Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава, технологии и стандартизация стоматологических лекарственных пленок реминерализирующего действия

1 ( иги

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ ПЕРМСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи УДК 615.453.8.07.038:616.314-002

МЕЛЬНИКОВА Татьяна Николаевна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПЛЕНОК РЕМИНЕРАЛИЗИРУЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

15.00.01 - технология лекарств и организация

фармацевтического дела 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на сооискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЕРМЬ-1996

Диссертационная работа выполнена на кафедрах технологии лекарств фармацевтической химии Пермской государственной фармацевтичеет академии

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Олешко Л.Н. Научный консультант:

кандидат химических наук, доцент Калина М.А. Оффициальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук, профессор Степанова З.Ф.

- доктор фармацевтических наук Хомов Ю.А. Ведущая организация:

Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия

Защита состоится "22" октября 1996года в _ час. на заседаш

диссертационного совета Д084.70.01 при Пермской фармацевтическс академии по адресу: 614000, г.Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ПГФА.

Автореферат разослан С'РН(Т)ЯВРЯ 1996 года

Ученый секретарь диссертационного совета Д 084.70.01 - кандидат

фармацевтических наук, доцент Е.В.Метелева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Значительную распространенность среди основных заболеваний в детской стоматологии получил кариес зубов. Появлению сарюзного дефекта предшествует очаговая деминерализация эмали (ОДЭ), гроявляющаяся нарушением минерального обмена с образованием белых Еятен. На стадии ОДЭ кариес носит обратимый характер и поддается гечению путем искусственной минерализации, основным принципом которой :вляется возмещение убыли минеральных компонентов в деминерализованной мали , с последующим восстановлением структуры и свойств твердых каней зуба.

Лечение ОДЭ осуществляется путем использования аппликационных еминерализирующих средств: растворов, паст, лаков, гелей и т.д. днако перечисленные средства недостаточно эффективны из-за эвозмокности обеспечения постоянства концентрации лекарственного зщества в полости рта, кратковременности его контакта с эмалью зуба, ^комфортности при применении, длительности курса лечения, эобходимости использования дорогостоящей апппаратуры и специально 5ученного медперсонала. Особенно проблематично применение данных *тодов в детской стоматологии ввиду лабильности детской психики и »адекватности поведенческих реакций.

В связи с этим весьма актуальным является продолжение поиска новых дарственных форм реминерализирующего действия, обеспечивающих более фективную терапию ОДЭ и адаптированных к детской стоматологии.

Перспективным и принципиально новым методом лечения и профилактики оматологических заболеваний является использование

лидарных пленочных форм.

Целью работы явились разработка состава и технологии эрастворимых лекарственных пленок реминерализирующего действия, их эндартизация и оценка терапевтической эффективности.

Основные задачи исследования:

-теоретически и экспериментально обосновать оптимальные составы и разработать технологию реминерализирующих пленок; -провести стандартизацию пленок по технологическим, химическим, микробиологическим и фармакологическим показателям; -разработать методики анализа лекарственных веществ в пленках; -исследовать кинетику высвобождения и биодоступность кальция глюконата из пленок;

-изучить стабильность лекарственной формы в процессе хранения; -исследовать безвредность и эффективность пленок; -разработать нормативно-техническую документацию на пленки "Реминерализирующие".

Научная новизна работы. Впервые предложен новый способ лечения и профилактики кариеса зубов, основанный на использовании новой лекарственной формы - стоматологических пленок реминерализирукщего действия, содержащих кальция глюконаг.

Научно обоснована рациональность состава и технологии пленок на основании оценки технологических, химических, микробиологических и фармакологических показателей, биологической безвредности и терапевтической эффективности.

Разработаны методы качественного и количественного анализа действующих веществ в пленках, позволяющие осуществлять контроль качества лекарственной формы в процессе производства и хранения.

Биофармацевтическими исследованиями изучена биологическая доступность и установлен механизм реминерализирукщего действия пленок, способных обеспечивать исскуственную минерализацию твердых тканей зуба, что приостанавливает кариозный процесс на его начальной стадии и предотвращает потерю зубов.

Практическая значимость. В процессе проведенных исследований разработана нормативная техническая документация на пленки "Реминерализирующие":

-Проект Временной фармакопейной статьи "Пленка реминерализирующая". -"Технические условия "Пленка реминерализирующая". -Методические рекомендации для врачей стоматологов "Использование Сиорастворишх лекарственных пленок в детской стоматологической практике".

-"Методическое письмо по изготовлению и контролю качества пленок в условиях аптек".

Результаты исследования внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу Пермской фармацевтической академии, Пермской медицинской академии, Волгоградской медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях Пермской фармацевтической академии {1991-1996), Пермской медицинской академии (1992-1994), научных конференциях Пермского общества стоматологов (1992-1994), Первом Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва-1992) и др.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПГФА на 1991-1995, (номер государственной регистрации 19.10.018873) и комплексной целевой программой МЗРФ N 24 на 1991-1995г. "Биофармация и технология лекарственных форм".

На защиту выносятся следующие положения:

1.Теоретическое и экспериментальное обоснование оптимального

состава и технологии стоматологических лекарственных пленок

реминерализирующего действия.

2.Результаты стандартизации реминерализирующих пленок по химическим, технологическим, микробиологическим и фармакологическим параметрам и исследования терапевтической эффективности.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на Ц2. страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав экспериментальных исследований, выводов, библиографии и

приложений. Работа иллюстрирована рисунками и Ц таблицами.

Во введении работы отражена актуальность темы и необходимость

поиска новых стоматологических лекарственных форм пролонгированного дествия.

Глава 1 (обзор литературы) включает два раздела. Раздел первый посвящен проблеме кариеса зубов и характеристике современных стоматологических лекарственных средств. Раздел второй - характеристика лекарственных форм нового поколения - терапевтических систем пролонгированного действия и, в частности, пленочных систем различного медицинского назначения, механизма их действия и способов получения.

Глава 2 характеризует материалы и методы исследования, использованные в работе.

Глава 3 посвящена разработке состава и технологии реминерализирующих пленок, приводится технологическая схема получения пленочных лекарственных форм.

В главе 4 изложены результаты изучения биологической доступности и механизма реминерализирующего действия пленок.

Глава 5 содержит результаты стандартизации реминерализирующих пленок по технологическим, химическим, микробиологическим, фармакологическим параметрам и результаты изучения их стабильности в процессе хранения.

В главе б представлены результаты клинико-лабораторных исследований терапевтической эффективности реминерализирующих пленок.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная работа посвящена разработке состава, технологии и стандартизации стоматологических лекарственных пленок реминерализирующего действия, содержащих кальция глюконат и фурацилин на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

Разработка состава и технологии реминерализирующих пленок.

Выбор оптимального состава реминерализирующих пленок (РП), обеспечивающего им необходимые технологические и потребительские свойства осуществлялся в три этапа.

На первом этапе проводился отсеивающий эксперимент, целью которого был отбор пленкообразователей и пластификаторов, способных сформировать пленку - матрицу для последующего введения в нее лекарственных веществ. Критерием отбора на этом этапе являлся удовлетворительный внешний вид (прозрачность, эластичность, однородность, отсутствие микротрещин и разрывов в пленке).

В ходе эксперимента были изучены пленкообразующие свойства водных растворов полимеров медицинского назначения: производные целлюлозы (метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза), натрия альгинат, агар-агар, желатин, полимер биорастворимый, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиглюкин, декстран м.в.53000, декстран кристаллический. В качестве пластификаторов, способных в малой концентрации обеспечить пленкам хороший внешний вид, достаточную пластичность и адгезивную способность к твердым тканям зуба, изучались глицерин в концентрации (0,5-4%), лимонная кислота (0,5-5%), мочевина (1-3%), ПЭГ-400 (0,5-6%).

Результаты отсеивающего эксперимента показали следующее: не удается сформировать пленку на основе ПВП; пленки на основе декстранов и полиглюкина являются хрупкими; использование желатина и полимера биорастворимого в концентрации выше 3% приводит к формированию толстых и липких пленок, непригодных к применению; метилцеллюлоза образует тонкие хрупкие пленки, плохо отстающие от подложки. Положительный результат дает ее сочетание с Na-НМЦ и глицерином.

Анализ применения пластификаторов в композиции с полимерами показал несомненное преимущество пластифицирующей способности глицерина. Хорошие результаты получены при использовании лимонной кислоты в концентрации 2% в сочетании с Na-ШЩ (3%) и желатином(3%). Однако ее применение в качестве пластификатора снижает адгезионную способность пленок в полости рта. ПЭГ-400 и мочевина не обеспечивают достаточной эластичности пленочных систем, в процессе сушки образуется осадок.

Таким образом, на основании предварительных данных из 152 исследованных пленочных композиций было выбрано 10 следующих составов:

Таблица 1.

Композиции выбранных составов.

N П/П КОМПОЗИЦИИ Компоненты планочных основ

NaKMU Щ Na альги-нат Желатин Биопо лимвр ПВО Глицерин Вода о чищен, I

1 3 до 100

2 3 1 до 100

Z 1 ,5 до 1UU

4 3 0,5 ДО 1Ш

5 3 и,ь до 100

с £ 1 до 100

Y 1 1 1 до 100

3 1,5 0,5 1 до 100

9 ь 0,5' до 100

10 ' 4 до 100 "

Второй этап исследований - оптимизация эксперимента заключался в выборе рациональной композиции матрицы - основы РП. Критериями отбора служили такие показатели качества пленок, как растворимость, рН водного раствора, толщина, влажность, механическая прочность на разрыв. Для статистической обработки результатов эксперимента использовалась обобщенная функция желательности, рассчитываемая как среднее геометрическое желательности отдельных свойств:

Б = уо,- ¿2

где д - число изучаемых параметров.

Таблица 2.

Значения обобщенной функции желательности для 10 пленочных композиций.

Кп/п Частныэ функции жэлатолькс .¡ста по параметрам Обобщенна!

компо- функция

зиции тотдина растворжость влажность рН а:олат-ти

1 0,89 0,53 1,29 1 ,04 3,30

2 0,75 0.67 Ы9 1,02 З.ёз

3 0,47 0,24 1,57 0,93 3,21

4 0,70 0,14 0,93 0,93 2,70

5 0,89 0,72 0,69 0,80 3,10

6 0,60 0,63 1,25 0,91 3,39

7 0,62 0,53 1,47 1,01 3,13

8 0,63 0,32 1,15 1,01 3,61

9 1,09 0,29 0,45 0,91 - 2,74

10 0,71 0,29 0,42 0,89 2,31

Данные представленные в таб.2, показывают, что наибольшее значение обобщенной функции желательности по толщине, растворимости, остаточной влажности, рН водного раствора имеют составы 1,2,8, полученные на основе МЦ и ИаКМЦ.

Окончательный выбор наиболее оптимальной композиции основы для РП был сделан по результатам исследования кинетики высвобождения кальция

глюконата из указанных составов методом диализа через полупроницаемую мембрану. Кальция глюконат в пленочные композиции вводился в концентрации 10% в пересчете на массу сухой пленки. В качестве объекта сравнения использовался 10% водный раствор кальция глюконата.

Количественное содержание ионов кальция в пробах диализата через заданные промежутки времени, установленные экспериментально, определялось комплексонометрическим методом.

Результаты исследований представлены на рисунке 1.

С.Ж

! ('¡й -

ВО

«О

4С

)ЙЛ

г 4«

Время,мин.

Рисунок 1.Кинетика высвобождения кальция из пленочных основ (1,2,8) и 10% раствора кальция глюконата ( 0 ).

Полученные результаты позволили сделать заключение о том, что оптимальной основой для РП является композиция 1, из которой наблюдается наибольшая степень высвобождения ионов кальция, а также поддержание высокого уровня его концентрации (80-90%) в течение 360 минут, свидетельствующее о пролонгированном действии пленок.

Технология пленок заключалась в возможности введения лекарственных веществ в полимерную матрицу и получении гомогенной пленки.

Технологическая схема включала три стадии: приготовление

ТС-1.Приготовление поливочного раствора

1.1.Приготовление полимерной матрицы

1.2.Приготовление растворов лекарственных веществ

Введение в половинное количество воды полимера

[ Г!

Стадия набухания полимера до получения однородной массы

Растворение кальция глюконата в половинном кол-ве воды при нагревании

Пластификация основы глицерином_

Приготовление 0,02% р-ра фурацилина при нагревании

1.3.Введение в полимерную основу растворов лекарственных веществ

1.4.Гомогенизация и деаэрация поливочного раствора

ТС-2 Получение лекарственной пленки

1 1

2.1.Полив полим.массы на гидрофоб.подложки 2.2.Сушка материала 2.3. Снятие пленочных пластин

1 1 * ТС-3 Оформление готовой продукции ..... ■ — 1- -.....- - ■ , ■ ■ ■ ■ |

3.1.Резка пластин на лечебные дозы 10x20мм 3.2.Фасовка 10 доз в полиэтил.пакеты 3.3.Упаковка и маркировка

Рисунок 2. Технологическая схема получения пленок.

поливочного раствора; получение лекарственных пленок; оформление готовой продукции.

На стадии' приготовления поливочного раствора полимер растворяли в половинном объеме воды очищенной и оставляли набухать в течение часа при периодическом перемешивании механической мешалкой с числом оборотов 60-80 об/мин.до образования однородной массы. Параллельно в оставшемся объеме вода растворяли при нагревании кальция глюконат. Предварительно готовили 0,02% водный раствор фурацилина. Количественно вводили приготовленные растворы в полимерную основу и осуществляли ее деаэрацию путем отстаивания в течение 20-30 мин. при комнатной температуре.

Стадия полива заключалась в 'распределении деаэрированного поливочного раствора слоем заданной толщины (5мм) по гидрофобной подложке.

Сушка производилась в специальном сушильном шкафу с калорифером. Экспериментально был установлен оптимальный режим сушки - 40-45°С, исключающий опасность деформационных явлений в высушенной пленке и обеспечивающий минимальную продолжительность технологического процесса сушки в течение 15 часов.

Полученные пленки представляют собой эластичные пластины желтого цвета без запаха.

Пленки, разрезанные на дозы размером 10x20 мм фасуются по 10-30 доз в полиэтиленовые, а затем в бумажные пакеты.

Изучение БД пленок методом кислотной биопсии.

С целью установления механизма реминерализирующего действия и изучения возможности нсскуственной реминерализации зубных тканей при применении РП проводился альтернативный эксперимент по определению

степени высвобождения и глубины проникновения ионов кальция в эмаль зуба методом кислотной биопсии.

Методика опыта заключалась в следующем. В эксперимент было взято 15 интактных премоляров, удаленных у детей по ортодонтическим показаниям и фиксированных в 10% растворе формалина.После отмывания зубов в течение 24 часов в проточной и очищенной воде изготавливались по два полушлифа- Поверхность эмали опытного полушлифа покрывали лаком, оставляя незакрашенным окно определенных размеров, на которое наносили РП. Окошко контрольного полушлифа оставляли без пленки. Затем полушлифы помещались в пробирки с ротовой жидкостью с экспозицией в ней в течение 1,2,3,4,5 часов. После извлечения из ротовой жидкости полушлифы чистили щеткой, промывали водой, высушивали и наносили на поверхность эмали микропипеткой каплю деминерализирующего раствора (рН 1,09) на одну минуту и определяли содержание кальция в биоптатах эмали тригонометрическим методом. Для выяснения возможности снижения концентрации лекарственных веществ в РП без изменения терапевтической эффективности исследовались пленки с содержанием кальция глюконата 5%.

Прирост ионов кальция в эмали по сравнению с контролем расчитывали по формуле:.

X = Т х ( У^ У2)х Кп х 100 х 1000 , где

X - прирост кальция в эмали зубов, мг/%;

Т -титр 0,002н раствора трилона В по кальцию глюконату, г/мл;

VI-объем трилона Б,пошедший на титрование деминерализата в опыте,мл

72-объем трилона Б, пошедший на титрование деминерализата в контроле, мл; .

Кп- коэффицент поправки трилона Б.

и

С

мг/%

сх 0.0 04

с.г. с.с-

&

У

у

4 г 3 А с

х .час.

Рисунок 3.Кинетика высвобождения ионов кальция из РП с содержанием кальция глюконата 10% (1) и 5% (2).

Результаты исследования, иллюстрированные рис.3, показывают, что наблюдается достоверный равномерный прирост содержания ионов кальция во всех сериях опытов, в то же время он значительно выше для пленок с содержанием кальция глюконата 10%, что говорит о нежелательном снижении концентрации ЛВ в пленках и целесообразности выбора 10% концентрации кальция, как наиболее эффективной.

Проведенный эксперимент позволяет дать следующую интерпретацию механизма реминерализирующего действия пленок. Пленка реминерализирующая в течение определенного промежутка времени растворяется в ротовой жидкости. По мере ее растворения идет постепенное высвобождение ионов кальция и проникновение их в твердые ткани зуба. Таким образом, использование РП позволяет приблизить условия искусственной минерализации к условиям естественной, возмещая утерянные эмалью ионы минеральных компонентов.

Стандартизация реминерализирующих пленок.

Лекарственные пленки, предназначенные для лечения заболеваний

органов полости рта, и в частности зубов, должны удовлетворять следующим требованиям:

-не проявлять раздражающего и тем более токсического действия на ткани полости рта;

-обеспечивать точность дозировки и пролонгированиесть действия лекарственных веществ;

-иметь достаточно высокие адгезионные свойства к твердым тканям зуба и

однородную гладкую поверхность;

-обладать стабильностью и удобством применения.

Для стандартизации ремпленок на соответствие предъявляемым

требованиям использовался комплекс физико-механических, химических и

микробиологических и фармакологических методов исследования, изложенных в главе 2 "Материалы и методы исследования пленок".

Критериями оценки качества РП служили такие технологические

параметры как паропроницаемость, пропорциональная количеству воды,

испарившейся через 1 м^в течении 1 часа, по которой можно судить о

фибриллярности пленки и степени аэрации никележавдх

тканей; механическая прочность на разрыв, характеризующая структуру

полимерных композиций, степень взаимодействия их компонентов, предел

прочности и эластичность ; толщина пленок, от которой зависит степень

адгезии и равномерный контакт реминерализирующего средства с твердыми

тканями зуба; потеря в массе при высушивании, оказывающая влияние на

процесс хранения; рН водного раствора, позволяющий прогнозировать

возможное раздражающее действие лекарственной пленки.

Результаты исследований технологических параметров 10 серий

реминерализирущих пленок представлены в таблице 3.

fia основании полученных данных можно говорить о высокой порозности, достаточной прочности, относительно небольшой влажности и оптимальной рН реминерализирующих пленок, удовлетворяющих основным

Таблица 3.

Результаты стандартизации пленок по технологическим показателям.

N П/П толщина Время рН ВОДНОГО Остаточ- Паролро- Механ.-

образ- пленки, растворе- раствора ная влаж- киц-ть , прочность

ца мм ния,мин. ность , Ж Г/М^ХЧОС кг/м2

1 0,19 50 6,76 9,93 102,6 1,90x10°

г 0,19 48 6,93 9,26 103,5 1,80X106

3 0,18 48 , 7,19 8,82 104,0 1 ,83X106

4 0,10 50 6,83 10.47 101,7 1,85x106

5 0,18 50 7,08 9,92 102,4 1,91Х106

6 0,20 51 6,95 10,64 101,9 1,89x10®

7 0,18 51 6,66 10,00 101 ,8 1,89X1 6

8 0,20 51 7,51 9,42 102,9 1,82x106

9 0,(8 50 6,45 8,44 103,4 1.90x106

10 0,20 51 7,26 9,63 101,5 1 .92Х106

Метро- 1-0,188 х=51 Г=б,78 Х=9,62 Т=102,57 Х=1,87x106

логия. <ар-ка 5'х-0,006 Э «ЯхЮ5 Е=3,45 ?Х=1,0 Б2=1,33 Е «4,76 ?Х=0,19 Б2«0,93 Е =0,28 £Х=0,96 Зг=1.813 Е-9,97 У1=0,6158 32=0,741 Е =0,60 гьз.огх^ Бг=1,Г2103 Е =16,14

медико-технологическим требованиям стоматологической лекарственной формы.

Для пленок "Реминерализирующих" разрабатывались методики качественного и количественного определения действующих веществ. За основу брались соответствующие методики фармакопеи X изд. Проведенные предварительно опыты по изучению совместимости ингредиентов пленочной основы и влияния вспомогательных веществ на определение количественного содержания кальция глюконата и фурацилина в пленках позволяют говорить о чистоте данных методик при отсутствии побочных взаимодействий и совместимости компонентов основы.

Данные стандартизации 5 серий реминерализирующих пленок по количественному содержанию кальция глюконата и фурацилина представлены в таблице 4.

Содержание кальция глюконата составило 5,32+0,09 мг/пленке, фурацилина - 0,053+0,002 мг/пленке. Ошибки методов при доверительной вероятности р - 0,05 укладывались в допустимые нормы и составляли 1,2%

и 3,0% соответственно.

Таблица 4.

Результаты количественного определения действующих веществ в РП.

Нп/п Кальция глтойрт «урацилин

Теоретическое Фактическое Теоретическое Фактическое

содержанке, С содержанке Л содержание ,* содержа®»,%

1 5,36 5.35 0.053 0,052-

2- 5,36 5.35 0,053 0.054

3 5,30 5.29 0.052 0,051

л- 5.32 5.30 0.054 0,053

6 5,38 5,34 0.053 1 0,053

^етро-Лобгс. кар-ка 1.5,32 э^.оэма 5г-о,осаза Е -И.2» 5*0,053 5^.0.00226 5г.0,00001 Е »<3,0*

Лекарственные формы, нэ стерилизуемые в процессе производства, могут быть контаминированы различными микроорганизмами. Вследствие чего изучалась микробная обсемененность реминерализирующих пленок. Исследование проводилось путем посева раствора образца пленки в чашки Петри в соответствии с методиками ГФ Х1 изд.,вып.2, раздел "Методы микробиологического контроля лекарственных средств". Установлен отрицательный результат выявления в пленках микробов кишечной группы, золотистого стафилококка и синегнойной палочки, наличие которых в нестерильных лекарственных формах недопустимо. Общее микробное число составило 84,что соответствует требованиям ГФ Х1 для пероральных лекарственных средств (не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов (суммарно).

Ввиду присутствия в пленках антисептика фурацилина проводилось изучение антимикробной активности пленок по задержке роста определенных тест-культур методом лунки. Обнаружена антимикробная активность РП средней степени в отношении золотистого стафилококка (17) и кишечной палочки (15).

В процессе эксперимента исследовалась острая токсичность реминерализирующих пленок. 10 белым беспородным мышам обоего пола массой 20г с помощью специального катетера внутрижелудочно вводили заведомо большую дозу препарата равную 2, 3x10-11г/кг кальция глюконата, что в 200 раз превышает исследуемую дозу. Срок наблюдения составлял 24 часа. За время опыта ухудшения состояния мышей и случаев смерти зарегистрировано не было, что свидетельствуют о нетоксичности реминерализирующих пленок.

Исследование стабильности РП в процессе хранения Стабильность РП изучалась методами ускоренного (Временная инструкция N 42-2-82) и естественного хранения при температуре 20+3°С. Критериями оценки качества являлись параметры: количественное содержание действующих веществ; влажность; рН водного раствора ; средний вес образца; толщина ; растворимость. Полученные результаты, представленные таблицей 5, свидетельствуют что основные технологические параметры в процессе хранения существенно не изменяются и пленки стабильны в течение 2 лет.

Таблица 5.

Результаты изучения стабильности пленок в условиях

естественного хранения.

Изучаемые Исходные Срок хранения, мес

параметры данные

6 12 18 24

Сред.масса 53,8 56,1 55,4 59,1 55,8

пленки,мг +1,13 + 1 .ОТ +1 ,10 + 1,12 + 1 ,0£

Толщина 0,186 0,185 0,200 0,194 0,204

пленки, мм +0,0065 +0.0071 ±0,0063 ±0,0085 ±0,0087

'£рас.мин. 51+1 5012 5211 51 ±1 51 ±.1

Потеря в

аассе при 9,62 9,43 9,93 9,25 9,39

высушив. !6 ±0,96 ±0,93 ±0,95 ±0,89 ±0,90

рН водного 6.43 6,76 6,85 6,90 6,84

раствора +0,19 +0,21 +0,25 +0.26 ±0,25

Зодер-е Са 5,32 5,40 5,33 5.42 5,39

лпш,мг/пл +0,065 +0,063 +0,059 +0,067 ±0,061

Зодер-е фу 0.053 0,051 0,052 0,053 0,052

зацил.мгпл +0,0016 +0,0014 ±0,0014 * 0,0016 +0,001 £

Результаты клинико-лабораторных исследований эффективности РП.

На базе детской стоматологической поликлиники N 1 г. Перш и кафедры детской стоматологии и ортопедии Пермской медицинской академии под руководством проф.Симановской Е.Ю. осуществлялось изучение реминерализирующих пленок при лечении ОДЭ.

Под наблюдением врача-стоматолога в течении года находилось 96 детей в возрасте от 7 до 14- лет с выраженной ОДЭ постоянных зубов. В основной груше детей ( 55 человек ) лечение ОДЭ осуществлялось РП, которые пациент мог применять самостоятельно. Контрольная группа детей ( 4-1 человек ) была разделена на две подгруппы. Пациенты 1 контрольной группы (21 человек) лечились традиционно путем применения 20-минутных аппликаций 10% раствора глюконата кальция (со сменой тампонов каждые 5 мин.). Во второй контрольной группе (20 человек) реминерализирующую терапию ОДЭ не проводили.

Для оценки степени кариозного процесса и эффективности лечения РП регистрировалась электропроводность эмали в области ОДЭ с помощью универсального электроодонтометра и проводилось измерение кариозных пятен градуированным зондом.

В ходе исследования в основной группе пациентов наблюдался более высокий процент полностью исчезнувших и уменьшившихся в размерах очагов (31,15%) по сравнению с аналогичными в 1 контрольной группе (6,15%). Во 2 контрольной груше признаков клинического выздоровления не выявлено. При этом электропроводность эмали снижалась быстрее, чем уменьшались размеры очагов, что свидетельствует о преимущественном влиянии РП на первую фазу исскуственной реминерализации восстановление проницаемости эмали зубов.

Анализ состояния эмали пациентов в течение года показал абсолютное преимущество реминерализации РП перед использованием 10% раствора

кальция глюконата, что подтверждается высокими показателями эффективности терапии, длительностью воздействия на кариесогенную .ситуацию в полости рта, стабилизацией результатов, отсутствием рецидивов заболевания.При лечении пленками больше не ощущали боли и дискомфорта в полости рта.

ВЫВОДЫ.

1 .Научно обоснованы и разработаны рациональный состав и технология новой лекарственной формы для лечения кариеса - пленки ."Реминерализирующей", содержащей кальция глюконат и фурацилин на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

2.Биофармацевтическими исследованиями кинетики высвобождения кальция установлено, что уровень выделения кариесстатичвского компонента из пленки значительно выше по сравнению с используемым 10% водным раствором кальция глюконата. Показана зависимость эффективности реминерализирующего действия от природы вспомогательных Ееществ.

3.Разработаны методы качественного и количественного определения действующих веществ в реминерализирукщих пленках. Количественное содержание кальция глюконата определялось комплексонометрическим методом и составило 5,32+0,09 мг/пленке. Содержание фурацилина в пленке определялось иодометрическим методом и составило 0,053+0,002 мг/пленке.

4.Методом кислотной биопсии установлена способность РЛ обеспечивать исскуственную минерализацию зубов путем постепенного растворения пленки в ротовой жидкости и внедрения ионов кальция в структуру эмали, что приводит к уплотнению как поверхностных, так и глуооколежащих слоев измененных кариесом зубных тканей

5. Установлена антимикробная активность пленок средней степени в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки. Изучена

микробная чистота реминерализирующих пленок. Микробное число составило 84, что соответствует требованиям ГФ Х1 издания для пероральных лекарственных форм. По данным исследования острой токсичности РЛ определена их биологическая безвредность.

6.Проведена стандартизация пленок по технологическим параметрам: средняя масса, толщина, растворимость, рН водного раствора, паропроницаемость, прочность на разрыв. Доказана их стабильность в процессе хранения пленок в течение 2 лет при температуре +20°С по контролируемым показателям.

7.Клинико-лабораторными исследованиями доказана эффективность РП при лечении ОДЭ постоянных зубов у детей (полное исчезновение очагов ОДЭ в 31 % случаев). Отмечены преимущества новой стоматологической лекарственной формы перед традиционными методами реминерализирующей терапии: безболезненность, точность дозирования и пролонгированностъ действия лекарственных веществ, стабильность результатов лечения, отсутствие рецидивов заболевания, комфортность использования и возможность самостоятельного применения пленок больными.

8.Предложенные в работе новые подходы при создании стоматологической лекарственной формы внедрены в учебный процесс Пермской фармацевтической академии и Пермской медицинской академии.

9.Разработаны проект Временной фармакопейной статьи "Пленка реминерализирующая", "Технические условия "Пленка реминерализирующая", "Методическое письмо по изготовлению и контролю качества пленок в условиях аптек", методические рекомендации для врачей стоматологов "Использование биорастворимых лекарственных пленок в детской стоматологической практике".

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Симановская Е.Ю., Олешко Л.Н., Назукина И.Г., МельниковаТ.Н., Зайцев С.Б., Дудина П.З. Использование биорастворимых лекарственных и фитопленок в детской стоматологии. Деп.рукопись N Д22837 от 12.10.1992.

2.Олешко Л.Н., Олешко Г.И., Белоногова В.Д., Мельникова Т.Н. Исследование в области биорастворимых лекарственных пленок // Тез. док. 1 Российского национального конгресса "Человек и лекарство".-Москва,1992.- С.230

3.Олешко Л.Н., Калина М.А., Мельникова Т.Н., Юрлова H.A. Исследование по разработке лекарственных пленок с аеколом // Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения. Тез. науч.конф., посвящ. 10-летию фарм.факультета БГМИ.- Уфа,1991.- С. 89-90.

4.Олешко Л.Н., Белоногова В.Д., Мельникова Т.Н., Симановская Е.Ю., Демина Т.А., Дудина П.З. Лекарственные пленки "Виватон"-эффективное стоматологическое средство.// Тез.докл.сб.ПФИ. Пермь,1993.

5.Симановская Е.Ю., Назукина И.Г., Олешко Л.Н..Мельникова Т.Н. Использование биорастворимых лекарственных пленок в детской стоматологической практике.// Методич.реком. - Пермь,1994.