Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии декурсинола-препарата кумаринового ряда из корней жабрицы крупноканальцевой (SESELI GRANDIVITTATUM)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РГ6сАНКШ1ЕТЕРБУРГСКИЙ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ

ИНСТИТУТ

Е / ни И

На правах рукописи

АГАЕВ ЭЛЬСЕВАР МАМЕД ОГЛЫ

УДК 577.517/17.582.89

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ДЕКУРСИНОЛА— ПРЕПАРАТА КУМАРИНОВОГО РЯДА ИЗ КОРНЕЙ ЖАБРИЦЫ КРУПНОКАНАЛЬПЕВОЙ (БЕБЕ^ СРА\01У1ТТАТиМ)

15.00.01 — ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ И ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ДЕЛА

АВТОР ЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ — 1993

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОМ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБЗРГСКИИ ХИМИКО-ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИИ ИНСТИТЗТ

На правах рдкошгся

АГАЕВ ЭЛЬСЕВАР МАМЕД ОГЛИ

9ДК 57?.517/17.582.89

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ДЕКНРСИНОЛА - ПРЕПАРАТА КУИАРИНОВОГО РЯДА ИЗ КОРНЕЙ ИАБРИЦН КРЗДПЮКАНАДЬЦЕВОИ (5Е5ЕП ИМИ ШТТАТШ

15.00.01 - Технология лекарств я организация фаркацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание иченой степени кандидата Фарнацевтических наук

САНКТ-ПЕТЕРБНРГ - 1993

Расото сггосюпа ка кссздрс К^ЕСЕ:::::: ссигл'-

Пстсг-Згт-гского г^г^^э-Сат^зсестЕхчзского к^гтсггтта и в пагч-па-гочдазсз^стаггзоя гхг.иглисс и тесЕэяог^ яе-

препаратов" С^исгг-Пстгрбтргского НИЗ с^гцил и

сисоротте:

Еауц^ рлагсодптедь: ко:ггоу С'гряацевтаческяз наук.

профессор П. Л. Еллабухпзйз Пауч^^л 1:опсусьтгпт: доктор Ехлаэтеагп: сгук.

профессор Л. 3. Абг^гш

С £4;д^галыа;а оЕЕояепти: кох.-гор С'грнгцевтнчгскхк пап;,

ЕРОСесеОР С. А. Кгтггттсгя капигзгат Сарнацгпткчесгапс паук, доцент В. н. Зотигсов

Есдзтая оргапнзашзя - Ботанически ннстпттт

ей. В. Л. Сонаре ги РАН

Зашгга состоится г. а./5_ часов на

заседании специализированного совета Я 004.63.01 Саккт-Петзр-Отргского хиишсо-Фарнацевтического кпетнтута (Санкт-Петербург, 197376, ул. проф. Попова, 14)

С диссертацией ношо позваконитьса в библиотеке института

Автореферат разослан ^¿¿-г^-ъиМ? 1993 г.

________ ^ ^

Учеиий секретарь «пЗ?^»^7^'^

специализированного совета А. В. Русак

ОЕЦЛЯ ХАРЛЮТЕРИСШСЛ РАБОТУ АКТУАЛЬНОСТЬ ПКВ5£?.'Ы. В вослэдеэ дзс.'пг.лзчг.л ~:с?:-г:ту-та болъппш успоги з областд хп.гл н Сзрзкавопгз пптродгЕ ссюдагашй куггарзгогого рлдз. 3 ггэдгасгэ пзтэрзс п втоЗ группа еоцзстз обуслоаяэа гасскоЗ гс фзргжологпадскоЗ шягз-состьэ, п часгпюстз, сплег*э.тп^чсс;с."!5 гаютоззшггл,. врог:-ГОПрГГГГ.'ЛЧЗС!^::,!, С1ГГЛЛЭЙСОД:9Х"ПГ-18С1П31 дэЕсгого:.!. Особзтл) иг? пзллвтсл пэл!гзгэ у кугзрзтаз протазосрзтаяоской воста, поскольку арзгтгл! составляет значнтальязр часгь сср-дэчпо-сосудксигх зоболзванна, а арсенал срэдота для и: лэчз-нкя весели:. При Езучвшя проялюарстетюскоЗ ектппеоогя хурсппола - липойпаго пврапокукаргахз шэрпао пурлзппзго гз корней пабрпц;! крушюкональцепой, било устаковлзпо, что его протнвоарнгсзчэсипЗ щцаг:о по результатам хлорцдкальцгэпоЗ арзткзп з деспраз лрзпызге? атставность протпгоарпт?п-ческиг средств, тксг: ка::, хшщдют, новоквпнз-чад, лздокапп н др. (Д.З.Абишев, 1933).

Поэтому выделение декурспнола пз растительного сырья п создание на его основа високоэффектнвного противоарнтгачеаго-го препарата является весьма вктуальпил.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цвльи диссортацпоинсП рзбота является разрвботка технологии декурспнола пз теорией гтабрщч крупноканальцевой и создание на его основа готовой лекарственной формы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: исследовать процесса экстрагирования куна-ршюв пз корней зхабрицы крупкоканальцевой в экстракторе ро-торно-пульсационного тша; исследовать и разработать технологическую схему получения декурсннола из корней-кабрици круп-

ноканальцевоЛ; изучить фазическив и технологические свойства шрошха декурсинола; разработать табдетированнув лекарствен-ну® форн^ декурсинола; разработать производственнуг технологическую схему получения таблеток двкурсинолв; составить проекты BSC на субстанцию и таблетки декурсинола; разработать метода аналитического контроля растительного сырья (корней хабрицц крушоканальцевой), субстанций и лекарственной формы декурсиаола.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые исследован и оптимизирован процесс интенсивного экстрагирования кумаринов из корней хабрицц крупноканальцрвой. Впервые разработан практический метод получения дахурсинола. Изучены физико - химические и технологические свойства субстанции декурсинола и разработана его лекарственная форма. Впервые из корней жабрицы крушоканальце-вой выделен и идентифицирован кумариновый гликозид - рутарин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Разработаны технологические схемы получения субстанции и таблеток декурсинола. Разработаны методики количественного определения кумаринов в растительном сырье, экстракте, а также декурсинола в таблетках. Разработаны рекомендации по реализации экстрагирования кумаринов из корней хабрицц крушоканальцевой, получения субстанции и таблеток декурсинола в промышленном производстве. Составлены проекты ВФС на субстанции и таблетки декурсинола .

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты исследования доложены на научной конференции, посвященной 10-летию фармацевтического факультета БГМИ (г. Уфа - 1991 г.), на научрой конференции "Поиск, создание и изучение новых лекарственных средств растительного и синтетического происхождения"(г.

-б-

Томск.1993), на презентации научных достижений и технологических разработок Санкт-Петербургского химако-фармацэвти-ческого института (Санкт-Петербург, 8.12.1992), на объединенном заседании технологических кафедр СПбХФИ (22.04.1993;.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЩОННОИ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), экспериментальной части (2-4 главы), общих выводов, списка литературы, приложения и содержит страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 21 рисунками. Библиографический указатель включает 171 источник - в том числе 47 на иностранных языках.

В введении сформулированы актуальность, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая ценность.

Обзор литературы (глава 1) посвящен обобщении современ* ных аспектов технологии фитопрепаратов, их применению в медицине, а также рассмотрены проблемы интенсификации процесса экстрагирования и общие вопросы технологии таблетированных лекарственных форм.

Во второй главе дается характеристика объектов и методов исследований, разработка методик аналитического контроля, выделение и идентификация рутарина - кумаринового гликозида из корней жабрицы крупнокакальцевой, результаты фармакологического исследования субстанции и таблеток декурсинола.

Третья глава посвящена исследованию и разработка производственной технологической схемы процесса экстрагирования и получения декурсинола из корней жабрицы крупкоканалъцевой.

Четвертая глава посвящена исследованию физико-химических и технологических свойств субстанции декурсинола, его табле-тированию, исследованию полученных таблеток и разработке про-

изводственной технологической: схеш таблотирования декурсинола.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ : результаты теоретических и экспериментальных исследований и разработка технологии экстрагирования кумаринов из корней Еабрица крупноканальцевой в РПА, выделение субстанции декурсинола из полученного экстракта, разработка таблетированной лекарственной формы декурсинола, а также разработка методик аналитического контроля.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования, использованная аппаратура В соответствии с поставленными задачами объектами исследования явились корни жабрицы крупноканальцевой (БезеП дгап-сИу1МЕ(;ит, сем. Ар1асеае ), собранные в регионе Шахбузского района Нахичеванской Автономной республики.

Растительное сырье - корни жабрицы крупноканальцевой представляют собой отдельные куски или цельные корни до 30 см длиной, до 8 см в диаметре. Поверхность корней слегка про-дольноморщинистая, покрытая буровато-желтой пробкой; излом светло-желтый, имэет своеобразный запах. Дробленое сырье -кусочки корней различной формы, размером до 15 мм.

Для характеристики физико-химических, структурно-мохани-ческих, технологических свойств растительного сырья, субстанции и таблеток декурсинола, исследования их стабильности при хранении, использованы как известные методы исследования, описанные в ГФ XI, других руководствах, так и разработанные с учетом специфики созданной субстанции и его лекарственной формы.

Изучешго оптических характеристик грацдавптина и дэ-курсннола, й такте подченя9г.*ость хлороформных растворов атнх веществ закону Бугера-Лакборта-Бера позволяли разработать фо-тог^этрзчБС1сэ Р-этодпхп колпч о с ггэшгаго определения. При изучении УФ-спектров 0.001 % хлороформных растворов в области от 200 до 400 кл установлено, что isaKCEJ.iyT.5i поглощения: декурси-нола при 332±2 юл; грандивитпна - 331±2 нм.

Для равработкн точных гатодик хроиатоспвктрсфотжэтрн-ческого количественного опродолапил стало необходимым предварительное разделение кукарзнов, для чего использовали тонкослойную грог.мтограф:ет (ТСХ) па стандартных шгастшпгах Силу-фол i'Zh- 254 плд. Ар*сорб ТСХ КСКГ УФ 254 в системах бэндол -этллацетат (2:1) или бензол - ацэтон (10:3), которое обеспечивали хоропоо разделенно кугарзнов. Разработанные гатодшсп

i

хрсматоспектрофотокетрического анализа использованы для определения содержания декурсинола н грандпвзтнна в исходном растительном сырье. Для определения содерзгаюя декурсинола в таблетках разработаны кэтодаки спектрофотокэтрнческого п ВЭ2Х определения.

Проведенная статистическая обработка полученных данных с помощью прикладной программы для ПЭВМ на основе регрессионного анализа подтвердила воспроизводимость разработанных гато-дик, в частности, разработанные методики хроматоспектрофото-метрического определения содержания основных кумаринов zaö-рицы кругшокан8льтлэвой - декурсинола и грандивитина в растительном сырье и в извлечениях обеспечивают 'относительную погрешность не более 435; спектрофотометрическая и ВЭЗХ методики оценки количества декурсинола в таблетках обеспечивают относительную погрешность не более 3,2% и 2% соответственно.

ИК-спвктры сняты на спектрометре "Specord 75 ПГ в вазелиновом масле, ЯМР-спвктры - спектрометре АС-200 МГц (Bruker), УФ - спектры - на спектрометрах "Perkln-Elmer 402" и СФ-46. Температуры плавления полученных образцов определяли на блоке Кофлера, прочность таблеток - на приборе Erweka (ФРГ), распадаемость таблеток - на лабораторном идентсфгкато-ре "качающаяся корзинка", скорость высвобождения декурсинола из таблеток - на приборе "вращающаяся корзинка" (ТУ-64-298 -78), сыпучесть и угол естественного откоса - на приборе ВП-КА.

Выделение и идентификация рутарина из корней Seaell Krandlvlttatum (Sonm. et Ley.) Schlschk.

Химический состав, корней Sesell grandlvlttatum, собранных в Нахичеванской Автономной республике, впервые было изучено А.З. Абышевым с соавторами. В качестве акстрагентг авторы использовали хлороформ. В процессе проведенных ими исследований хлороформного экстракта корней изучаемого вида были получены ряд известных (нодакенетин, ангелат декурсинола) и новых (декурс-инол, грандивитин, грандивитинол ) производных кумарина.

Продолжая исследование атого вида, из ацетонового экстракта корней нами' дополнительно изолирован гликозид состава Cgo^^io* с температурой плавления 140-142°С, обладающий свойствами характерными для линейных 4',5'-дагидрсфу-рокумаринов.

Выделенное соединение с помощью химических и спектральных (ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии) методов анализа иденти-фацировано рутарином.

Фармакодюгическоэ иаученив субстанции и таодвток декурсинола

Совместно. с кафедрой фармакологии Санкт-Петербургского санитарно-гигиенического медицинского института под руководством додэнта Г.И.Дьячука проведено доклиническое исследование субстанции и таблеток декурсинола, полученных по разработанной нами технологии, на модели хлоридкальциввой аритмии.

Опыты показали, что декурсинол уже в дозе 7 мг/кг у всех животных предупреждал развитие желудочковой фибрилляции, а выживаемость при атом, составляла 8395. Новокаинамид, лидокаин и хинидияг в а той же дозе не оказывали антиа ритмического действия.

При введении декурсинола в дозе 10-20 мг/кг показатель выживаемости крыс оказался высоким. Причем под влнянивм декурсинола наблвдалось восстановление синусового ритма у всех животных. Декурсинол в 100% случаев предупреждал развитие желудочковой фибрилляции. Продолжительность аритмии сокращалась в 2-4 раза. Время наступления гибели животных под действием декурсинола в дозе 10 мг/кг увеличивалось в 1,6 раза.

Таким образом, на основании проведенных исследований установлено, что субстанция и таблетки декурсинола в оданако-кой дозе (10 мг/кг) проявляет достаточно выраженную противоа-ритмическую активность на моделе хлоридкальциввой аритмии и более, чем в 4 раза превышают активность указанных противоа-ритмических средств.

Исследование экстрагирования кукаршюв из корней %зб-рыцц крушюканальцввой в экстракторе роторно-пульса-цпонного гада к разра&отаа технологии двкурс;дола. Экстрагирование растительного сырья на акстракторв ро-торш-пульсационшго типа имеет ряд особенностей, не характерных' для других способов интенсификации. При разработке методики экспериментальных исследований по экстрагированию преследовались две основные цели : 1) получение наиболее достоверных и корректных результатов в лабораторном экспери-шнте, 2) корректное моделирование процесса в реальных условиях.

В качестве технологических факторов, влиящих на процесс экстрагирования, мы исследовали тип акстрагента, степень измельченное™ сырья, температуру и соотношение фаз. Оптимальными оказались: экстрагент - 10% этанол; температура среды -60°С; соотношение фаз (т:ж) - 1:8.

Определение влияния на процесс, экстрагирования кратности обработки и параметров РЯД.

При прохоадении исходного сырья через рабочую камеру РИА, процесс экстрагирования значительно ускоряется за счет турбулентного характера взаимодействия фаз, постоянно обновляемой поверхности (при измельчении и деформации частиц) и ускорения внутреннего маасопвреноса посредством деформации частиц исходного сырья, а также внешнего массопереноса за счет высокой турбулизации потока и механического воздействия на пограничный слой. Следовательно, для проведения, процесса в интенсивном режиме, частицы сырья должны пройти через рабочую камеру РИА некоторое количество раз.

Дяя определения зависимости выхода кукарннов при экстрагировании в роторко-пульсацгонно:д экстракторе от числа проходов бил поставлен нага ряд экспериментов на акспэр-ззнталыгай установке и установлено, что бистрлй рост концентрация извлекав?.^ веществ в экстракторе побивается до ю прохода.

Конструкция рабочих органов РПА обеспечивает васокуз степень турбулпзация, проходящего через рабочуи камеру потока, при втог; значительная часть подводпт.здй к ротору гахани-чоской анэргии (более 80%) выделяется в объекэ рабочих зазоров аппарата.

Прз экстрагировании в РПА геометрия ротора и статора влияет ко только на надежность транспортирования обрабатываемой среды, но и на интенсивность кассообмена. Эксперш.энталь-но наг,и боло исследовано влияние радиального зазора (при постоянной округлой скорости, и=25м/с) и округлой скорости ротора (при постоянной радиальном зазоре Д=0.8км) на кинетику экстрагирования.

Анализ кинетики экстрагирования в РПА с различным зазором между ротором и статором, показывает, что оптимальная область изменения радиального зазора находится в пределах от и,5 до 1,5 мм (Рис.1).

Результаты исследования зависимости выхода кумаринов от величины окружной скорости в зазоре показал, что увеличение окружной скорости более 20 м/с мало сказывается на интенсивности массообменных процессов, а снижение менео 15 м/с вызывает резкое падение интенсивности массообмена (Рис.2).

ЛI ■ ол |щ -4— ол сип ив пив "в" и от К ЯД) тт

Рис. 1. Зависимость степени извлечения ктнаринов /ось ординат.у/ от числа проходов через рабочую каперу РПА /ось абсцисс/ при различном значении радиального зазора

и . —— 10 т/о -+— 16 т/с —20 т/о -В- 2В т/с

Рис. Е. Зависимость степени извлечения кунаринов /ось ординат. '/■/ от числа проходов через рабочую каперу РПА /ось абсцисс/ при различной значении окружной скорости ротора

Ками была исследована зависимость выхода кумаринов от 1 )количества проходов через РПА, 2)радиального зазора мввдг ротором и статором и 3)окружной скорости. Оптимизация осуществлялась с использованием метода математического планирования эксперимента. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Математическое планирование эксперимента при экстрагиро-

вания кумаринов из корней жабрнцы крупкоканальцевой

Уровень Количество Радиальный Окружная Статистический

фактора проходов зазор, скорость анализ

- мм в зазоре,м/с

Х1 Х2 ХЗ

Нижний 5 0.5 15 5.44

Верхний 15 1.5 25 5Ъ1= 0.82

Интервал =1.52

варьиро- 0.5 Ррасч .=1.8

вания 5 5 Ртабл .=4.1

Кодированные значения факторов Выход кумаринов,Ж

Х1 Х2 ХЗ I расч. У экспер.

1 _ _ _ 73.4 75

2 + - - 83.9 84

3 - + - 63.1 63

4 + + — 80.6 79

5 - - + 81.4 80

6 + - 91.9 92

7 - + + 71 И 71

- 8 + + + 88.6 90

Выполненная работа позволила получить уравнение

регрессии в следующем виде:

У=79.25+7X1 -3.-4X2+4X3+1.75X1 «Х2

Это уравнение регрессии устанавливает зависимость выхода кумаринов па стадии экстракции растительного сырья от изменения технологических параметров, позволяет эффективно управлять процессом.

Лолучонпэ субстакцм декурсинола В связи с том, что основной долью нашей работы являэтся разработка технологи получения декурсинола из экстракта с насокЕгл каодо;» п созданиэ на его основа лекарственного прэ-псрата, до наследовали разлачнш хет-Кчеетога ж хроютогрзфа-чесюэ кэтоди и остановилась па хигягческоы кэтодэ виделэшхя декурсинола гз экстракта. Накп било установлено, что содэр^э-епэ свободного дзкурслнэля в сирье составляет около 0.3%, а его слоююго аф^ра грэцгрпхипша около 4.3Ж. Следовательно, еоз^ззю сущ&сгьУЕЛоо увеличение содержания декурсинола цутеу ЩЗЛОЧКОГО ГИДрЭЛ238 уКБЗаННОГО СЛОЕНОГО Ефзра НШОСрОДСТЕЭЕПО в нзклеченЕИ хгслгчаскгд* катодом (катодом Шпата). Данный катод такта позволяет очпстить сущу кукарзнов от балластных еэ-щэств, содерзащыгсн в извлечении. Поэтоку для выдоленпя декурсинола из получошлх абстрактов из корней гибриды крушю-канальцевой предлагается слодущая достаточно эффективная технология. Согласно етой технологии, полученный 70Ж етанолъ-ный экстракт концентрируется под вакуумом до 1/4 от первоначального обье?да (практически до водного остатка), затем добавляется двойкой объем вода н кукарины осаждаются при отста-•Еваник при температуре 2-4°С в течении 2-х часов.За это вра.\_п выпадавт в осадок су;г,:а кукаринов с балластными вещества;™!. После деконта!зш води получают сушу кукарянов в вида смолке коричневого цвета. Полученную смолу гидролизуззт 10% спир-то-водным раствором калиевой щелочи (этанол-вода 1:1) при нагревании на водяной бане в течение 20 ман. Процесс контролируется хроыатографическим методом (ТСХ на пластинках "Ар-мсорб", система: бензол-етилацетат 2:1). В процессе гидролиза кумарины переходят в раствор из-за образования калиевой соли

аро?'9тпчвской оксшшслоты за счет расщепления лактонного кольца, а балла спаю вещвстоа остается в еядэ осадка.

Раствор отфильтровывается от осадка балластных веществ на флльтро Шотта N2, разбавляется двукратным обьемом води. Фзльтрзт подкисляется еериой кислотой ( 20% раствор ) до рН 2-3 при перемешивании. В этом случае происходит рецзклпза-цпя а-ппронового кольца. ЦвхакнБМ даниоЗ реакции представляется ниле:

г

Для декурсинола Й=Н, для гранднвитина й=С0-СН=С

к

Из водного раствора пиранокумарины экстрагируются хлороформом. Хлороформная вытяжка обрабатывается 5Ж раствором иа2С03 , затем водой и упаривается на ротационном испарителе до густой массы. Густая масса заливается двумя объемами этилового спирта и нагревается до кипения, горячий раствор фильтруется через обогреваемый фильтр и раствор охлаздается до температуры 2-4°С для кристаллизации декурсинола. Кристаллы отфильтровывается и сушатся под вакуумом. ■ Далее полученный технический продукт двукратно перекристаллизуется из этанола. Процессуальная схема технологических стадий получения субстанции декурсинола приведена на рис 3.

На основании выполненных исследований разработана производственная технологическая схема получения декурсинола с использованием отечественного оборудования.

ВР-1

Приготовление растворов г предварительное измельчение сырья

ТП-1 Экстрагирование

I

ТП-2 Получение суммы кумаринов

тп-з

Получение технического декурсинола

ТП-4

Получение субстанции декурсинола

1.1 Приготовление 70Ж этанола

1.2 Приготовление 10% спирто-водного раствора КОН

1.3 Приготовление 20% раствора серной кислота

1.4 Приготовление 5%р-ра Ш2С03

1.5 Предварительное измельчение

1.1

1.2

Экстрагирование

Разделение фаз (т:х)

2.1

2.2

Концентрирование экстракта (1/4 от первоначал, ооьема)

Осавденив сумш кумаринов

3.1

3.2

3.3

3.4

Щелочной гидролиз (раскрытие а-пиронового цикла)

Обработка хлороформом

Перевод в кумарины(замыкание цикла)

Экстракция х:х с хлороформом Промывка хлороформного извлечения и выпаривание

4.1

4.2

Перекристаллизация (из этанола)

Сушка

Рис. 3. Процессуальная схема получения субстанции декурсинола

Разработка технологии таблвтарования декурсинола Для создания научно-обоснованной технологии таблеток декурсинола, изучены его физические и технологические свойства.

Результаты исследований показали, что порошок декурсинола сыпучесты) не обладает, не прессуется, имеет небольшую

насыпнув массу, но фракционируется, имеет игольчатые формы кристаллов. Поэтому, необходимо использовать метод влажной грануляции и подобрать вспомогательные вещества для получения гранул с хорошей прессуемосты) и сыпучесты).

Исходя из физико-химических и технологических свойств порошка проводили выбор наполнителя, разрыхляющих, связывающих и скользящих вспомогательных веществ.

Порошок декурсинола смешивали с молочным сахаром и крахмалом (2/3 от общей массы), а затем увлажнили раствором свя-зупцего вещества, проводили влажную граруляцню через сито диаметром отверстия 2 мм, сушили при 50°С до остаточной влажности 1-ЗЖ. Далее проводили сухую грануляцию через сито с диаметром отверстий 1им, опудривали гранулят сухим крахмалом (1/3 от общей массы, влажностью менее 2%) с кальция стеаратом или сухим крахмалом с магния стеаратом.

Результаты анализа технологических свойств гранулятов, иснользуемнх для получения таблеток, представлены в табл. 2.

Таблица 2 Показатели качества гранулятов

№ Фракционный состав,% Сыпучесть Насыпная масса, г/смЗ Остаточная влажность, %

>2мм 1-2 мм 0.5-1 мм 0.25-0.5 мм <0.25 мм массовая скорость истечения г/см2*< угол естественного откоса

1 11 .34 42.51 15.03 16.50 14.62 9.6 33 0.59± 0.02 1.56

2 12.09 41.27 18.44 16.11 12.09 9.7 32 0.60± 0.01 1.25

3 14.06 38.72 19.47 17.60 10.15 9.4 30 0.59± 0.01 1.32

Как видно из приведенных данных, показатели качества всех серий гранулнтов практически не отличаются, что указывает на хорошую воспроизводимость технологии грануллта. В то Ее вроия, показатели качества полученных гранулятов обеспечивают их хорошую сыпучесть и прессуекость.

Таким образом, используя результаты исследований, определен наиболее рациональный состав таблетки.

Для полученных таблеток декурсинола были разработаны условия для тест-растворения, проведены исследования по экспериментальному хранению. Полученные данные использованы для составления проектов ВФС для субстанции и таблеток.

Полученные таблетки по данной технологии анализированы в соответствии с требованаямп ГФ XI.

Воспроизводимость разработанной технологии таблетирова-ния двкурсшола подтверждена аналитическими данными 5 свежеприготовленных лабораторных серий препарата.

Выполненные лабораторные исследования физико-механических свойств порошка декурсшола позволили выбрать состав вспомогательных веществ, обеспечиващих надежное гранулирование и прессование таблеток декурсинола.

В смеси порошков основную часть (902 по кассе) представляют собой традиционные для технологии гранулирования и таблотировепил компоненты - лактоза, крахмал, магния стеа-рат, мэтилнеллюлоза, и лишь 10% - субстанция декурсинола. Следует ожидать, что такой набор компонентов не приведет к необходимости использовать какие-то новые, нестандартные приемы и операции в разрабатываемой производственной технологической схеме.

Соврзгалвые требования к производству готовах лекарственных форм определяптся,главным образом,г.-ездународшгя! правилами С.ЧР. Основными полоаэниями этого свода является необходимость комплексной механизации технологических процессов, гергетичность трасс перемещения материалов, отсутствие воздействия атеосферн на обрабатываемый материал п перерабатываемого сырья на обслугзшащпй персонал, поекщвнныэ требования к защите от микробного обсеменения. Именно эти требования легли в основу разработки предлагаемой технологической схеют. Комплексно механизированная производственная схема таблвтирования декурсинола составлена нз известных отечественных серийных устройств, оборудования, аппаратов.

основные вывода

1. Впервые изучен процесс экстрагирования кумаринов из корней жабрицы крупноканальцевой в экстракторе ротор-но-пульсационного типа. Определены оптимальные значения технологических факторов, влиящие на выход кумаринов с применением математического планирования эксперимента. Оптимальными оказались: экстрагент - 70Ж этанол; температура среды - 60°С; соотношение фаз (т:ж) - 1:8; радиальный зазор - 0,5-1,0 мм; окружная скорость - 20-25 м/с. Полученное уравнение регрессии, описыващее зависимость выхода кумаринов на стадии экстракции растительного сырья от изменения технологических параметров,позволяет эффективно управлять процессом. Применение РПА в данном случав сокращает время экстракции в десятки раз по сравнению с процессом в аппарате с мешалкой, а выход кумаринов составляет 91 Ж. В итоге разработана производствен-

вая технологическая схема получения суши кумаринов из исследуемого объекта.

2.Впервые на основе химических реакций, характерных ддя а-пнроаэвого цикла, разработана технологическая схема нолуче-ння декурсинола. Изучены влияния условий: гидролиза (концентрация КОИ, продолжительность процесса) на выход декурсинола. Выполненное исследование и применение химического метода выделения позволяет увеличить выход декурсинола за счет частичного превращения гранднвитина (сложного эфира декурсинола) в двкурсинол. За счет этого удаюсь в 4 раза увеличить выход декурсинола по сравнении с его содержанием в исходном сырье.

3. Впервые на основании изучения физико-химических в технологических свойств декурсинола разработана технология его таблетирования. При этом определен оптимальный состав таблеток (дэкурсиаол-О,01СПг, вспомогательные вещества - до получения таблеток массой 0,1г), режим грануляции (метод влажной грануляции) и прессования (160 ЫПа). Изучена стабильность табло ток декурсинола ¿три хранении в условиях естественного и ускоренного старения, определен срок годности таблеток - 2,5 года. Разработана методика оценки растворимости таблеток декурсинола.

4. Впервые разработаны методики хроматоспектрофотометри-ческого определения содержания основных кумаринов жабрицы крупюканальцевой - декурсинола и гранднвитина в растительном сырье и в извлечениях (относительная погрешность не превышает 4%); спектрофотометрическая и ВЭХХ методики оценки количества декурсинола в таблетках (относительная погрешность не превышает 3,21 и 235 соответственно). Это дает возможность контролировать все стадии соответствухцих технологических про-

цессов. Разработанные методики рекомендуются для жсподьэове-ния в фармацевтическом анализе разрабатываемого препарата -декурсинола.

5. Впервые из корней жабрицы крушоканальцввой выделен в идентафщирован кумариновнй гликозид - рутарин. Субсташрю рутарина передана на фармакологические исследования ее протя-воаритмической активности.

6. Совместно с фармакологами Санкт-Петербургского санитарно-гигиенического медицинского института проведано фармакологическое исследование субстанции и таблеток декурсинола на

i

различных моделях аритмии сердца животных. Установлено, что субстанция и таблетки декурсинола в дозе 10 мг/кг проявляют достаточно выраженную противоаритмическую активность на моде-ле хлорид-кальциевой аритмии и более чем в 4 раза превышают активность известных и широкоприменяемых противоаритмических средств, таких как новокаинамид, хнннднн, ладокаин.

7. Впервые на основании проведенных исследований составлены Временные Фармакопейные статьи ( ВФС) на субстанцию и таблетки декурсинола 0,01г.

Основное содержание диссертации изложено в следу ыдих публикациях 1. Абышев А.З., Агаев Э.М., Балабудкин М.А. О кумарино-вом составе Sesell grandivittatum (Somrn. et lev.) Schischk. и Huta graveolena //Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения:Тез. докл. научной конф.-Уфа,1991. -С.3-5.

-2-12. AGzzcs Л.З., Агаев 3.U., Бздабудкнн U.A. Рутар1Ш из кор^эД Esd-dü grandivittstiis (Sc^ia. et Lev.) sc.tilscli!:.//Xisroi природ, со&дип. -1993. -К 2.

3. Бзлвбуд;:ш1 U.A., Atgdb ЭЛ., Абышэв А.З., Сксба В.В. lin-eHcsEiKJli г.этод ыссграгнрозоься кукарииоа из корпэй Seseli grandlvittatun (Sora, et Lev.) асМзсЫг.// Xu;.;, -фарм. гурл. -1933. -КЗ. -С.47-48.

4. АбГ2оз А.З., Агзов Э.11., Бадабудккн U.A. Seaeli granälvittEiturj (Бойг.. et Lev.) scMsete. как источник б;:эл:>-гичеекл шстшших ку^рзлоЕ/ХПогск, создание п кзучешз iioiux ■пясарсгвэшЕл: средств растительпого п спптетпчэскаго про-цсьояцзнпя:Твз. докл. кокф. -То?:ск, 1993.

5. Атаов У.LI., Еалабудгпш U.A.., Абшов А.З., Дъячук Г.К. Разработка тешологпп лекарственное форта декуреинола и исследование ее протгаоарждж с::ой активности// Пягл-горск, 1953. Тез. iiotA. конч» -c.fO'71-

6. Агаэв Э.П., Балабудюш U.A., Аб-ишэв А.З. Разработка

тахпологел! ■габлэткровайЕЛ дэкурс*п1ола//}.ьлдова, 19ЭЗ. Тез. л огт\. kotf-P- -С- ¿¿¿-230

7. Валабудг.хп L'.A., Агаев Э.М. Роль даснэргЕроваяця в

с;-одэ вкстрах-аш:»! при каалзченш: кукарынов пз корней Sese.ll grandivlttatuffi// Одесса, 1993г. Те-3- Аскл. конт-

Подгасано к печан; 31, №. ¿У. Заказ . Тира« Формат буиага :.0х64 I/I6, -1-¿Г печ.л. Бесплатно. Ш-3. I9II04 С.-Петербург, Литейный пр., дом №