Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином

ДИССЕРТАЦИЯ
Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином - диссертация, тема по фармакологии
АВТОРЕФЕРАТ
Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином - тема автореферата по фармакологии
Новикова, Марина Юрьевна Пятигорск 2008 г.
Ученая степень
кандидата фармацевтических наук
ВАК РФ
15.00.01
 
 

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином

На правах рукописи

НОВИКОВА МАРИНА ЮРЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ КОМПОЗИТНЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ С ТАУРИНОМ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

□03443618

ПЯТИГОРСК-2008

003449618

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет Федерального агентства по образованию»

Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент

Жилякова Елена Теодоровна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Степанова Элеонора Федоровна

доктор фармацевтических наук, профессор Сампиев Абдулмуталиб Магометович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Пермская фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится Я9 Q/Cftl&SfiJL 200^ года в часов на заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, Ставропольский край, Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан 200 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Е.В. Компанцева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Заболевания глаз являются одними из наиболее распространенных. Они вызываются различными причинами, в т. ч. связанными с профессиональной деятельностью, инфекционными заболеваниями, генетическими факторами и возрастными изменениями органов зрения. Воспалительные заболевания составляют почти 60% патологий глаза.

Несмотря на большую работу, которая проводилась и проводится в настоящее время, поиск новых лекарственных средств для лечения офтальмологических заболеваний является актуальным.

Одним из направлений научных исследований стал поиск регуляторов биологических реакций в тканях глаза. К такому классу соединений можно отнести свободные аминокислоты, которые включаются в метаболические процессы и, благодаря этому, оказывают значительный терапевтический эффект.

В фармакотерапии офтальмологических заболеваний широкое применений нашел таурин в виде 4% раствора. Однако его использование имеет ряд недостатков. Он не обладает репаративным действием, кроме того, его применение в виде частых инсталляций приводит к механическому раздражению слизистой оболочки глаза.

Более широкое и эффективное использование таурина возможно при его сочетании с лекарственными веществами репаративного действия, а также за счет увеличения длительности его действия при одной инсталляции.

Решение этих вопросов возможно в случае сочетания таурина с витаминами группы В, в частности с используемым в офтальмологии цианокоба-ламином (витамином В12). Увеличение длительности терапевтического эффекта таурина при одной инсталляции возможно путем добавления в лекарственную форму так называемых пролонгаторов.

Исследований по данному направлению до настоящего времени не проводилось. Поэтому разработка технологии композитного лекарственного

препарата туарина с цианокобаламином пролонгированного действия является аюуальной проблемой для фармацевтической технологии.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является разработка оригинального состава и технологии композитных глазных капель антикатарактального действия с таурином, цианокобаламином и их стандартизация.

Цель работы достигалась путем решения следующих задач исследования:

1) Обосновать состав композитных глазных капель с таурином и витамином В|2 на основе химических, физико-химических и фармакологических свойств компонентов.

2) Провести исследования по выбору вспомогательных компонентов для приготовления глазных капель.

3) Разработать технологическую схему производства глазных капель с таурином и витамином В,2 с учетом требований ОМР.

4) Разработать нормы качества для глазных капель предложенного состава и разработать проект НД на соответствующие глазные капли.

5) Изучить фармакологическую эффективность глазных капель.

Научная новизна исследований.

Теоретически обоснована возможность разработки технологии композитных глазных капель, содержащих таурин и цианокобаламин.

Проведено изучение физико-химических свойств различных вспомогательных веществ, применяемых в качестве пролонгаторов. Доказано, что для разрабатываемой лекарственной формы по физико-химическим свойствам оптимальным пролонгатором является декстран с молекулярной массой 40000 (низкомолекулярный декстран). С помощью электронной микроскопии изучена зависимость размера и формы частиц декстрана от времени измельчения и влияние степени измельчения на скорость растворения вспомогательного компонента.

Изучено фармакологическое действие разработанных глазных капель, проведены морфологические исследования их влияния на ткани глаза, в резуль-

тате которых установлена эффективность глазных капель предложенного состава. Проведенные исследования послужили основой для разработки технологии глазных капель.

Разработаны методики установления подлинности и количественного определения отдельных ингредиентов в предлагаемой лекарственной форме, которые использованы для определения качества глазных капель, изучения их стабильности в процессе хранения, установления норм качества.

Новизна одного из основных фрагментов работы подтверждена патентом Российской Федерации № 2295331 «Глазные капли «Цитарин».

Практическая значимость работы.

Разработана технология композитных глазных капель, содержащих тау-рин и цианокобаламин антикатарактального действия. Данные глазные капли, за счет добавления декстрана с молекулярной массой 40000, обладают пролонгированным действием. Технология глазных капель адаптирована для фармацевтического производства по GMP. Разработанные методики включены в проект ФСП Цитарин, глазные капли.

Уровень внедрения.

На основании материалов лабораторного регламента (приложение к проекту ФСП от 17.04.2008) проведена технологическая апробация рекомендуемых глазных капель на предприятии «Фармставдарт-Лексредства» (г. Курск), о чем получен соответствующий акт внедрения.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертационной работы обсуждались на: Международной научно-практической конференции «Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования» (Белгород, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической деятельности» (Воронеж, 2006, 2007), на международной научно-практической конференции, посвященной Дню Российской науки (Белгород, 2008), на межкафедральном заседании Белгородского государственного университета (2008).

По материалам диссертационных исследований опубликовано 7 научных работ, из них - 1 патент, 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

На защиту выносятся:

• результаты разработки и обоснования состава композитных глазных капель с таурином и витамином Вп;

• результаты исследования физико-химических свойств декстрана низкомолекулярного, использованного в качестве пролонгатора в составе глазных капель;

• результаты разработки технологической схемы производства глазных капель с таурином и витамином Ви с учетом требований вМР;

• нормы качества для глазных капель предложенного состава.

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов и приложения. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 28 рисунков. Список литературы включает 154 источника, в т.ч. 35 работ зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Разработка и обоснование состава композитных глазных капель с таурином и витамином В12

В настоящее время известно, что наиболее оправданным является теоретическое обоснование и экспериментальное исследование новых эффектов и механизмов действия аминокислот и родственных соединений, а также их клиническая апробация. Логичным завершением этих исследований должно стать появление новых оригинальных лекарственных препаратов. В этой связи, по-прежнему остаются актуальными технологические аспекты изучения таурина.

Очевидно, что витамины играют важную роль в физиологических процессах нормального зрения. В этой связи, перспективным представляется использование в офтальмологических композициях цианокобаламина (витамина В12) с его выраженными репаративными свойствами.

Основываясь на вышеизложенном, в качестве действующих веществ создаваемых композитных глазных капель антикатарактального действия исполь-

зовапи таурин и витамин В12. Принято рабочее название создаваемых композитных глазных капель - Цитарин.

Для обеспечения должного уровня фармакологической активности разрабатываемых композиций, были изучены два альтернативных состава с содержанием таурина 40 г/1000 мл (модельная смесь Цитарин №1) и с содержанием таурина 20 г/1000 мл (модельная смесь Цитарин №2).

Выбор концентрации таурина в первом случае произведен по аналогии с существующими глазными каплями Тауфон (4% раствор таурина), а во втором случае концентрация таурина снижена в 2 раза в расчете на синергизм фармакологического действия таурина и цианокобаламина.

Концентрация витамина В12 в обоих случаях принята 0,25 г/1000 мл, т.к. с технологической точки зрения, подобная концентрация легко достигаема и в полной мере обеспечивает репаративное фармакологическое действие цианокобал амина.

2 Исследования по выбору вспомогательных компонентов глазных капель

Одной из целей выбора вспомогательных веществ был поиск таких соединений, которые позволяют достичь необходимой величины вязкости раствора, обеспечивающей нужную скорость высвобождения действующих веществ.

Литературные данные о динамической вязкости глазных капель малочисленны и противоречивы. Очевидно, что определяемый вязкостью пролонгированный эффект можно ожидать при увеличении показателя «Динамическая вязкость» выше верхнего предела слезной жидкости (1,02 - 1,93 сПз). Вязкость разрабатываемого состава глазных капель находится в пределах 1,92 - 3,0 сПз.

Нами проведено изучение основных физических характеристик некоторых вспомогательных компонентов, результаты которого представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Результаты изучения физических свойств растворов прологяторов

Пролонгатор/ Концентрация Кинематическая вязкость, сСг Динамическая вязкость, сПз рн Относительная плотность, г/см3

ПВП/4% 1,725 1,730 3,0-7,0 1,005

ПВС/2% 4,532 4,536 5,0-7,0 1,001

ПВС/3% 7,925 7,940 5,0-7,0 1,003

ПВС/4% 13,100 13,160 5,1-7,3 1,005

ПВС/5% 28,540 28,760 5,0-7,0 1,008

ПВС/6% 47,730 48,210 5,0-7,0 1,010

Декстран 40000/4,5% 2,464 2,531 6,0-8,0 1,015

Декстран 40000/10% 5,038 5,114 6,0-8,0 1,027

Из данных таблицы 1 следует, что физические характеристики, соответствующие требованиям, предъявляемым к глазным каплям, присущи раствору декстрана низкомолекулярного 40000 в концентрации 4,5%. Кроме того, выбранный полимер имеет значение рН, в интервале показателей, комфортных для глаза.

ПВП не обеспечивает необходимую вязкость для создания пролонгированного эффекта, а ПВС в концентрации 2-6% и декстран 10% создают гелеоб-разную структуру, непригодную для глазных капель. Таким образом, установлено преимущество декстрана низкомолекулярного как перспективного про-лонгатора.

С целью увеличения растворимости в воде декстрана низкомолекулярного изучено влияние на этот процесс времени измельчения субстанции полимера.

Зависимость растворимости декстрана низкомолекулярного от степени измельчения подтверждена с помощью электронной микроскопии. Вид и форма полученных частиц приведены на рисунках 1 и 2.

9

Рисунок 1 - Электронная фотография декстраиа 40000, измельченного в течение 15 мин

I

Рисунок 2 - Электронная фотография декстраиа 40000, измельченного в течение 30 мин Растворимость декстраиа низкомолекулярного в зависимости от времени 1 измельчения и формы частиц приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Результаты изучения зависимости растворимости декстрана _низкомолекулярного в воде от времени его измельчения_

Время измельчения, мин Описание частиц декстрана Размеры частиц декстрана Время растворения декстрана, мин

Без измельчения Крупные сферические частицы от 39,62 нм до 7,60 нм 60

5 Крупные сферические частицы от 39,62 нм до 7,60 нм 50-60

15 Мелкие сферические и бесформенные частицы, единичные конгломераты в основном от 27,70 до 30,96 нм 10

30 Мелкие бесформенные частицы, объединенные в конгломераты размер частиц - до 20,00 нм; размер конгломератов - до 208,61 нм 30

Из полученных данных следует, что оптимальное время измельчения составляет 15 мин. Более длительное измельчение приводит к слипанию частиц в конгломераты и увеличению времени растворения.

В качестве консервантов для глазных капель многие химические соединения неприемлемы из-за их плохой растворимости или раздражающего действия. Одним из наиболее перспективных консервантов в составе глазных капель является бензалкония хлорид (БАХ) (используется в 90% составов существующего спектра глазных капель). Концентрация бензалкония хлорида выбрана по результатам анализа 234 составов существующих глазных капель и составляет 0,1 г/1000 мл.

Кроме того, в качестве консервантов исследованы хлорбутанол и тиомер-сал. Установлено, что стабильными являются модельные смеси, содержащие в своем составе БАХ и тиомерсал. Однако тиомерсал все реже используется в технологии офтальмологических лекарственных форм из-за его высокой токсичности в концентрациях, обеспечивающих стерильность.

Обеспечение осмотичности композитных глазных капель с таурином и цианокобаламнном. Как показывают расчеты, общее осмотическое давление ингредиентов, входящих в состав модельной смеси Цитарин №1, соответствует

осмотическому давлению физиологического раствора натри* хлорида. Осмотические показатели слезной жидкости, плазмы крови и 0,9% раствора натрия хлорида близки и составляют 286-308 мОсм.

Общее осмотическое давление ингредиентов, входящих в состав модельной смеси Цитарин №2 не соответствует осмотическому давлению физиологического раствора натрия хлорида - 286-308 мОсм. Следовательно, данный состав необходимо изотонировать. Для этой цели использовали натрия хлорид. Взяв за целевое значение общей осмолярности 308 мОсм, рассчитали необходимое количество натрия хлорида в составе модельной смеси Цитарин №2. Оно составило 4,59 г/1000 мл. Теоретические расчеты подтверждены экспериментальным определением этого показателя.

Окончательный состав лекарственного препарата Цитарин был определен в ходе фармакологических испытаний модельных смесей Цитарин №1 и Цитарин №2, и включает в себя:

Таурина - 40,0 г, Цианокобаламина-0,25 г, Декстрана низкомолекулярного - 45 г, Бензалкония хлорида - 0,1 г, В оды очищенной - до 1000 мл.

Для подтверждения пролонгированного действия глазных капель Цитарин проведена серия экспериментов по изучению скорости высвобождения цианокобаламина из модельных смесей in vitro по Крувчинскому. Установлено, что скорость высвобождения цианокобаламина из глазных капель Цитарин значительно снижается в присутствии декстрана, что позволяет сделать вывод о достижении эффекта пролонгирования.

3 Разработка технологической схемы производства глазных капель с таурином и витамином В12 с учетом требований GMP

При производстве композитных глазных капель Цитарин подготовку первичных упаковок необходимо проводить в окружающей среде класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска микробной контаминации. Обра-

щение с первичными упаковками после мойки должно происходить в окружающей среде, имеющей, по крайней мере, класс Б. Так как композитные глазные капли Цитарин содержат довольно сильный консервант - бензалкония хлорид, и не подвергаются стерильной фильтрации, то классы чистоты технологических операций по их производству должны составлять С и Б. Технологические операции взвешивания, растворения и наполнения флаконов, укупорку их резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками рекомендуется производить в окружающей среде класса С. «Обкатка» флаконов с глазными каплями перед стерилизацией может проводиться в окружающей среде класса Р.

Обоснование условий производства композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином в современной аптеке. Создав «чистую» зону в производственной аптеке с помощью установки очистки и обеззараживания воздуха БОВ-001-АМС (вариант СЛШ), можно решить вопрос об изготовлении небольших партий готовых лекарственных средств из группы асептического приготовления и, в первую очередь, глазных капель. Объем рабочей зоны установки очистки и обеззараживания воздуха позволяет охватить практически весь технологический процесс производства глазных капель. Обжим укупоренных флаконов и стерилизацию готовой продукции следует производить рядом с установкой очистки и обеззараживания воздуха.

Технология приготовления лекарственного препарата Цитарин. В стеклянный смеситель фирмы "8тах"загружали 85% от прописи воды очищенной, включали перемешивающее устройство и загружали навеску цианоко-баламина. Перемешивали содержимое емкости до полного растворения циано-кобаламина. Проводили визуальный контроль (проследить за полным растворением цианокобаламина легко из-за его ярко-розовой окраски). После этого вносили в полученный раствор навеску таурина и снова перемешивали до его полного растворения. Далее небольшими порциями, при включенной мешалке, загружали декстран низкомолекулярный, предварительно измельченный в течение 15 мин с помощью шаровой мельницы. Каждую последующую порцию декстрана загружали только после растворения предыдущей.

Навеску бензалкония хлорида растворяли в воде очищенной, не допуская попадания излишней влаги. После полного растворения консерванта раствор количественно переносили в емкость с ранее полученным раствором и перемешивали. Отключали перемешивающее устройство и доводили общий объем водой очищенной до требуемого.

В конце приготовления раствор вновь перемешивали и фильтровали. Производили розлив и укупорку полученных глазных капель. Осуществляли их стерилизацию автоклавированием при температуре 120°С и давлении 1,1 мПа в течение 8 мин.

В результате работы была предложена технологическая схема получения глазных капель Цитарин (рисунок 3).

Рисунок 3 - Технологическая схема получения глазных капель Цитарин 4 Разработка норм качества для глазных капель «Цитарин»

Для определения качества глазных капель, изучения их стабильности в процессе хранения, установления норм качества нами была изучена возможность

установления подлинности и количественного определения отдельных ингредиентов в данном лекарственном препарате при их совместном присутствии.

Подлинность таурина, а также возможного продукта его деструкции -2-аминоэтанола определяли методом хроматографии в тонком слое сорбента. Нами показано, что определение этих веществ в лекарственном препарате возможно в системе растворителей спирт этиловый 96% - хлороформ - аммиака раствор концентрированный - вода (6:2:0,5:1,5) на хроматографических пластинках «Сорбфил ПТСХ А». Для их проявления использовали раствор нин-гидрина. Установлено, что другие присутствующие вещества значительно отличаются по значению ЯГ и поэтому не мешают определению таурина и 2-аминоэтанола.

Для определения подлинности цианокобаламина наиболее приемлемым оказался спектрофотометрический метод. Спектр поглощения раствора полученного путем разведения лекарственного препарата показывает наличие максимумов поглощения, соответствующих цианокобаламину (322, 362, 520 и 552 нм).

Значение рН глазных капель Цитарин определяли потенциометрически, согласно ГФХ1, вып. 1 с.113. Величина рН должна находиться в интервале от 5,0 до 6,5.

Определение содержания таурина проводили методом формольного титрования согласно ГФ XI (в.1, стр. 120). Так как рН раствора лекарственного препарата не является нейтральным, то до титрования была проведена нейтрализация глазных капель и раствора формальдегида. В этом случае были получены хорошо воспроизводимые результаты.

Количественное определение цианокобаламина было проведено спекгро-фотометрическим методом при длине волны 550 нм. Показано, что другие компоненты не мешают определению цианокобаламина.

Для количественного определения бензалкония хлорида использован метод экстракционного титрования в присутствии диметилового желтого и хло-

роформа. Титрант - раствор натрия лаурилсульфата. Метод отличается высокой чувствительностью и позволяет определять вещества в малых количествах.

В таблице 3 приведены результаты определения компонентов разработанного лекарственного препарата.

Таблица 3 - Результаты определения компонентов лекарственного препарата (п=6)

Определяемое вещество Метод определения Найдено в Метрологические характеристики

мг/мл % Бх ДХ

Таурин Формольное 39,89 99,73 0,2180 0,54000 1,35

титрование 39,78 99,45

40,00 100,00

40,37 100,93

40,68 101,70

39,12 97,80

Х = 39,97

Цианокобаламин Спектрофотометрия 0,248 99,20 0,0017 0,00437 1,80

0,246 98,40

0,238 95,20

0,240 96,00

0,244 97,60

0,248 99,20

Х> 0,244

Бензалкония Экстракционное 0,095 95,00 0,0009 0,00220 2,20

хлорид титрование 0,109 109,00

0,097 97,00

0,099 99,00

0,097 97,00

0,102 102,00

Х = 0,100

Как следует из данных таблицы 3, содержание таурина в лекарственном препарате находится в пределах 39,97 ± 0,54%, цианокобаламина - 0,244 ± 0,00437%, бензалкония хлорида - 0,10 ± 0,0022%.

Приведенные методики были использованы для изучения стабильности разработанных глазных капель и установления норм качества.

В таблице 4 представлены результаты определения рН в процессе хранения глазных капель «Цитарин».

№ серии 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мсс. 15 мес. 18 мес. 24 мес.

1.12.01 06 5,75 5,80 6,35 5,65 5,62 6,32 5,72

2.12.01.06 5,76 5,79 5,67 5.66 6,30 5,89 5,73

3.13 01 06 5,86 6,00 6,12 5,80 5,81 5,79 6,00

4.13 01.06 6,10 5,79 6ДЗ 5,79 5,80 5,73 5,95

5.13.01.06 5.76 5,78 5,79 5,73 5,78 6,40 5,82

Как следует из данных таблицы 4, величина значений рН глазных капель «Цитарин» оставалась стабильной в течение 24 месяцев.

Результаты количественного определения таурина в процессе хранения глазных капель «Цитарин» представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Результаты количественного определения таурина (г/мл) в процессе

№ серии 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 15 мес. 18мес. 24мес

1.12.01.06 0,0392 0,0387 0,0381 0,0387 0,0383 0,0387 0,0387

2.12.01.06 0,0383 0,0390 0,0386 0,0410 0,0383 0,0390 0,0387

3.13 01.06 0,0387 0,0383 0,0415 0,0389 0,0420 0,0386 0,0390

4.13.01 06 0,0390 0,0385 0,0386 0,0382 0,0386 0,0387 0,0390

5.13.01.06 0,0381 0,0382 0,0386, 0,0410 0,0340 0,0387 0,0392

Анализ данных таблицы 5 показывает, что в течение 24 месяцев количество таурина в глазных каплях соответствует норме.

Результаты количественного определения цианокобаламина в процессе хранения глазных капель «Цитарин» представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Результаты количественного определения цианокобаламина (г/мл)

в процессе »ранения глазных капель «Цитарин»

№ серии 3 мес. 6 мес 9 мес. 12 мес. 15 мес. 18мес. 24мес

1.12.01 06 0,000228 0,000254 0,000225 0,000243 0,000260 0,000259 0,000263

2 12 01.06 0,000232 0,000249 0,000267 0,000270 0,000273 0,000254 0,000249

3.13.01.06 0,000226 0,000250 0,000246 0,000239 0,000231 0,000234 0,000246

4 13.01 06 0,000225 0,000230 0,000233 0,000251 0,000242 0,000225 0,000249

5 13 01.06 0,000238 0,000249 0,000253 0,000255 0,000248 0,000237 0,000239

Как следует из данных таблицы 6, количественное содержание цианокоба-ламина в течение 2-х лет хранения соответствует норме.

Разработанный препарат должен выдерживать требования Инструкции по контролю на механические включения глазных капель (РДИ 42-504-00).

Лекарственный препарат должен быть стерильным (ГФ XI, вып. 2, С. 187).

5 Фармакологические исследования предложенных глазных капель

Доклинические испытания композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином составов №1 и №2 проводили на базе Курского государственного медицинского университета. В качестве препарата сравнения использовали глазные капли Тауфон 4%.

Проведенные исследования показали, что после введения мышам и крысам глазных капель Цитарин №1 и №2, и препарата сравнения глазных капель Тауфон изменения поведения и общего состояния у мышей не наблюдалось. Ни одно животное в течение 2-х недель наблюдения после острой затравки не погибло. Животные оставались активными, изменений состояния кожных покровов, шерсти и видимых слизистых не наблюдалось. Таким образом, согласно классификации К.К. Сидорова, глазные капли Цитарин №1 и №2 можно отне- , ста к малотоксичным лекарственным препаратам.

Подострую токсичность глазных капель Цитарин №1 и №2 изучали в опытах на крысах (в течение 4 недель) при субконъюктивальном введении. При 14-ти дневном субконъюктивальном введении глазных капель Цитарин №1 и №2 наблюдалось закономерное увеличение массы тела крыс, одинаковое во всех изучаемых группах. Не происходило изменения частоты сердечных сокращений и частоты дыхания в сравнении с исходными значениями и значениями в контрольной серии экспериментов. Изученные лекарственные препараты не изменяли пищевых мотиваций и аппетит животных и не оказывали существенного влияния на водный обмен организма. 14-ти дневное субконъюкти-вальное введение глазных капель Цитарин №1 и №2 не оказывало влияния на

состояние интактных участков кожи, видимых слизистых, подкожной жировой ткани, волосяного покрова, поведение и двигательная активность животных существенно не изменялась. Также не изменялась формула крови животных.

Субконьюктивальное 14-ти дневное применение изучаемых лекарственных препаратов не приводит к значимому повышению активности AJIT, ACT и щелочной фосфотазы по сравнению с контрольной серией экспериментов (колебания значений данных показателей находятся в пределах физиологических норм), что свидетельствует об отсутствии у исследованных лекарственных препаратов кардио- и гепатотоксического действия.

Были проведены патоморфологические исследования внутренних органов подопытных животных. За время 14-дневного субконъюкгивального введения глазных капель Цитарин №1 и №2 ни одно животное не погибло. При визуальном осмотре грудной и брюшной полостей животных патологического содержимого не обнаружили.

Исследование антикатарактальной активности глазных капель Цитарин. При моделировании селенитовой катаракты в контрольной группе животных, не получавших лечения, наблюдали хорошо видимое выраженное помутнение хрусталика у всех крыс. При применении глазных капель Цитарин № 1, №2 и препарата сравнения - глазных капель Тауфон (с первого дня с момента введения селенита натрия) в дозе по 1 капле в виде инсталляции в конъюнкти-вальную полость каждого глаза в течение всего периода наблюдения отмечался выраженный терапевтический эффект. При этом во всех группах, получавших лекарственный препарат, при визуальной оценке распределение по степени поражения хрусталика достоверно не отличалось, только у одной крысы из 10 в группе, леченной глазными каплями Цитарин №1, наблюдалось практически полное отсутствие помутнения хрусталика (рисунок 4).

Рисунок 4 - Катаракгалькое поражение хрусталика крыс: А - контрольная группа; В - группа леченная глазными каплями Цитарин №1 и №2; С - группа леченная глазными каплями Тауфон; О - единичный случай отсутствия помутнения хрусталика в группе леченной глазными каплями Цитарин №!

При морфометрическом анализе изображения было выявлено, что наибольшей активностью обладают глазные капли Цитарин №1 (таблица 7, рисунок 5).

Таблица № 7 - Результаты анализа изображения хрусталика глаза крыс при изучении фармакологической активности глазных капель «Цитарин» (пнкселей/10000)

№ животного Контроль Цитарин №1 | Цитарин №2 | Тауфон

Дозировка

По 1 капле в каждый глаз 3 раза в день По 1 капле в каждый глаз 3 раза в день По 1 капле в каждый глаз 3 раза в день

Степень повреждения на 7 сутки применения лекарственного препарата 1 2,30 0,09 1Д1 1,98

2 2,99 1,21 1,47 1,23

3 3,01 1,14 1,48 1,48

4 1,98 1,18 1,07 1,57

5 2,98 1,22 1,48 2,15

6 2,36 1,77 1,68 2,11

7 2,56 1,41 1,35 1,23

8 2,12 1,94 1,61 1,68

9 2,14 1,23 1,25 1,37

10 2,48 1,16 1,11 1,55

Среднее (М±ш) 2,49+0,12 _ _ J 1,24+0,15* 1,37+0,07* 1,64+0,11*

Примечание: * - при р<0,05 по сравнению с контролем.

Контроль Цнгарин Цитарин №2 Тауфоп

Рисунок 5 - Плотность помутнения в хрусталике крыс при применении глазных капель «Цн гарин» и «Тауфон»

ВЫВОДЫ

1. Изучена возможность сочетания таурина и цианокобаламина, разработана технология композитных пролонгированных глазных капель антикатарак-тального действия, в соответствии с требованиями ОМР.

2. Проведено исследование различных вспомогательных веществ в качестве пролонгаторов и установлено, что для данного состава глазных капель оптимальным пролонгатором является декстран с молекулярной массой 40000.

3. С помощью электронной микроскопии изучено влияние времени измельчения на размер и форму частиц декстрана, которые определяют скорость его растворения в воде. Показано, что оптимальное время измельчения составляет 15 минут.

4. Разработаны нормы качества на предлагаемые глазные капли, включающие испытания на подлинность, прозрачность, рН, сопутствующие примеси (2-аминоэтанол), стерильность, количественное определение. Содержание таурина должно находиться в интервале от 0,0380 до 0,0420 г/мл, цианокоболами-

на - от 0,000225 до 0,000275 г/мл, бензалкония хлорида - от 0,000085 до 0,000115 г/мл.

5. Изучено изменение основных характеристик разработанных глазных капель в процессе хранения. Установлено, что срок годности предложенного лекарственного препарата составляет два года.

6. Проведены фармакологические исследования разработанных глазных капель, установлено, что они относятся к малотоксичным лекарственным препаратам. Исследована и доказана их выраженная антикатарактальная активность с помощью морфометрического анализа. При моделировании селенитовой катаракты плотность помутнения в хрусталике крыс на 16% ниже при применении предложенных глазных капель по сравнению с лекарственным препаратом Tay фон.

7. Разработан проект ФСП на глазные капли «Цитарин». Прилагаемый к нему регламент принят к рассмотрению на производстве «Фармстандарт-Лексредства», г. Курск.

Список научных работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Российский фармацевтический рынок глазных капель / М. Ю. Новикова [и др.] // Кубан. науч. мед. веста. - 2006. - № 12. - С. 66-70.

2.Жилякова, Е. Т. Офтальмологические препараты антикатарактального действия: соврем, состояние пробл. и пути ее решения / Е. Т. Жилякова, М. Ю. Новикова, JI. Н. Андрюкова // Науч. ведомости Белгор. гос. ун-та. Сер. Медицина и фармация. - 2006. - № 3 (23), вып. 4. - С. 78-85.

3.Глазные капли «Цитарин» репаративного и антиглаукомного действия : пат. 2295331 С2 Российская Федерация, МПК А61К 9/08, А61К 31/175, А61К 31/174 / Е. Т. Жилякова, Л. Н. Андрюкова, Е. Н. Кузнецова, М.Ю. Новикова; Г'ОУ ВПО Белгор. гос. ун-т, ООО «Асклепий». - № 2005105159/15 ; заявл. 24.02.2005 ; опубл. 20.03.2007, Бюл. №8.-6 с.

4. Методика определения летучих серосодержащих веществ в препаратах для внутривенного введения / Е. Т. Жилякова, А. А. Зинченко, О. О. Новиков,

О. А. Селютин, М. Ю. Новикова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2006.-№ 12.-С. 701-703.

5.Сравнительное исследование эффективности комбинированных глазных капель «Цитарин» и глазных капель «Тауфон» при моделировании селенитовой катаракты у крыс / Е. Б. Артюшкова, М. П. Гладченко, Е. Т. Жилякова, В. И. Кочкаров, О. О. Новиков, М. Ю. Новикова, Т. Г. Покровская, М. В. Покровский // Веста, новых мед. технологий. - 2008. - Т. XV, № 2. - С. 11-13.

6.Таурин и терапия катаракты / М. Ю. Новикова [и др.] // Лекарственные растения и биологически активные вещества: фитотерапия, фармация, фармакология : материалы междунар. науч.-практ. конф., посвящ. Дню Рос. науки, Белгород, 8 февр. 2008 г. - Белгород, 2008. - С. 118-123.

7. Жилякова, Е. Т. Маркетинговый анализ розничного рынка офтальмологических препаратов в городе Белгороде и Белгородской области / Е. Т. Жилякова, Е. Ю. Тимошенко, М. Ю. Новикова // Биологически активные соединения природного происхождения: фитотерапия, фармацевтический маркетинг, фармацевтическая технология, фармакология, ботаника: материалы междунар. на-уч.-прахт. конф., Белгород, 1-5 июля 2008 г. - Белгород, 2008. - С. 102-107.

НОВИКОВА МАРИНА ЮРЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ КОМПОЗИТНЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ С ТАУРИНОМ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Подписано в печать 22.09.2008. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 206. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в издательстве Белгородского государственного университета 308015 г. Белгород, ул. Победы, 85

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)

 
 

Оглавление диссертации Новикова, Марина Юрьевна :: 2008 :: Пятигорск

Введение

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО АНТИКАТАРАКТАЛЬНЫМ И ПРОТИВОГЛАУКОМ

НЫМ ГЛАЗНЫМ КАПЛЯМ (обзор литературы)

1.1. Глаукома и ее консервативное лечение

1.2. Катаракта и ее консервативное лечение

1.3. Преимущества композитных глазных капель и свойства их 18 перспективных компонентов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Действующие вещества и их характеристика

2.1.2. Вспомогательные вещества и их характеристика

2.2. Методы исследования

2.2.1. Технологические методы исследования и процессы

2.2.2. Физико-химические методы исследования

2.2.3. Доклинические методы исследования 43 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ КОМПОЗИТНЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ С ТАУ

РИНОМ

3.1. Обоснование состава и изучение свойств композитных 56 глазных капель с таурином и цианокобаламином

3.1.1. Выбор пролонгатора 60 3.1.1.1. Изучение зависимости растворимости декстрана низкомолекулярного в воде от времени его измельчения

3.1.2. Выбор консерванта

3.1.3. Обеспечение осмотичности композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином

3.1.4. Изучение стабильности величины рН композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином

3.1.5. Определение in vitro влияния декстрана на скорость высвобождения цианокобаламина

3.2. Разработка технологической схемы и обоснование условий производства композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином с учетом требований GMP

3.2.1. Обоснование условий производства композитных глазных капель на основе таурина в современной аптеке

3.2.2. Разработка технологической схемы производства композитных глазных капель на основе таурина

3.2.2.1. Технология приготовления препарата Цитарин

3.2.2.2. Технологическая схема получения глазных капель Цитарин

3.2. Составление проекта Фармакопейной статьи предприятия на разработанные композитные глазные капли Цитарин

3.3. Определение срока годности разработанных композитных глазных капель Цитарин 84 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ГЛАЗНЫХ

КАПЕЛЬ «ЦИТАРИН»

4.1. Изучение токсичности глазных капель Цитарин при острой затравке

4.2. Изучение подострой токсичности глазных капель Цитарин

4.2.1. Масса тела. Влияние на ритмичность и частоту сокращений сердца и дыхания

4.2.2. Потребление корма и воды, исследование мочегонного эффекта

4.2.3. Состояние слизистых носа, глаз, интактных участков кожи, подкожной жировой клетчатки, волосяного покрова. Поведение и двигательная активность

4.2.4. Количественное исследование клеток крови

4.2.5. Содержание гемоглобина

4.2.6. Биохимические исследования крови

4.2.7. Патоморфологические исследования внутренних органов подопытных животных

4.2.7.1. Результаты макро- и микроскопического морфологического исследования

4.3. Исследование антикатарактальной активности глазных капель Цитарин 108 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 117 ПРИЛОЖЕНА

 
 

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Новикова, Марина Юрьевна, автореферат

Актуальность темы: Заболевания глаз являются одними из наиболее распространенных. Они вызываются различными причинами, в т. ч. связанными с профессиональной деятельностью, инфекционными заболеваниями, генетическими факторами и возрастными изменениями органов зрения. Воспалительные заболевания составляют почти 60% патологий глаза.

Несмотря на большую работу, которая проводилась и проводится в настоящее время, поиск новых лекарственных средств для лечения офтальмологических заболеваний является актуальным.

Одним из направлений научных исследований стал поиск регуляторов биологических реакций в тканях глаза. К такому классу соединений можно отнести свободные аминокислоты, которые включаются в метаболические процессы и, благодаря этому, оказывают значительный терапевтический эффект.

В фармакотерапии офтальмологических заболеваний широкое применений нашел таурин в виде 4% раствора. Однако его использование имеет ряд недостатков. Он не обладает репаративным действием, кроме того, его применение в виде частых инсталляций приводит к механическому раздражению слизистой оболочки глаза.

Более широкое и эффективное использование таурина возможно при его сочетании с лекарственными веществами репаративного действия, а таюке за счет увеличения длительности его действия при одной инсталляции.

Решение этих вопросов возможно в случае сочетания таурина с витаминами группы В, в частности с используемым в офтальмологии циано-кобаламином (витамином В]2). Увеличение длительности терапевтического эффекта таурина при одной инсталляции возможно путем добавления в лекарственную форму так называемых пролонгаторов.

Исследований по данному направлению до настоящего времени не проводилось. Поэтому разработка технологии композитного лекарственного препарата туарина с цианокобаламином пролонгированного действия является актуальной проблемой для фармацевтической технологии.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка оригинального состава и технологии композитных глазных капель антикатарактального действия с таурином, цианокобаламином и их стандартизация.

Цель работы достигалась путем решения следующих задач исследования:

1) Обосновать состав композитных глазных капель с таурином и витамином В]2 на основе химических, физико-химических и фармакологических свойств компонентов.

2) Провести исследования по выбору вспомогательных компонентов для приготовления глазных капель.

3) Разработать технологическую схему производства глазных капель с таурином и витамином Bi2 с учетом требований GMP.

4) Разработать нормы качества для глазных капель предложенного состава и разработать проект НД на соответствующие глазные капли.

5) Изучить фармакологическую эффективность глазных капель. Научная новизна исследований.

Теоретически обоснована возможность разработки технологии композитных глазных капель, содержащих таурин и цианокобаламин.

Проведено изучение физико-химических свойств различных вспомогательных веществ, применяемых в качестве пролонгаторов. Доказано, что для разрабатываемой лекарственной формы по физико-химическим свойствам оптимальным пролонгатором является декстран с молекулярной массой 40000 (низкомолекулярный декстран). С помощью электронной микроскопии изучена зависимость размера и формы частиц декстрана от времени измельчения и влияние степени измельчения на скорость растворения вспомогательного компонента.

Изучено фармакологическое действие разработанных глазных капель, проведены морфологические исследования их влияния на ткани глаза, в результате которых установлена эффективность глазных капель предложенного состава. Проведенные исследования послужили основой для разработки технологии глазных капель.

Разработаны методики установления подлинности и количественного определения отдельных ингредиентов в предлагаемой лекарственной форме, которые использованы для определения качества глазных капель, изучения их стабильности в процессе хранения, установления норм качества.

Новизна одного из основных фрагментов работы подтверждена патентом Российской Федерации № 2295331 «Глазные капли «Цитарин».

Практическая значимость и внедрение результатов в практику. Разработана технология композитных глазных капель, содержащих таурин и цианокобаламин антикатарактального действия. Данные глазные капли, за счет добавления декстрана с молекулярной массой 40000, обладают пролонгированным действием. Технология глазных капель адаптирована для фармацевтического производства по GMP. Разработанные методики включены в проект ФСП Цитарин, глазные капли (Приложение). На защиту выносятся:

• результаты разработки и обоснования состава композитных глазных капель с таурином и витамином В]2;

• результаты исследования физико-химических свойств декстрана низкомолекулярного, использованного в качестве пролонгатора в составе глазных капель;

• результаты разработки технологической схемы производства глазных капель с таурином и витамином В12 с учетом требований GMP;

• нормы качества для глазных капель предложенного состава.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на: Международной научно-практической конференции «Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования» (Белгород, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической деятельности» (Воронеж, 2006, 2007), на международной научно-практической конференции, посвященной Дню Российской науки (Белгород, 2008), на межкафедральном заседании Белгородского государственного университета (2008).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Белгородского государственного университета в рамках научного направления «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений». Номер государственной регистрации темы диссертационных исследований 0120.0 851105.

Публикации по работе. По материалам диссертационных исследований опубликовано 7 научных работ, из них 1 патент, 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 26 таблицы, 28 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 154 источника, в т.ч. 35 работ зарубежных авторов.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучена возможность сочетания таурина и цианокобаламина, разработана технология композитных пролонгированных глазных капель антикатарактального действия, в соответствии с требованиями GMP.

2. Проведено исследование различных вспомогательных веществ в качестве пролонгаторов и установлено, что для данного состава глазных капель оптимальным пролонгатором является декстран с молекулярной массой 40000.

3. С помощью электронной микроскопии изучено влияние времени измельчения на размер и форму частиц декстрана, которые определяют скорость его растворения в воде. Показано, что оптимальное время измельчения составляет 15 минут.

4. Разработаны нормы качества на предлагаемые глазные капли, включающие испытания на подлинность, прозрачность, рН, сопутствующие примеси (2-аминоэтанол), стерильность, количественное определение. Содержание таурина должно находиться в интервале от 0,0380 до 0,0420 г/мл, цианокоболамина - от 0,000225 до 0,000275 г/мл, бензалкония хлорида -от 0,000085 до 0,000115 г/мл.

5. Изучено изменение основных характеристик разработанных глазных капель в процессе хранения. Установлено, что срок годности предложенного лекарственного препарата составляет два года.

6. Проведены фармакологические исследования разработанных глазных капель, установлено, что они относятся к малотоксичным лекарственным препаратам. Исследована и доказана их выраженная антикатарактальная активность с помощью морфометрического анализа. При моделировании селенитовой катаракты плотность помутнения в хрусталике крыс на 16% ниже при применении предложенных глазных капель по сравнению с лекарственным препаратом Тауфон.

7. Разработан проект ФСП на глазные капли «Цитарин». Прилагаемый к нему регламент принят к рассмотрению на производстве «Фармстандарт-Лексредства», г. Курск.

117

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая приведенные в данной главе экспериментальные данные, можно сделать заключение, что изучаемые составы - глазные капли Цитарин №1 и Цитарин №2, относятся к малотоксичным препаратам. Об этом свидетельствуют данные, полученные в острых опытах на мышах. Препарат животным вводили перорально в максимально возможной для внутрижелудоч-ного введения дозе 50 мл/кг и при инстилляции в конъюнктивальную полость каждого глаза в суммарной дозе за 5 часов введения около 2,5 мл/кг, при этом не наблюдалось каких-либо токсических проявлений.

Длительное субконьюнктивальное введение (в течение 2-х недель) крысам глазные капели Цитарин №1 и Цитарин №2 не оказывает отрицательного влияния на массу, общее состояние, функциональное состояние печени и почек. Не отмечено также отрицательного влияния на слизистые оболочки и кожные покровы в месте введения.

Гравиметрическое и морфологическое (макро- и микроскопическое) исследование внутренних органов крыс показало отсутствие в них патологических изменений, связанных с субконьюнктивальным введением глазных капель Цитарин №1 и Цитарин №2.

Применение глазных капель Цитарин» №1 и Цитарин №2 не оказывает влияния на биохимический и клеточный состав крови.

Сравнительное изучение препаратов показало, что глазные капли Цитарин №1 и Цитарин №2 по токсичности соответствуют глазными каплями Тауфон «ЛЭНС-фарм» (Россия), что свидетельствует о возможности их применения в качестве лекарственного средства.

Полученные данные дают основание утверждать, что изучаемые глазные капли Цитарин №1 и №2 обладают выраженным защитным эффектом при визуальной оценке прозрачности хрусталика, не уступающим препарату сравнения - глазным каплям Тауфон.

При анализе изображения хрусталика, выявлено, что глазные капли «Цитарин» №1 обладают наибольшей эффективностью среди изученных препаратов.

Изучение токсикологических характеристик и фармакологической активности представленных глазных капель, позволяет рекомендовать глазные капли «Цитарин» для применения в качестве метаболического, регенерирующего, антикатарального средства.

 
 

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2008 года, Новикова, Марина Юрьевна

1. Абрамов, В. Г. Фильтрующие варианты трабекулоэктомии при открытоугольной глаукоме / В.Г. Абрамов, Е. А. Вакурин, В.Е. Чуркин // Вестн. офтальмол. — 1985. — № 5. — С. 7—10.

2. Алиев, А. М. Витамины группы В: значение, применение и фотометрический анализ / А. М. Алиев. — Баку : Азернешр, 1971. 162 с.

3. Аминокислоты в медицине / В. И. Западнюк и др. — Киев : Здоровья, 1982.- 199 с.

4. Андрюкова, Л. Н. Первичная упаковка офтальмологических растворов: материалы, используемые для производства контейнеров, и фармацевтическая разработка / Л. Н. Андрюкова // Фармаком.- 2004. № 1.-С. 78-84.

5. Арешкина, Л. Я. Химия и биохимия витамина Bj2 / Л. Я. Арешкина, Л. С. Купцова // Витамин B.2 и его клиническое применение: сб. ст. / отв. ред. А. А. Багдасаров. М., 1956. - С. 55-67.

6. Артюшкова, Е.Б. Сравнительное исследование эффективности комбинированных глазных капель «Цитарин» и глазных капель «Тауфон» при моделировании селенитовой катаракты у крыс / Е.Б. Артюшкова и др. // Вестн. новых мед. технол. 2008. - T.XV., №2. - С. 11-13.

7. Багиров, Н. А. Проблемы катарактогенеза : обзор лит. / Н. А. Багиров // Офтальмолопчний журн. 2000. - № 6. - С. 98-102.

8. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин М., «Медицина», 1992. - 342 с.

9. Березовский, В.М. Химия витаминов / М., «Пищевая промышленность», 1973.-217 с.

10. Бессонова, Н. И. Стабильность глазных капель в процессе использования / Н. И. Бессонова, В. Ю. Василевская // Фармация. 1991. - Т. 40, № 3. -С. 59-62.

11. Бунин, А. Я. Результаты сочетанного применения тауфона и тимолола при лечении больных открытоугольной глаукомой / А. Я. Бунин, В. Н. Ермакова, М. А. Бабижаев // Вестн. офтальмологии. 1990. - Т. 106, № 4. - С. 9-11.

12. Бунин, А.Я. / Влияние дицинона и таурина на некоторые эффекты простагландинов // А.Я. Бунин и др. // Фармакол. и токсикол. — 1980. — Т. 43, №3. — С. 356-358.

13. Валевко, С. А. Консервация глазных капель : обзор / С. А. Валевко, В. Б. Бредис // Фармация. 1992. - Т. 41, № 4. - С. 62-67.

14. Вита-йодурол // Материалы симпозиума Ciba Vision: тез. докл, Москва, 20 марта 1997 г.- М., 1997. С. 34.

15. Витамин В12 и его клиническое применение : сб. ст. / отв. ред. А. А. Багдасаров. -М. : Медгиз, 1956. -224 с.

16. Витамины и минералы в современной клинической медицине. Возможности лечебных и профилактических технологий / Под ред. О.А. Громова, А.С. Намазовой М., Медицина, 2003. - 56 с.

17. Волков, В. В. Глаукома при псевдонормальном давлении : рук. для врачей/В. В. Волков. -М.: Медицина, 2001.-350 с. : ил.

18. Волков, В. В. Глаукома, преглаукома и офтальмогипертензия: дифференц. диагностика / В. В. Волков, JI. Б. Сухинина, Е. И. Устинова. J1. : Медицина, 1985.-216 с.

19. Вплив складу допом1жних речовин на ефективнють консерваттв в очних краплях / К. Г. Жемерова та шш. // Лжи та життя : тези доп. м1жнар. мед.-фармацевт, конгр., 15-18 лют. 2005 р. Кшв, 2005. - С. 138.

20. Гаркина, И.Н. Вопросы медицинской химии / И.Н. Гаркина. М., Медицина, 1962. - 214 с.

21. Глазные капли "Пиротоник" : пат. 2127100 Российской Федерация; МПК A61F9/00 / С.А. Борзенок и др. ; Борзенок Сергей Анатольевич № 971062214/14; заявл. 17.04.1997 ; опубл. 10.03.1993, Бюл. № 3.- 6 с.

22. Глазные капли "Кератоник" : пат. 2056821 Российская Федерация; МПК A61F9/00, А61К9/08 / С.Н. Федоров и др. ; Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза". № 93010275/14 ; заявл. 26.02.1993 ; опубл. 27.03.1996, Бюл. № 7.- 5 с.

23. Глазные капли "Неокератоник" : пат. 2127099 Российская Федерация ; МПК A61F9/00 / С.А. Борзенок; Борзенок Сергей Анатольевич. № 97105438/14 ; заявл. 07.04.1997 ; опубл. 10.03.1999, Бюл. № 7.- 7 с.

24. Глазные капли : пат. 2068260 Российская Федерация ; МПК А61К9/08 / Казумити Усио, Есифуми Икедзири ; Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP). № 5001489/14 ; заявл. 12.08.1991 ; опубл. 27.10.1996, Бюл. № 12.15 с.

25. Глазные капли : пат. 2088215 Россиская Федерация ; МПК А61К9/08, А61К35/34 /В.К. Суркова и др. ; Уфимский научно-исследовательский ин-т глазных болезней. № 94001223/14 ; заявл. 13.01.1994 ; опубл. 27.08.1997, Бюл. №8.-5 с.

26. Глазные капли : пат. 2088215 Российской Федерация ; МПК А61К9/08 ; А61К35/34 / В.К. Суркова и др. № 94001223/14 ; заявл. 13.01.01994 ; опубл. 27.08.1997, Бюл. № 22.- 7 с.

27. Глазные капли : пат. 2062079 Российская Федерация ; МПК A61F9/00, А61К9/06 /М.Т. Азнабаев и др. ; Уфимский научно-исследовательскийин-т глазных болезней. № 93042331/14 ; заявл. 25.08.1993 ; опубл. 20.16.1996, Бюл. № 10.-5 с.

28. Глазные капли : пат. 2171107 Россиская Федерация ; МГЖ А61КЗ1/715, A61F9/00, А61Р27/00 / С.Н. Багров и др. ; ООО "Научно-экспериментальное производство Микрохирургия глаза". № 2000110282/14 ; заявл. 25.04.2000 ; опубл. 27.07.2001, Бюл. № 15.- 8 с.

29. Глазные капли "Баларпан" : пат. 2128975 Российская Федерация ; МПК A61F9/00 / С.Н. Федоров и др.; ООО Научно-экспериментальное производство "Микрохирургия глаза". № 97108005/14 ; заявл. 15.05.1997 ; опубл. 20.04.1999, Бюл. № 21.- 5 с.

30. Глазные капли "Интертоник" : пат. 97110276 Рос. Федерация ; МПК A61F9/00 / С.А. Борзенок, З.И. Мороз, Ю.А. Комах; Межотраслевой научно- технический комплекс "Микрохирургия глаза". № 97110276/14; заявл. 24.06.1997 ; опубл. 20.02.1999, Бюл. № 16.- 9 с.

31. Государственная фармакопея СССР / М-во здравоохранения СССР.- 10-е изд.- М.:Медицина, 1968.- 1080 с.

32. Государственная фармакопея СССР / М-во здравоохранения СССР.- 11-е изд.-М.:Медицина, 1987.- вып. 1; 1990.-вып.2.

33. Гуревич, B.C. Таурин и функция возбудимых клеток / B.C. Гуревич. — Д.: Наука, 1986. — 108 с.

34. Дудина, Е. И. Фармакотерапия возрастной катаракты / Е. И. Дудина // Мед. реф. журн. 1989. -№ 6. - С. 10.

35. Егоров, Е. А. Глаукома / Е.А. Егоров. М., Медицина, 1998. - 48 с.

36. Егоров, Е. А. Медикаментозная терапия глаукомы / Е. А. Егоров // Рус. Мед. журн. 1999. - Т. 7, № 1. - С. 23-26.

37. Егоров, Е. А. Эффективность сочетания пилокарпина и тимолола малеата в лечении глаукомы / Е. А. Егоров, Е. В. Цибанева, А. Е. Егоров // Вестн. офтальмологии. 1996. - Т. 112, № 3. - С. 5-7.

38. Еричев, В. П. Опыт применения тимолола малеата в терапии открытоугольной глаукомы / В. П. Еричев, Ю. Ф. Майчук // Вестн. офтальмол. 1982. - Т. 99, № 3. - С. 12-14.

39. Еричев, В. П. Фотил и фотил форте: эффективность терапии первичной глаукомы / В. П. Еричев, В. Н. Ермакова // Применение фотила и фотила форте в свете современных принципов лечения глаукомы : докл. симпоз. -М., 1996.-С. 10-11.

40. Жабоедов, Г. Д. Глаукома / Г. Д. Жабоедов. Киев : Книга-Плюс, 2004. -56 с.

41. Жабоедов, Г. Д. Современные взгляды на патогенез, диагностику и консервативное лечение глаукомы / Г. Д. Жабоедов, Е. И. Курилина, Д. С. Чурюмов // Мистецтво лжування. 2004. - № 1. - С. 12-17.

42. Жилякова, Е. Т. Осмолярность глазных капель / Е. Т. Жилякова, JI. Н. Андрюкова // Фармаком, 1995. № 4. - С. 23.

43. Жилякова, Е. Т. Разработка состава и технологии глазных капель на основе мирамистина / Е. Т. Жилякова, Е. Ю. Тимошенко // Вестн. новых мед. технологий, 2007. Т. XIV, № 4. - с. 143-148.

44. Жилякова, Е. Т. Российский фармацевтический рынок комбинированных глазных капель / Е. Т. Жилякова, М. Ю. Новикова // Кубанский научный медицинский вестник, 2006. № 10. - С. 66-69

45. Заявки на видачу патенту Украши «Cnoci6 одержання офтальмолопчно!" композицп на ochobI трошкамщу"№ и 2007 12157 вщ 02.11.2007 р. та № а 2007 12155 вщ 02.11.2007 р.

46. Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ их получения: пат. 2099049 Российская Федерация; МПК А61К9/08 / Кари Лехмуссаари, Олли Оксала, Тимо Реунамяки ; Лейрас Ой. № 95109145/14 ; заявл. 17.03.1995 ; опубл. 20.12.1997, Бюл. № 5,- 21 с.

47. Кирш, Ю. Э. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения / Ю. Э. Кирш, Л. В. Соколова // Хим.-фармац. журн. — 1983. — Т. 17, №6.-С. 711-721.

48. Киселева, О. А. Анализ использования новых компьютерных технологий в медицине и офтальмологии: обзор / О. А. Киселева, Т. В. Ткачева // Вестн. офтальмол. 2004. - Т. 120, № 3. - С. 53-56.

49. Климович, И. И. Коррекция аминокислотного дисбаланса при облитерирующем атеросклерозе на фоне сахарного диабета/ И. И. Климович, Л.И. Нефёдов, В.М. Радилович // I Белорусский

50. Международный конгресс хирургов 10-13 декабря- Витебск, 1996 С. 405-406.

51. Кудряшова, Ю. И. Роль слезной жидкости, ее количественного и качественного состава в развитии синдрома «сухого глаза» / Ю. И. Кудряшова // Вестн. офтальмол. 2002. - Т. 118, № 6. - С. 51-54.

52. Левчук, Т. А. Разработка и экспериментальное изучение отечественной лекарственной формы тимолола (0,25 процентов и 0,5 процентов растворы глазных капель) / Т. А. Левчук, В. Н. Ермакова // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 6. - С. 41-42.

53. Лекарственные препараты в России : справ. ВИДАЛЬ, 2003. М. : АстраФармСервис, 2003. - 1472 с. : ил.

54. Лекарственное средство глазные капли "Винисан" : пат. 2131235 Российская Федерация; МПК A61F9/00 / Анатолий Григорьевич Арнаутов; Анатолий Григорьевич Арнаутов. № 97117917/14 ; заявл. 21.10.1997 ; опубл. 10.06.1999, Бюл. № 1.- 5 с.

55. Либман, Е. С. Современные позиции клинико-социальной офтальмологии / Е. С. Либман // Вестн. офтальмол. 2004. - Т. 120, № 1. -С. 10-12.

56. Либман, Е. С. Эпидемиологические аспекты медико-социальной проблемы глаукомы / Е. С. Либман, Е. А. Чумаева, Е. В. Шахова // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. — 1998. № 3. - С. 3840.

57. Либман, Е. С. Значение диспансеризации в профилактике и снижении инвалидности вследствие патологии органа зрения / Е. С. Либман и др. // Офтальмол. журн. — 1989. — N8 1. — С. 1—3.

58. Майчук, Ю. Ф. Лекарственные препараты тауфона и методы их применения при заболеваниях роговицы : метод, рекомендации / Ю. Ф. Майчук, Л. Е. Орловская ; МЗ РСФСР; Моск. НИИ глаз, болезней им. Гельмгольца. М. : б. и., 1991. - 13 с.

59. Майчук, Ю. Ф. Применение глазных капель вита-йодурол при метаболических поражениях глаз / Ю. Ф. Майчук, JL А. Ларина // Новые лек. препараты. 2002. - № 11. - С. 20-22.

60. Мальцев, Э. В. Биологические особенности и заболевания хрусталика / Э. В. Мальцев, К. П. Павлюченко. Одесса : Астропринт, 2002. - 448 с.

61. Маслакова, Н.Д. Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений панкреатогепатобилиарной системы (учебно-методические рекомендации) / Н. Д. Маслакова, Л. И. Нефёдов. -Гродно: ГГМИ, 1998. 21 с.

62. Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей : в 2 т. / М. Д. Машковский. 13-е изд. - Харьков : Торсинг, 1997.- Т. 1,2.

63. Методические указания о препаратах и лекарственных формах, рассмотренных фармакологическим комитетом в январе-апреле. М., 1976.-С. 6.

64. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / под ред. Н. А. Ляпунова и др. Киев : Морион, 2001. - 472 с.

65. Нестеров, А. П. Актуальные проблемы терапии глаукомы / А. П. Нестеров // Применение фотила и фотила форте в свете современных принципов лечения глаукомы : докл. симпоз. М., 1996. - С. 3-4.

66. Нестеров, А. П. Глаукома нормального давления: гипотеза патогенеза / А. П. Нестеров, Ж. Ю Алябьева, А. В. Лаврентьев // Вестн. офтальмологии. 2003. - Т. 119, № 2. - С. 3-6.

67. Нестеров, А. П. Медикаментозное гипотензивное лечение глаукомы / А. П. Нестеров, Е. А. Егоров // Клинич. фармакология и терапия. 1994. -Т. 3, № 2. - С. 86-88.

68. Нестеров, А. П. Первичная глаукома / А. П. Нестеров. М. : Медицина, 1982.-287 с.: ил.

69. Нестеров, А. П. Глаукома / А. П. Нестеров. — М.: Медицина, 1995. — 256 с.

70. Нефёдов, JI. И. Формирование фонда свободных аминокислот и их производных в условиях метаболического дисбаланса: Автореф. дисс. д-ра медицинских наук: 14.0025 / JI. И. Нефедов. — Минск, 1993, 34 с.

71. Нефёдов, JI. И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение) / JI. И. Нефедов. Мн., 1999.- 145 с.

72. Нефёдов Л. И. и др. Способ коррекции ранней адаптации новорожденных детей, Патент РБ, а. 1998, 0768, 14,08.1998.

73. Николаев, А. Ф. Водорастворимые полимеры / А. Ф. Николаев, Г. И. Охрименко. JI. : Химия, 1979. - 145 с.

74. Основы физиологии человека / Под ред. Б.И. Ткаченко // Междунар. фонд истории науки: С.-Петербург, 1994. Т. 1.- 567 с.

75. Отчёт по доклиническим исследованиям высокоочищенной субстанции 2-аминоэтансульфоновой кислоты и её готовой лекарственной формы «таблетки таурина». Минск : ЦГР НИОКР, 1996. - 111 с.

76. Поздеев, В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия / В. К. Поздеев. — Л.: Наука, 1983. — 112 с.

77. Поздеев, В.К. Метаболическая терапия эпилепсии / В. К. Поздеев. — Псков: Стерх, 1995. — 140 с.

78. Преображенская, М. Е Декстраны и декстраназы / М. Е. Преображенская // Успехи биологич. химии. 1975. - Т. 16. - С. 214-235.

79. Приказ МЗ СССР №1179 от 10 октября 1983 г. "Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения".

80. Рабинович, М.Г. Катаракта / М. Г. Рабинович.- М.: Медицина, 1965 — 172 с.

81. Регистр лекарственных средств России : энцикл. лекарств : ежегод. сб. — 10-е изд. -М. : РЛС-2003, 2003. 1438 с.

82. Романовский, В. Е. Витамины и витаминотерапия / В. Е. Романовский, Е. А. Синькова. Ростов н/Д : Феникс, 2000. - 320 с.

83. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, A.JI. Младенцева, А.В. Бурдейна, М.А. Гетьмана, А.А. Малина// Фармацевтическая промышленность. М., 2007.- 58 с.

84. Сидельковская, Ф. П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров / Ф. П. Сидельковская. М. : Наука, 1970. - 150 с.

85. Смит, JI. Витамин BJ2 / Л. Смит. Москва, изд. Иностранной Литературы, 1962. - 177 с.

86. Современные данные по лечебному применению витаминов : IV Всесоюз. совещ. по витаминам : сб. ст. / под ред. В. В. Ефремова. М. : Медгиз, 1960.-279 с.

87. Состав для лечения катаракты : пат. 2298408 Росссийской Федерация ; МПК А61К35/02, А61Р27/12 / В. Г. Макарова, А. В. Колесников; ГОУ ВПО "Рязан. гос. мед. ун-т им. ак. И.П.Павлова". № 2005106156/15; заявл. 05.03.2005; опубл. 10.05.2007, Бюл. №5.-9 с.

88. Спорова, Н. А. Результаты длительного применения миотиков пролонгированного действия при первичной глаукоме / Н. А. Спорова // Офтальмолопч. журн. 1981. - № 8. - С. 483-485.

89. Способ получения лекарственного средства для лечения катаракты: пат. 2005116187 Российская Федерация; МПК А61К35/44, А61К38/17,

90. А61Р27/02 / И. А. Ямсков и др. № 2005116187/15; заявл. 30.05.2005; опубл. 10.12.2006, Бюл. № 4.- 5 с.

91. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства) /Ярцев Е. И., Гольдберг Е. Д., Коменников Ю. А. — М.: Медицина, 1975. — 158 с.

92. Трохимчук, В. В. Проблема стабшьност1 в технолоп1 очних крапель з в1тамшами / В. В. Трохимчук, Р. С. Коритнюк, А. Г. Голуб // Фармацевтич. журн. 2000. - № 6. - С. 32-35.

93. Ушаков, С. Н. Поливиниловый спирт и его производные : в 2 т. / С. Н. Ушаков ; АН СССР, Ин-т высокомолекулярных соединений. М. ; JI. : Изд-во АНСССР, 1960.-319 с.

94. П5.Шейбак, JI. Н. Значение таурина для растущего организма / Л. Н. Шейбак, JI. И. Нефёдов, М. П. Шейбак // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии, 1995. Т. 40. - №5. - С. 48-52.

95. Шмелева, В. В. Катаракта / В. В. Шмелева. М., Медицина.- 1981.- 217 с.

96. Целлюлоза и ее производные : в 2 т. : пер. с англ. / под ред. Н. Байклза, Л. Сегала, 3. А. Роговина. М. : Мир, 1974.- 418 с.

97. Юркевич, А. М. Структура, свойства и механизм действия кобаламиновых коферментов / А. М. Юркевич, И. П. Рудакова // М., ВИНИТИ Серия «Итоги науки и техники: биоорганическая химия» , 1985. Т. 5.-С. 25-29.

98. Amino Acids (Chemistry, Biology, Medicine) / Ed. C. Lubec, J. A. Rosental. -N.Y.: Escom, 1990. 1196 p.

99. Amino Acids and Their Derivatives (chemistry, technology, biochemistry, pharmacology, nutrition, medicine) / Ed. V. S. Soldatov, L. I. Nefyodov. -Proc. Internat. Symp.: October, 23-25 1996 Grodno. 125 p.

100. Azuoma, I., The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their precursors / I. Azuoma, B. Halliwell, B.M. Haey // Biochem.J.- 1988,- V.256, №1.-P. 251-255.

101. Azuoma, J., Usefulness of taurine in chronic congestive heart failure and its prospective application / J. Azuoma, A. Sawamura, N. Awata //J. Circ. J. — 1992. — V.56, N. 1. — P.95-99.

102. Bender, D.A. Amino acid metabolism / D.A. Bender. — N.Y.: J. Willey & Sons, 1975. —p. 234.

103. Biological activity and transport of drugs / Ed. L. Nefydov. Grodno, 1999, 197 p.

104. Borodynsky, A. N. Effect of BCAA and taurine on the carbohydrate metabolism in the liver of rat with alcohol abstinent syndrome: / A. N. Borodynsky, L. I. Nefyodov, S. Yu. Ostrovsky // Proc of 7th Congress of ESBRA: Barselona, 16-19 June, 1999, p.458.

105. Gabrielian, K. In vitro stimulation of retinal pigment epithelium proliferation by taurine / K. Gabrielian et al. // Curr. Eye. Res. — 1992. — V.l 1, N.6. — P.481-487.

106. Gentile, S. Taurine-induced diuresis and natriuresis in cirrhotic patients with ascites / S. Gentile et al. // Life Sci. — 1994. — V.54, N.21, —P. 15851593.

107. Daul, H. S. Regulation of branched chain amino acid catabolism //Branched Chain & Keto acid in Health and disease / H. S. Daul, S. A. Adibi. — Basel, 1984. —P. 182-219.

108. Hayes, K.C. Taurine in metabolism / К. C. Hayes, J. A. Sturman //Ann. Rev. Nutr. —1981. —V. 1. —P. 401-425.

109. Holden, J. Т. Amino Acid Pools / J. T. Holden Amsterdam, 1962, 1148 p.

110. Huxtable, R. J. Physiological action of taurine / R. J. Huxtable // Physiol. Rev. — 1992.—V.72. —P.101-163.

111. Kozumbo, W.J., Breakage and binding of DNA by reaction products of hypochlorous acid with alanine, L-naphthylamine or L-naphthol / W. J. Kozumbo, S. Agarwal, H. S. Koren //Toxic. Appl. Pharmac. — 1992. — V.l 15. — P.107-115.

112. Krowczynski, L. Technologia postaci lekow / L. Krowczynski. -JI4Warszawa, 1969.- 361 c.

113. Krupin, T. Manual of glaucoma. Diagnosis and management / T. Krupin. — New York: Churchill Livingstone, 1988. — 257 p.

114. Krupin, T. Surgical treatment of glaucoma with Krupin—Denver valve / T. Krupin // Glaucoma / Ed. J. Cairns. — London, 1986. — Vol. 1. — P. 239— 246.

115. Krupin, T. One-hour intraocular pressure responce to timolol / T. Krupin et al. // Mrch. Ophthal. — 1981. — Vol. 99. — P. 840—846.

116. Lima, L. The trophic role of taurine in the retina : a possible mechanism of action / L. Lima, P. Matus, B. Drujan // Adv. Exp. Med. Biol. 1992 - № 315.-P. 287-294.

117. Nakamori, K. Quantitative evaluation of the effectiveness of taurine in protecting the ocular surface against oxidant / K. Nakamori et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). — 1993. — V.41, N.2. — P. 335-338.

118. Nakamura, T. The protective effect of taurine on the biomembrane against damage produced by oxygen radicals / K. Nakamura et al. //Biol. Pharm. Bull. — 1993. —V. 16, N.10. — P. 970-972.

119. Nakashima, T. Calcium-associated cytoprotective effect of taurine on the calcium and oxygen paradoxes in isoleted rat hepatocytes / T. Nakashima et al. //Liver— 1990.— V. 10.—P. 167-172.

120. Naskalski, J. W. Myeloperoxidase inactivation in the course of catalysis of chlorination of taurine / J. W. Naskalski // Biochem. Biophys. Acta. — 1977.1. V.485. — P.291-300.

121. Nylan, W. L. Abnormalies in Amino Acid Metabolism in Clinical Medicine / W. L. Nylan. Connecticut: Nerevalk, 1984. - 250 p.

122. Oja, S.S., Amino acid transport / S. S. Oja, E. R. Korpi // Hand. Neurochem.1. N.Y., 1983. —P. 311-337

123. Pasantes-Morales, H., Taurine protection of lymphoblastiod cells from iron — iron-ascorbate induced damage / H. Pasantes-Morales, С. E. Wright, G. E. Gaul//Biochem. Pharmacol. — 1985. —V. 34, N. 12. — P. 2205-2207.

124. Remme, W.J. Congestive heart failure. Drug therapy: central or peripheral approach? / W.J. Remme // Cardiolagia. — 1993. — V. 38, N. 12, Suppl. 1.1. P. 51-59.

125. Sato, Y. Hypotensive action of taurine in DOCA-salt rats — involvement of sympathoadrenal inhibition and endogenous opiate / Y. Sato, E. Ogata, T. Fujita // Jpn. Circ. J. — 1991. — V. 55, N. 5. — P. 500-508.

126. Sivakami, S. The gamma-aminobutiric acid transporter and its interaction with taurine in the apical membrane of the bovine retinal pigment / S. Sivakami et al. // Biochem. J. — 1992. — V. 283, Pt. 2. — P. 391-397.

127. Taurine / Ed. Huxtable R., Barbeau A. — N.Y.: Raven Press, 1976. — P. 398.

128. Timbrell, J. A., The in vivo and in vitro protective propeties of taurine / J. A. Timbrell, V. Seabra, C. J. Waterfield // Gen. Pharmac. — 1995. — V.26., N.3. —P.453-462.

129. Trachtman, H. Antioxidants reverse the antiproliferative effect of high glucose and advanced glycosylation end products in cultured rat mesangial cells / H.

130. Trachtman et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1994. — V. 199, N. 1. —P. 346-352.

131. Wang, W. Y. Effect of a taurine-supplemented diet on conjugeted bile acids in biliary surgical patients / W. Y. Wang, K. Y. Liaw //J. Parenter. Enteral. Nutr.- 1991.- V. 15, № 3,- P. 294-297.

132. Wright, C.E., Taurine: biological update / С. E. Wright, H. H. Tallan, Y. Y. Lin // Ann. Rev. Biochem. — 1986. — V. 55. — P. 427-453.

133. Yamamoto, S. Painful muscle cramps in liver cirrhosis and effects of oral taurine administration / S. Yamamoto et al. // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1994.- V. 91, № 7.- P. 1205-1209.