Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез биологически активных 3-N-аминометильных производных тиазолидиндиона-2,4

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Г«- РЯЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

х ф. ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П.ПАВЛОВА

Э е= С2

ХЭ СП ^ 1

^ На правая рукописи

УДК 616.31:547.789.1

АФАНАСЬЕВ СТАНИСЛАВ ВАДИМОВИЧ

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ З-Н-АШНШЕТШШШ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНДИОНА-2,4

16.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Рязань - 1&97

Работа выполнена в Рязанском государственной медицинском университете имени академика И.П.Павлова

Научный руководитель: Д.ф.н.. профессор Цуркан A.A. Официальные оппоненты: д.ф.н., профессор Орлов Ю.Е.

к.ф.н., доцент Попова З.И.

Ведушля организация: Научно-исследовательский институт фармации

Защита состоится "_" 1097 года в "___" часов

на заседании Диссертационного Совета Д 084.67.02 при Рязанском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова:(391000, РФ, г.Рязань, ул.Высоковольтная, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Рязанского медицинского университета им.акад.И.П.Павлова.

Автореферат разослан "_" 1997 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат биологических наук

Рязанова Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ ИССЛЕДОВАНИЯ. В настоящее время в медицинской практике широко применяются лекарственные средства, содержащие в молекулах тиазолидиновый цикл: природные и полусинтетические пенициллшш, диуретики (елкапин), анти-гельминтики (нитродан), стимуляторы лейкопоэ8а (лейкоген), противоопухолевые препараты (имифос). В последнее время установлено, что производные тиаэолидина обладают иммуно-тропным действием.

Фундаментальные работы по химии тиаволидина были выполнены С.Н.Барановым, Н.Ы.Туркевичем и их учениками. Большой вклад в исследование реакционной способности и таутомерии тиаволидонов внесли К.А.Вьюнов, А.И.Гинак.

Синтезированные ранее на кафедре фармацевтической химии Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова циклические производные тиомоче-вины и тиосемикарбазида [А.А.Цуркан.1080] , некоторые гало-генарилиденгидрааонопроизводные тиазолидиндиона-2,4 СА.П. Вуртнев,1987] показали высокую антимикробную активность.

В то время как аминометильным производным 2-иминоти-аволидинона-4 посвящено большое количество работ СС.Ю Соловьева, 1980,1981,1983] наименее изучены в химическом отношении метрды синтеза З-Ы-аминометильных производных 5-арили-ден- и 2-арилиденгидра80нотиазолидиндионов-2,4.

Первичные исследования соединений этого ряда были начаты на кафедре фармацевтической химии РГЫУ (И.В.Волга-рев, 1088).

Таким образом, тема исследования перспективна, она имеет важное значение для установления связи между фивиоло-

- г -

гнческкм действием и структурой, а также целеноправленного синтева новых физиологически активных веществ.

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ является поиск биологически активных соединений среди ашшометильных производных тиазодздин-диона-2,4.

Для этого необходимо было решить следующие задачи:

- на основе молекулы тиазсишдиндиона-2,4 и его Б-арилиденза-мещенных осуществить синтез соединений с аминометильныы фрагментом в положении 3;

- разработать методы синтева З-Н-геторил- и З-Ы-ариламино-ыотилъных производных ив 2-арилиденгидрааонотиазолидиндио-ков-2,4;

- изучить структуру и свойства подученных веществ;

- установить вваикосвявь структуры с биологической активностью и определить перспективу получения ценных для медицины соединений.

НАУЧНАЯ НОШЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ -осуществлен синтез 3-Н-цорфолнно(пипервдшю)?-втил- 5-арили-дконтказолидиндиопов-2,4, 3-Н-арилаюшоматкле н-5-аршшден-тиааолидиядионов-2,4 3-Н-гетерилащшомвтклен-2-гидрааоноа-рилидентиазолидиндионов-2,4 и их 2-тиокарбонилышх аналогов, из которых 74 соединений описано впервые; -впервые исследовано взаимодействие 2-гидразоноарилидентиа-болвдиндионов-2,4 с аминами различной природы; -проведено систематическое исследование биологической активности во взаимосвязи со структурой синтезированных соединений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработаны препаративные методы синтеза 74 биологически активных веществ. Результаты

биологических испытаний свидетельствуют о наличии перспективных образцов. Так. 3-Н-морфолинометил-б-(2-гидрокси, б-нитробен8кяидвн)тиазолидиндион-2,4. З-М-морфолинометил-Б-(2-тгаробенаилиден)тиа8олидинддион-2^, З-Н-морфолинометил-б-(2-гидроксибенвилиден)тиа80лидиндион-2,4 перспективны для дальнейпих испытаний в качестве противогрибковых средств.

, АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы были представлены на III Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1096) , на конференции молодых ученых и специалистов "Современные проблемы фармации" (Иосква.1996).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ТРАБОТЫ. Диссертационная работа из-лсиена на страницах маиинопнсного текста. Состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературных источников, приложения. Работа проиллюстрирована 8 таблицами, 29 рисунками, схемами химических реакций. Библиографический указатель включает 1Б9 наименований, в том числе - 47 на иностранных явыках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Аминометширование производных тиазолидиндиона-2,4 гетероциклическими аминами

Введение заместителей в положении 3 тиаэолидинового цикла путем аминометилирования 5-арилидентиазолидиндионов-2,4 морфолином и пиперидином приводило к неизвестным ранее соединениям. З-Ы-Морфолино- и З-Н-пиперидинометил-б-арили-, дентиааолидиндионы-2,4 получены конденсацией эквимолекулярных количеств гетероциклических аминов и б-арилидентиаэоли-диндионов-2,4 в присутствии Збх-ного раствора формальдегида при нагревании на сетке с обратным холодильником в течение

одного часа в среде этанола или диоксана (для 5-диметил-(атил)аминобен8илидентиаэажидиндионов-2,4):

0-0—NH 0-С—Н-СНг-Het

I I + CHgO + Het —> I I

Ar-CH-C 0-0 Ar-CH-0 0-0

\ / \ / S S

Het: морфолии(1-14); пиперидин(15-1в)

Аг-С6Н5 (1). 4-N(CH3)2CeH4l2), 4-Н(С2Н5)?СвНд (3).

3-N02C6H4 (4), 4-СНзОСвН4 (6), 4-NO2C6H4 ТвМ-ОНС&Ц

(7), 2-0HCeH4 (8). ЗД-СНэОСаНэ (9). 2-0H,6-N02Ceib

(10), 2,4-CLCftH3 (И), 4-ОСвЯ4 (12), 2-H0jCeH4 (13).

4-С2Н50СвН4 (14), СвН4 (16), 4-СНэОСвН4 (16).

Установлено, что Б-Оен8илидентназолидиндион-2.4 вступает в реакцию аминомртилирования и бее нагревания, однако, время реакции увеличивается до трех чесов. Выяснено, что в метаноле, н-пропаноле, и-Оутаноло выходы примерно тшшз гав, как при проведении реакции в этаноле Лев нагревания (60-66t). В ацетоне и диштилформшаде выход целевого продукта снижался ввиду увеличения растворимости продуктов ро-агадаи в растворителях (30-40Z). В дкоксаие осадок выпадал лишь после истечения суток (25Z), а в тетрагидрофураие кои-поненты в реакцив не вступали.

С целью изучения возможностей взаимосвязи структуры и Отологической активности нами Сили расшрены ряды З-Я-иорфо-л!ио(пиперид1шо)ыэтил-Б-Ер1ивдонтиаеол!Щ1шоиов-4 ад счет ползку лы б-арилидентиазолндинон-4-тиона-2. Иэ литературных данных следует, что шкноиетилировакиа гетероциклическими ашшами проводится при ■ комнаткой температуре или при незначительной нагревании до 60-60 С, причем в последнем случае время реакции сокращается, увеличивается выход продукта (Shi Haozln,1991). Применив второй метод, мы получили с хорошим выходом (64-80Х) гетернламинометилыше проиэвод-ные.

0-С—НН / \ 0-С— И-СНг-М о

I I + снго + нн о —> 11 \ /

АгСН-С О-Б \_/ АгСН-С ОБ

\ / • \ / Б 5

Аг-4-Н(С2Н5)2СвН4 (17). ^-НОгСвНл (18), З-ИОгСвНлаэ), г-МОгСеНл (20), 2-0НСвН4 (21), 4-0НСеН4 (22). 3,4-СНзОбвНз (23).

Дм исследования гидролитической устойчивости полученных соединений и оценки влияния бенвилиденовых заместителей в положении б на прочность аминометильной связи нами Оыл проведен кислотный гидролиз 10Х-ной соляной кислотой на ют-пясзй водяной бане некоторых арилиденовых производных оснований Нанниха тказолидкндиона-2,4 и тиаволидинон-4-тиона-2. Установлено, что здектроноакцептороные заместители в бензи-яиденовом кольце увеличивают степень гидролиза исходных ге-териламинометильных производных, злектронодонорные заместители, напротив, уменьшают выход гидролизованного продукта (рисунок-1): 1

30,1

34,Б

23,8

10,1

12,9

14,2

I

"I I

I

I

1 2 3 4 Б б Рисунок - 1. Показатели степени гидролиза (X) 3-И-морфолиноштил-б-К-бензилидентиазолидиндионов-2,4, где К—(1) 4-диэтиламино-, (2) 4-этокси-, (3) 4-мето-кси-,(4) 4-Н-, (б) 4-хлор-, (6) 4-нитро-.

Вероятно, это объясняется изменением электронной плотности на реакционном центре - эндоциклическом атоме азота в положении 3 тиазолидинового кольца - по цепи сопряжений, которая вклочает общую для всех соединений бензилиденовую группиров-

ку и проходит по фрагменту азолидинового кольца: И-СвН^-СН-С-З-С (О)-Н-I

Кроме влияния электронодонорных и электроноакцеп-торных остатков большое влияние на степень гидролиза оказывает сам бензил иденовый фрагмент. Выяснено, что основание Ыанниха тиаэолидиндиона-2.4, незаме еденного в полокении Б подвергается мгновенному 1001-ноау гидролизу даяе бев нагревания при 20-25 С. Этот факт объясняется общим электроно-донорнш влиянием сопряженной п-систеш бенаилиденового фрагмента.

Изучая влияние тиокетонной группы в молекуле З-И-мо-рфолиноиетилбензилидентиазолидинон-4-тнонов-2 на степень гидролиза последних, установлено, что выход гидроливованного продукта составил 2БХ, тогда как степень гидролиза ¿-карбонильного аналога - 23,вх. Таким образом, заместители в положении 6 ттаволидинового цикла имеют большее влияние па прочность аминоыетильной связи, чем ваиэститель в положении 2, представленный С-Б-группой.

Вша исследована устойчивость З-М-морфшиноаотилпро-изводного тиазолид1шон-4-тиона-2 при кипячении в течение 2, 4,6,8,10 минут в 10%-ной соляной кислоте. После двух юшут кипячения гидролизу подвергается 40Х аминоьштилыюго производного б- (4-диэтилашшобен8Илиден)тиазолидинон-4-тиона-2, после 4,6,8,10 минут - 68, 77, 86, 97Х - соответственно (ри-сунок-2). При проведении кислотного гидролиза без нагревания в течение суток при 20-25 С гидролиэуется только 251 исходного основания Ыанниха.

УФ-спектры З-Н-ыорФолино(пилэридино) метил- 5- арилиден-тиазолидиндионов-2,4 содержат две или три полосы поглощения различной интенсивности в области 229-232, 258-280, ЗЗО-ЗбЬ

нм. Для аминоыетильных 6-диметил(этил)аминобенэилидентиазо-ЛИД1ШДИОНОВ-2.4 в видимой области спектра имеются максимумы при 410-415 нм.

100Х_

60 _

----1----1----1----1----1_

2 4 6 8 10 мин. Рисунок - 2. Устойчивость З-Н-иорфсдатометил-5- (4-дн-зтиламинобен8ИЛиден)тиа80лидинон-4-тиона-2 в 102-ной соляной кислоте.

Первая полоса поглощения 229-232 нм вызвана переносом электронов в амидном хромофоре N-0-0, но, вероятно, может происходить наложение переноса электронов в тиокарбоиатном хромофоре -5-0-0. Вторая полоса поглощения 258-280 нм с максимумами средней интенсивности связана с локальным возбуждением бензольного ядра в арилиденовоы остатке. Так как нитрогруппа обладает большим значением спектроскопичесюто момента, чем гкдроксогруппа, то в отличие от З-М-морфолино-М9ТКЛ-5-(4-гидроксобвнзилидвн)тиааолидиндиона-2,4, максимум поглощения которого в обсуждаемой области спектра отмечается лишь в щелочном растворе при 253 нм, у гетериламинометильных производных 4-нитро-, 3-нитро-, 2-нитробензилидентиазолидин-дионов-2,4 наблюдаются максимумы поглощения при 280,277, 276 нм соответственно в нейтральном растворе. Третья полоса поглощения ЗЭО-415 нм соответствует цепи сопряжения арилидено-вого фрагмента с тиазолидиновым кольцом. В случае электроно-акцепторных заместителей в бензилиденовом остатке длинный хромофор с сопряжением р-п-п-п-п, как мы предполагаем, принимает вид:

Р-СеИд-СН-С-Б-

Наша предположение основано на данных электронных спектров, полученных при научении длинноволнового максимума поглощения щелочного раствора З-Н-морфолинометил-б- (4-нитробен8КЛИ-ден)тиа80лидиндиона-2,4. Ацисоль нитрогруппы, являясь более мощным акцептором электронов, чем нитрогруппа, соэдаат сильную цепь сопряжения, которая содержит атом серы в положении 1 тиаголидинового цикла как донор электронов, что соответствует 13,4 кДж/нм (энергия необходимая для перехода

молекулы в возбужденное электронное состояние).

0

1 / \

Н-С — С-С-С-Б

I \_/ I

ОЫа

Электронные спектры 3- Н-морфолиноыетил- Б- арилидентка-эолидинон-4-тионов-2 характеризуются батохромным сдвигом длинноволнового максимума погловдния, т.к шзют более элект-рофильный хроиофор в цепи сопряжений, проходящей по фрагменту азолидинового кольца:

Ат-СВ-С-Б-ОБ

В ИК-спектрах оснований Ыанниха полученных на основе Б-аршшдентиаэолидиндЕОна-2,4 (тказолидинон-4-тиона-2) присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний карбсаиль-

• I

ных групп в области 1735-1630 см (О-О). полосы средней ннто-

-1

ксивности с масс ¡шумами в области 1610-1580 см, отнесепяыо к валентным колебаниям связи ОС в ароматическом кольце. Для производных тиазодвдиидиона-2,4 присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы при атома углерода в по-

.1

лоаении 2 в области 1682-1670 см, для производных тиазолидц-нон-4-тиона-2 в области 1270-1240 и 1082-1066 см' наблюдаются две характерные для тионной структуры полосы поглощения. Факт аминометилирования по положению 3 тиазолидинового цикла подтверддается тем, что в высокочастотной области спектра

-I - 9 -

при 3100-3050 см отсутствуют полосы поглощения ИН-группы.

В ШР-епектре полученных соединеий имеются дуплеты метиновых протонов ароматического цикла при 7,09, 7,69 м.д (основания Манниха на основе производных тиазолидиндиона-2,4) и 6,83, 7,43 м.д (основания Цанннха на основе производных тиааолидинон-4-тиона-2), сигнал метилового протона -СН-группы при 7,86 м.д (7,63 м.д), синглет НСН -группы при 2,61 м.д (2,56 м.д).

2. Аынншетилирование производных тиазолидиндиона-2,4 ароматическим аминами

Аминомзтнлирования первичными ароматическими аминами подвергались незамещенный тиазолидиндион-2,4 и его 5-арили-деновые производные. З-.Н-К-Фениламинометилентиазолидиндио-ны-2,4 получены путем кратковременного нагревания (16 минут) эквимолекулярных количеств реагирующих веществ в этаноле:

О-С— ИН 0-С—Н-СНг-МН-РЬ

| I + ШгО + тг-гъ --> I I Нгс с-о н2с с-о

\ / \ /

2 5

РЬ-4-Н02СеНд (24), 4-СНЭСбН4 (25), 2-СН3СбН4 (26).

4-С00С2Н5СвН4 (27), 2-С00СНЭСвН4 (28).

Для получения З-М-К-фениламинометилен-Б-арилидентиазо-лидиндионов-2,4 мы проводили конденсацию ароматических аминов с Б-замещенными производными тиазолидиндиона-2,4 в эквимолекулярных соотношениях реагентов в присутствии ЗбХ-ного раствора формальдегида в этаноле при нагревании на сетке с обратным холодильником. Однако, оптимальный температурный режим оказался различным для всех первичных аминов. Так, 3-Л-(4-нитрофениламинометилен)-5-арилиденгиазолидиндионы-2,4 требовали нагревания в течение одного часа, остальные амино-метильные производные были получены■путем тридцатиминутного

нагревания. Равные температурные условия проведения реакции свяваны, вероятно, с равными электронодонорныыи и электроно-акцепторными свойствами ваместителей в молекуле первичного амина.

0-С—ЛН 0-С—Ы-СН2"ИН№

I I +сн2о + ингРЬ —> I I

Аг-СН-С С-0 Аг-СН-С 00

\ / \ / Э Б

РЬ-СеН5 (29-34), 4-К0гСеН4 (35-40), 4-СНэСлНл (41-43), 2-СН3СвН4 (44-47), 4-С00С2Н5СбН4 (48-49), 2-СООСН3С6Н4

Аг-^',4-СЬСвНз (29), 2-0НСвН4 (30), 3,4-СН30СлНз (31), 4-СНз0СеН4 (32). 4-Н09С6Й4 (33), 4-СЬС«Й4 (34), 4-СНЭ0СбН4 (35), 2-ОНС6Н4 (36), 4-аСвН4 (37), 4-К02СбЙ4 (38), 4-Ш2СвН4 (39), ¿-N020^4 (40), СиНб (41). 4-N020604 (42). 4-СН30СбН4 (43), СеН5 (44), 4-СН3ОС6Н4 (45). 4-СЬСвН4 (46). 4-Й02СбН4 (47), СвНз (48), 4-ОСвН4 (49), 4-СН30С<#4 (50).

Электронные спектры поглоиения полученных соединений содержат две или три полосы поглощения равной степени интенсивности. Первая полоса поглощения при 222-245 им связана с пзреносом электронов в шидком хромофоре. Эта полоса является общей для наследуемых соединекй. Если полскениа Б в тиа-эолидиновом цикле не вамепрно (3-Н-И-фениламииоуетилентнаво-лидиндионы-2,4), то свободная пара электронов атсма серы будет смещаться в направлении карбонильной группы и еатруднпть перенос электронов в аыидноы хромофора, максимумы поглощения

найхаодалтся в области более коротких длин волн 222-230 кы.

Г?-Н-6-0 1

I

—СН

При замещении аршиденовыми фрагментами положения 5 (3-Н-Я-фэниламинометшен-б-ар{шщентиаэолидиндионы-2,4) свободная пара электронов атома серы будет смещаться в направлении арилвденового остатка, облегчая перенос электровоз в анидной хромофоре, 11 максимумы поглощения наблюдаются в области более длинных волн (237-246 кы). Вторая полоса погло-

щения - при 260-294 нм связана с локальным возбуждением бен-вольных ядер в молекулах оснований Манниха. Однако, для простейших производных бензола полоса ЬЬ является низкоинтенсивной, в.результате чего для ряда аминометильных производных максимумы поглощения в обсуждаемой области спектра не наблюдаются. Присутствие 4-нитро-, а также 4-карбзтоксифенил-ачинометиленовых фрагментов в положении 3 тиаэолидинового цикла характеризуется максимумами поглощения при 285 и 294 еу соответственно. Нами обнаружено, что в щелочном растворе 3-Н-(4-нитрофенилашгаометилен)тиазолидиндион-2,4 не испытн-зает батохромного сдвига длинноволнового максимума поглоще-пия, отмечается только увеличение интенсивности последнего. Это объясняется тем, что нетиленовая группа своим присутствием прерывает В08ысянут) цепь сопряжения между ароматические ачиноы и хромофорами тиаволидинового цикла:

Третья полоса поглог^шга 325-362 ни связана с переносов электронов в хромофора, образовавшегося путем сопряжения арилиденового остатка с тиаэолидкноЕЫМ кольцом.

С цель» изучения возможностей взаимосвязи структуры и биологической активностьп ксии Сьгги расвирепы ряды З-М-арил-с\таюметилентказолэдтюпоэ-4 на основе Б-арялвденроданинов. Э-Н-Арилвм5шометился-б-арилидентказалид1Шон-4-тионы-2 были получены путем незначительного нагревания (60-60 '- до полного растворения Б-арилиденроданинов с эквимолекулярными количествагги ароматического е^шна, небольшого избытка ЗбХ-ного раствора формальдегида в среде этанола. Затем рэ-

О-с— К-СНг-НН-С

I I

Н2С 0-0 \ / Б

I

ОНа

акционную смесь охлаждали до 20 С при непрерывном перемешивании и выделяли в виде осадка целевой продукт с выходом

65-89Х

0-С—NN О-С—М-СНг-МРЬ

I I + СН20 + ингРЬ —> I I

У-С С-Б У-С ОБ

\ / ч /

У-Нр (51), У-АгСН (52-60).

Р1т—4-СХХХЗгНяСбНд (51), СбН5 (52-66). 2-СНзСбН4 (57-58).

4-СНзСбНд (59-60).

Аг-4 -N (СЯз)2С6Н4 (52), 2-0НСеН4 (53), 4-СН30СбН4 (54).

2-Н02СбН4 (55), 4-Ш2СеН4 (56), 4-Н(СНэ)гСбН4 (57).

2-Н02СбН4 (58). 2-0НС6Н4 (59). 4-К0гСбН4 (60).

Тот факт, что роданин и его 5-арилиденпроизводныэ вступают в реакцию Манниха в более мягких условиях, чей их аналоги, содержащие в положении 2 карбонильную группу, объясняется изменением электронной плотности на атоме азота в положении 3. На основании химического поведения 2-тиоксотиа-эолидонов было установлено, что тионная группа в сравнении с карбонильной обладает более злектрофильным характером ва счет большей поляризуемости и наличия свободных ¿-уровней в атоме серы. Наведение большого положительного варяда на углерод тиокарбонильной группы по сравнению с углеродом карбонильной группы приводит к увеличению кислотности родашшов (рК-9,34) в сравнении с тиазолидиндионами (рК-10,Б8). Было показано, что замещение одного зкзоциклического атома кислорода в молекуле тиазолидиндиона-2,4 на атом серы снижает кислотность рК на 0,58 и 1,38,' а двух - на 2 единицы рК (К.А.Вьюнов,1971,1973,1975). Кроме того, подвижность атома водорода иминогруппы может быть объяснена не только легкостью передачи влияния электрофильного заместителя в положении 2, но и возможностью образования промежуточного карб-аниона, стабилизированного непосредственной близостью атома серы в положении 1, который, как нам представляется, легко

- 13 -

рассеивает образовавшуюся пару электронов:

—КН — Я-Н —N-41

Г I,' II

ОБ <--> С--Б < —> С-Б / // / Б Б Б

Электронные спектры поглощения З-М-ариламиномети-

лен-5-арилидентиаэолидинон-4-тионов-2 имеют три максимума поглощения - в области 222-241, 255-280, 295-390 нм. В видимой области спектра имеются максимумы поглощения при 400-425 нм для пара-нитро- и диалкиламинобензилиденовых производных оснований Нанниха. Максимум поглощения средней интенсивности в области 255-280 нм связан с ОБ хромофором пятичленного цикла. Батохромное смещение длинноволнового максимума поглощения объясняется больней электрофильность» конечной группы в цэпи сопрягания, проходящей по фрагменту азолидино-вого кольца:

й-СвН^СН-С-Б-С-Б I I ■

Дгасазательствси вышеприведенной схе\м сопряженной системы является тот фзкт, что электронный спектр шшюметильных производных тнаэолидинон-4-тиона-2, незамещенного в положе-!ПП1 5, на нспыткв&э? батохрсш'ого сдвига максимумов поглощения.

В К«?-спектрах 3-Н-арила}яшк.:9тилен-5-арилидентиазо-лидиндиолпсв-2,4 (тиа80Лидинон-4-тионов-2) ' имеются дуплеты иетлнозых протонов оронатшеского кольца при 6,86, 7,69 м.д (6,95, 7,69 м.д), сигнал при 7,43 м.д (7,24 м.д), отнесенные к МН-группе в аминомв тиль ной связи, а тшое синглет метиле-повой группы -при 4,69 м.д (6,23 м.д).

3. Амкнонетилирозание 2-арилиденгидразонопроизводных тиазо-лндиндиона-2,4

При введении заместителей в положение 3 путем амино-

метилирования 2-арилиденгидразонотиааолвдиндионов-2,4 первичными и вторичными аминами нами были испольвованы полярные и неполярные растворители. В этаноле основания Манниха были получены путем смешения эквимолекулярных количеств реагентов в присутствии небольшого избытка 36%-ного раствора формальдегида при непрерывном перемешивании в течение 3-5 минут при 20-25 С. При использовании в качестве растворителя бенвола и нагревании на сетке с обратным холодильником в течение 4-6 часов выход аминометильных производных увеличивался и составил 39-95*:

/ \

О-С—Ы-СНг-И X 0-С—N—СНг-ИНРЬ

I I \ / II

Н2С С-Н-М-СН^Аг Н2С ОИ-Ы-СН-Аг

\ / \ / Б (61-66) Э (67-74)

Х-0 (61-65). Х-СН2 (66).

Аг-СбНб (61), 4-М02СвНд (62), 2-0НСбН4 (63), 4-Н(СН3)2СбН4 (64), Н(СгН5)зСоН4 (65), СвН5 (66). РЬ-С6Н5 (67-68), 2-СНзСбН4 (69), 4-СН3СеНл (70), 4-Ы02СбН5 (71-72), 4-СООС2Н5С6Н4 (73), 2-С00СНзСеН4 (74).

Кислотный гидролиз полученных соединений в зависимости от условий его проведения может проходить менее или более глубоко. При проведении гидролиза при 20-25 С через сутки выделяется с выходом 88Х исходный 2-арилиденгидразонотиаво-лидиндион-2,4:

0-С—М-СН2-№-РГ1 О-С—Ш

I I [Н].СН203 I I

Нгс с-и-н-сн-Аг —.....> НгС с-н-и-сн-аг + м-ри

\ / - сн20 \ /

Б Б

Дальнейшими продуктами гидролиза 2-арилиденгидравоно-

тиазолидиндиона-2,4, проведеного в кипящей разведенной соляной кислоте в течение 4 часов, являются тиааолидиндион-2,4, гидрохлорид гидразина и ароматический альдегид, часть которого взаимодействует с тиазолидиндионом-2,4 и гидрохлоридом гидразина с образованием 5-арилидентиазолидиндиона и азина

- 15 -

ароматического альдегида (А.Ф.Павленко,1959):

ос—т ос—т

I I снз.снгозл I I

НгС ОН-Н-СН-Аг-----------> Н2С С-0 + АгСНО

\ / - N42-^2 \ /

Э Б

Электронные спектры поглощения полученных соединений

содержат две интенсивные полосы поглощения при 224-240 и 800-365 нм. Первая полоса поглощения связана с сопряжением в пятичленном кольце, вторая принадлежит арилиденгидрааон-нсму фрагменту. Группа ОИ является несколько более слабым хромофором, чем группа С-С, это следует из того, что ваиена последней группой С-Н приводит к смешенто полосы поглощения в сторону меньших длин волн. На основании изучения электронных спектров поглощения щелочных растворов полученных соединений (исчезновение максимума поглощения в области 300 им и появление максимума поглощения при 325-330 нм) чаи-а сделано предположение, что в щелочной среде образуется новая цепь сопряжений бензилиденгидразонного фрагмента с новым хромофором пятичленного цикла с участием атомов водорода активной метиденовой группы в положении 5, которой соответствует максимум поглощения в области 327 км.:

\iijj-С-С— Б— С- М- {1-е Н- Аг I

В ИК-спектрах полученных соединений присутствуют по-лосч средней интенсивности евьппе 1600 см, отнесенные к свяви ОС, карбонильная группа при атоме углерода в положении 4

- I

проявляется при 1730-1710 см. Отсутствие полосы поглощения

-I

при 1682-1670 см свидетельствует об образовании гидразоно-производного. При 1590 и 1457 см проявляются полосы ОМ- и М-СН-свлзей соответственно.

- 16 -

4.Данные о биологических испытаниях

Антимикробная активность полученных нами соединений испытана на кафедре микробиологии Запорожского медицинского университета (доцент Стеблюк П.Н.) по общепринятому методу двухкратных разведений в жидкой питательной среде на спектре, включающем грамположительные и грамотрицательные бактерии и грибы.

Как показали исследования, все переданные на испытания соединения в той или иной мере обладают антибактериальной и противогрибковой активностью. В ряду З-М-морфолиноме-тил-5-арилидентиаэолидиндионов-2,4 установлено, что орто-замещение бензилиденовые производные морфолинометилтиаэоли-диндионов-2,4 обладают высокой противогрибковой активностью в разведении 1:128000 (З-Ы-морфолинометил-Б-К-бензилидентиа-8олидиндионы-2,4, где К-2-гидрокси-, 2-нитро-, 2-гидрок-си,5-нитро-). В ряду З-Ы-морфолинометил-б-арилидентиаволи-д0н-4-ти0н0в-2 наблюдается сходная картина:наибольшей противогрибковой активностью обладают 3-И-морфолинометил-5-(2-ги-дрокси-) и (2-нитробенвилиден)тиа8олидинон-4-тионы-2.

Замещение морфолинового фрагмента на остаток анестезина у незамещенного в положении Б тиаэолидиндиона-2,4 ведет к увеличению антибактериальной активности в отношении кишечной палочки (1:64000). Введение 4-хлорбензилиденового фрагмента в молекулу 3^-(2-метилфениламинометилен)тиазолидинди-она-2,4 способствует • проявлению высокой противогрибковой 1:128000 и антибактериальной активности в отношении спор антракоида 1:64000. Орто-замещенные бенвилиденовые остатки (2-гидрокси-, 2-нитро-) уменьшают в 32 раза минимальную активную концентрацию в отношении грибов рода кандида

(1:128000) ивначаиьно неактивных 3-N-(4-H-)-, (2-метил)-, (4-мвтилфенилаыинометилен)тиазолидинон-4-тионов-2.

При конденсации г-ариладенгидразонопроизводных тиало-лидиндиона-2,4 с аминами различной природы обнаружено, что З-М-гетерил- и З-И-фениламинометилзамещенные проявляют слабую антимикробную активность.

Таким образом, установлено, что орто-замененные бен-зилиденовые фрагменты в молекулах З-Н-морфолинометилтиазоли-диянонов-4 и 3-М-арил8мннометнлентиазолидинонов-4 способствуют проявления противогрибковой активности.

ВЫВОДЫ

1. Оптимальным условием взаимодействия 5-арилидентиаэолвдин-дионов-2,4 о гетероциклическими аминами является нагревание в этаноле или диоксаяе эквимолекулярных количеств реагирующих веществ в течение одного часа.

2. З-Н-Готериламзиоиетилен-б-арилидентиазолидиндионы-г,4 подвергается гидролизу в lOX-ной соляной кислоте в течение суток при 20-25 С; степень гидролиза зависит от характера радикала а бенвилиденовсм кольце. Злзктрснодонорные радикалы уменъпзэ? (10%), а электроноакцепторные радикалы - увеличивают степень гидролиза оснований Кашшха.

3. Оптимальным услозием синтеза З-К-арилашшометилентиайо-лидиндионов-2,4 и З-Н-арилводшсметилен-Б-арилидентиааоли-диндионоа-2,4 является нагревание смеси эквимолекулярных количеств реагирующих веществ в этаноле. Время достижения максимального выхода по данной реакции зависит от характера заместителя в молекуле ароматического амина и составляет от 15 до 60 минут.

4. Оптимальными условиями взамодействия 2-арилиденгидразоио-тиазолидиндионов-Я,4 с аминами является кипячение в бензоле

эквимолекулярных количеств реагирующих веществ в течение 4-5

часов.

5. 3-N- Арилашнометилен-2-арилиденгидразонотиазолидиндиони-2,4 неустойчивы в 102-ной соляной кислоте в течение суток при 20-25 С и гидролизуются на 88Z с образованием исходного 2-арилиденгидраэонотиазолидиндиона-2,4. •

6. Синтезировано 74 новых неописанных в литературе З-И-ами-нометильных производных тиазолидиндиона-2,4, установлена их структура на основании элементного анализа, ИК- и ЕЫР -спектров.

7. В результате испытаний биологической активности полученных соединений установлено, что орто-бенаилиденовые заместители (2-гидрокси, 2-нитро-) в молекулах гетериламинометиль-ных производных тиа80лидиндиона-2,4 и тиааолидиНон-4-тиона-2 обуславливают высокую противогрибковую активность.

8. Иэ полученных соединений наиболее перспективными для углубленного фармакологического исследования с целью поиска новых противогрибковых средств являются З-И-морфолиноме-тил-5-(2-гвдроксибензилиден)тиазоладиндион-2,4, З-И-морфоли-нометил-Б-(2-нитробензилиден)тиазолидиндион-2,4, З-Ы-морфо-линометил-5-(2-гидроксибензилиден)тиазолидинон-4-тион-2, 3--М-морфолинометил-5-(2-нитробензилиден)тиазолидинон-4-тион--2, 3-N-(2-метилфенилаинометилен)-5-(4-хлорбенвилиден)тиазо-лидиндион-2,4.

Основное содержание ' диссертации опубликовано в работах:

1. Цуркан A.A., Афанасьев C.B. Синтез биологически активных продуктов аминометилирования тиазолидиндиона-2,4// "Человек и лекарство" III Российский национальный

- 19 -

конгресс. Тев. докл. - M. :РЦ "Фармедянфо", 1995.-C.hfi.

2. Афанасьев C.B., Цуркан A.A. Синтез З-М-мпрфолинп-метильных производных тиазолидиндиона-2,4.- Москва, 190Р. '! С.- Деп.В ВИНИТИ 21.03.1997. N Д-26.492.

3. Афанасьев C.B., Цуркан A.A., Комаров U.M. Амином«-тилирование тиазолидиндиона-2,4 ароматическими аминами'/Ли ■ агностика и реабилитация фивического состояния ччлопекч. Рязань, 1997.-Т. 2. -С.'?.

ШАНПТ1 с "> ЧЦПЙ ¡^МИТЕТ

!«, г" . , гаи'тшн

г . 1 ■ -f___ipVf