Разработка технологии и стандартизация стоматологических фитокарандашей

Марванова, Альбина Навилевна

Диссертации по фармакологии → Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии и стандартизация стоматологических фитокарандашей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Марванова, Альбина Навилевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.01

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка технологии и стандартизация стоматологических фитокарандашей

003474300

На правах рукрписи

(уЦ ^

МАРВАНОВА АЛЬБИНА НАВИЛЕВНА

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ФИТО КАРАНДАШЕЙ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени Кандидата фармацевтических наук

Москва-2009

2 5 И ЮН 2000

003474300

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Лиходед Виталий Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Астраханова Маргарита Михайловна кандидат фармацевтических наук, Охотиикова Валентина Федоровна

Ведущая организация. Государственное учреждение научно-исследовательский институт Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова.

Защита состоится « 1Ц » с&лчТ 2009 г. в часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений ВИ-ЛАР РАСХН по адресу: 117216, Москва, Грина, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, Москва, Грина, 7.

Автореферат разослан «_»__2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 006. 070. 01 доктор фармацевтических наук

Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой распространенности патологии пародонта, как у детей, так и у взрослых. А.И. Грудянов и Г.Г. Барр (1994) показали, что здоровый пародонт встречается лишь у 12% населения. Несмотря на наличие многочисленных методов лечения воспалительных заболеваний, данная проблема остается актуальной.

Одним из методов является фитотерапия. Лекарственные растительные средства находят широкое применение при лечении заболеваний данной патологии, так как они имеют определенные преимущества. Растения содержат различные группы биологически активных веществ и оказывают комплексное действие на организм. Имеют широкий спектр лечебного и профилактического действия, обладают низкой токсичностью, мягкостью действий и редким возникновением аллергических реакций.

Перспективным является использование медицинских карандашей, содержащих метронидазол в дерматологической практике для лечения периорального и атопического дерматита, розацеа, ожогов различной степени тяжести, царапин, порезов и др. Включение в состав карандашей антимикробного препарата в сочетании с препаратом растительного происхождения позволит существенно увеличить арсенал применяемых в дерматологической практике препаратов.

Применение карандашей позволяет легко наносить лекарственное вещество на пораженные участки. Обеспечивать гигиеничность при применении, легкость дозирования и практичность в хранении и транспортировке. Ассортимент выпускаемых в настоящее время карандашей ограничен и включение в их состав противовоспалительных, антибактериальных и ранозаживляющих компонентов позволит существенно расширить арсенал применяемых при лечении заболеваний пародонта лекарственных средств.

Целью настоящих исследований является разработка теоретически обоснованных подходов к подбору компонентов состава, технологии получения и стандартизация стоматологических фитокарандашей, предназначенных для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта содержащих масляный растительный экстракт «Экзофит» (патент на изобретение № 1752395) и медицинского карандаша, содержащий метронидазол и растительный масляный экстракт «Экзофит» для лечения дерматологических заболеваний кожи.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- научно обосновать и разработать оптимальный состав и технологию стоматологических фитокарандашей, содержащих масляный растительный экстракт «Экзофит» полученный из трав полыни горькой и зверобоя продырявленного, цветков календулы лекарственной и соплодий хмеля обыкновенного (патент на изобретение № 1752395) и медицинского карандаша содержащий дополнительно 10% метронидазол в качестве антимикробного препарата;

- осуществить выбор современных вспомогательных веществ, обеспечивающих создание рациональной лекарственной формы в виде стоматологического и медицинского карандашей;

- изучить влияние вспомогательных веществ на физико-химические и фармацевтические свойства стоматологических и медицинского карандаша;

- разработать методику определения твёрдости пластических масс для обоснования оптимального состава основы стоматологического и медицинского карандашей;

- изучить структурно-механические и физико-химические свойства формообразующих композиций;

- определить влияние вспомогательных веществ на легкость нанесения, фармацевтическую и биологическую доступность;

- провести оценку качества полученных образцов составов стоматологического и медицинского карандашей по основным показателям;

- изучить условия хранения стоматологических фитокарандашей и медицинского карандаша; определить сроки их хранения;

- на основании полученных результатов разработать нормативную документацию в виде фармакопейной статьи и технические условия на лекарственную форму.

Научная новизна. В процессе исследования биологической доступности и микробиологического действия, стоматологических фитокарандашей, содержащих масляный растительный экстракт «Экзофит» (патент на изобретение № 1752395), при применении метода математического планирования эксперимента выявлено, что вид и количество пластификаторов и поверхностно - активных веществ, вводимых в основу, определяют фармацевтические показатели высвобождения действующего вещества.

Разработана методика определения твердости пластических масс, применяемых в фармацевтической практике. Предложенная методика позволяет осуществить выбор оптимального состава основообразующих и вспомогательных веществ. По данной методике определены значения твердости вспомогательных веществ, используемых в фармацевтической промышленности.

Обоснованы нормативные показатели качества стоматологических фитокарандашей, которые легли в основу методики их стандартизации.

Обоснован и разработан состав, технология и стандартизация медицинского карандаша содержащий в качестве действующих препаратов метронидазол и растительный масляный экстракт «Экзофит». В качестве основообразующего вещества выступает низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), в сочетании с парафином, вазелиновым маслом и пентолом. Такое сочетание вспомогательных веществ обеспечивает высокую биодоступность, равномерность распределения на коже. Разработанные карандаши предназначены для применения в дерматологической практике.

Научная новизна полученных результатов подтверждена 2 патентами Российской Федерации на изобретение: «Стоматологический карандаш для лечения воспалительных заболеваний полости рта» № 2310438 и «Методика определения твердости пластических масс» № 2315279.

Практическая значимость. На основе реализации комплексного подхода к выбору действующего и вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками предложен состав и разработана технология получения стоматологических и медицинского карандашей.

На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП «Фи-токарандаши с растительным масляным экстрактом» и «Медицинские карандаши с метронидазолом и растительным масляным экстрактом». Результаты

исследования по разработке технологии получения и станартизации стоматологических фитокарандашей и медицинского карандаша внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтической технологии с курсом биотехнологии, фармакогнозии с курсом ботаники и основами фитотерапии и фармацевтической химии с курсом аналитической и токсикологической химии, кафедры стоматологии детского возраста БГМУ, в работу Клинической стоматологической поликлиники ГОУ ВПО БГМУ г. Уфы. В ООО «Травы Башкирии» выпущена опытная промышленная партия стоматологических фитокарандашей.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на региональных, российских конгрессах, съездах, научно-практических конференциях: Москва - 2006, 2007; Уфа - 2006-2008.

Публикации. Основное содержание работы отражено в 9 научных работах, из них в журналах рецензируемых ВАК - 2; получено 2 патента.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Фармакология и фармация». Номер госрегистрации 01200507996.

Положения, выносимые на защиту:

• Результаты исследований по обоснованию состава и технологии получения стоматологических фитокарандашей, содержащие растительный масляный экстракт «Экзофит» и медицинского карандаша, содержащий метронидазол и растительный масляный экстракт «Экзофит».

• Результаты разработки и обоснование методики определения твердости пластических масс, определение значений твердости вспомогательных веществ.

• Результаты изучения физико-химических, реологических свойств и биофармацевтические данные стоматологических фитокарандашей с растительным масляным экстрактом и медицинского карандаша, содержащий метронидазол и растительный масляный экстракт «Экзофит».

• Результаты определения показателей качества, стабильности разработанных составов стоматологических фитокарандашей и медицинского карандаша в процессе хранения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,

трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель включает 230 источников, из них 61иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования. В экспериментальных исследованиях использовались субстанции и вспомогательные вещества, полученные от заводов-изготовителей с соответствующими протоколами анализа по требованиям НД (ГФ X и XI изд., отдельных ВФС и ФС, ГОСТ, ОСТ и ТУ): полиэтиленоксид-400, полиэтиленоксид-1500, парафин твердый, пентол, глицерин, эмульгатор № 1, эмульсионный воск, вазелин, вазелиновое масло, масло какао, метронидазол, НМПЭа эмульгатор Т2.

Разработка методики определения твердости пластических масс, применяемых в качестве основообразующих компонентов фитокарандашей. Задачей изобретения является разработка определения твердости мягких лекарственных форм, требующего небольшого количества времени и без использования специальной установки.

Способ определения твердости пластических масс осуществляется следующим образом: отвешивают 10 г исследуемого вещества в случае многокомпонентных систем таким образом, чтобы их общая масса составляла 10 г. Исследуемые вещества расплавляют на водяной бане в порядке убывания температур плавления. Расплавленную массу выливают в планшеты размером 12 X 8 см так, чтобы высота заливки была 10±2 мм. Образцы помещают в условия холодильной камеры на 24 часа. Перед определением твердости образцов планшеты выдерживают при комнатной температуре (18-20°С) в течение 1 часа.

Определение твердости пластических масс проводят путем сбрасывания металлического шарика массой 2,2 г и диаметром 10 мм закрепленного на штативе, с высоты 200 мм. Диаметр полученного отпечатка измеряют штангенциркулем. Измерение проводят 3 раза при одинаковых условиях. Вычисляют среднее арифметическое значение после трехкратных измерений.

В процессе определения твердости различных пластических масс по указанному выше способу было выявлено наиболее твердое вещество - парафин. Диаметр

отпечатка на его поверхности является наименьшим. Значение диаметра отпечатка на поверхности парафина условно приняли за постоянную величину сопз1=1,2 мм.

Отношение площади отпечатка исследуемой массы к значению диаметра отпечатка парафина можно назвать относительным числом твердости. НВ^/сопб! (парафин).

С целью определения оптимальной массы и диаметра металлического шарика, а также высоты его падения было проведено несколько серий экспериментов с различной массой, диаметром металлических шариков.

При использовании металлического шарика диаметром более 15 мм и при сбрасывании его с высоты более 20 см. происходит разрушение определяющей системы вследствие того, что она не способна сопротивляться более твердому телу. При использовании металлического шарика диаметром менее 15 мм и падения его с высоты менее 20 см не наблюдается наличие отпечатка на поверхности пластической массы.

Нами проведено определение твердости пластических масс и их различного сочетания друг с другом. Данные вещества наиболее часто применяются в фармацевтической технологии в качестве вспомогательных веществ.

Как видно из данных таблицы 1, пластические вспомогательные вещества, имеют свои определенные значения твердости.

Таблица 1

ЗНАЧЕНИЕ ТВЕРДОСТИ ПЛАСТИЧЕСКИХ МАСС

Определяемое вещество Значение твердости (мм)

Эмульгатор № 1 (ФС 42 - 1596 - 81) 18,8±0,7

Эмульсионный воск (ТУ 10-04-16-127-89) 11,2±0,5

Воск (ГФ X изд., ст. 364) 1,9±0,07

Парафин (ГФ X изд., ст. 365) 1,2±0,04

Масло какао (ГФХ, ст.47 4) 6,3±0,2

Эмульгатор Т2 (ТУ- 18-17/05-67) 6,1±0,2

Масло какао и эмульгатор №1 (1:1) 3,3±0,1

Масло какао и эмульсионный воск (1:1) 4,4±0,2

Масло какао и воск (1:1) 2,3±0,1

Масло какао и парафин (1:1) 3,0±0,1

Масло какао и эмульгатор Т2 (1:1) 7,0±0,3

Парафин и воск (1:1) -

Масло какао и пентол (1:1) 4,7±0,2

Эти показатели могут использоваться для определения твердости лекарственных веществ и в различных сочетаниях. Значения твердости в указанной таблице, использовались при выборе оптимального состава стоматологических фитокарандашей, обеспечивающей создание оптимальной формы, возможность введения действующих веществ и создание оптимальных условии для повышения биодоступности и промышленного изготовления.

Применения метода математического планирования эксперимента для обоснования состава основ фитокарандашей. Разрабатываемые стоматологические фитокарандаши предназначены для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Поэтому оптимальным основообразующим компонентом выбрано масло какао как разрешенное к применению в медицинской практике.

В качестве значимых факторов были выбраны следующие компоненты: количество масляного экстракта и вид пластификатора и (или) ПАВ.

По результатам проведенного эксперимента установлено, что из 12 составов составы № 1, 3 ,6,1- массы плотные и № 2, 4, 5, 8, 9 - зернистые, пластичные массы. Все номера вышеперечисленных образцов плохо поддаются намазываемое™ и не имеют необходимых технологических характеристик. Поэтому данные номера основ исключены из проведения дальнейшего эксперимента. При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на намазываемость модельных образцов стоматологического карандаша (Рэксп> Ртабл )- Как видно из данных табл. 3 фактор А (вид пластификатора) оказывает существенное влияние на намазываемость образцов, и при этом его влияние можно признать статистически значимым. Ряд предпочтительности для фактора А имеет вид А4> А) > А2> А3. Наиболее лучшей нама-зываемостью обладают карандаши, содержащие эмульгатор Т2.. Фактор В (вид ПАВ) также оказывает влияние на намазываемость образцов. Ряд предпочтительности для фактора В имеет вид В! > В1 > В3. Оптимальным вспомогательным веществом по сумме результатов является уровень В2 - пентол.

По результатам проведенного эксперимента выявлено, что лучшими композициями основ стоматологических фитокарандашей являются составы:

№ 10: масло какао 2,5 г; эмульгатор Т2 0,02 г; эмульгатор №1 0,1 г; масляный экстракт 0,5 г.; № 11: масло какао 2,5 г; эмульгатор Т2 0,02 г; пентол 0,14 г; масляный экстракт 0,5 г.; № 12: масло какао 2,5 г; эмульгатор Т2 0,02 г; эмульсионный воск 0,2 г; масляный экстракт 0,5 г.

Таблица 2

ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ НАМАЗЫВАЕМОСТИ ФИТОКАРАНДАШЕЙ

Источник изменчивости Сумма квадратов (SS) Число степеней свободы (f) Средний квадрат (MS) ^ЭКСП. Рт«6л.

Фактор А 538,8 2 224,4 8,07 3,95

Фактор В 1328 3 326 8,03 3,95

Ошибка 56,5 6 105,5

Получение образцов стоматологических карандашей проводили по следующей технологии: в выпарительную чашку помещали рассчитанное количество пластификатора либо поверхностно-активного вещества. На водяной бане при температуре 80-90°С расплавляли вспомогательные вещества по мере убывания их температур плавления. Полученный сплав снимали с водяной бани и охлаждали до 30-40°С, затем добавляли измельченное масло какао и необходимое количество масляного экстракта, перемешивали до однородной массы. Смесь разливали в предварительно охлажденные и смазанные персиковым маслом пластмассовые формы с объемом гнезда 3 см3. После охлаждения карандаши помещали в пластмассовые пеналы с завинчивающейся крышкой по типу губных помад. Разработана технологическая схема производства с учетом общих закономерностей, в соответствии со статьей ГФ XI «Суппозитории».

Технологическая схема изготовления стоматологических фитокарандашей с растительным масляным экстрактом представлена на рис. 1.

На основании проведенных экспериментальных биофармацевтических, технологических, а также микробиологических исследований нами был обоснован состав стоматологического карандаша с растительным масляным экстрактом (состав № 11). Состав стоматологического карандаша (из расчета на 1 карандаш): масло какао 2,5 г, эмульгатор Тг0,02 г, пентол 0,14 г, растительный масляный экстракт 0,5 г.

Фармацевтические исследования разработанной лекарственной формы in vitro. С целью экспериментального подтверждения результатов планирования эксперимента по двум значимым факторам нами проведено фармацевтическое изучение высвобождения модельного препарата (натрия салицилата в количестве 0,1 г на 1,0 основы) из изучаемых композиций основ. Определение биодоступности модельного препарата проводили методом его диффузии в агаровый гель.

Рис. 1. Технологическая схема производства стоматологических фитокарандашей

Степень высвобождения препарата из основы фиксируется по радиусу окрашенной зоны, образующейся при взаимодействии модельного препарата с индикатором. При взаимодействии натрия салицилата с хлоридом железа появляется красно-фиолетовое окрашивание, которое и свидетельствует о степени высвобождения модельного препарата из основы. Радиус зоны окрашивания измеряли штангельциркулем. По данным средних значений диаметра изменения окраски геля строили диаграмму степени высвобождения модельного препарата

из составов, приготовленных на различных основах, представленную на рис. 2.

50 п 40-j

основа 10

основа 12

15 30 45 60

Время

Рис. 2. Высвобождение модельного препарата из основ

Высвобождение модельного препарата из основы № 11 происходит быстрее, чем из составов № 10 и 12 , в которых поверхностно - активными веществами выступают эмульгатор № 1 и эмульсионный воск.

Определение антимикробной активности и микробиологической чистоты стоматологических фитокарандашей. Определение антимикробной активности стоматологических фитокарандашей проводилось с культурами Staphylococcus aureus АТСС25923, Bacillus subtilis АТСС 6633, Pseudomonas aeruginosa ATCC24853, Escherichia coli MRE600, Proteus vulgaris, Enterococcus faecalis ATCC29212, а так же со штаммами полученными от больных, проходившие лечение в Республиканской Детской Клинической больницы г. Уфы. Исследование проводилось согласно требованиям ГФ XI издания выпуск 2, с. 210 с соблюдением правил микробиологического анализа в боксе.

Исследование проводилось диффузионным методом, основанный на диффузии препарата в агаровую среду. Антимикробная активность определялась по диаметру зон задержки роста микроорганизмов (включая диаметр самой лунки 8 мм) после 24 часовой инкубации в термостате при температуре 37°С±0,5°С. Данные приведены в табл. 3.

Как видно из данных таблицы, стоматологические фитокарандаши с растительным масляным экстрактом обладают выраженной антимикробной активностью, особенно по отношению к грамположительным микроорганизмам. Более того, они оказывают выраженное противомикробное действие даже на такие, обладающие множественной антибиотикорезистентностью микроорганизмы, как Ps. aeruginosa и Proteus.

Таблица 3

АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ФИТОКАРАНДАШЕЙ С РАСТИТЕЛЬНЫМ МАСЛЯНЫМ ЭКСТРАКТОМ

Наименование штамма Диаметр зон задержки роста микроорганизмов, мм

Staphylococcus aureus АТСС25923 18,3±0,1

Bacillus subtilis АТСС 6633 12,1 ±0,2

Pseudomonas aeruginosa ATCC24853 13,1±0,1

Escherichia coli MRE600 13,2±0,2

Proteus vulgaris 9,2±0,1

Enterococcus faecalis ATCC29212 15,5±0,2

Br.Catarrchalis 17,3±0,2

Streptococcus a- ß гемолитические 17,5±0,1

Fusobacteria 20,5±0,1

При разработке состава стоматологического карандаша нами учитывалась специфическая область его применения в полости рта. Для обеспечения эффективности такой лекарственной формы необходимо, во-первых, обеспечить постоянную доставку действующего вещества к воспаленным и пораженным участкам десны, во - вторых, обеспечить несмываемость фитокарандашей в течение определенного промежутка времени со слизистой оболочки в полости рта.

При нанесении карандаша на слизистую оболочку в полости рта присутствует чувство горечи, связанное с наличием в составе масляного экстракта травы полыни горькой Herba Artemisiae absinthii сем. Астровых - Asteraceae. Чувство горечи вызывает гиперсекрецию слюны в полости рта, тем самым способствуя вымыванию действующего вещества фитокарандаша и снижению его эффективности.

Поэтому в состав фитокарандашей включено дополнительное вспомогательное вещество, которое, с одной стороны, повышает степень высвобождения лекарственного препарата, а с другой- обладает адгезионным и корригирующим свойством, а также физиологической и фармакологической безопасностью. Таким положительным набором свойств по литературным данным обладает Kollidon марки CL -М, выпускающий фирмой BASF.

Kollidon CL -М, введенный в состав стоматологических фитокарандашей уменьшает адгезию находящихся в полости рта бактерий к зубной эмали. Kollidon CL -М также был введен в качестве адгезионного реагента, вещества, способного прилипать к слизистой оболочке с образованием пленки на ее поверхности и корригента вкуса. С этой точки зрения он является вспомогательным

веществом для создания лекарственных форм предназначенных для применения в полости рта.

Определение пленкообразования Kollidon - CL-M

В современной стоматологии одно из ведущих мест занимают воспалительные заболевания пародонта. Увлажнение ротовой полости слюной обуславливает их быстрое вымывание в низлежащие отделы пищеварительного тракта, что требует их многократного введения. Поэтому особое внимание уделяется разработке лекарственной формы для наружного применения, которые обеспечивали бы пролонгирующее терапевтическое действие. С этой точки зрения использование стоматологических фитокарандашей, при нанесении которых на воспаленные ткани в полости рта обеспечивают образование лекарственной пленки, что дает новую тактику при лечении заболеваний в челюстно-лицевой области.

Быстрое и полное высвобождение активных веществ из лекарственной формы, устанавливается в опытах in vitro, является предпосылкой хорошей биологической доступности. Для подтверждения образовывания полимером Kollidon - CL-M пленки с удержанием лекарственного препарата и его дальнейшее высвобождением в условиях биофармацевтических исследований in vitro был использован метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Высвобождение идет в специально подготовленную среду (диализат), через определенные промежутки времени проводят отбор проб диализата и определяют в них количественное содержание исследуемого компонента. Таким образом, можно изучить динамику высвобождения активного вещества.

Для определения времени удержания лекарственного препарата на поверхности слизистой оболочки в состав основы стоматологического фитокарандаша введен модельный препарат - 1% натрия салицилата. В качестве индикатора нами использовался 3% раствора хлорида железа (III). При взаимодействии двух этих веществ образовывается красно-бордовое окрашивание, и по его интенсивности можно судить о количестве высвободившегося и о времени удержания лекарственного вещества (рис. 3).

Исходя из данных рис. 3 можно судить о времени удержания основой модельный препарат при нанесении фитокарандаша на слизистую оболочку полости рта с 8% Kollidon - CL-M при взаимодействии с водой образуется на по-

верхности нанесения пленка, которая удерживает лекарственный препарат в полости рта более 60 минут.

о,е 0,5 ■ 0,4 ■ 0,3 0,2 - -ОД

Время, мин.

Рис. 3. Динамика высвобождения модельного образца в опыте in vitro

Изучение структурно-механических свойств фитокарандашей

Показателем любой структурированной системы является прочность структуры, оцениваемая по величине предельного напряжения сдвига, что и характеризует консистенцию. Консистентные свойства основообразующих композиций мягких лекарственных форм помимо этого определяются комплексом реологических параметров (эластичностью, пластичностью, структурной вязкостью, степенью тиксотропности) (рис. 4, 5).

Изучение свойств композиций осуществляли методом динамической реологии на модифицированном реовискозиметре Rheotest 2 (Германия).

Рис. 4. Зависимость динамической вязкости состава № 11 от скорости сдвига при 37°С

Рис. 5. Зависимость напряжения сдвига от скорости сдвига состава № 11

Результаты проведенных исследований показали:

- исследованные составы фитокарандашей проявляют ярко выраженный неньютоновский характер течения в интервале температур хранения (20-30°С).

- повышение температуры экспозиции до температуры использования 37°С приводит к существенному снижению значений динамической вязкости (г/ = 12 Па-с), что является результатом изменения их агрегатного состояния. Композиции приобретают псевдопластический характер течения, при котором значения предела текучести близки к нулю, обеспечивая тем самым легкое всасывание препаратов слизистой поверхностью;

- разработанные составы стоматологических фитокарандашей способны восстанавливаться после многократного воздействия в режиме нагрев-охлаждение, что важно с практической точки зрения;

- при течении композиций в режиме увеличение - уменьшение скорости деформации обнаружены гистерезисные явления, указывающие на тиксотроп-ные свойства исследованных составов фитокарандашей.

Разработка состава, технологии и нормирование качества медицинских карандашей содержащие метронидазол и растительный масляный экстракт

При разработке составов и технологии медицинских карандашей исходили из современных требований комплексного (противовоспалительного, раноза-живляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном со-

ставе лекарственной формы. Одним из эффективных препаратов, широкого антимикробного спектра действия является метронидазол. Метронидазол успешно применяется во многих областях медицины, в том числе и в дерматологии.

В качестве компонента основы карандаша нами был выбран, и составил большую часть основы низкомолекулярный полиэтилен (НЭМП). С целью увеличения плотности и сопротивления на излом целесообразны исследования включения в состав основы уплотняющей добавки, имеющей более высокую плотность и температуру плавления. Основываясь на значения их твердости, такими веществами являются: парафин, воск. Для получения равномерного мазка необходимо введение в состав карандаша пластифицирующей добавки: ПЭО 400, ПЭО 1500, пентол, глицерин, эмульсионный воск, эмульгатор Т2, вазелиновое масло. Составы карандашных композиций приведены в табл. 4.

Таблица 4

СОСТАВЫ КАРАНДАШЕЙ С МЕТРОНИДАЗОЛОМ И РАСТИТЕЛЬНЫМ МАСЛЯНЫМ ЭКСТРАКТОМ

Компонент Карандаш №

1 2 3 4 5 6 7 8

Метронидозол 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0

Растительный масляный экстракт 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0

ПЭО 400 38,8 38,4

ПЭО 1500 19,2 19,6

Парафин 5,0 10,0

Воск 15,0

Пентол 10,0 10,0

Глицерин 5,0 10,0 10,0

Эмульсионный воск 6,0

Вазелин 40,0

Эмульгатор Т2 10,0

Вазелиновое масло 10,0

НМПЭ ДО 100,0 ДО 100,0 ДО 100,0 ДО 100,0 До 100,0 До 100,0 ДО 100,0 ДО 100,0

Технология приготовления образцов медицинских карандашей лабораторных условиях заключалась в следующем: на водяной бане в выпарительную чашку помещали рассчитанное количество пластификатора либо поверхностно - активного вещества. На водяной бане при температуре 80-90 С расплавляли вспомогательные вещества по мере убывания их температур плавления. Полученный сплав снимали с водяной бани и охлаждали до 30-40 С, затем добавля-

ли НМПЭ. К части полученного сплава при перемешивании постепенно добавляли рассчитанное количество предварительно измельченный и просеянный через сито с размером отверстий 0,120±0,020 метронидазол и необходимое количество масляного экстракта, перемешивали пропеллерной мешалкой (100— 120 об./мин) до однородной массы. После гомогенизации добавляли остальное количество основы. Смесь разливали в предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом пластмассовые формы с объемом гнезда 3 см3.

После охлаждения карандаши помещали в пластмассовые пеналы с завинчивающейся крышкой по типу губных помад.

В настоящее время при выборе оптимального носителя для мягких лекарственных форм в условиях биофармацевтических исследований in vitro наиболее приемлемы методы равновесного диализа и «диффузии в агар» (рис. 6).

№ карандашном основы

Рис. 6. Диаграмма степени вьювобождения модельного препарата из карандашей

Полученные результаты свидетельствуют о том, что максимальную степень высвобождения модельного препарата обеспечивала карандашная основа № 4. Данный состав взят за основу для дальнейших исследований.

Результаты определения антимикробной активности медицинского карандаша с метронидазолом и растительным масляным экстрактом представлены в таблице. Как видно из данных таблицы, медицинский карандаш обладает выраженной антимикробной активностью, особенно по отношению к грамполо-жительным микроорганизмам.

Проведенные биофармацевтические исследования в условиях «in vitro» позволили установить оптимальную карандашную композицию № 4: метронида-зола 10,0; растительный масляный экстракт 25,0; пентол 10,0; парафин 10,0; вазелиновое масло 10,0; НМПЭ до 100,0.

Таблица 5

АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ МЕДИЦИНСКОГО КАРАНДАША С МЕТРОНИДАЗОЛОМ И РАСТИТЕЛЬНЫМ МАСЛЯНЫМ ЭКСТРАКТОМ

Исследуемый объект Тест-культуры

l|2|3|4|5|6|7|8l9

Диаметр зон задержки роста микроорганизмов, мм

Медицинский карандаш 22 1 13 16 15 14 17 18 21 23

Мазь «Календула» 12 - - - - 12 10 10 -

Примечание - 1. Staphylococcus aureus АТСС25923; 2. Bacillus subtilis АТСС 6633; 3. Pseudomonas aeruginosa ATCC24853; 4.Escherichia coli MRE600; 5. Proteus vulgaris; 6. Enterococcus faecalis ATCC29212; 7. Br. Catarrchalis; 8. Streptococcus a-ß гемолитические; 9. Fusobacteria; «-»- отсутствие зоны задержки роста тест-культуры.

Определение высвобождения метронидазола

из медицинского карандаша

В качестве среды использовали спирт 95% объемом 200 мл. Температуру среды поддерживали при помощи термостата в пределах 37,0±1,0°С. Скорость вращения корзинки составила 100 об/мин. Пробы диализата в объеме 5 мл отбирали через 15, 30, 45, 60 минут и далее через час в течение 6, 12 часов от начала эксперимента с восполнением диализной среды.

Количественное содержание высвободившегося метронидазола в диализную среду определяют методом УФ-спекторофотометрии при длине волны 320 нм в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм (рис. 7).

10 8 б 4 1

0 10 20 30 40 50 60

Содержание метронидазола,%

□ медиииннский карандаш Швазелин - ланолиновая основа

Рис. 7. Динамика высвобождения метронидазола из медицинского карандаша

В качестве основы сравнения мы взяли известную вазелин-ланолиновую основу. Из вазелин-ланолиновой основы метонидазол высвобождается очень медленно, и к 12 часу составил 14,94%. Из медицинского карандаша метрони-дазол высвобождается постепенно, и к 12 часу составил 54,46%. Разработанный состав медицинского карандаша является пролонгированной лекарственной формой, обеспечивая постепенной высвобождение лекарственного препарата, что имеет важное значение в терапии дерматологических заболеваний.

Выводы:

1. Предложен метод определения твердости пластических масс используемых в фармацевтической технологии (получен патент на изобретение №2315279). Метод определения твердости основан на способности пластических тел, сопротивляться воздействию более твердого тела. По площади отпечатков на поверхности пластической массы судим об их твердости.

2. На основании статистического метода планирования эксперимента по двум значимым факторам разработаны составы стоматологических фитокарандашей содержащий растительный масляный экстракт и состав медицинского карандаша, содержащий в качестве лечебного компонента 10% метронидазола и 25% растительного масляного экстракта для применения в дерматологической практике.

3. Разработаны технологические схемы производства стоматологических фитокарандашей и медицинского карандаша.

4. Проведена оценка качества стоматологических фитокарандашей и медицинского карандаша по основным показателям качества.

5. Изучена антимикробная активность разработанных стоматологических и медицинского карандашей. Установлена высокая антимикробная активность в отношении основных возбудителей заболевания пародонта и дерматозов кожи.

6. Разработана методика определения высвобождения каротиноидов из стоматологических фитокарандашей. Количественный анализ высвободившихся каротиноидов показал влияние вспомогательных веществ основы на процесс высвобождения. Пентол увеличивает высвобождение действующих веществ из состава, а эмульсионный воск и эмульгатор № 1 замедляют данный процесс.

7. Выявлена «смываемость» стоматологических фитокарандашей. Стоматологические фитокарандаши не содержащие полимер КоШс1оп СЬ-М «смыва-

ются» из полости рта через 10-15 минут после нанесения, а с полимером Kolii-don CL-M в составе фитокарандаша через 30-35 минут после нанесения.

8. Разработана методика количественного определения метронидазола в медицинском карандаше. Методика основана на предварительном растворении навески препарата в гексане, с последующим титрованием хлорной кислотой в среде неводных растворителей.

9. Разработана фармакопейная статья предприятия и технологический регламент «Фитокарандаши с растительным масляным экстрактом» и «Медицинский карандаш с метронидазолом и растительным масляным экстрактом».

Список опубликованных работ

1. Применение сорбента и фитотерапии в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта у женщин с ранним гестозом /А.Н. Марванова, В.А. Лиходед, C.B. Чуйкин [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2007. -№3 (31).- С. 61-66.

2. Разработка стоматологических карандашей с растительным масляным экстрактом / А.Н. Марванова, К.А. Пупыкина, В.А. Лиходед, P.P. Кутушева // Фармация. - 2008-№ 1. - С. 28-30.

3. О возможности использования растительных средств для профилактики и комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта /А.Н. Марванова, К.А. Пупыкина, В.А. Лиходед [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - № 1.- С. 65-67.

4. Фотохимическое изучение масляного растительного экстракта и лекарственной формы на его основе для применения в стоматологии / В.А. Лиходед, P.P. Кутушева, А.Н. Марванова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4, № 1- С. 150-151.

5. Микробиологические исследования фитокарандашей с маслянным растительным экстрактом / А.Н. Марванова, К.А. Пупыкина, В.А. Лиходед [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4, № 1. - С. 162-164.

6. Фитотерапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта /А.Н. Марванова, К.А. Пупыкина, В.А. Лиходед, P.P. Кутушева // Практическая фитотерапия. -2006. -№ 3. - С. 28-31.

7. Особенности комплексного лечения воспалительных заболеваний паро-донта с использованием растительных средств / В.А. Лиходед, К.А. Пупыкина, P.P. Кутушева [и др.] // Традиционная медицина-2007: научн. тр. конгресса. -М.; 2007,-С. 79-81.

8. Марванова, А.Н. Разработка состава и технологии фитокарандашей для применения в стоматологии /А.Н. Марванова // Научный прорыв - 2007: науч. тр. конгресса,- Уфа, 2007. - С. 29-30.

9. Марванова, А.Н. О возможности использования фитотерапии комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта /А.Н. Марванова // Медицинская наука - 2007: тез. ежегод. конф - Уфа, 2007 - С. 134.

10. Стоматологический карандаш для лечения воспалительных заболеваний полости рта /А.Н. Марванова, В.А. Лиходед, К.А. Пупыкина, [и др.] // Патент РФ № 2310438. - Москва. - 2007.

11. Способ определения твердости мягких лекарственных форм /А.Н. Марванова, В.А. Лиходед, И.В. Жеребцова, [и др.] //Патент РФ № 2315279. - Москва.-2008.

МАРВАНОВА АЛЬБИНА НАВИЛЕВНА

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ФИТОКАРАНДАШЕЙ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293; тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 21.05.2009 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ №483.

Оглавление диссертации Марванова, Альбина Навилевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современное состояние исследова-ш в области воспалительных заболеваний пародонта и возможности применения лекарственного растительного сырья для его лечения. ц

1.1 Этиология и морфофункциональные особенности воспалительных заболеваний пародонта.

1.2 Современные подходы к лечению и профилактике воспалительных заболеваний полости рта.

1.3 Возможности применения лекарственного растительного сырья при заболеваниях пародонта.

1.4Применение фитопрепаратов в дерматологической практике.

1.5 Лекарственная форма — карандаши.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объекты исследований.

2.2. Методы исследовний.

ГЛАВА 3. Разработка состава, технологии и определение показателей качества стоматологических фитокарандашей с растительным масляным экстрактом.

3.1. Разработка методики определения твердости пластических масс, применяемых в качестве основообразующих компонентов фитокарандашей

3.2. Применение метода математического планирования эксперимента для обоснования состава основ фитокарандашей.

3.3. Подбор оптимальных условий для разработки технологической схемы производства стоматологических карандашей.

3.4 Фармацевтические исследования разработанной лекарственной формы in vitro.

3.5 Изучение структурно - механических свойств фитокаранда

3.6 Определение антимикробной активности и микробиологической чистоты стоматологических фитокарандашей.

3.7 Разработка методики количественного определения каротиноидов в стоматологических фитокаран дашах.

3.8 Определение динамики высвобождения каротиноидов из лекарственной формы.

3.9 Определение рН основы и стоматологических фитокарандашей.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И НОРМИРОВАНИЕ КАЧЕСТВА МЕДИЦИНСКИХ КАРАНДАШЕЙ СОДЕРЖАЩИЕ МЕТРОНИДАЗОЛ И РАСТИТЕЛЬНЫЙ МАСЛЯНЫЙ ЭК-ТРАКТ.

4.1. Разработка и технологическое обоснование состава медицинского карандаша с метронидазолом и растительным масляным экстрактом 4.1.1 Выбор вспомогательных веществ.

4.2. Фармацевтическое исследование основ карандашей в условиях in vitro.

4.3 Определение подлинности метронидазола в медицинском карандаше.

4.4 Количественное определение метронидазола в медицинском карандаше.

4.5 Определение высвобождения метронидазола из медицинского карандаша методом in vitro.

4.6 Определение высвобождения каротиноидов из медицинского карандаша.

4.7 Нормирование качества медицинских карандашей с метронидазолом и растительным масляным экстрактом.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Марванова, Альбина Навилевна, автореферат

Актуальность темы. Пародонтит является одним из самых распространенных воспалительных заболеваний тканей пародонта. Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой распространенности патологии пародонта, как у детей, так и у взрослых. А.И. Грудянов и Г.Г. Барр (1994) показали, что здоровый пародонт встречается лишь у 12 % населения [18, 19]. Несмотря на наличие многочисленных методов лечения воспалительных заболеваний, данная проблема остается актуальной [51].

В возникновении и развитии заболеваний пародонта особое место занимает влияние различных факторов (инфекционных, химических, физических, механических, иммуногенных и др.). Большое значение придается микроорганизмам полости рта - пародонтопатогенной микрофлоре [14, 225]. В связи с этим основным принципом лечения должно быть воздействие лекарственных препаратов на патогенетические звенья воспаления па-родопта, подавление роста и размножения микроорганизмов [30]. Для этих целей широко применяются разнообразные средства — медикаментозные, физиотерапевтические, ортопедические. Среди синтетических препаратов находят применение антибиотики широкого спектра действия и различные антимикробные средства.

Лечение воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) должно быть комплексным и максимально индивидуализированным, что связано с особенностями организма, агрессивностью микробной среды, снижением резистентности тканей полости рта и возобновлением развития патогенной микрофлоры после окончания действия антибактериальных препаратов. Внимание практической медицины и научный интерес способствуют изысканию новых методов лечения, которые оказывают выраженный положительный клинический эффект на ткани пародонта с минимальным побочным воздействием [4].

Одним из таких методов является фитотерапия [25, 57]. Лекарственные растительные средства находят широкое применение при лечении заболеваний данной патологии, так как они имеют определенные преимущества. Растения содержат различные группы биологически активных веществ и оказывают комплексное действие на организм. Имеют широкий спектр лечебного и профилактического действия, обладают низкой токсичностью, мягкостью действий и редким возникновением аллергических реакций [35,44].

В связи с появлением на фармацевтическом рынке новых вспомогательных веществ, которые в своем сочетании с эффективными лекарственными средствами, биологически активными веществами могли бы ускорить процесс регенерации тканей, представляет интерес разработка перспективной лекарственной формы - стоматологические карандаши.

Перспективным является использование медицинских карандашей, содержащих метронидазол в дерматологической практике для лечения пе-риорального и атопического дерматита, розацеа, ожогов различной степени тяжести, царапин, порезов и др. Включение в состав карандашей антимикробного средства метронидазола, в сочетании с растительным масляным экстрактом, позволит существенно увеличить арсенал применяемых в дерматологической практике лекарственных форм.

Применение карандашей позволяет легко наносить лекарственное вещество на пораженные участки, обеспечивать гигиеничность при применении, легкость дозирования и обеспечивается практичность в хранении и транспортировке [88]. Ассортимент выпускаемых в настоящее время карандашей ограничен и включение в их состав противовоспалительных, антибактериальных и ранозаживляющих компонентов позволит существенно расширить арсенал применяемых при лечении заболеваний пародонта лекарственных средств [100].

Таким образом, разработка составов карандашей с использованием современных вспомогательных веществ является актуальной задачей практической фармации.

Целью настоящих исследований является разработка теоретически обоснованных подходов к подбору компонентов состава, технологии получения и стандартизация стоматологических фитокарандашей, предназначенных для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародоп-та содержащих масляный растительный экстракт «Экзофит» (патент на изобретение № 1752395) и медицинского карандаша, содержащий метрони-дазол и растительный масляный экстракт «Экзофит» для лечения дерматологических заболеваний кожи.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- научно обосновать и разработать оптимальный состав и технологию стоматологических фитокарандашей, содержащих масляный растительный экстракт «Экзофит» полученный из трав полыни горькой и зверобоя продырявленного, цветков календулы лекарственной и соплодий хмеля обыкновенного (патент на изобретение № 1752395) и медицинского карандаша содержащий дополнительно 10 % метронидазола в качестве антимикробного препарата;

- изучить структурно — механические и физико-химические свойства формообразующих композиций;

- определить влияние вспомогательных веществ на фармацевтическую и биологическую доступность;

Разработанный состав стоматологических фитокарандашей апробирован на кафедре стоматологии БГМУ под руководством зав. кафедрой стоматологии детского возраста д.м.н., профессора Чуйкина С. В.

По данным предварительного микробиологического изучения активности стоматологических фитокарандашей установлено, что их использование сокращает срок лечения ВЗП на 2-3 недели. Отмечается удовлетворительные технологические параметры разработанной лекарственной формы, отсутствие неприятных вкусовых качеств. Использование фитокаран-дашей позволяет наносить лекарственное вещество непосредственно на пораженные участки, оно легко дозируется количеством наносимых мазков, карандаш гигиеничен в применении, удобен в хранении и транспортировке. Экспериментальные данные полностью подтверждаются фармацевтическими и микробиологическими исследованиям.

Обоснован и разработан состав, технология и стандартизация медицинского карандаша содержащий в качестве действующих препаратов мет-ронидазол и растительный масляный экстракт «Экзофит». В качестве основообразующего вещества выступает низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), в сочетании с парафином, вазелиновым маслом и пентолом. Такое сочетание вспомогательных веществ обеспечивает высокую биодоступность, равномерность распределения на коже. Разработанные карандаши предназначены для применения в дерматологической практике.

На основании проведенных исследований разработан проект ФСП, ТУ «Фитокарандаши с растительным масляным экстрактом», «Медицинские карандаши с метронидазолом и растительным масляным экстрактом». Результаты исследования по разработке технологии получения и стандартизации стоматологических фитокарандашей и медицинского карандаша внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтической технологии с курсом биотехнологии, фармакогнозии с курсом ботаники и основами фитотерапии и фармацевтической химии с курсом аналитической и токсикологической химии, кафедры стоматологии детского возраста БГМУ, в работу Клинической стоматологической поликлиники ГОУ ВПО БГМУ г. Уфы. Выпущена промышленная партия стоматологических фитокарандашей в ООО «Травы Башкирии».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых БГМУ (Уфа, 2006 г.). На межрегиональной научно — практической конференции «Актуальные вопросы современной фитотерапии» (Уфа, 2006 г.). На международной научно — практической конференции «Практическая фитотерапия» (Москва, 2006 г.). На заседании проблемной комиссии БГМУ по фармакологии и фармации (Уфа, 2007 г.). На научно - практической конференции, посвященной 25-летию открытия фармацевтического факультета БГМУ (Уфа, 2007 г.). На конгрессе, посвященном 30-летию со дня открытия Центрального научно — исследовательского института рефлексотерапии «Традиционная медицина — 2007» (Москва, 2007 г.). На Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2007», посвященной 450-летию единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Медицинского работника (Уфа,2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ в том числе, 2 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобр-науки РФ, получено 2 патента на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно — исследовательских работ БГМУ по проблеме «Фармакология и фармация». Номер госрегистрации 01200507996. Направлением проблемной комиссии по фармации и фармакологии, а также в рамках программы Академии наук Республики Башкортостан, отделения медицинских наук

Изыскание и изучение новых лекарственных средств» по теме «Разработка технологии и стандартизация стоматологических фитокарандашей». Положения, выносимые на защиту:

• Результаты исследований по обоснованию состава и технологии получения стоматологических фитокарандашей, содержащие растительный масляный экстракт «Экзофит» (полученный из трав полыни горькой и зверобоя продырявленного, цветков календулы лекарственной и соплодий хмеля обыкновенного (патент на изобретение № 1752395) и медицинского карандаша, содержащий метронидазол и растительный масляный экстракт «Экзофит».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка технологии и стандартизация стоматологических фитокарандашей"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Предложен метод определения твердости пластических масс используемых в фармацевтической технологии (получен патент на изобретение № 2315279). Метод определения твердости основан на способности пластических тел, сопротивляться воздействию более твердого тела. По площади отпечатков на поверхности пластической массы судим об их твердости.

2. На основании статистического метода планирования эксперимента по двум значимым факторам разработаны составы стоматологических фитокарандашей содержащий растительный масляный экстракт и состав медицинского карандаша, содержащий в качестве лечебного компонента 10 % метронидазола и 25 % растительного масляного экстракта для применения в дерматологической практике.

7. Проведены биофармацевтические исследования фитокарандашей in vitro и осуществлена сравнительная оценка биодоступности 3 составов фитокарандашей методом тонкослойной хроматографии. Установлено, что введение в состав полимера Koliidon CL - М в количестве 8% увеличивает биодоступность.

8. Выявлена «смываемость» стоматологических фитокарандашей. Стоматологические фитокарандаши не содержащие полимер Koliidon CL - М «смываются» из полости рта через 10—15 минут после нанесения, а с полимером Koliidon CL- М в составе фитокарандаша через 30-35 минут после нанесения.

9. Разработана методика количественного определения метронидазола в медицинском карандаше. Методика основана на предварительном растворении навески препарата в гексане, с последующим титрованием хлорной кислотой в среде неводных растворителей.

10. С использованием комплекса физико-химических, биофармацевтических, реологических методов анализа установлены показатели качества стоматологических фитокарандашей в процессе хранения. Установлена их стабильность в течение 18 месяцев хранения в холодильнике при температуре +10°С.

11. Разработана фармакопейная статья предприятия и технологический регламент «Фитокарандаши с растительным масляным экстрактом» и «Медицинский карандаш с метронидазолом и растительным масляным экстрактом».

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Марванова, Альбина Навилевна

1. Азаренок, К.С. Сравнительная характеристика антисептиков, применяемых в хирургии / К.С. Азаренок, Ю.В. Стругков, М.Г. Сачек // Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций: тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1991. - С. 5-6.

2. Аркуша, А.А. Исследование структурно механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: автореф. дис . канд. фарм. наук. - Харьков, 1982. - 65 с.

3. Аболмасов, Н.Н. Стратегия и тактика профилактики заболеваний пародонта / Н.Н. Аболмасов // Стоматология. 2003. - № 4. - С. 34-39.

4. Ахметгалиева, JI.JI. Разработка состава и технологии лечебного карандаша с сульфацил-натрием и маркировочных карандашей: автореф. дис. . канд. фарм. наук. М., 1992. - 22 с.

5. Аюпова, Г.В. Разработка состава, технологии эмульсионной основы и мази хиноксидиновой с использованием низкомолекулярного полиэтилена: автореф. дис. . канд. фарм. наук. М., 1990. - 13 с.

6. Антимикробная активность и противотрихомонадная активность производных 5- нитроимидазла в эксперименте in vitro / А.С. Селезнев, Г.А. Дмитриев, Е.Е. Брагина и др. // Антибиотики и химиотерапия. -1995.-Т. 40, №2.-С. 14- 18.

7. Алюшин, М.Т. Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм / М.Т. Алюшин // Фармация. 1980. - Т. 29, № 1. - С. 51-52.

8. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю.П. Адлер, Е.В. Маркова, Ю.В. Грановский. М.: Наука, 1976.-280 с.

9. Банкова, В.О. О пчелах, деревьях, лекарствах / В.О. Банкова // Природа. 1994. - № 4. - С. 65-69.

10. Башура, Г.С. К вопросу о биодоступности лекарственных веществ / Г.С. Башура, А.С. Башура, А.А. Яремчук и др. // К проблеме создания новых лекарственных форм. Фармакон. - 1998. - № 2. - С. 29-50.

11. Белоютицкая, Г.Ф. Показатели индексов, характеризующие причины возникновения гиперестезии твердых тканей зубов у пациентов с заболеваниями пародонта / Г.Ф. Белоклицкая // Стоматология. 1992. -№ 1.-С. 29-31.

12. Белоклицкая, Г.Ф. Структурная характеристика твердых тканей зубов при гиперестезии дентина, возникшей на фоне заболеваний пародонта / Г.Ф. Белоклицкая, О.В. Копчак // Укр. мед. журнал. 2004. - Т. 44, № 6. - С. 67-72.

13. Беликов, В.В. Методы анализа флавоноидных соединений / В.В. Беликов, М.С. Шрайбер // Фармация. 1970. - № 1. - С. 66-72.

14. Богомолов, Д.В. Изменение строения коллагеновых волокон соединительной ткани при хроническом воспалении в периодонте / Д.В. Богомолов, Б.В. Шехонин, А.А. Чумаков // Стоматология. 1998. - № 1. -С. 5-11.

15. Биологическая роль каротиноидов хвои кедра сибирского / А.П. Зоти-кова, Т.А. Зайцева, Т.П. Астафурова, Ю.А. Рябчук // Физиология растений. 1996. - Т. 43, № 6. - С. 900-905.

16. Биржанова, Н.Х. Активность метронидазола и эритроциты человека / Н.Х. Биржанова, З.С. Тактомысова // Мед. реология. 1989. - Т. 34, № 6.- С. 43-45.

17. Балин, В.Н. Практическая пародонтология / В.Н. Балин, А.К. Иорда-нишвили, A.M. Ковалевский. — СПб.: ПитерПресс, 1995. 272 с.

18. Барер, Г.М. Использование параметров десневой жидкости в клинике болезней пародонта (методические рекомендации) / Г.М. Барер, В.В. Кочержинский, Э.С. Халитова. -М., 1989. С. 34.

19. Барер, Г.М. Болезни пародонта: клиника, диагностика и лечение / Г.М. Барер, Т.И. Мелецкая. М., 1996. - 86 с.

20. Бакшеева, C.JI. Конституциональные особенности пародонта: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. Красноярск., 2002. - 23 с.

21. Беленький, M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. - JL: Медгиз, 1963. - 152 с.

22. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. — М.: Универсум паблишинг, 1997.-344 с.

23. Бажанов, Н.Н. Стоматология. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1997.-336 с.

24. Бальхаев, М.И. Влияние экстракта какалии копьевидной на заживление гнойных ран / М.И. Бальхаев, Е.М. Баханова, Иоэб со Ран // Человек и лекарство: тез. Докл. 9 рос. Нац. Конгр. 8-12 апр. 2002 г. — М., 2002. С.576.

25. Багирова, B.JL Мази. Современный взгляд на лекарственную форму / B.JI. Багирова, Н.Б. Демина, Н.А. Куличенко // Фармация.- 2002.- Т.51, №2.- С.24-26.

26. Боровский, Е.В. Атлас заболеваний слизистой оболочки рта / Е.В. Боровский, Н.Ф. Даналевский. М.: Медицина, 1991. - 319 с.

27. Боровский, Е.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ / Е.В. Боровский, A.JI. Машкилейсон. М.: Медицина, 1984. - 398 с.

28. Ващенко, Т.Н. Об антимикробной активности масляного экстракта календулы / Т.Н. Ващенко, Д.А. Коновалов // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (50; 1997; Пятигорск): материалы. Пятигорск, 1995. С. 136-137.

29. Вайнштейн, С.Г. Основные направления в создании готовых лекарственных средств / С.Г. Вайнштейн // Перспективы создания лекарственных средств методами биологического и химического синтеза: сб. науч. тр. М., 1990. - С. 211-215.

30. Воложин, А.И. Программа осуществления воспалительного процесса и его дизрегуляции / А.И. Воложин // Дизрегуляционная патология / Г.Н. Кражановский. М., 2002. - С. 407-419.

31. Влияние мази "Метрогил-Дента" на микрофлору полости рта у здоровых лиц и больных хроническим генерализованным пародонтитом // Человек и лекарство: тез. докл. VIII Российского национального конгресса. М., 2001. - С. 424.

32. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение фенозепама in vitro / И.А. Кравченко, В.Б. Ларионов, А.И. Александрова и др. // Хим.- фарм. журнал. — 2003. Т. 37, № 7. — С. 3135.

33. Влияние алифатических спиртов на трансдермальное введение фено-зепама in vitro / В.Б. Ларионов, И.А. Кравченко, С.А. Андронати, С.И. Щукин // Хим. — фарм. журнал. 2003. - Т. 37, № 7. - С. 3-5.

34. Вытяжки в производстве фитохимических препаратов / Т.П. Попова и др. // Фармац. журн. 1995. - №2. - С.30-31.

35. Ветров, П.П. Определение содержания липофильных веществ и суммы каротиноидов в растительном сырье / П.П. Ветров, Л.Р. Гарная // Хим.-фарм. журнал. 1989. - № 3. - С. 34-38.

36. Изучение ранозаживляющей активности липофильного комплекса растительного происхождения / А.И. Видюкова, В.К. Гребенкина, Л.А. Чайка и др. // Тезисы докладов Третьей Украинской конференции по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Вып. 4.1. - С. 31.

37. Витаминные растительные ресурсы и их использование / под ред. М.А. Стратийчук. М.: МГУ, 1977. - 368 с.

38. Возможные противопоказания и осложнения при использовании аппликационной сорбции и энтеросорбции Текст. / Т.Л. Полеся, Н.Б. Луцюк, О.И. Бондарчук [и др.] // Тезисы докладов научно-практической конференции. — Пермь, 1994. — С. 35-40.

39. Воложин, А.И. Дизрегуляция общих и местных реакций при экспериментальном пародонтите при общесоматической патологии / А.И. Воложин, В.В. Гемонов, // Актуальные проблемы стоматологии: тезисы докладов Всероссийского симпозиума. — Уфа, 2004. — С. 13—15.

40. Венгеровский, А.И. Терапевтическая эффективность энтеросорбентов при экспериментальном при экспериментальном токсическом гепатите / А.И. Венгеровский // Эфферентная терапия. — 2000. — Т. 6, № 2. — С. 47-50.

41. Воскресенский, О.Н. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе пародонтита / О.Н. Воскресенский, Е.К. Ткаченко // Стоматология. 1991.-№4.-С. 5-10.

42. Вагнер, В.Д. Санитарно эпидемиологический режим в стоматологии / В.Д. Вагнер, Т.В. Митянина, С.В. Савельева. - Воронеж, 2001. - 58 с.

43. Горбатова, Е.А. Отечественные препараты из растительного сырья в комплексном лечении заболеваний пародонта / Е.А. Горбатова, Т.Н. Немецкая, В.М. Манулов // Институт стоматологии. 2000.- № 1(6). -С. 32-33.

44. Государственный реестр лекарственных средств. — М.: Медицина, 2000.- 1204с.

45. Гладышев, В.В. Изучение влияния состава носителей мазевых лекарственных форм на их реологические свойства / В.В. Гладышев // Актуальные вопросы медицины и биологии.- Днепропетровск, 1997.-С.359-363.

46. Государственная Фармакопея СССР. 11 изд-е. - М.: Медицина, 1987. - Вып. 1: Общие методы анализа. - 333 с.

47. Государственная Фармакопея СССР. 11 изд-е. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. -400 с.

48. Грудянов, А.И. Сравнение антибактериальной эффективности 1 и 25 % концентрации препарата метрогил-дента при лечении воспалительных заболеваний пародонта / А.И. Грудянов, В.В. Овчинникова, Н.А. Дмитриева // Стоматология. 2006. - Т. 85, № 4. - С. 26-28.

49. Георгивский, В.П. Применение хроматографии в тонких слоях сорбента для идентификации и количественного определения биалогически активных веществ растительного происхождения. — М.: ЦБНТИ медпром, 1975. 64 с.

50. Грудянов, А.И. Пародонтология. Избранные лекции. М.: Стоматология, 1997. - 32 с.

51. Грудянов, А.И. Методы профилактики заболеваний пародонта и их обоснование / А.И. Грудянов // Стоматология. 1995. - № 3. - С. 2124.

52. Грудянов, А.И. Принципы организации и оказания лечебной помощи лицам с воспалительными заболеваниями пародонта: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1992. - 46 с.

53. Государственный реестр лекарственных средств. — М.: Медицина, 2000.- 1204с.

54. Григорян, А.С. Морфофункциональные основы клинической симптоматики воспалительных заболевания пародонта / А.С. Григорян, О.А. Фролова // Стоматология. 2006. - № 3. - С. 11-17.

55. Глухенький, Б.Т. Наружная терапия метронидазолом при розацеа / Б.Т. Глухенький, О.В. Сницаренко // Вестн. дерматологии и венерологии. 1985,-№ 11.-С. 59-60.

56. Грецкий, В.М. Носители лекарственных веществ в мазях / В.М. Грецкий, Г.В. Цагарейшвили Тбилиси: Мецнереба, 1979.- 289с.

57. Данилевский, Н.Ф. Фитотерапия в стоматологии / Н.Ф. Данилевский, Т.В. Зинченко, Н.А. Кодола. Киев: Здоров'я, 1984. - 236 с.

58. Дикорастущие полезные растения России / отв. ред. A.JI. Буданцев, JI.E. Лесиовская. СПб.: Изд-во СПХФА, 2001. - 663с.

59. Дмитриев, А.В. Спектрофотометрическое определение флавонолов и изофлавонов при совместном присутствии / А.В. Дмитриев, A.JI. Казаков // Хим. фармац. журн. - 1981.- №12. - С.90-92.

60. Елисеева, Н.Б. Актуальные вопросы гигиены полости рта / Н.Б. Елисеева, Н.П. Полевая, A.M. Агеенко // Стоматология. 2004. - № 2. - С. 25-38.

61. Елисеева, Н.Б. Фитотерапия в стоматологии / Н.Б. Елисеева // Клин. Стоматология. 2007. - № 7. - С. 22-29.

62. Заприметов, М.Н. Фенольные соединения и методы их исследования / М.Н. Заприметов // Биохимические методы в физиологии растений. -М.: Наука, 1971.-С. 185-207.

63. Зеликсон, Ю.И. Перспективы рынка дерматологических препаратов / Ю.И. Зеликсон, Э.А. Коржавых // Новая аптека 2007.- №4.- С.77-78.

64. Зотикова, А.П. Динамика содержания каротиноидов хвои кедра сибирского в высокогорье / А.П. Зотикова, Н.А. Воробьева, Ю.С. Соболевская // Вестник Башкирского университета. 2001. - № 2(11). - С. 67-69.

65. Зазулевская, Л.Я. Общие принципы лечения больного с патологией пародонта / Л.Я. Зазулевская // Проблемы стоматологии. 2003. - № 3 (21).-С. 25-27.

66. Иванов, B.C. Заболевания пародонта. М.: Мед. информ. агентство, 1998.-296 с.

67. Иванова, С.А. Особенности массопереноса липофильных БАВ при экстрагировании сырья двухфазной системы экстрагентов / С.А. Иванова, В.А. Вайнштейн, И.Е. Краухова // Хим.-фарм. журнал. — 2003. -Т. 37, №8.-С. 30 -33.

68. Курякина, Н.В. Заболевания пародонта / Н.В. Курякина, Т.Ф. Кутепо-ва. М.: Мед. книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 162 с.

69. Кузьмина, Э.М. Профилактика стоматологических заболеваний. М.: Медицина, 2003. - 116 с.

70. Кацуцевич, Е.В. Реологические свойства водных растворов сополимера акриловой и фенилакриловой кислот / Е.В. Кацуцевич, Г.В. Леп-лянин, Ю.А. Сангалов // Коллоидный журнал. 1995. - Т. 57, № 2. - С. 207-210.

71. Корсун, В.Ф. Лечение кожных болезней препаратами растительного происхождения: Справочник / В.Ф. Корсун, А.Е. Ситкевич, В.В. Ефимов. Минск.: Беларусь, 1995. - 383с.

72. Коваленко, Г.А. Медицинские препараты пролонгированного действия на основе иммобилизованных лекарственных веществ для стоматологии / Г.А. Коваленко // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. нац. Конгресса. М., 2000. - С. 371.

73. Кабишев, К.Э. Фитопрепараты в отечественной дерматологической практике / К.Э. Кабишев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2005. - №1. - С. 189-204.

74. Кордис, М.С. Клиническая оценка хлоргексидиновой мази в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / М.С. Кордис, Г.С. Чучмай, Ф.А. Жогло // Стоматология. — Киев: Здоров'я, 1988.-Вып. 23.-С. 42-44.

75. Круглицкий, Н.Н. Основы физико-химической механики: в 2 т. — Киев: Вища школа, 1975. Т. 1. — 208 с.

76. Круглицкий, Н.Н. Упруго — пластично — вязкое состояние и прочность неньютоновских жидкостей / Н.Н. Круглицкий // Физико-химическая механика дисперсных структур: сб. науч. тр. — Киев, 1983. -С. 84-86.

77. Киселёва, Г.С. Биофармацевтические методы оценки in vitro качества лекарственных форм / Г.С. Киселёва // Решение актуальных задач фармации на современном этапе: тез. докл. науч. конф. — М., 1994. — С.118.

78. Каухова, И.Е. Новая методика получения растительных препаратов / И.Е. Каухова // Фармация. 2006. - № 2. - С. 37-39.

79. Карнаухов, В.Н. Биологические функции каротиноидов. М.: Наука, 1988.-240 с.

80. Лазарева, Е.А. Разработка исследование и технологическое обоснование медицинских карандашей, содержащих метронидазол: автореф. дис. канд. фарм. наук. М., 2002. - 30 с.

81. Ладынина, Е.Я. Полынь горькая и полынь обыкновенная (чернобыльник) / Е.Я. Ладынина // Фармация. 1992. - № 5. - С. 87-90.

82. Левшин, Б.И. Фармакологическая активность препарата хлорофилла (хлорофилла натрия): автореф. дис. . канд. фарм. наук. — Л., 1960. -21 с.

83. Лекарственные средства противовоспалительного, антимикробного, кровоостанавливающего и репаративного действия / А.И. Тихонов, Г.С. Башура, В.И. Чуешов и др. // Научные труды ВНИИ фармации. -М., 1986.-Т. 24.-С. 103-108.

84. Лиходед, В.А. Технология и стандартизация мягких и твердых ветеринарных лекарственных форм с антибактериальными и противовоспалительными веществами: дис. . д-ра фарм. наук. — Уфа, 1992. 437 с.

85. Лиходед, В.А. О возможности использования новых вспомогательных веществ в технологии лечебных карандашей для ветеринарии / В.А. Лиходед, Л.Л. Ахметгалиева // Фармация. № 6. - 1992. - С. 2024.

86. Лекарственные растения в стоматологии / А.И. Марченко, И.А. Бара-нюк, Е.В. Левицкая, Е.П. Соколовская. 2-е изд., доп. - Кишинев: Штиинца, 1989. - 182 с.

87. Лекарственные средства, применяемые в стоматологии: справочник / В.Н. Трезубов, Л. М. Мишнев, И.В. Марусов, A.M. Соловьев; под ред. Ю.Д. Игнатова. СПб.: Фолиант, 1995. - 288 с.

88. Максимовская, Л.Н., Рощина П.И. Лекарственные средства в стоматологии. М.: Медицина, 2000. - 156 с.

89. Муравьев, И.А. Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений ГАПУ МЗ РСФСР. Методические указания к практическим занятиям / И.А. Муравьев, В.Д. Козьмин, Н.Ф. Кононихина. Пятигорск, 1983. - 42 с.

90. Модина, Т.М. Лечение быстро прогрессирующего пародонтта тяжелой степени с применением прямой эндоуправляемой инфузии антибиотиков: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1991. - 22 с.

91. Медицинские карандаши. Учебно-методическая разработка к лабораторному занятию для студентов фармацевтического факультета. М., 1983.- 112с.

92. Муравьёв, И.А. Технология лекарственных форм. М.: Медицина, 1988.- 156 с.

93. Мази, классификации мазевых основ, их роль для терапевтической оценки мазей. / И.М. Перцев и др. // Фармац. журн.- 1971.- № 3.-С.10.

94. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1991. - 560 с.

95. Муравьев, И.А. Исследование реологических свойств гидрофильных мазей глицерама / И.А. Муравьев, Т.Ю. Манджиголадзе // Фармация. 1997. - № 1.-С. 15-17.

96. Минина, С.А. Химия и технология фитопрепаратов / С.А. Минина, И.Е. Каухова. М., 2004. - 145 с.

97. Мироненко, Т.А. Аптечный ассортимент: фитопрепараты / Т.А. Мироненко // Новая аптека. 2000. - № 8. - С. 50-53.

98. Мурза, Я.В. Разработка составов и технологии вагинальных лекарственных форм метронидазола и его комплексного соединения с кобольта сульфатом: автореф. дис. . канд. фарм. наук. М., 1994. — с. 22.

99. Мурза, Я.В. Разработка вагинальных лекарственных форм для лечения трихоманиаза / Я.В. Мурза, JI.A. Павлова, Т.Б. Семенова // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. нац. конгресса. — М., 1996. С. 171.

100. Муравьёва, И.А. Способы оценки высвобождения липофильных веществ из мягких лекарственных форм в модельных условиях / И.А. Муравьёва, Н.Ф. Конохина, Р.Н. Ковальская // МРЖ. 1987. - № 6.1. Разд. XXII.-№ пи.

101. Грошевый, Т.А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической техноологии: планы дисперсного анализа / Т.А. Грошевый, Е.В. Маркова. В.А. Головкин. Киев: Вища школа, 1992. -187 с.

102. Марченко, Jl.Г. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие / Л.Г. Марченко, А.В. Русак, И.Е. Смехова; под ред. Л.Г. Марченко. СПб.: СпецЛит, 2004. - 174 с.

103. Муровянникова, Ж.Г. Болезни зубов и полости рта. М.: Феникс, 2006. - 416 с.

104. Мансагарян, М.Ш. Здоровые зубы и десны. М.: Феникс, 2006. -96 с.

105. Мануйлов, Б.М. Некоторые особенности фитотерапии в стоматологии. Метод, рекомендации. — М.Медицина, 2005. -56 с.

106. Медко, В.П. Применение компонентов эфиромасличных растений в стоматологии / В.П. Медко, С.П. Сысоев, Л.Г. Орловская // Новое в стоматологии. 1994. - № 2. - С. 26-29.

107. ОСТ 91500.05.001.00. Стандарты качества лекарственных средств. Утверж. 2001. - 01.11. - № 388. -М., 2001. - 26 с.

108. Орехова, Л.Ю. Разработка рекомендаций по применению средств профилактики и лечения воспалительных заболевания пародонта на основе математического планирования / Л.Ю. Орехова, О.В. Прохорова, М.В. Осипова // Стоматология. 2006. - № 6. - С. 14-18.

109. Овчинникова, В.В. Роль герпетиформных вирусрв в этиологии воспалительных заболеваниях пародонта /В.В. Овчинникова // Стоматология. 2005. - № 5. - С. 77 -79.

110. Почему растения лечат / М.Я. Ловкова, A.M. Рабинович, С.М. Понаморева и др.. М.: Наука, 1989. - 560 с.

111. Полюдек-Фабини, Р. Органический анализ / Р. Полюдек-Фабини, Т.А. Бейрих. -М.: Химия, 1981. 624 с.

112. Панарин, Е.Ф. Полимерные производные поверхностно-активных веществ, их биологические и лечебные свойства / Е.Ф. Панарин, Г.Е. Афиногенов // Полимеры медицинского назначения. М.: Медицина, 1988. - С. 35-65.

113. Панкрушева, Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах -производных целлюлозы: автореф. дис. . д-ра фарм. наук. Курск, 1995.-38 с.

114. Пупыкина, К.А. Разработка и стандартизация растительной композиции «Экзофит» и масляного экстракта на ее основе: автореф. дис. . канд. фарм. наук. Уфа, 1995. -26 с.

115. Полимеры в фармации / под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюши-на. М.: Медицина, 1985. - С. 90-108.

116. Применение пробиотиков в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / Грудянов А.И., Дмитриева Н.А., Фоменко Е.В. М.: Наука, 2006. - 145 с.

117. Применение фитопрепаратов для лечения патологии пародонта / В.Н. Балин, А.К. Иорданишвили, A.M. Ковалевский, А .Я. Аветисян // Пародонтология. 2006 г. С 1-4.

118. Перспективы создания сухих экстрактов / И.А. Самылина и др. // Фармация 2006. - № 2. - С.43-46.

119. Пак, Н.В. Интерфероногенные и противогерпетическое действие метронидазола / Н.В. Пак, Р.Д. Аспетов, Т.Н. Шаппан // Здравоохранение Казахстана. 1988. - № 10. - С. 31-33.

120. Применение пленки лекарственной с линкомицином гидрохлоридом в комплексном лечении пародонтитов / В.И. Познян, Г.А. Гребнев, А.А. Несмеянов, К.А. Вуряки // Стоматологическая помощь: сб. науч. ст.-Рига, 1988. С. 138-141.

121. Регистр лекарственных средств Российской Федерации: PJIC -доктор: справочное издание / под ред. Ю.Ф. Крылова. 2-е изд., пере-раб. и доп. - М.: РЛС-2000, 1999. - 1120 с.

122. Рогинский, В.В. Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области у детей. — М.: Детстомиздат, 1998. — 256 с.

123. Реологические свойства мазей с полиненасыщенными жирными кислотами микробиологического происхождения / И.В. Кутузова и др. // Фармация. 1991. - №2. - С. 30-35.

124. Рощина, П.И. Лекарственные средства в стоматологии / П.И. Рощина, Л.Н. Максимова. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1989.-208 с.

125. Сравнительная эффективность НПВС в комплексном лечении заболевании пародонта / О.Н. Сечко, Е.В. Зорен, М.З. Цветкова, Н.В. Шарагин // Стоматология. 1998. - № 3. - С. 22-24.

126. Степанова, Э.Ф. Исследование реологических свойств мазей с водорастворимым фитокомплексом травы солодки голой, обладающих противовоспалительным и антиаллергическим действием / Э.Ф. Степанова // Фармаком. 1993. - №10-11. - С.42-46.

127. Современные средства экзогенной профилактики заболеваний полости рта / Л.А. Хоменко, Н.В. Биденко, Е.И. Остапенко, В.И. Шматко. Киев: Книга плюс, 2001. - 208 с.

128. Самылина, И.А. Лекарственные растения Государственной фармакопеи. М.: АНМИ, 1999. - 487 с.

129. Самылина, И.А. Перспективы создания сухих экстрактов / И.А. Самылина, О.А. Блинова, Л.А. Кумышева // Фармация. — 2006. № 5. -С. 43 -46.

130. Справочник по стоматологии / под ред. А.И. Рыбакова. М.: Медицина, 1993. - 576 с.

131. Степанова, Э.Ф. Исследование реологических свойств мазей с водорастворимым фитокомплексом травы солодки голой, обладающих противовоспалительным и антиаллергическим действием / Э.Ф. Степанова // Фармаком. 1993. - № 10-11. - С.42-46.

132. Самойлович, В.А. Применение витаминных препаратов в комплексном лечении заболеваний пародонта и их побочное действие / В.А. Самойлович // Фельдшер и акушерка. 1989. - № 7. - С. 43-45.

133. Сергеева, Н.В. Качественное и количественное изучение каротиноидов в некоторых галеновых препаратах / Н.В. Сергеева, Н.Д. Захарова // Фармация. 1977. - № 3. - С. 34-38.

134. Сёмкина, О.А. Мази, гели, линименты и кремы, содержащие фитопрепараты (Обзор) / О.А. Сёмкина // Хим. фармац. журн.- 2005.- Т. 39,№7,- С.30 - 34.

135. Соколов, СЛ. Справочник по лекарственным растениям / С .Я. Соколов, И.П. Залютаев. М.: Медицина, 1990. -510 с.

136. Современные аспекты клинической пародонтологии / под. ред. Л.А. Дмитриевой. М.: МЕДпрес, 2001.- 128 с.

137. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.: АстраФармСервис, 2006. 1536 с.

138. Тапильская, Н.И. Роль хламидийной инфекции в заболеваниях пародонта / Н.И. Тапильская, Г.А. Хацкевич // Институт стоматологии. 1999. - № 3(4). - С. 32-33.

139. Терапевтическая стоматология / под. ред. Е.В. Боровского. М.: Медицина, 1998. - 736 с.

140. Титов, Л.П. Clostridium difficult и их роль в инфекционной патологии человека / Л.П. Титов, Н.В. Лебедкова // Мед. новости. 1998. -№9.-С. 8-11.

141. Технология и стандартизация лекарств / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева // Сб.науч.тр.ГНЦЛС. Харьков: Рирег, 2000. -784с.

142. Турищев, С.Н. Лекарственные растения при кожных болезнях / С.Н. Турищев // Фармация.- 2003. №5. - С.47-48.

143. Трескунов, К.А. Нужны ли сборы из многих трав? / К.А. Трескунов // Практическая фитотерапия. 1998. - № 1. - С. 18-20.

144. Ушаков, Р.В. Применение адгезивных лекарственных пленок "Диплен Дента" в стоматологии / Р.В. Ушаков, А.И. Грудянов, Г.А. Чуходжан // Пародонтология. - 2000. - № 3(17). - С. 13-16.

145. Цагарейшвили, Г.В. Биофармацевтические, фармакокинетиче-ские и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм: ректальные препараты / Г.В. Цагарейшвили, В.А. Головкин, Т.А. Грошевой. Тбилиси: Мецниераба, 1987. - 226 с.

146. Царев, В.Н. Выбор антибактериальных препаратов для комплексного лечения пародонтита в стадии обострения / В.Н. Царев, А.Е. Романов, Е.В. Руднева //Стоматология. 1997. - № 6. - С. 19-22.

147. Цагарейшвили, Г.В. Консистентные свойства мягких лекарственных форм и методы их измерения / Г.В. Цагарейшвили, Г.С. Башу-ра. Тбилиси: Мецниераба, 1969. - 215 с.

148. Цепов, Л.В. Может ли врач стоматолог-терапевт вылечить па-родонтит / Л.В. Цепов, А.И. Николаев // Институт стоматологии. -2000. - Т. 4, № 9. - С. 28- 30.

149. Хаззаа, И.Х. Разработка состава и технологии лечебного геля на основе экстрактов травы зверобоя и сушеницы / И.Х. Хаззаа, В.А. Вайнштейн, И.Е. Каухова // Человек и лекарство тез. докл. 11. Рос. нац. конгресса 19-23 апр. 2004 г. М., 2004.- С.846.

150. Филатова, Н.А. Использование препаратов группы макролидов в комплексном лечении заболеваний пародонта: автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 1997. — 21 с.

151. Фомин, В.В. Опыт применения метронидазола в комплексной терапии вирусного гепатита В / В.В. Фомин, Р.А. Ушакова, JI.T. Бра-тош // Человек и лекарство: тез. докл. 111 Рос. нац. конгресса. М., 1996.-С. 227.

152. Фролова, О.А. Диагностика в пародонтологии / О.А. Фролова, А.И. Грудянов, А.С. Григорян. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 100 с.

153. Чистохин, Ю.Г. Совершенствование процесса экстрагированияиз лекарственного растительного сырья: автореф. дис. канд.фарм. наук: 15.00.01 / Чистохин Юрий Георгиевич. Харьков, 1990.-25с.

154. Чучмай, Г.С. Лечение заболеваний пародонта препаратамипро-лонгированного действия / Г.С. Чучмай, Л.А. Цвых // Методики диагностики, лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний. Киев, 1990. - С. 269-271.

155. Чумакова, Р.В. Полная энциклопедия народной медицины / Р.В. Чумакова, Т.Ф. Корчагина, А.В. Чумакова. М.: АНС, 1999. - 752 с.

156. Чижова, Е.Т. Медицинские и лечебно-косметические мази / Е.Т. Чижова, Г.В. Михайлова М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 404с.

157. Шеллард, Д. Количественная хроматография на бумаге и втон-ком слое сорбента. М.: Мир, 1971. - 192 с.

158. Шрайнер, Р. Идентификация органических соединений / Р. Шрайнер, Р. Фьюзон, Д. Кертин. М.: Химия, 1983. - 704 с.

159. Яковлева, В.Н. Диагностика, лечение и профилактика стоматологических заболеваний / В.Н. Яковлева, Е.К. Трофимова, Т.П. Давидович, Г.П. Просверяк. Минск, 1995. - 496 с.

160. Химико-фармацевтические исследования новой лекарственной формы сарколизина / З.С. Шпах, Н.А. Оборотова, Л.И.Смирнова и др. // Химико-фармацевтический журнал 1992. Т.35. № 22. — С. 42-46.

161. Фэлэйс, Д.А. Экстренная помощь в стоматологии: пер. с англ. / под ред. А.С. Артюшкевича, Е.К. Трофимовой М.: Медицина, 2006. -234 с.

162. Anderson, J.A. Allergic reactions to drungs and biologic agents / J.A. Anderson, N.F. Adkinson // Jama. 1987. - Vol. 258, № 20. - P. 28912899.

163. Basbaum, A.I. The contribution of the nervous system to inflammation and inflammatory disease / A.I. Basbaum, J.D. Levine // Can. J. Phy-sion. Pharmacol. 1991.-Vol. 69.-P. 647-651.

164. Bieri, J.G. Chromatograph of tocopherols / J.G. Bieri // Lipid chromatographic analysis. Marinetti, 1978. - Vol. 2. - P. 20-24.

165. Composition of bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration / P. Bottenber, J.-P.-L.-A. Remon, C.D. de Muynck, D. Slop // Janssen Pharmaceutica -1997. Vol. 27, № 1. - Pt. 7. - P. 244-245.

166. HHV-6 HH-7 HHV-8 in gingival biopsies from chronic adult periodontitis patients A case control study / E.Cassai, M. Galvan, L. Trom-belli et al. //J. Clin. Periodontol. -2003. - Vol. 30, № 3. -P. 184-191.

167. Associations between bleeding and visual sings of interdental gingival inflammation / J. Caton, A. Poison, O. Bouwsma et al. // J. Periodontol. 1998. - Vol. 59, № 11. - p. 722- 727.

168. Inflammation and Endothelial Function: Direct Vascular Effects of Hyman С Reactive Protein on Nitric Oxide Bioavailability / B.R. Clapp, G.M. Hirschfield, C. Storry et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 12.-P. 1530-1536.

169. Chiu, B. Multiple infections in carotid atherosclerotic plaques / B.P. Chiu//J. Am Heart. 1999.-Vol. 138, №5. -P. 534-536.

170. Carpenter, M.P. Determination of tocopherols in vegetable oils / M.P. Carpenter // J. Am. Oil. Chem. Soc. 1979. - Vol. 56, № 7. - P. 668671.

171. Duffield, J.S. The in ammotory macrophage a story of Jekyll and Hyde / J.S. Duffield// Clin. Sci. 2003. - Vol. 104, № 1. - P. 27-3.

172. Microbiological observations at periodoc subgingival antimicrobial irrigation of periodontal pockets / G. Dahlen, J.L. Wennstrom, K. Gron-dahl, I. Heijil //J. Dent. Res. 1989. - Vol. 68. - P. 1714-1715.

173. Denee J.M. Intestinal and hepatic amebiasis. Clinical and therapeutic aspects / J.M. Denee // Gastroenterol. Clin. Biol. 1995. - Vol. 19, № 5. -Pt. 2. - P. 91-8.

174. European Patent EP 0 626 843 В1 (SB 1993)

175. Relationship between gingival inflammation and painfullness of periodontal proding / M.W. Heft, S.H. Perelmuter, B.Y. Cooper et al. // J. Clin. Periodontal. 1991. - Vol. 18, № 3. - P. 213 - 215.

176. Hogan, D.J. Perioral dermatitis / D.J. Hogan // Curr. Probl. Dermatol. 1995.-Vol. 22.-P. 98-104.

177. Joesoef, M.R. Bacterial vaginosis: review of treatment optionsand potential clinical indication for therapy / M.R. Joesoef, G.P. Schmid // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - Suppl. 1. - P. 572-9.

178. Jonescus, S. Technica Farmaceutica Editia a Iia revizuita. Bucusti, 1974.- Vol.24. - P. 490-495.

179. Genco, R.L. Using antimicribial agents to menege periodontal disease/R.L. Genco // J. Am. Dent. Ass. 1991.-Vol. 122, № 10.-P. 31-38.

180. Greenstein, G. The role of local drug delivery in the management of periodontal diseases: a comprehensive review / G. Greenstein, A. Poison // J. Periodontal. 1998. - Vol. 69, № 5. - P. 507- 520.

181. Gonzales, E. Estudio del propoleo: origen e importanica de los com-puestos fenolicos en su composicion / E. Gonzales, M.T. Orzaez // Alimen-taria. 1997. -Vol. 35, №238.-P. 103-107.

182. Periondontal disease treatment by local drug deli-very / J.M. Good-son, S. Offenbacher, D.H. Fair, P.E. Hogan // J. Periodontol. 1985. - Vol. 56.-P. 265-272.

183. Kinndy, B. The plasminogen activating system in gingival fluid from adults. An intra — individual study before and after treatment of gingivitis / B. Kinndy, L. Mattson, I. Lecander // Scand. J. Dent. Res. - 1994. -Vol. 102, № 6. - P. 334-341.

184. Kow, L. Comparison of cefotaximeplus metronidazol versus cefoxitin for prevention of wonoi infection after abdominal surgery / L. Kow, J. Toouli, J. Brookwan, P.J. McDonald // World J. Surg. 1995. - Vol. 19, № 5.-P. 680-6.

185. Keppel, Hesselink J.M. Use and adverse reaction of local antibiotics and disinfectants on the skin (letter: comment) / J.M. Keppel Hesselink // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1999. - Vol. 143, № 28. - P. 1491.

186. Killoy, W.J. The use of locally delivered chlorhehrxidine in the treatment of periodontitis. Clinical results / W.J. Killoy // J. Clin. Periodontal. 1998. - Vol. 11, №2.-P. 953-958.

187. Killoy, W.J. Chemical treatment of periodontitis: local delivery of antimicrobials / W.J. Killoy // Int. Dent. 1998. - Vol. 48, № 3. - Suppl. 1. -P. 305-315.

188. Kunzel, W. Kinderstomatologie / W. Kunzel, J.T. Toman. — Berlin, 1974.-750 p.

189. Kedzia, B. Sklad chemiczhy propolisu / B. Kedzia, E. Holderna-Kedzia // Pszczelarstwo. 1994. - Vol. 45, № 11. - C. 6.

190. Knautz, M.A. Childhood granulomatous periorificial dermatitis / M.A. Knautz, I.L. Lesther // Pediatr. Dermatol. 1996. - Vol. 13, № 2. - P. 131-134.

191. Lisa, M. Beitrag zur fiingistatischen Wirkung von Propolis / M. Lisa, J. Ueieertova, J. Balloun // Folia Pharm. Univ. Carolina. 1989. - № 1-2. -P. 3-10.

192. Lederberg, J. Replica plating and indirect selection of bacterial mu-tans / J. Lederberg, K.M. Lederberg // J. Bacter.- 1952.- №63- P.399.

193. Therapeutic effects of combined treat-ment using immobilized collagen film and root planing in periodontal furcation pockets / M. Minabe, K. Takeuchi, T. Nishimura et al. // J. Clin. Periodontol. 1991. - Vol. 18. -P. 287-290.

194. Magnusson, I. Local delivery of antimicrobial agents for the treatment of periodontitis / I. Magnusson // Compend. Contin. Educ. Dent. — 1998. Vol. 19, № 10. - P. 953-956.

195. Obregon Fuentos, A.-M. Accion antimicro-biana de los extractas alcoholicos de propoleo / A.-M. Obregon Fuentos, N. Rojas Hernandes // Rev. Cub. Farm. 1990. - Vol. 24, №1.-C. 34-44.

196. Osterwaal, P.J.M. Clea-rance of a topically applied fluorescein gel from periodontal pockets / P.J.M. Oosterwaal, F.H.M. Mikh, H.H. Renggli // J. Clin. Periodontol. 1990. - Vol. 17. - P. 613-615.

197. Herpes viruses 6, 7 and 8 in HIV — and non- HIV- associated periodontitis / A. Mardirossian, A. Contreras, M. Navazesh et al. // J. Clin. Periodontol. 2000. - Vol. 35. - P. 278-284.

198. Helicobacter pylori eradication heals the duodenal ulcer. Random-izeasimple, and controlled study with omeprazole / R. Pinero, M. Pacneco, M. Urrestarazu et al. // G.E.N. 1995. - Vol. 49, № 2. - P. 111-5.

199. Porphyromonas gingival is bacteremia and sub hepatic abscess after renal transplantation: a case report / C.S. Lee, C. Fung, C. Lin, T. Sung et al. // J. Microbial Immunes Infect 1999. - Vol. 32. - P. 213 - 216.

200. Purucker, P. Microbiology of periodontitis. Antibiotic therapy / P. Purucker//Quintessence. 1993. - № 1. - P. 14-23.

201. Taylor, A.R. Cyclospora / A.R. Taylor, L.I. David, R. Soare // Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 1997. - Vol. 17. - P. 256-68.

202. Soskolne, W.A. Sustained local delivery of chlorhehrxidine in the treatment of periodontitis; a multi-center study / W.A. Soskolne, P.A. Heasman, A. Stabholz // J. Periodontal. 1997. - Vol. 68, № 1. - P. 32-38.

203. Saravanan, D. Preparation and evalution of metronidazole — loaded niosomes in rats / D. Saravanan, H. Popli // Pharm. Pharmacol. Commun. -1998. Vol. 4, № 10. - P. 485-487.

204. Schwebke, I.R. Metroniddazol: utilisation in the obstetric and gyne-cologiepatient / I.R. Schwebke // Sex. Transm. Dis. 1995. - Vol. 22, № 6. -P. 370-6.

205. Serkedgjieva, J. Anti-influenza virus effect of some propolis constituents and their analogues (esters of substituted cinnamic acids) / J. Serkedgjieva, N. Manolova, V. Bancova // J. Nat. Prod. 1992. - Vol. 55, № 3. - P. 294-302.

206. Sharma, P.K. Changes in carotenoids composition and photosynthesis in sorghum under high and salt stresses / P.K. Sharma, D.O. Hall // Plant. Physiol. 1992. - Vol. 140, № 6. - P. 661-667.

207. Antimicrobial susceptibility of periodontopathic bacteria associated with failling implants / L. Shordon, A. Baron, L. Ramaglia et al. // J. Periodontal. 1995. - Vol. 66, № 1. - P. 69-74.

208. Statistica. Vers. 5. - Stat. Soft. Inc., 1984-1996. - 234 p.

209. Stoltze, K. Concentration of metronidazol in periodontal pockets after application of metronidazole 25% dental gel / K. Stoltze // J. Clin. Periodontal. 1992. - Vol. 19, № 9. -Pt. 2. - P. 698-701.

210. Zuhrt, R. Periodontologi / R. Zuhrt, M. Kleber. Leipzig, 1988. -220 p.

211. Tumor necrosis factor down- regulates an endothelial nitric oxide syntase mRNA by shortening its half life / M. Yoshizumi, M.A. Perrella, J.C.J. Burnett, M. Lee // Circulat. Res. - 1993. - Vol. 73, № 3. - P. 205209.

212. Effects of plaque psychological stress and gender on crevicular II -lbeta and II Ira secretion / B. Waschul, A. Herforth, R. Stiller-Winkler et al. // J. Clin. Periodontal. - 2003. - Vol. 30, N 3. - P. 238-248.

213. Woisky, R. Analysis of propolis: same parametrs and procedures for chemical quality 8control / R. Woisky, A. Salatino // J. Apicult. Res. -1998. Vol. 37, № 2. - P. 99-105.

214. Prevalence of human herpes viruses in patient with aggressive periodontitis / M. Yapar, I. Saygun, A. Ozdemir et al. // J. Periodontal. -2003.-Vol. 74, N 11. -P. 1634-1640.