Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка, технологические исследования и стандартизация антимикробных лекарственных форм, аппретированных на тканях и нетканых материалах

РГ5 ОД

2 В ФЕВ 2002

На правах рукописи

ДЬЯЧЕНКО НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА

РАЗРАБОТКА,ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, АППРЕТИРОВАННЫХ НА ТКАНЯХ И НЕТКАНЫХ МАТЕРИАЛАХ

15.00.01. - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск, 2002

Работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической

академии

Л Л СС

Защита состоится <1;/~: 2002 года в « У » часов на заседании дис-

сертационного совета Д 084.45.01 по защитам диссертаций при Пятигорской государственной фармацевтической академии (357533, Пятигорск, пр. Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии (пр. Калинина, 11)

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Научный руководитель:

Ведущая организация:

доктор фармацевтических наук, профессор Э.Ф. Степанова доктор фармацевтических наук, профессор Э.Т. Оганесян доктор фармацевтических наук, профессор Г.И. Молчанов доктор фармацевтических наук, профессор В.Ф. Семенченко Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Автореферат разослан «¿У »ср*?

г.

V

Е.В. Компанцева

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор

У х-

О

Общая характеристика работы Актуальность темы. В настоящее время в процессе реформирования здравоохранения и лекарственного обеспечения населения важное значение имеет разработка новых лекарственных форм, отличающихся конкурентоспособными свойствами в отношении фармакотерапевтической эффективности, удобства в эксплуатации, низкой стоимости и других характеристик.

В тоже время опасность инфицирования приводит к тому, что в медицинской практике все шире используются текстильные материалы одноразового пользования. К таи™ эффективным лекарственным формам относятся пропитки медицинские или аппреты, сочетающие действие препаратов, полученных из растителыюго и синтетического сырья. К числу существующих на данный момент аппретированных лекарственных форм можно причислить лейкопластыри, пластыри, нетканые волокна, тампоны, эпителиальные ауто-пластинки, липкие пленки, медицинские адгезионные полоски, прозрачные ленты и т.д. К этой же группе относят различные перевязочные средства для лечения ран и ожогов, постельное белье, халаты, салфетки. Особенно комфортны в применении салфетки.

Фармакотерапевтическик спектр действия выпускаемых в настоящее время салфеток достаточно широк, начиная от санитарно-гигиенических средств антисептического действия до местных радиосенсибилизирующих средств, применяемых при рентгенотерапии злокачественных опухолей. Для пропитки наиболее часто применяют антимикробные средства, противогрибковые ком-[тоненты, в том числе фитопрепараты такой же направленности действия. Выпускают салфетки с хлоргексидином, фурагшом, прополисом. Популярны :егодня и гемостатические салфетки для остановки капиллярных кровотече-гай.

Однако на фармацевтическом рынке практически отсутствуют салфетки, )бладагощие одновременно противовоспалительным, ранозаживляющим и ттимикробным действием.

Актуальность создания и исследования салфеток возрастает и за счет

широкого спектра их применения: они нужны в быту, в клинической, и особенно хирургической практике. Значительно возросла их роль и в связи с возможностью использования этой группы препаратов во внештатных чрезвычайных ситуациях.

Разработка таких аппретированных средств и технологий их производства проводится во всем мире. Создано много способов иммобилизации лекарственных препаратов, однако все они не лишены недостатков, сложны при практическом осуществлении. Получение текстильных материалов с заданным спектром свойств, необходимых для медицинской практики - сложный дорогостоящий химико-технологический процесс. Его проводят либо на стадии

формования волокна, либо при последующей химической обработке, приводящей к взаимодействию лекарственных препаратов с функциональными группами ткани. В связи с этим возникает ряд требований как к самим препаратам для пропитки, так и к волокнообразующим полимерам.

Поэтому поиск новых, научно-обоснованных способов получения лечебных материалов с заранее заданными свойствами, технологичных, доступных с экономической точки зрения, а также привлечение новых базовых материалов и различных оригинальных средств для пропитки - чрезвычайно современен, важен и нуждается в дальнейшем развитии. Особенно это касается таких лекарственных объектов, как препараты йода, синтетические антимикробные средства и фитопрепараты, содержащие ароматические компоненты.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является создание и обоснование состава и технологии, всестороннее исследование и стандартизация наружных лекарственных форм, аппретированных на тканях и нетканых материалах.

Для реализации поставленная цель была конкретизирована следующими задачами:

• провести выбор оптимального волокнистого материала для иммобилизации препаратов;

изучить условия пропитки для выбора оптимального композиционного состава и технологического способа производства аппретов; разработать технологические схемы для производства антимикробных аппретов: с клатратом карбамида ди-децил-диметил аммония бромида и маслом лаванды, с йод-повидоиом, а также маслом мятным; стандартизировать предложенные салфетки и установить сроки храпения; провести их сравнительные биофармацевтические и фармакологические исследования;

разработать нормативную документацию на предложенную лекарственную форму - салфетки.

Научная новизна. Научная новизна исследований заключается в создании 'ригинальных наружных лекарственных форм — синтетических антимикроб-[ых средств с сопутствующими фитокомпонентами, основанных на аппретировании объектов на тканях и нетканых материалах. Также в теоретически и кспериментально обоснованном выборе оптимальных волокнистых материа-ов, исходных действующих препаратов и их концентрации, доказательств .слесообразности и преимуществ использования нетканых текстильных мате-иалов в качестве основ-носителей для пропитки. Установлена зависимость [ежду коэффициентами диффузии основного пропитывающего средства и тепенью его перехода с текстильного материала на поврежденную поверхность. Разработанные сштфетки впервые были подвергнуты биофармацевтиче-ким, фармакологическим исследованиям и необходимой стандартизации.

Разработана методика экстракционно-фотометрического определения для нализа производного четвертичного аммониевого соединения клатрата кар-амида ди-децил-диметил аммония бромида. Изученные физико-химические арактеристики образующихся ионных ассоциатов положены в основу мето-ики экстракционно-фотометрического определения исследуемых препаратов салфетках.

Практическая значимость результатов исследования. Представ-енный в работе экспериментально-теоретический материал послужил осно-

вой и подтверждением необходимости создания таких лекарственных фор как салфетки. Проведенные технологические, биофармацевтические, фарм кологические исследования, простота, экологичность и экономичность тех» логической схемы делает производство этих лекарственных форм реальным целесообразным. Разработанные аппреты рекомендуются для использования качестве лечебно-профилактического средства, обладающего противоожоп вым, ранозаживляющим действием, а также проявляющего комбинированну антимикробную и противовоспалительную активность. Удобная, компактная надежная упаковка позволяет использовать эту лекарс твенную форму во вн< штатных ситуациях и транспорте в соответствии с ее целевым назначение? Разработанное аналитическое сопровождение этого процесса нодтверждас возможность промышленного выпуска данных лекарственных форм.

Внедрение результатов исследования в практику. Составлена, утве] ждена и внедрена НД в виде ТУ на производство бактерицидных салфеток Д1 обработки мелких травм кожи с йод-повидоном «Йодосепт» (ТУ-5463-00* 49921559-01), получены акты внедрения технологии производства бактер! цидных салфеток с йод-повидоном «Йодосепт» (ООО Галеника-Полифарма, с 15.12.2001г.), акты о проведении технологической апробации бактерицидны салфеток «Йодосепт» (ООО Галеника-Полифарма от 17.12 ,2001г.), получс отчет о результатах исследований по изучению антимикробной активност салфеток «Йодосепт» (Центр Госсанэпиднадзора в г. Пятигорске Ставропол] ского края, Баклаборатория, от 24.10.01г.).

На гигиенические салфетки «Свежесть» разработаны: ТУ 9393-00: 4992155601», получен акт внедрения технологии производства гигиенически салфеток «Свежесть» (ООО Галеника-Полифарма, от 09.12.01г.), акт о нров( дегии технологической апробации на салфетки «Свежесть» (ООО Галеник; Полифарма, от 24.12.01 г.).

Салфетки приняты к производству на предприятии ОАО Московская фар мацевтическая фабрика, на основании разработанной и утвержденной НД.

Методики количественного определения препаратов в лекарственны

юрмах рекомендованы к использованию в аналитических подразделениях )00 Галеника-Полифарма и ОАО Московская фармацевтическая фабрика.

Основные положения, выносимые на защиту:

• результаты составления технологической схемы антимикробных салфеток с клатратом карбамида ди-децил-диметил аммония бромида и маслом лаванды, с йод-повидоном и гигиенических салфеток с маслом мятным;

• результаты разработки методик биофармацевтического исследования салфеток;

• результаты сравнительных фармакологических исследований предложенных салфеток;

• результаты анализа и стандартизации разработанных лекарственных форм и установления их стабильности.

• основные данные по разработке необходимых НД для внедрения предложенной лекарственной формы в практику фармацевтического производства.

Апробация и публикация результатов исследования. Основные поло-кения диссертационной работы доложены на Ставропольской межрегиональ-юй конференции "Студенческая наука- экономике научно-технического про-ресса " (апрель 2000г, г. Ставрополь) и на региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (1999,2000г., Пятигорск).

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.80 009596) в рамках проблемы "Фармация" секции № 38 Ученого совета МЗ РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 33 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, 14 рисунков, состоит из "введения1', "обзора литературы" (1 глава), 1 главы, посвященной ма-

териалам и методам исследований, 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 164

источника, в том числе 27 иностранных.

В первой главе диссертации обобщены литературные данные по современному состоянию исследований в области синтетических антимикробных средств, приведены сведения по пренаратам-аппретам, материалам медицинского и санитарно-гигиенического назначения, отражено современное состояние технологии пропитки.

Во второй главе описаны сведения о материалах, объектах и методах исследований (технологических, химических, физико-химических, биофармацевтических), использованных в экспериментальной части диссертации.

Третья глава посвящена разработке технологии трех аппретов: с клатратом карбамида ди-децил-диметил аммония бромида и маслом лаванды; с йод-повидоном; гигиенических салфеток с маслом мятным. Проведен выбор оптимальных составов для аппретирования, способа и условий пропитки. Разработаны соответствующие технологические схемы.

Четвертая и пятая главы посвящены стандартизации салфеток с клатратом карбамида ди-децил-диметил аммония бромида с маслом лаванды, йод-повидоном и гигиенических салфеток с маслом мятным. Приводятся данные по выбору методик качественного и количественного анализа разработанных лекарственных форм, стандартизации и установлению сроков хранения салфеток.

Шестая глава посвящена фармакологическим исследованиям антимикробных аппретов, приведены результаты изучения общетоксического действия, острой токсичности, местнораздражающего действия, противоожоговой активности, бактерицидного действия.

Основное содержание работы Разработка состава, технологические исследования и стандартизация антимикробных аппретов с клатратом карбамида ди-децил-диметил аммония бромида (ДДАБ) и маслом лаванды

При разработке композиционных составов наше внимание привлекли отечественные синтетические антимикробные препараты: такие как клатрат карбамида ДДАБ, йод в форме комплекса поливинил-пирролидон йод, а также их совместное сочетание с продуктами из препаратов растительного лекарственного сырья, известными своими антимикробными свойствами (лаванда, мята).

Технология пропитки была многоэтапна и состояла в выборе основы-носителя для пропитки, оптимального состава для пропитки, условий, режима пропитки и создания непосредственно технологической схемы.

При выборе основы-носителя руководствовались общепринятыми требованиями и, в результате чего в качестве носителей для пропитки были выбраны: марля медицинская, ткань хлопчатобумажная, бумага крепированная для увлажняющих салфеток, нетканый полипропиленовый материал Спамбонд для медицины и специальной защитной одежды.

Предварительно антимикробную активность различных образцов основ-носителей определяли тестом Кирби-Бауэра на 12 стандартных тест-культурах на салфетках, пропитанных растворами препарата клатрата карбамида ДДАБ 0,05% рабочей концентрации. Полученные данные свидетельствовали о том, что указанные материалы проявляли умеренную биоцидную активность. При дальнейших исследованиях было изучено влияние дозы вещества в отношении антимикробной активности. Были приготовлены соответствующие аппреты, пропитанные 0,1% и 1% растворами клатрата карбамида ДДАБ. При анализе их микробиологического спектра было установлено, что наибольшее угнетение зон роста микроорганизмов наблюдалось у образца из нетканого материала Спамбонд вотношении Staphylococcus aureus Макарова 13,4±0,20, Staphylococcus epidermidis Wood-46 12,0±0,90. Для улучшения потребительских свойств композиция с 0,1 % раствором клатрата карбамида ДДАБ была дополнена маслом лаванды в концентрации 1:1000. Совместное присутствие в нропитке клатрата карбамида ДДАБ (в концентрации 0,1 г /100 мл 40 % раствора этилового спирта) и масла лаванды (в концентрации

1:1000) усиливало антимикробный эффект и улучшало органолептическш состава: наибольшей антимикробной активностью обладал образец неткан» на Спамбонд в отношении Staphylococcus aureus 209 Р (25,0±0,1), Stap] aureus Макарова (15,4±0,20), Staphylococcus epidermidis Wood-46 (17,0+0,90)

этот состав был выбран нами как оптимальный для дальнейших исследован) Выбор основы-носителя осуществляли двумя способами: на основе сорбцис собности ткани и по результатам сравнительных биофармацевтических иссл проводимых методом диффузии в гель (рис.1).

Диаграмма степени высвобождения клатрата карбамида ДДАБ из салфеток с разными основами-носителями

ММ 25 20 15 10 5

0 J

i

1 9

Рис.1

1-марля медицинская; 2-ткань хлопчатобумажная;

3-нетканый материал Спамбонд; 4-бумажное волокно Как видно из рис.1, наибольшей сорбционной способностью и степенью вьи ния обладал нетканый материал Спамбонд. Проведенные предварительные I ния по выбору материала для пропитки и концентрации раствора клатрата 1 ДДАБ для иммобилизации позволили предложить следующую технологичен производства салфеток с клатратом карбамида ДДАБ и маслом лаванды (рис.!

Технологическая схема производства антимикробных аппретов

ВР-2.1 Резка основы-носителя

ВР-2.2.Стерилизация основы-носителя

ВР-2.3. Отмеривание, отвешивание ингредиентов

ТП-3.1.Приготовление растворов препаратов

ТП-3.2.Опрыскивание из пульвеоизатооа

<-

ВР-1.1 .Подготовка помещения

ВР-1.2,Очистка воздуха ВР-1.Санитарная подготовка производства (асеп-

ВР-1.3.Подготовка оборудова- тическое помещение) Кт. Км.

ния

ВР-1.4 .Подготовка персонала

и санитарной одежды ^ -

ВР-2.

Вспомогательные работы

Ш-3.Получение аппретов Кт. Кх. Км.

УМО -4.1.Фасовка

УМО -4.2. Упаковка

УМО -4.3. Маркировка

Неучтенные механические потери

У МО-4 .Фасовка, упаковка, маркировка

Кт. Км.

Неучтенные механические потери

Рис.2

Разработанная технологическая схема универсальна, так как производство салфеток может осуществляться в рамках многопрофильной линии и позволяет аппретировать любые лекарственные средства. Пропитка волокнистого материала растворами исходных компонентов осуществляется постадийно опрыскиванием из пульверизатора, что является более технологичной операцией по сравнению с традиционным способом - погружением в емкость с раствором и последующим отжимом на двухвальцовой плюсовке. Более того, способ опрыскивания обеспечивает дозированную подачу растворов.

Для улучшения потребительских свойств салфеток нами была рекомендована одноразовая упаковка в виде индивидуального герметично запаенного пакета.

Стандартизация разработанных салфеток была основана на обнаружении продуктов гидролиза клатрата карбамида ДДАБ: ДДАБ и мочевины. Контроль подлинности и стабильности осуществляли с помощью хроматографии в тонком слое сорбента. На основании изучения хроматографической подвижности клатрата карбамида ДДАБ в растворителях разной полярности разработали оптимальную систему растворителей, позволяющую разделить продукты деструкции определяемого вещества: Н-бутанол - уксусная кислота - водг (4:1:5). Проявитель - реактив Драгендорфа.

Количественный анализ клатрата карбамида ДДАБ в салфетках проводил» с помощью разработанной методики, основанной на химическом строенш препарата, представляющего собой четвертичное аммониевое соединение. С этой целью нами была использована экстракционная фотометрия, позволяю щая достаточно точно и быстро определять количество ДДАБ в салфетках, т( есть создать для производства необходимое аналитическое сопровождение При этом в качестве растворителя был выбран метиловый оранжевый (МО), ] качестве экстрагента - хлороформ. С целью установления аналитической дли ны волны был изучен спектр поглощения соответствующего ионного ассоциа та в диапазоне 350-650нм (рис.3).

Спектр светопоглощения хлороформного экстракта ДДАБ и метилового оранжевого

нм

Рис.3

Из рис.3 следует, что максимум светопоглощения наблюдается при использовании светофильтра с длиной волны Х=440нм, поэтому дальнейшие исследования проводили в этой области.

При определении зависимости степени экстракции от величины рН-среды обнаружили, что наибольшее значение оптической плотности наблюдается при использовании буферного раствора с рН=3.

Далее была установлена прямопроггорционалыгая зависимость оптической плотности полученных ионных ассоциатов от концентрации исследуемого клатрата карбамида ДДАБ, что свидетельствует о подчинении этой зависимости закону Бера (рис.4).

Калибровочный график продукта взаимодействия метилового оранжевого с ДДАБ

А

1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00

С*10-4г/мп

Рис.4

Затем методами изомолярных серий, насыщения и методом Асмуса установлено, что ДДАБ реагирует с красителем в стехиометрическом соотношении 1:1. Значения рассчитанных коэффициентов распределения полученных соединений находились в пределах 5,50-6,52. В связи с этим показано, что при анализе окрашенных продуктов ДДЛБ с МО достаточна двукратная экстракция, поскольку при этом полнота извлечения составляет 92,64 %.

Относительная погрешность определения клатрата карбамида ДДАБ в салфетках не превышает ±3,25 %, что свидетельствует о достаточной точности предложенного способа анализа. Разработанная методика может быть рекомендована для анализа производных четвертичных аммониевых оснований в таких лекарственных формах, как аппреты.

Разработка, технологические исследования и стандартизация бактерицидных аппретов с йод-новидоном

При разработке настоящей композиции мы учитывали ассортимент уже

существующих лекарственных форм йод-повидона, физико-химические свойства вещества, данные микробиологических и сравнительных биофармацевтических исследований.

Так, нами был определен состав для пропитки: - 1,0% раствор йод-повидона.

Микробиологическими и сравнительными биофармацевтическими исследованиями доказано, что максимальное высвобождение йод-повидона наблюдается из нетканого волокна Спамбонд. В соответствии с этим была разработана технологическая схема для производства салфеток с данным составом.

Пропитка основы-носителя осуществлялась также опрыскиванием, обеспечивающим дозированную подачу раствора йод-повидона.

Стандартизацию салфеток выполняли по содержанию действующего компонента. Количественное определение йод-повидона в салфетках осуществляли титриметрически. Ошибка определения, не превышающая ±1,45% свиде тельствует о достаточной точности данного способа анализа.

Разработка, технологические исследования и стандартизация гигиенических салфеток с маслом мятным

Анализ литературных данных по составу имеющихся антимикробных аппретов позволил нам предложить гигиеническую освежающую салфетку сле-

дующего состава:

Спирт этиловый 95% 30мл

Вода очищенная 65мл

Пропиленгликоль 4,0г

ПЭГ-400 1,5г

Мятное масло 0,1 г

Отдушка парфюмерная 0,4г

Исследования проводились с учетом физико-химических свойств входящих компонентов, а также по результатам биофармацевтических исследований по оценке степени высвобождения действующих веществ из разных видов основ-носителей методом диффузии в желатиновый гель. По полученным данным

наибольшей степенью высвобождения действующих веществ обладает бу мажное крепированное волокно.

Количественное определение свободного ментола в масле мятном в салфетках проводили методом ГЖХ (рис.5). В работе использовали газожидкостный хроматограф «Кристалл 2000М». Программное обеспечение Хроматэк Аналитик, разработанное СКБ Хроматэк г. Йошкар-Ола.

Хроматографические условия: Высокоэффективная капиллярная колонка НР-5 (СгоэхИпкес! 5% РН МЕ БПохапе) длиной 30 м, внутренний диаметр 0,25 мм. Газ-носитель - азот. Расход газа-носителя - 40 мл/мин. Расход водорода - 20 мл/мин, расход воздуха - 200 мл/мин. Режим работы термостата - изотермический с температурой135°С.

Подвижная фаза (ПФ) - хроматон 1^-А\*/-ОМС5(0,16-0,20мм) с 5% НЖФБЕ-ЗО.

Объем вводимой пробы 1мкл. Детектор пламенно-ионизационный. Температура испарителя - 150°С, температура детектора — 200°С.

Хроматограмма испытуемого раствора для определения ментола в масле мятном в салфетках

Высота г пика

7 6 5 4 3 2 1 О

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2

Время,мин

Рис.5

одержание свободного ментола в одной салфетке составило 2,49мг.

Определение стабильности салфеток при хранении

роки годности салфеток устанавливали по следующим критериям: органолеити-гские свойства (цвет, запах), определение влаги при высушивании, подлинность, эличественное содержание основных групп действующих веществ. Салфетки запили в индивидуальных герметично запаянных полиэтиленовых пакетах при змнатной температуре (табл. 1).

Таблица!

Результаты определения сроков годности антимикробных салфеток

Сроки хранения

Критерии 6 мес. 12мес. 18 мес. 25 мес.

1. 2. 3. 4. 5.

Салфетки с клатрагом карбамида ДДАБ и маслом лаванды

1 .Органолептические сво-ва: салфетки нетканые влажные, белого цвета, со слабым запахом лаванды Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует

2.Определение влаги при высушивании 60-80% 60-80% 60-80% 60-80%

3. .Подлинность: 3.1.на ДДАБ с реактивом Драгендорфа 3.2 на мочевину: с гид-роксидом меди З.З.ХГСна ДДАБ Коричн, осадок Фиолет. окрашив. Наличие двух пятен Коричн. осадок Фиолет. окрашив. Наличие двух пятен Коричн. осадок Фиолет. окрашив. Наличие двух пятен Коричн. осадок Фиолет. окрашив. Наличие доп. пятна

4..Количественное содержание клатрата карбамида ДДАБ: экстрак. фотометрия, мг 31,25±0,65 31.18±0,52 31,12+0,51 31,09±0,47

Салфетки с йод-повидоном

1. Органо лентические свойства: салфетки нетканые. влажные, желтоватые со спец. запахом йода Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует

2.Определение влаги при высушивании 60-80% 60-80% 60-80% 60-80% '

__Продолжение табл.

1. 2. 3. 4. 5.

3.Количественное содержание: титри-метрия. титрант - тиосульфат натрия, % 0,99±0,06 0,98±0,04 0.98±0,03 0,97±0,01

Салфетки гигиенические с маслом мятным

1 .Органолеггти-ческие свойства: салфетки бумажные влажные, белого цвета, с запахом ментола Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует

2.Определение влаги при высушивании 60-80% 60-80% 60-80% 60-80%

3 .Количественное содержание: ГЖХ, мг 2.49±0,05 2,44±0,03 2,42±0,03 2.28±0,02

Таким образом, срок годности разработанных салфеток составляет: для салфеток с клатратом карбамида ДДАБ и маслом лаванды и для салфеток с йод-повидоном - 18 месяцев; для салфеток с маслом мятным - 12 месяцев.

Биологические исследования антимикробных аппретов

Все разработанные аппреты были подвергнуты испытаниям па острую токе ность, при этом не наблюдали гибели животных, что позволило отнести пред, женные салфетки к нетоксичным препаратам.

При оценке местнораздражающего действия было установлено, что все разра танные образцы салфеток обладают слабым раздражающим дейцетвием.

Изучение противоожоговой активности салфеток, пропитанных композицие] клатратом карбамида ДДАБ и маслом лаванды и салфеток с йод-повидоном казало, что при их применении общая площадь ожогового повреждения умены лась в среднем на 2-е сутки на 15,73 % (Р<0,05), а на 8-е сутки на 40,75 % (Р<0,( по сравнению с контрольными образцами.

Далее была изучена бактерицидная активность аппретов, пропитанных 1,0% р

твором йод-повидона, на модели экспериментальной патологии. Критерием эффективности салфеток как бактерицидного и противовоспалительного средства являлись результаты макроскопических исследований: площадь воспалительного участка, развитие гнойного процесса, лейкоцитарная картина крови.

Исследования показали, что использование разработанных салфеток имеет преимущества при лечении инфицированной кожи (рис.6).

Изменение площади инфицированной поверхности кожи при лечении салфетками, пропитанными 1,0% раствором йод-повидона

140,00......... ™ .......................................—.................— ;

120,00

100,00^ 80,00-1 60,001 40,00 | 20,00 | о,оо4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Дни наблюдения

Рис.6

СИ-лечение салфетками с йод-повидоном;

П -лечение салфетками с 1%раствором йодинола;

[~~1-лечение основой-носителем (нетканое волокно Спамбонд);

Ц-без лечения

При этом срок выздоровления животных укорачивался на 30%, отсутст-ювало образование гнойно-воспалительного процесса.

Параллельно нами проведены исследования по изучению кинетики де-юрбции во внешнюю среду лекарственного препарата с текстильного носите-тя на основе моделирования процесса в рамках математической модели. Для

установления модели кинетики зависимость концентрации препарата от времени высвобождения представляли в полулогарифмических координатах. Полученное графическое изображение данного процесса представляет собой прямую линию на этапе высвобождения лекарственного препарата из текстильного материала и восходящую линию с изломом на этапе взаимодействия с раневым содержимым. Следовательно, процесс высвобождения лекарственного препарата с текстильного материала и десорбции во внешнюю среду происходит в рамках одночастевой модели и описывается математическим уравнением первого порядка:

где Са, Сd0 - текущая и предельная концентрации лекарственного препарата во внешней среде;

Kd — константа скорости высвобождения лекарственного препарата с

текстильного материала.

Таким образом, разработанные антимикробные салфетки с клатратом карбамида ДДАБ и маслом лаванды обладают лечебно-профилактическим действием и могут использоваться с целью асептического ухода при порезах, ранах, ссадинах, небольших ожогах, обработки рук для предотвращения микробной инфекции, и в других случаях.

Что касается салфеток с йод-повидоном, то их можно рекомендовать для обработки кожи до и после проведения хирургических операций, в процессе таких исследований, как: биопсия, пункция, взятие крови, инъекции, до и после операционной обработки рук хирургов, медицинского персонала, для гигиенической обработки рук при уходе за инфицированными больными, обработки инструментов и предметов ухода за больными.

Салфетки с маслом мятным могут быть рекомендованы как гигиенические средства.

Основные выводы

1. Проанализированы и обобщены данные литературы о состоянии изученности аппретированных лекарственных форм. Обоснована перспективность использования перевязочных антимикробных средств, способствующих регенерации, эпителизации ран различной этиологии,

2. Проведен выбор и установлена возможность использования синтетических антимикробных препаратов клатрата карбамида ди-децил-диметил аммония бромида, йод-повидона и эфирных масел - лавандового и мятного в составе оригинальных лекарственных форм - салфеток.

3. С помощью микробиологических исследований на 12 - тест-культурах с использованием 4-х образцов основ-носителей для пропитки, выбран оптимальный состав салфеток: с 0,1%раствором клатрата карбамида ДДАБ и маслом лаванды в концентрации 1:1000; с 1,0% раствором йод-повидона; салфетки гигиенические, содержащие масло мятное.

4. Сравнительными бнофармацевтическими исследованиями доказано, что нетканый полипропиленовый материал Спамбонд обеспечивает наиболее полное высвобождение основных биологически активных веществ для первых двух композиций и бумажное волокно - для композиции с маслом мятным.

5. Обоснована технология сорбции препарата основой-носителем. Показано, что наиболее рациональным для всех разработанных вариантов салфеток аппретов является опрыскивание исходным раствором препарата до полного насыщения основы-носителя, что позволяет обеспечивать дозированную подачу раствора.

6. Впервые разработаны оптимальные технологические схемы для производства салфеток различных составляющих.

7. Проведена стандартизация предложенных антимикробных салфеток. Разработана методика экстракционно-фотометрического анализа для ко венного определения ДДАБ в салфетках. Относительная погрешность < делений при этом не превышает ± 3,25 %.

8. Проведена стандартизация разработанных антибактериальных салфетоь повидоном. Количественное определение йод-повидона проведено титриметрически. Содержание йод-повидона составило 0,98%. Разработ методика количественного определения ментола в масле мятном в сал4 методом ГЖХ с использованием внешнего стандарта, относительная погрешность определения составила ±1,23%.

9. Исследована стабильность предложенных салфеток: она составляет 1 цев для салфеток с клатратом карбамида ДДАБ и масла лаванды и сал йод- повидоном; 12 месяцев — для гигиенических салфеток с маслом мя

10. Проведены биологические исследования салфеток. Микробиологи1, тестами установлено, что они обладают выраженной антимикробной а стью: наибольшую активность они проявляют в отношении возбу, дерматомикозов. При изучении местногоранозаживляющего, против« вого действий антимикробных салфеток установлено, что аппреты уси репарационные процессы поврежденной кожи и способствуют восст нию ее функционального состояния.

11. Изучена кинетика десорбции во внешнюю среду лекарственного преп текстильного носителя. Установлено, что процесс высвобождения л венного препарата с текстильного материала и десорбции во внешнюи происходит в рамках одночастевой математической модели.

12. На основании результатов проведенных исследований разработаны предложенные салфетки. Проведена их производственная технолог! апробация.

По материалам диссертации опубликованы следующие работы:

1. Дьяченко, Н.В. Использование оригинальных технологий при разработке и производстве лекарственных форм отечественных противовоспалительных средств / Дьяченко Н.В .//Студенческая наука - экономике научно-технического прогресса (1;2000; Ставрополь): Тез. Межрегион, конф.-Ставрополь,2000. - с. 17-18.

2. Дьяченко, Н.В. Возможности использования фитопрепаратов в аппретированных лекарственных формах / Дьяченко Н.В.// Структурно - функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Сб. науч. тр. - Ессентуки: Ассоциация мед. центра ЮНЕСКО "Юнона", 2000. -Вып. 4. -с.103-102.

3. Разработка технологии, методов стандартизации тканевых аппретов и оле-огелей, содержащих лилофильные фракции некоторых растений / Дьяченко Н.В., Музалева Н.В., Кузнецова JI.C. и др.// Регион, конф. По фармации, фармакологии и подготовке кадров (56;2001;Пятигорск): Материалы... -Пятигорск: ПятГФА, 2001. - С.54-55.

4. Дьяченко, Н.В. Возможности применения в геронтологии природных и синтетических компонентов, аппретированных на тканях / Дьяченко Н.В.// Традиционные методы лечения в геронтологии: Материалы научн.- прак-тич. конф.- М.: Рос НИИ геронтологии МЗ РФ,2001,- с. 109-110.

5. Дьяченко, Н.В. Оценка фармакологической активности антимикробных лекарственных средств, аппретированных на тканях / Дьяченко Н.В.// Химия в технологии и медицине: Материалы Всерос. науч.-пракг. конф. -Махачкала: Даг гос. ун-т, 2001,- С. 22-24.

6. Дьяченко, Н.В. Разработка антимикробных аппретов для использования в современной дерматологии / Дьяченко Н.В., Сергиенко A.B. //Структурно - функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Сб. науч. тр. - Ессентуки: Ассоциация мед. центра ЮНЕСКО, 2001. - Вып. 5. - С.160-166.

/

РАЗРАБОТКА, ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, АППРЕТИРОВАННЫХ НА ТКАНЯХ И НЕТКАНЫХ МАТЕРИАЛАХ

ДЬЯЧЕНКО НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать О-^.ОХ . 2002 г. формат бумаги 60X84/16. Бумага книжно.-журнальяая. Печать ротапринтарная. Усл. печ. л. 1,0. тираж 80 экз. Заказ № Пятигорская государственная фармацевтическая академия 357 533, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

Актуальность темы. В настоящее время в процессе реформирования здравоохранения и лекарственного обеспечения населения важное значение имеет разработка новых лекарственных форм, отличающихся конкурентоспособными свойствами в отношении фармакотерапевтической эффективности, удобства в эксплуатации, низкой стоимости и других характеристик.

В тоже время опасность инфицирования приводит к тому, что в медицинской практике все шире используются текстильные материалы одноразового пользования. К таким эффективным лекарственным формам относятся пропитки медицинские или аппреты, сочетающие действие препаратов, полученных из растительного и синтетического сырья. К числу существующих на данный момент аппретированных лекарственных форм можно причислить лейкопластыри, пластыри, нетканые волокна, тампоны, эпителиальные аутопластинки, липкие пленки, медицинские адгезионные полоски, прозрачные ленты и т.д. К этой же группе относят различные перевязочные средства для лечения ран и ожогов, постельное белье, халаты, салфетки. Особенно комфортны в применении салфетки.

Фармакотерапевтический спектр действия выпускаемых в настоящее время салфеток достаточно широк, начиная от санитарно-гигиенических средств антисептического действия до местных радиосенсибилизирующих средств, применяемых при рентгенотерапии злокачественных опухолей. Для пропитки наиболее часто применяют антимикробные средства, противогрибковые компоненты, в том числе фитопрепараты такой же направленности действия. Выпускают салфетки с хлоргексидином, фурагином, прополисом. Популярны сегодня и гемостатические салфетки для остановки капиллярных кровотечений.

Однако на фармацевтическом рынке практически отсутствуют салфетки, обладающие одновременно противовоспалительным, ранозаживляющим и антимикробным действием.

Актуальность создания и исследования салфеток возрастает и за счет широкого спектра их применения: они нужны в быту, в клинической, и особенно хирургической практике. Значительно возросла их роль и в связи с возможностью использования этой группы препаратов во внештатных чрезвычайных ситуациях.

Разработка таких аппретированных средств и технологий их производства проводится во всем мире. Создано много способов иммобилизации лекарственных препаратов, однако все они не лишены недостатков, сложны при практическом осуществлении. Получение текстильных материалов с заданным спектром свойств, необходимых для медицинской практики - сложный дорогостоящий химико-технологический процесс. Его проводят либо на стадии формования волокна, либо при последующей химической обработке, приводящей к взаимодействию лекарственных препаратов с функциональными группами ткани. В связи с этим возникает ряд требований как к самим препаратам для пропитки, так и к волокнообразующим полимерам.

Поэтому поиск новых, научно-обоснованных способов получения лечебных материалов с заранее заданными свойствами, технологичных, доступных с экономической точки зрения, а также привлечение новых базовых материалов и различных оригинальных средств для пропитки -чрезвычайно современен, важен и нуждается в дальнейшем развитии. Особенно это касается таких лекарственных объектов, как препараты йода, синтетические антимикробные средства и фитопрепараты, содержащие ароматические компоненты.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является создание и обоснование состава и технологии, всестороннее исследование и стандартизация наружных лекарственных форм, аппретированных на тканях и нетканых материалах.

Для реализации поставленная цель была конкретизирована следующими задачами:

• провести выбор оптимального волокнистого материала для иммобилизации препаратов;

• изучить условия пропитки для выбора оптимального композиционного состава и технологического способа производства аппретов;

• разработать технологические схемы для производства антимикробных аппретов: с клатратом карбамида ди-децил-диметил аммония бромида и маслом лаванды, с йод-повидоном, а также маслом мятным;

• стандартизировать предложенные салфетки и установить сроки хранения;

• провести их сравнительные биофармацевтические и фармакологические исследования;

• разработать нормативную документацию на предложенную лекарственную форму - салфетки.

Научная новизна. Научная новизна исследований заключается в создании оригинальных наружных лекарственных форм - синтетических антимикробных средств с сопутствующими фитокомпонентами, основанных на аппретировании объектов на тканях и нетканых материалах. Также в теоретически и экспериментально обоснованном выборе оптимальных волокнистых материалов, исходных действующих препаратов и ' их концентрации, доказательств целесообразности и преимуществ использования нетканых текстильных материалов в качестве основ-носителей для пропитки. Установлена зависимость между коэффициентами диффузии основного пропитывающего средства и степенью его перехода с текстильного материала на поврежденную поверхность.

Разработанные салфетки впервые были подвергнуты биофармацевтическим, фармакологическим исследованиям и необходимой стандартизации.

Разработана методика экстракционно-фотометрического определения для анализа производного четвертичного аммониевого соединения клатрата карбамида ди-децил-диметил аммония бромида. Изученные физико-химические характеристики образующихся ионных ассоциатов положены в основу методики экстракционно-фотометрического определения исследуемых препаратов в салфетках.

Практическая значимость результатов исследования. Представленный в работе экспериментально-теоретический материал послужил основой и подтверждением необходимости создания таких лекарственных форм как салфетки. Проведенные технологические, биофармацевтические, фармакологические исследования, простота, экологичность и экономичность технологической схемы делает производство этих лекарственных форм реальным и целесообразным. Разработанные аппреты рекомендуются для использования в качестве лечебно-профилактического средства, обладающего противоожоговым, ранозаживляющим действием, а также проявляющего комбинированную антимикробную и противовоспалительную активность. Удобная, компактная и надежная упаковка позволяет использовать эту лекарственную форму во внештатных ситуациях и транспорте в соответствии с ее целевым назначением. Разработанное аналитическое сопровождение этого процесса подтверждает возможность промышленного выпуска данных лекарственных форм. Внедрение результатов исследования в практику. Составлена, утверждена и внедрена НД в виде ТУ на производство бактерицидных салфеток для обработки мелких травм кожи с йод-повидоном «Йодосепт» (ТУ-5463-004-49921559-01), получены акты внедрения технологии производства бактерицидных салфеток с йод-повидоном «Йодосепт» (ООО Галеника

Полифарма, от 15.12.2001г.), акты о проведении технологической апробации бактерицидных салфеток «Йодосепт» (ООО Галеника-Полифарма от 17.12 .2001г.), получен отчет о результатах исследований по изучению антимикробной активности салфеток «Йодосепт» (Центр Госсанэпиднадзора в г. Пятигорске Ставропольского края, Баклаборатория, от 24.10.01г.).

На гигиенические салфетки «Свежесть» разработаны: ТУ 9393-0034992155601, получен акт внедрения технологии производства гигиенических салфеток «Свежесть» (ООО Галеника-Полифарма, от 09.12.01г.), акт о проведении технологической апробации на салфетки «Свежесть» (ООО Галеника-Полифарма, от 24.12.01г.).

Салфетки приняты к производству на предприятии ОАО Московская фармацевтическая фабрика, на основании разработанной и утвержденной НД.

Методики количественного определения препаратов в лекарственных формах рекомендованы к использованию в аналитических подразделениях ООО Галеника-Полифарма и ОАО Московская фармацевтическая фабрика. Основные положения, выносимые на защиту:

• результаты составления технологической схемы антимикробных салфеток с клатратом карбамида ди-децил-диметил аммония бромида и маслом лаванды, с йод-повидоном и гигиенических салфеток с маслом мятным;

• результаты разработки методик биофармацевтического исследования салфеток;

• результаты сравнительных фармакологических исследований предложенных салфеток;

• результаты анализа и стандартизации разработанных лекарственных форм и установления их стабильности.

• основные данные по разработке необходимых НД для внедрения предложенной лекарственной формы в практику фармацевтического производства.

Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на Ставропольской межрегиональной конференции "Студенческая наука - экономике научно-технического прогресса " (апрель 2000г., г.Ставрополь) и на региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (1999,2000г., г.Пятигорск).

По материалам диссертации опубликовано 6 работ. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследояательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.80 009596) в рамках проблемы "Фармация" секции № 38 Ученого совета МЗ РФ. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, 14 рисунков, состоит из "введения", "обзора литературы" (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 164 источника, в том числе 27 иностранных.

Обзор литературы

Общие выводы

1. Проанализированы и обобщены данные литературы о состоянии изученности аппретированных лекарственных форм. Обоснована перспективность использования перевязочных антимикробных средств, способствующих регенерации, эпителизации ран различной этиологии.

2. Проведен выбор и установлена возможность использования синтетических антимикробных препаратов клатрата карбамида ди-децил-диметил аммония бромида, йод-повидона и эфирных масел -лавандового и мятного в составе оригинальных лекарственных форм -салфеток.

3. С помощью микробиологических исследований на 12 - тест-культурах с использованием 4-х образцов основ-носителей для пропитки, выбран оптимальный состав салфеток: с 0,1%раствором клатрата карбамида ДДАБ и маслом лаванды в концентрации 1:1 ООО; с 1,0% раствором йод-повидона; салфетки гигиенические, содержащие масло мятное.

4. Сравнительными биофармацевтическими исследованиями доказано, что нетканый полипропиленовый материал Спамбонд обеспечивает наиболее полное высвобождение основных биологически активных веществ для первых двух композиций и бумажное волокно - для композиции с маслом мятным.

5. Обоснована технология сорбции препарата основой-носителем. Показано, что наиболее рациональным для всех разработанных вариантов салфеток аппретов является опрыскивание исходным раствором препарата до полного насыщения основы-носителя, что позволяет обеспечивать дозированную подачу раствора.

6. Впервые разработаны оптимальные технологические схемы для производства салфеток различных составляющих.

7. Проведена стандартизация предложенных антимикробных салфеток. Разработана методика экстракционно-фотометрического анализа для количественного определения ДДАБ в салфетках. Относительная погрешность определений при этом не превышает ± 3,25 %.

8. Проведена стандартизация разработанных антибактериальных салфеток с йод-повидоном. Количественное определение йод-повидона проведено титриметрически. Содержание йод-повидона составило 0,98%. Разработана методика количественного определения ментола в масле мятном в салфетках методом ГЖХ с использованием внешнего стандарта, относительная ошибка определения составила ±1,23%.

9. Исследована стабильность предложенных салфеток: она составляет 18 месяцев для салфеток с клатратом карбамида ДДАБ и масла лаванды и салфеток с йод-повидоном; 12 месяцев - для гигиенических салфеток с маслом мятным.

10.Проведены биологические исследования салфеток. Микробиологическими гестами установлено, что они обладают выраженной антимикробной активностью: наибольшую активность они проявляют в отношении возбудителей дерматомикозов. При изучении местного ранозаживляющего, противоожогового действий антимикробных салфеток установлено, что аппреты усиливают репарационные процессы поврежденной кожи и способствуют восстановлению ее функционального состояния.

11.Изучена кинетика десорбции во внешнюю среду лекарственного препарата с текстильного носителя. Установлено, что процесс высвобождения лекарственного препарата с текстильного материала и десорбции во внешнюю среду происходит в рамках одночастевой математической модели.

12.На основании результатов проведенных исследований разработаны НД на предложенные салфетки. Проведена их производственная технологическая апробация.