гідразиновий замісник характеризується іонами: [М-№33]+ - м/г , [М-]Ч2Н]+ - м/2 255 та [(М-СН3)-?Ї2Н]+ - м/г 240. ї^-(9-Акридиніл)гідразиди дикарбонових кислот (XV) отримано ємодією 9-гідразиноакридинів з ангідридами малеїнової та бурш-ювої кислот (схема 7).

Схема 7

РШ-ШЬ

с=о

XV

XII а) ІЇ=Н; И'=Н; г=СН=СН

б)К=4-ОСН3;К'=7-Ш2; г=СН2-СН2;

О

II

ны-ын-с-г-соон

о

її - + нгімн с-г-соох

XVI

XV а,б а) ЇІ=4-ОСН3; К'=7-Ы02. г=СН2-СН2; Х=К

б) 1ї=4-ОСН3; К'=7-Ж>2. г=СН2-СН2; Х=піперидипій

в) Е=4-ОСН3; К'=7-Ы02; г=СН2-СН2; Х=морфоліній

XVI а-в

О

Нейтралізацією Г\Г-(9-акридиніл)гідразида малеїнової та Ы-(9-ак-ридиніл)гідразида бурштинової кислот органічними та неорганічними основами (гідроксид калію, морфолін, піперидин) отримані відповідні солі (схема 7).

Будова М-(9-акридиніл)гідразида малеїнової та бурштинової кислот та їх солей підтверджена даними елементного аналізу та ІЧ--спектрами, а їх інднвідуяльність-методами ТШХ.

>>Г-АцилюЕання гідразингідр&ту ефірами акридшііл-9-тіооцтових кислот легко призводить до їх гідразидів (схема 8).

Схема 8

О

XVII

а) ІІ=Н;

б) БІ=2-СНз;

в) І?=4-СН3;

XVIII

а) И=Н;

ГГ=4-диметиламінобензиліден;

б) И=Н;

Н'=2,4-диоксибєнзіиііден;

в) Е=2-СН3;

К'=4-диметиламінобензиліден;

г) Н=2-СН3;

ІІ'=2,4-диоксибензиліден;

д) ІІ=4-СН3;

Е'=4-диметиламінобензиліден " XVIII а-д

Будова гідразидів та іліденгідразидів акридиніл-9-тіооцтових кислот та гідрохлориду фенаміду 2-метил-6-метоксихіноліл-4-тіооц-тової кислоти підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ-спект-роскопією, а їх індивідуальність-методом тонкошарової хроматографії.

В ІЧ-спектрах гідразидів та іліденгідразидів акридиніл-9-тіооцто-вих кислот присутні наступні смуги поглинання: смуга коливань карбонільної групи V 0=0 (1645-1610 см-1), смуга валентних коливань МН (3290-3280 см-1), смуга деформаційних коливань р^щ (1540-1520 см1). В ІЧ-спектрі гідрохлориду 2-метил-6-метокскхіноліл-4-тіооцтової кислоти також спостерігаються ці смуги.

Б-СНз-С-ЬШ-РШз

Гідразон 2-метііл-б-метокси-4-фенацилтіохіноліну отримано взаємо-) 2-метил-6-метокси-4-фенацилтіохіноліну з надлінпком гідразин-ату в етанолі при кипінні протягом 45 хвилин.

Гідразон 2-метил-6-метокси-4-фенацилтіохіноліну легко конденсу-я з альдегідами в етанолі в присутності каталітичної кількості хло->дневої кислоти з утворенням відповідних азинів. В ІЧ-спектрах азоку та "іннів 2-метил-6-метокси-4-фенацплтіохіноліну реєструю-[ інтенсивні смуги коливань зв'язку С=Т\ в області 1660-1650 саг1.

3. Біологічна активність заміщених 4-тіо-, і-гідрааинохіко лінів, 9-тіо-, 9-гідразиноакридинів З метою пошуку біологічно активних речовин, більшість (71) гезоваїшх сполук було передано на біологічні випробування. Протимікробні та протигрибкові властивості вивчались на кафедрі робіології та вірусології ЗДМУ (зав. кафедрою проф. Сєдов В.І.); ільна фармакологічна дія, депримуюча, діуретична, анальгетич-га протизапальна дія вивчалась на кафедрі фармакотерапії з клі-юю фармакологією Української фармацевтичної академії (зав. карою академік АНТКУ Самура Б.А.). При цьому встановлено, що тезовані сполуки відносяться до мало або помірнотоксичних ре-пн, які виявляють протимікробну, протигрибкову, депримуючу, ретичну, антидиуретичну, анальгетичну та протизапальну дію >лиця).

Таблиця

_________Біологічна активність синтезованих сполук_____________

ид активності Кількість вивчених сполук Кількість сполук, що перевищують еталон Еталон порівняння

[ротимікробна 83 8 Фурацилін

[ротигрибкова 83 3 Етакридину лактат

Депримуюча 64 5 Кофеїн-бензоат натрію

Диуретична 65 9 Гіпотіазид,

нтидиуретична 4 адиурекрин

\нальгетична 16 4 Анальгін

ротизавпальна 16 4 Бутадіон

Трилітка: для 31 сполуки вивчено загальну фармакологічну дію

Аналіз даних фармакологічної активності синтезованих речовин волив встановити деякі закономірності взаємозв'язку між хімічною ¡овою та гострою токсичністю, протимікробною, протигрибковою, :римуючою, сечогінного, анальгетичною, протизапальною дією.

Для доклінічних випробувань рекомендована диетиламіноета-нольна сіль 2-метилакридиніл-9-тіоодтової кислоти, яка проявляє виражену протимікробну, протигрибкову, протизапальну та анальге-тичну активність, мало токсична, розчинна у воді та доступна для синтезу.

ВИСНОВКИ:

1. Розроблено препаративний метод синтезу метил- і метоксиза-міщеких 4-їісхіноліну та 9-тіоакридину. Методами УФ-, ІЧ-спектрос-копії та мас-спектрометрії для похідних 4-тіохіноліну вивчена тіон-тіольна таутомерія як в кристалічному стані, так і в розчинах лугів та кислот.

2. Обгрунтовано умови алкілювання метил- і метоксизаміще-них 4-тіохінолінів та 9-тіоакридинів а-галогенкетонами і а-галоген-кислотами, що дозволило розробити методи синтезу відповідних ацилалкіл- та карбоксиалкілпохідних. Взаємодією карбоксиалкілпо-хідних з неорганічними та органічними основами отримано водорозчинні солі.

3. Здійснено синтез 4-гідразинохіноліну і 9-гідразиноакриди-ну взаємодією 4-хлорхінолінів та 9-хлоракридинів з гідразингідра-том в середовищі органічного розчинника. Конденсацією похідних 4-гідразинохіноліну і 9-гідразиноакридину з альдегідами отримано відповідні іліденгідразиди.

4. Взаємодією 9-гідразиноакридинів з ангідридами дикарбоно-вих кислот синтезовані М-(9-акридиніл)гідразиди відповідних кислот, на основі яких з неорганічними і органічними основами синтезовано водорозчинні солі. Алкілюванням заміщених 4-тіохіноліну та 9-тіоакридину з ефірами галогенкарбонових кислот синтезовано відповідні ефіри хіноліл-4-тіокарбонових кислот та акридиніл-9-тіо-оцтових кислот. З метою встановлення впливу замісників в молекулі останніх на стійкість ефірного зв'язку вивчена кінетика їх лужного гідролізу.

5. Реакцією ефірів хіноліл-4-, акридиніл-9-тіооцтових кислот та 2-метил-6-метокси-4-фенацилтіохіноліну з гідразингідратом синтезовані гідразиди гетернлтіооцтових кислот та гідразон 2-метил-6-метокси-4-фенацилтіохіноліну. Конденсацією останніх з альдегідами отримано ряд іліденгідразидів та азинів.

6. В ході досліджень синтезовано 94 сполуки, з яких 80 вперше. Будова отриманих сполук підтверджена даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-спектроскопії та мас-спектрометрії, а їх індивідуальність - хроматографічно.

7. Із 94 синтезованих нами сполук 71 (75,5%) була вивчена акологічно:

уія 31 (33%) синтезованих сполуки вйвчейа загальна фармаколо-дхя#

зеред 52 сполук досліджених на протимікробну активність 15 ) Проявляють ¡високу активність;

іиеоку протигрибкову дію мають 8 (15%) із 52 досліджених сполук;

;єпримуючу активність проявили всі 64 вивчені сполуки;

зивчено 65 (69%) сПолук на діуретичну дію. З них 24 сполуки ма-

юмірну діуретичну, а 10 сполук - антндіуретичну дію;

усі 16 випробуваних сполук проявляють анальгетичну та проти-

льну дію;

цля 71 (75,5%) сполук вивчено ЛД50, ЛДід і ЛДв4. Всі сполуки по-о або малотоксичні, їх ЛД50 знаходиться в Межах 54-826 мг/Кг;

8. Встановлено деякі закономірності взаємозв'язку між хіміч-будовою, гострою токсичністю, протимікроб но ю та протйгрибко-деприьіуючОю, сечогінною, анальгетичною та протизапального

вністю.

9. Для доклінічного дослідження рекомендовано диетнламіно-ольна сіль 2-метйлакридиніл-9-тіооцтової кислоти, яка проявляє іжену протимікробну, протигрибкову, протизапальну і аналь-чну активність, є низько токсичною, водорозчинною і доступна син тезу і Ця сполука включена в план досліджень кафедри фар-злогії Запорізького державного медичного університету і кафед-ііохімії і імунології з курсом хімії Запорізького державного угіі-итету.

Список опублікованих праці» За темою дисертації:

1. Эфиры и амиды акридинил-9-тиоуксусных кислот / A.A. ітьшовский, JI.A. Омельянчик...Т.В. Панасенко // Укр. хим. н.-1989.-Т.55,№3.-С. 298-301.

2. Синтез, физико-химические свойства и биологическая актив-гь гидразидов акридинил-9-тиоуксусных кислот / A.A. Мар-овский, Б.А. Самура...Т.В. Панасенко // Хим.-фармац. журн.-О.-Т. 24,№7.-С. 31-32.

3. Синтез и биологическая активность бензоилметилтиопроиз-аых пиридина, хинолина, акридина / A.A. Мартыновский, A.A. жко ... Т.В. Панасенко и др. // Хим.-фармац. журн.-1991.-Т. №4.-С. 20-22.

4. Синтез і протимікробна активність іліденгідразинів 2-гідрази-іноліну та 4-гідразинохіназоліну / Синяк P.C., Коваленко

.Панасенко Т.В. // Фармац. журн.- 1997.-№1.-С. 76-79.

5. А. с. №1453844 СССР, МКИ4 С 07 D 215/36, А 61 К 31/47. Пиперидиновая соль 2-метил-6-метокси-4-меркаптоуксусыой кислоты, обладающей ранозаживляющей активностью / A.A. Мартыновский,

A.A. Бражко...Т.В. Панасенко и др. (СССР).-№ 4210750/28-04; За-явл. 16.03.87.-(не подлежит публ).

6. А. с. № 1466205 СССР, МКИ4 С 07 D 215/36, А 61 К 31/47. 2-Метил-4-(41-нитрофе!:ацилмотилмеркапто)-6-метоксихинолин, проявляющий антидиуретическую активность / A.A. Мартыновский, Б.А. Самура... Т.В. Панасенко и др. (СССР).-№ 4236030/ 28-04; За-явл. 27.04.87.-(не подлежит. Публ).

7. А. с. №1512070 СССР, МКИ4 С 07 D 219/04, А 61 К 31/435. 2-Метилакридинил-9-тиоуксуская кислота, проявляющая ранозаживляющую активность / A.A. Мартыновский, Т.В. Панасенко...Т.В. Панасенко и др. (СССР).-№ 4389965/28-04; Завял. 12.01.88.-(Не подлежит. публ).

8. А. с. №1512071 СССР, МКИ4 С 07 D 219/10, А 61 К 31/435. N-(Э-акридинил)гидразид малёиновой кислоты, обладающий ранозаживляющей активностью / А.И. Панасенко, A.A. Мартыновский...Т.В. Панасенко и др. (СССР).-№ 4389140/28-04; Завял. 08.01.88.-(не подлежит публ).

9. А. с. №1545530 СССР, МКИ5 С 07 D 219/04, А 61 К 31/435. Диэтиламонозтанольная соль 2-метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающая гипохолестеринэмической и фибринолитической активностью / В.В. Дунаев, A.A. Мартыновский...Т.В. Панасенко и др. (СССР).-№ 4437772/30-04; Заявл. 07.06.88.-(Не подлежит публ.).

10. А. с. №1332595 СССР, МКИ5 С 07 D 219/04, А 61 К 31/435. Натриевая соль 2-метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающая гипогликемизирующей и гиполипидемической активностью/

B.В. Дунаев, А.А. Мартыновский...Т.В. Панасенко и др. ( СССР).-№ 4465232/30-04.-Заявл. 20.06.88.-(Не подлежит публ.).

11. А. с. №1573816 СССР, МКИ5 С 07 D 219/10, А 61 К 31/435. N-4-метокси-7-нитроакридинил-9-гидразид янтарной кислоты, проявляющий диуретическую активность / А.А.Мартыновский, Т.В. Панасенко, Б.А. Самура и др. (СССР).-№ 4248161/28-04; Заявл. 20-OS.87.-(Не подлежит публ.).

12. А. с. №1584336 СССР, МКИ5 С 07 D 219/04, А 61 К 31/435. Бензиламиновая соль 2-метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающая гипохолестеринемической активностью / A.A. Мартыновский, B.C. Тишкин, Т.В. Панасгнко и др. (СССР).-№ 4648076/3004; Заявл. 07.02.89.-(Не подлежит публ.).

13. A.c. №1596709 СССР, МКИ5 С 07 D 219/10, А 61 К 31/435. 9-(4-Бромбопзилиден)-гидразиноакридины,_ обладающие. ава-лептическои активностью / Б.А. Самура, A.A. МартынЬвЬкий...Т.В. Панаёенко й др. (СССР).-№4662271/23-04; Заявл. 12.01.89.-(Не подлежит публ.).

14. Ai с. №1614442 СССР, МКИ5 С 07 D 219/04; А 61 К 31/435. Калиевая соль 2-метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающая гипоглйкемизирующёй и айтифибринолитической актйвностью /А.А; Мартыновский, Й.С. Тишкий, Т.В. Панасенко и др. (СССР).-№ 4455202/30-04; Заявл. 05.07.88.-(Не подлежит публ.).

15. А. с. №1637250 СССР, МКИ5 С 07 D 219/10, А 61 К 31/435. Морфолиновая соль Ы-4-метокси-7-нитро-9-акридинилгидразид янтарной кислоты, проявляющей диуретическую активность / A.A. Мартыновский, Т.В. Панасенко, B;Ai Самура й др. (СССР).-№ 438843'//^8-04; ЗаявЛ. 31.12.87.-(Не йодлёжит публ.).

16. Синтез, строенйе и реакционная способность 4-тиопирйдйна,

4-тйохинолина, 9-тиоакридина, 9-тйо-4-азаакридйна и их заме-щейныз4 / A.A. Мартыновский, А.И. Панасенко 4..Т.В. Панасенко // Тез. док л. XVII Всесоюз. конф. “Синтез и рёакц. способность орган, соединений. -Тбилиси. -1989. -С. 151.

17. Синтез, свойства й биологическая активность 2-бром-, 2-ме-тилаКрйдинил-9-тиоуксусных кислот и их производных / А.А. Мартыновский, В.Г. Булах ... Т.В. ПанаСейкд й др. // Тез. докл. конф. “Состояние и перспективы развития фармации в Сибири й на Дальнем BocTOKe.-ToMck.-l9ÖL-C. 164-165.

18. Изучение антиоксидантной активности в ряду тиопиридйна, тиоакридйна й их замещёнйых / Й.Ф. Беленичёв, Т.В. Панасенко, И. В. Мельник и др. // Сбор. науч. статей междун. научн. конф. “Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств”.-Харьков.-1995.-С. 19.

19. Кинетика щелочного гидролиза метиловых эфиров акрпди-нил-9-тиоуксусных кислот / JI.A. Омельлнчик, А.И. Панасенко ... Т.В. Панасенко к др. // Междун. сбор, материалов по созданию и апробации новых лекарственных средств “Лекарства-человеку”. -Харьков. -1996. -Т. 1.-С. 198-201.

20. Противомикробная и противогрибковая активность замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот и их солей / A.A. Мартыновский, А.И. Панасенко ... Т.В. Панасенко и др.// Междун. сбор, материалов по созданию и апробации новых лекарственных средств “Лекарства-человеку”.-Харьков.-1997.-Т. З.-С. 170-175.

21. Панасенко Т.В. Протимікробна та протигрибкова активність тіо- та гідразинопохідшіх хіноліну та акридину // Междун. сбор, материалов по созданию и апробации новых лекарственных средств “Лекарства-человеку”.-Харьков.-1997.-Т. З.-С. 200-205.

22. Панасенко Т.В. Вплив тіо- та гідразинопохідних хіноліну та акридину на вііділюзальїгу функцію нирок //Междун. сбор, материалов по созданию и апрсбации новых лекарственных средств “Лекарства-че-ловеку”.-Харьков.-1997.-Т. З.-С. 205-210.

23. Панасенко Т.В, Вшшз похідних 9-хлор- та 9-тіоакридону на дію барбітуратів // Междун. сбор, материалов по созданию и апробации новых лекарственных средств “Лекарства-человеку”.-Харьков. -1997.-Т. З.-С. 210-212.

24. Синтез, строение и биологическая активность некоторых 9-мер-капто- и 10-К-замещенных акридина / Мартыновский А.А., Самура Б.А....Панасенко Т.В. // Матер, науч.-прак. конф. “Состояние и перспективы современного лекарствоведения”.-Ярославль.-1997.-С. 69.

Особистий внесок здобувача Панасенко Т.В. у працях з співавторами складає 50-70%.

Панасенко Т.В. “Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність в ряду алкіл-, алкоксизаміщених 4-тіо-, 4-гідразинохі-нолінів та 9-тіо-, 9-гідразиноакридияів та їх похідних”.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук по спеціальності 15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія.-Львівський державний медичний університет, Львів, 1997.

Розроблені препаративні методи синтезу 4-тіо-, 4-гідразинохіно-ліну та 9-тіо-, 9-гідразиноакридину. Одержано 80 неописаних раніше в літературі сполук. Вивчена тіон-тіольна таутомерія для 4-тіохі-нолінів і кінетика лужного гідролізу ефірів акридиніл-9-тіооцтових кислот. Структура синтезованих сполук підтверджена зустрічними синтезами, даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-спектроскопією, мас-спектометрією, а їх індивідуальність - методами тонкошарової хроматографії.

Для доклінічних досліджень рекомендована диетиламіноета-нольна сіль 2-метилакридиніл-9-тіооцтової кислоти, яка проявляє сильну протимікробну, протигрибкову, протизапальну і анальгезую-чу дію.

Ключові слова: синтез, хіноліни, акридини, спектральні характеристики, фармакологічні дослідження.

¿насенко Т.В. “Синтез, фнзшсо-химические свойства и биологичес-[ктивность в ряду замещенпых 4-тио-, 4-гидразинох1шолинов, 9-9-гидразиноакридинов и их производных”.-1 Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацев-:ких наук по специальности 15.00.02 - фармадевтическйя хй-и фармакогнозия, Львовский государственный медицинскйй ерситет, Львов, 1997.

Разработаны препаратинпые методы синтеза 4-тио-, 4-гидрази-нолина и 9-тио-, 9-гидразино акридина. Получено 80 Небпй-ых ранее в литературе соединений. Изучена тион-тиольная тау-рия для 4-тиохинолинов и кинетика щелочного гидролиза эфи-окридинил-9-тиоуксусных кислот. Структура синтезированных анений подтверждена встречными синтезами, данными элемент-анализа, УФ-, ИК-спектроскопйей, масе-сйектрометрией, â их геидуальность - методами тонкослойной хроматографии.

Для доклинических исследований рекомендбв^на Диэтил акйноэта-.ная соль 2-метилакридинил-9-тиоук0усной кислоты, ббладаю-высокой противомикробной, протйвогрибкОвбй, противовоспа-¡льной и анальгетической активностью.

Ключевые слова: синтез, хинолины, акридины, спектральные 1ктеристики, фармакологические исследования.

Panasenko T.V. “Synthesis, physicai-cheniical properties arid bio-:al activity on sequence with changed 4-thio-, 4-hydrazinochinolins, 9-, 9-hydrazinoacridyns and theii* components”.-Manusript.

Disertation on scientilic stëpens of candidate pharmacèuticala fôr -•ilisation 15.00.02 - pharmaceutical chemistry and pharraacognosÿ, v state medical universaty, Lviv, 1997.

Worked preparative methods of synthesis 4-thio-, 4-hydrazinohino-and 9-thio-, 9-hydrazinoacridin. Receved 80, not informed in litera-3 compounds. Studied thio-thiol tautomeris for 4-thiohinolin and ki-ic of basic hydrolysis efir acridinil-9-thioacetic acid. Structure of thesised compouds shown mixed synthesis, information element lysis - UV-, IR-spectroscopy, mass-spectrometory, and their in-iduality - metod thin layer chromatography.

For clinical investigation oksomented diethylammoethanol-salt, 2-thylacrydinyl-9-thioacetic aced, representing antimicrobial, anti-igal, anti-inflemmatory and analgetic activity.

Key words: synthesis, chinolin, acrydini, spectral characteris, armacologic'îl inspections.