Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и исследование лекарственных форм производных хиноксалина па основе биорастворимыхполимеров

Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации РГ 5 (/'Московская медицинская академии им. И.М Сеченева

На правах рукописи

Сахатов Меретдурды Эсендурдыевич

Разработка и исследование лекарственных форм производиых хиноксалина на основе биорастворимых полимеров

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Аатореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 1994

/

- г -

Диссертационная работа выполнена в Московской медицинской акад< или им. И. к. Сеченова

Научный руководители

Кандидат, фармацевтических ваук, профессор В. и. ГРЕЦКИЙ

Официальные оппоненты! • . ' «

дожгор фармацевтических наук, ст. к. о. Иотранов Л. П. кандидат фармацевтических паук, аед. и. о. Нечаева Е. В.

Боду-цал орголивацил!

Научно-иооледоватояъокий инотиту? фармации Мимвдравмодпрома РФ

бацнта диоаертации ооатоитоя. " Г/ : . 109'4 г.

часов иа г-ттд , ГУ?4\ ГУТОЙ"

кЬоковокой медицинской академик им. И. Ц. Оечеиова (11943Б, ■ Цэокв Суворовский бульвар, дом 13).

О диооертацией можно оскакомитьсл в библиотеке 1ША им. И. Ы. Сеченове.

Ж г

Автореферат раеоолам _

Л_ 1904 г.

Ученый секретарь опециаливировоиного совета Д 074. 06. 06

кандидат форм, наук, доцент К. П. Оадчикова

- а -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАВСТШ

Актуаяьноеть проблема Актуальнейшей вадачей современной фармацевтической науки и практики является аовдание новых лекарственны* средств. Одним ив путей ее решения модет быть раеработка новше лекарственных форм дли лекарственных ветрств, обладают?« высоким фармакологическим эффектом и хорошо варекомендовавпэтх себя в лечебной практике, но широкое применение которых ограничено увгагм спектром их лекарственны» форм. Так, производные хинокеалина (хиноксидин я диоксида») ■ обла*-двис внаяитедънойг химистерапезтическпй актютюстью при. острых-. багсгери-алннюг инфекциях," трудно поддающихся терапии .другими антимикробными средствами, в том числе и антибиотиками. Однако, до сих пор выпускаются только таблетки хиноксидина, а такие раствор и иввъ диокеидияа.

Синтеоированный в последние года целый ряд полимерных соединений, являющихся биосовместимыми о ткаяями ергаяивма и способными растворятся в биологических жидкостях, ие только впачителъпо расширяет ассортимент вспомогательных веществ, но и представляет исследователям уникальную вооможность для совдания оригинальных лекарственных препаратов, обладающих боданными фармакогаотетическимн свойствами.

Только в отделе полимеров ПО "Экран" Иинистеротва едравоохраяения и медицинской промышленности РФ в течение 197Б-9Л гг. впервие как в РФ, тан и оа рубежом оиитевирован ряд биосовместимых сополимеров, ее— ш?щрвн1ос авторскими оаидетеллотвами и варувежными патентами (Давыдов А. В Зфомов Г. Л. , Белых С. И. ).

Важно, что лекаротвенные средства, сооданные на основе биосовмео-тимых и биорастворимых полимеров оодеряат в своем составе раеличные лекарственные веществе! антисептики, антибиотики, стимуяирутачие лейко-поев, противораковые, рентгеноконтрастные я другие. ГЬлимерние матриц* не только обеспечивают достаточный терапевтический оффект лекарственных »еад*отв , но и пролонгируют их действие, набавлял больных я медицинский персонал от.частого введения новых доо.

Следует отметить, что невелик еюоортнмепг лекарственных оредотв, оаобенно, для меотного применения для лечения парадоита я соболевали* сливистой оболочки полости рта.

Цель работы и основные радами. Целью наотояпрго иоследовалмя явилась раеработка на основе современных биооовмеотимых полимеров научно обоонованнцх соотавов и технологии ивготовлепия атоматологмческтес лекарственных пленом о проиеподиыми хинокеалина - хинокоиднном и диоксн-дпном, которые обеспечивали бы их пролонгированный вффект я »очпоот»

дсе провалил.

Дня достижения поставленной цели было необходимо решить следующие еадачи:

- научна в вкспериментэльно обосновать выбор полимерных материалов и других вспомогательных веврств (пластификаторов, оолюбилиоато-ров) в составе стоматологических лекарственных пл»мои хинопоидина и диокоидина-,

- раврзйатать современную технологии квготовленип стоматологических. гегарстккша пленок хилокоидима и диоксидкна;"

- исолгдсгьапх струкгурно-механгмеокие1 овойотва лекарственных:: пле*" во«; мропевидицА хлпстаалнна, влияние на вти свойатва раоличных фаКТОРОВ)

- раероботатъ методики качественного и [количественного анвлнва стоматологических пленок хннокаиднна, диокоидина и определить ороки их храпений!

- иеучитъ скорость и полноту выделении хинокоидина и диокоидина ив лекарственных пленок к их фармакокинетическую активноать]

- разработать научно-техническую документацию, обеопечипаюшую производство стоматологических лекарственных пленок хннокаидина и ди-0!Ушдина.

Научная новипна работы еоключаетоя в том, что впервые на основе оовреыекнюс и С на растворимых полимеров раоработаны аоатавы..и. техноло-' ■ ггл лекарстсевлых пленок нроивводяьпс хипокаалина - хииокоидипа и диокоидина дли щлшеггенип при лечении парадонта и воспалительных'вабодево,-ииА ал»*окатой оболочки полооти рто.

Впервые для идентификации хинокоидина и диокоидина в лекарственных пленках рагработапы методики качественного и количественного спектрофотометрнчеокого их определения, а помощью которых определены сроки хранения пленок.

Иоучемы фиоико-химические, отруктурно-механические овойотва полимерных пленок хино1к:идкна к диокоидина, влияние на эти овойотва рао-личнмх факторов (радиационная стерилиоацнп, ороки хранения и др.)- Наследованы скорость и полнота выделении хииокоидипа и диокоидина иэ полимерных пленок, проведена оценка их специфической активности.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исоледо-ваннй рогроботаны проекты ВДО ка отоматологичеакие полимерные пленки хняоксндина н диокоидина. Реюработаны также проекты регламентов на промышленное проивводотво стоматологических лекарственных пленок хииокоидипа и диокоидина. Проведена апробация способов изготовлении по-

- б -

лимерных пленок в условиях яимико-фармацевтического комбината г.Димитров, Болгария (акт испытаний N0 4 от " 1Б "на партия пленок для клинического ивучения.

Технологические схемы проиоводства стоматологических лекарственных пленок хиноксидина и диогесиднна в соответствии с раоработаниой КГД апробированы в условиях опытно-.експерименталъного проивводства ГО "Экран" Минедравмедпрома РФ (акт испытаний N0 5 от " 4 " февраля 1Э94 г.)

Отдельные операции по преиоводству полимерных лекарственных пленок хипоксидина1 и диоксидина (¿¡»совка, упаковка, радиационная стерили-оация пленок) апробировано на Ашгабатсном химкка-фврыацевтическоы еа- . воде-."Сагльвг" ТГНГО "Туркмендерман" (акт .апробации На. 8.о1." 16 " мая 1994 г. ).

Апробация работы. Основные положения работы докладывались наг Международном научном симпооиуме "Методы контроля лекарственных средств" (Ашгабад, 1991), научной конференции им. И. И. Сеченова

"Достижения в области фармацевтического и кимико-токсикологического аналиоа" (Шсква, 1991), научной конференции Туркменского государственного медицинского института "Современные исследования в технологии и иопольвовании лекарственных препаратов" (Ашгабад, 1993), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной БО-летию НИИ Фармации Ыинодравмедпрома РФ (Москва, 1994).

Свявь вадач исследования о проблемным планом формацевтичео;зст наук. Диссертация выполнена а соответствии . о планом научно-иеследоваг-к тельских работ ММА им. И. М. Сеченова (N0 гос. регистрации» 01660040942) И проблемной общероссийской программой 10,04 "Сармация АМН. Р<С\

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация положена на 155 стр. машинописного текста. Она состоит но введения, обоора литературы (1-ая глава), 1 В глав окспериментальной части (2-6 главы), ваклпченнл, обадпс выводов, списка иопольоованной литературы, вклхгчахлцрго 140 источников, в том чиоле 49 - на иноатранньос яеыках. Работа иллиотрировале 17 таблицами и 6 рисунками.

Во введении оформулированы агсгуальнооть темы, цель и вадачи наследования. научная нЪвивна, практическая вначимооть работы, основные положения, вынооимые на еа1циту.

В первой главе предотавлен обвор литературы, а котором наложен:! данные об антимикробной активности проиоводных хинокоолина в различных областях медицины, обвор оведеиий о раоработке стоматологических лекарственных препаратов на ооноие бисоовместимых полимеров отвчеот-

- 6 -

венного и езрубежного проивводства.

Во второй главе дано описание объектов исследования, приведен пе речень приборов и реактивов, испольвованных при выполнении работы, ив ложены отдельные методики аналива.

Третья глава содержит материалы экспериментальных исследований т. обоснованию выбора состава стоматологических полимерных лекаротвеннь пленок хиноксидина и диокоидина. Здесь же подробно ивложена технолог» ческая. схема иг. проивводства^

В четвертой глгувс предстал пены ревультаты оценки структурио-ыехг ничеекгх свойств: полимерных пленок: проивЕодных:. тшаксаливо* реаузштаа ксслсдиваний влияния на эти свойства равных факторов (уоловия хранс ния, стерилиеация и др. )

В пятой глпге приведены равработанные методики качественного количественного аналива полимерных пленок хинокоалина и диокоидин; ревультаты их аналива, как ораву после их ивготовления, так и в процессе хранения.

Шестая глава содержит сведения, полученные в опытах на jimbothi по оценке скорости и степени высвобождения хиноксидина и диокоидина ■ полимерных пленок, их фармакокинетической активности. Приведены кра: taie сведения о реоультатах доклинических иопытаний пленок.

В ввключении обобщены полученные теоретические и окапериментал: иые данные, обосновывающие объективность проведенных- исследований., достоверность получеиных реиультатов.

На радуге у выносятся итогк технологических, фиоккаг"хим1гческих медико-биолопгческях исследований по обоснованию ооатавсв, равработ! рациональных технологических схем полумения отоматологичеоких декар! твенпых пленок хиноксидина и диокоидина на основе бисюовмеатимого биорастворимого полимера и других вспомогательных веществ.

Ревультаты оценки струкгурно-механичеоких овойотв полимерных л каротвенных пленок проиоводных хинокоалина, ревультаты иооледован: влияния па отн свойства различных факторов.

Данные, полученные при доклзшичеоком иеучении активноати полиме пых лекаратвенных пленок хинокаидина и диокоидина.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Лекарственные п вспомогательные вещеотва. в качеатве докаротво

ных средств испольвсвали хиноксидин - 1,4-Дн-Ы- окись-2,Э-бпс ( ацеток-симетил) хнноксалина ( ФС-42-19Е50-91) , диоксидин - 1, 4-Ди-М-окись (ок-симетил) хиноксалина (£0-42-2308-90).

Испольвсваны следующие вспомогательные вещества; биорастворимый полимер (ВФО 42-4Э9-7Б), синтеоированный Хромовым Г. Л путем полимеризации поливинилпирролндонз, полиокрилпмида и етакриламида, веятыгс в соотношении 2: 6:2; полимер поливиниллирролидона и мет илакр штата, вол-тшс в соотношении 40:60 (ПШ-1), синтевированный Белых. О. И. ; полимер вияилтотрролидона: с бугидметекрилатом, ввнтых в соотаошенииу 70:30 СППЕ-*) С такие- сивтееирован. Белых О. К-) ; твин-бО- - ( ВФС ■ 42-Ш7-72);' Диметидсульфоксид (ВФС 42-403-75); полиэтиденгдикольдолкоукцннат (ПЭГГО) (ТУ 42-2-393-81) (синтезировал Грецким В. М. и Храмовым Г. Л. ) и глицерин (ГФ СССР, X ивд. , стр. 976).

Приборы и методы исследовании фивико-химических и струятутрно-механических свойств полимерных лекарственных пленок.

Определение средней массы и потерн при высушивании. Среди*» массу определяли вввегогванием 10 пленок. Отклонения в пределах +/- 10% от установленной средней массы по НГД считаются допустимыми.

Потерю в массе определяли вввешиланием 40 пленок (точная навеска) до и после высушивания при температуре 100-105 С до постоянной мпосы. При атом потери при высушивании не должны превышать 16% для пленок, упакованных в одностороннюю контурно- ячейковую. упаковку.

Определение времени растворения пленок. В пробирку налигиш 1 чл очищенной воды, поьяшрли 2 пленки и встряхивали,-каждые 5 минут, не допуская прилипания пленок к пробирка. При комнатной температуре в реют растворения пленок не должно превышать 4 часов.

Определение водородного понаватедя. рН определяли по методике ГФ XI при температуре 26 ±/-2 С после растворения 10 пленок в 20 мл воды ионометром универсальным ЭВ-74, снабженным магнитной мешалкой и икалой для ивмерения температуры растворов.

Оценка деформационно-прочностных свойств полимерных пленок. Для отого испольвовали раврывной динамометр УРМ 2Ъ-40 (ГДР) и универсальную машину 1пзЪгоп-1020 (Англия).

Толщину обравцов определяли о помощью оптиметра ПН-6 и микрометра, выбраковывая пластины, которые не соответствовали допустимой величине отклонений ■»-/- 8,БЯ.

У всех после дующих обравцов определялись! усилие на рае рыв, прочность на раврьга, абсолютное и относительное удлинение.

Оценка -эластических свойств пленок. Эластичность пленок хараито-

- а -

рисовали числом двойных ивгибоЕ. Готовили опытные обравцы пленок размерами 100 х 15 х 0,35 мм и при температуре 20 +/-2 С с помощью прибора УРМ - Га1сег (ГДР) рассчитывали число двойных ногибоз.

Толщину оксперкментольных пленок также определяли о помощью оптиметра ГШ-б и микрометра. Рассчитывали ареднее вначение ио Б реоульта-тов.

Оценка нккротвердости плена 1-е. Микротвердость пленок оценивали о помощью прибора ПЩ-З. Определение проводил» при нагрувках от 0,02 до 2 Л "я определения твердости готовнлзг экспериментальные- обравцы плевок. равмерамн 10 х 10 х. 0,36 мм.

Кх. ревультаты- экспериментов 'подвергали- математичеокой обработке методом вариационной статистики.

В. РАЗРАБОТКА. СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕНОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ ПОЛИМЕРОВ

Равработка составов стоматологических пленок проивводных хинокоа-лииа. Хннококдин и диокенднн мало раатааримы в воде и опнрте. Они такие мало растворимы в вяоких раствора биополимера.

Правильный подбор дополнительных вспомогательных, веществ, особенно поверглостно-истганых, дает эовможность добитоя высокой степени диа-пераностя лекарственных, веаратв, их аодюбнлипации,. что обеспечивает равномерное распределение по ваему объему исходного раствора, выоокуи вгрегатионую устойчивость и биологическую доступность.

Многолетние исследования, выполненные Хромовым Г. Л. и другими авторами покаеали, что испольвовоние только роатвора биораотворимого cono лимерп поливинилпирролидона, полиакриламида и втилакрилата приводит к обравоввнию хрупких, ломких, неэластичных пленок. Лекарственные ве-а»ества гидрофобные, как правило, плохо, неравномерно распределяются 1 объеме раствора сополимера.

Для получения исходной маооы с целью иоготовления отоматологичеа-ких пленок хиноксидина и диоксидина на оонове сополимера вииилпирроли-дона, полиакриламида и этилакрилата дополнительно испольвовали твин-SO, ШГПС, ПЭГ-400.

Солюбиливирующуто активность твииа-ВО, ПЭГШ и ПЭГ-400 оценивали по величине критического соотношения смеои (КСО), определяя ее по методике, предложенной Ello. Величина КОС отражает количественное оодор-

тонне вспомогательного веп^стса в едичице лекарственного вещества, обеспечивающее полную солюбилиэацию последнего в неограниченном количестве воды.

В таблицах 1-2 приведены реоультаты определения КСС хиноксидина и диоксидина с твином-60, ПЗГПС.

Данные таблицы 1 покапывают, что сол£<5иливирутощал активность твина-00 в отношении хиноксидина больше, чем в отношении диоксидина.

Ив данных таблица .2 видно, что солюбилиакрутарл активность ПЭГШ в отношении диоксидина.выше, чем з отношении хиноксидина. Аналогичные данные получены и- при испольвовании ШР-400.

Дп» повыветгяя-' эластичности "пленок; достижения равномерного распределения хиноксидина и диоксидина по всему объему исходной массы и высокой степени их дисперсности, в состав смеси раствора сополимера и лекарственных веществ вводили твин-80 и ПЭГПС.

До в а хиноксидина, рекомендуемые для перорального приема только взрослым, составляют! раэовоя - 0,2Б г, максимальная суточная - не более 1 г. Довы диоксидина при внутриполостном применении составляют: расовая - 0,1 - 0,7 г, максимальная суточная - 0,7 г.

В предварительных фармакологических исследованиях в опытах на кроликах были проведены испытания экспериментальных пленок хиногаидина и диоксидина с довировками 0,002 , 0,006 и 0,01 г хиноксидина и диоксидина.

Испытания проводили в опытах с доанрованной экспериментальной травмой десны кроликов, инфицированной волотистым стафилококком.

Установлена, чта в довах 0,005 г/пленке- хиноксидин- и диоксидип оквеывахлт выраленное антибактериальное действие.

На основе всех проведенных исследований были раоработаны составы пленок хиноксидина и диоксидина. Учитывая, что масса одной стоматологической пленки может колебаться в пределах 10-30 мг, проведены расчеты всех составных компонентов (г/пленке, массой 0,03 г или ЭО мг)I

хиноксидина пэгпо

твина - ВО сополимера

0,006 0,006 0,002Б 0,017Б

диоксидина ПЭГПС

твина - 00 сополимера

0,006 0,0016 0,0026 0,021

масса пленки - 0,030 масса пленки - 0,030

Технология ивготорления стоматологических полимерных пленок хиноксидина и диокиоидина

При разработке технологии иеготовления полимерных пленок были

Таблица 1.

Критическое соотношение смесей твина-80 и проиеводных хиноксидина

[ -------- г | Каование лек. Количество твина-ВО .... Объем воды, пошедшей 1 на {

| вещества и г титрование (х±/- 5х), мл |

1 »ял иляапп тч

| С1 ^ пид ви у г 1 1 1 1 2 1 1 2

0, 1 02 | 0,10 14,2 ± 0.21| 425,2£ 0,16|

0, 04 1 0,20 16,4 £ 0,27| 4ББ.6+ 0,181

0, 06 1 0,22 23, Б ± 0,101 472,4£ 0,191

I Хиноксиднн 0, 08 | 0,24 46,3 ± 0,20| 490,3£ 0,171

1 0,6 г о, 10 | 0,26 110,0 £ 0,22| 499,4£ 0,20|

0, 12 | 0,20 178, 6 £ 0,22| 603, б£ 0,21|

0, 14 | 307,2 £ 0,19|

0, 16 1 1 ■409, Б £ 0,211

0 1 02 | 0,20 30,2 £ 0,26 | 260,4£ 0,25 |

0 04 | 0,22 41, Б £ 0,21 1 310,3£ 0,21 |

0 06 | 0,24 63,4 £ 0,27| 360,б£ 0,24 |

I Дноксидк» 0 08 | 0,26 89,Б £ 0,19| 394, Б£ 0,30|

1 0,6 г 0 10 1 0,20 102,4 £ 0,20| 412, ?£ 0,22 1

0 12 ( 0,30 121,6 £ 0,24| 460, 3£ 0, 25 |

0 14 | 0,32 136,6 £ 0,20 | 401, б£ 0,31 |

0 16 | 0,34 190,8 £ 0,23| 604, 0£ 0.12|

0 18 1 1 200,1 1 £ О.20| 1

Пркмечанкег 1,2 - соответственно увеличивающееся количества твина-8 н воды.

проведены предварительные исследования, пооволлющне определить порядок смешивания компонентов, их гомогениооцию и др.

Исследована вовнеимость эффективной влокости спиртовых растворов полимера (рис. 1)

Далее било установлено, что при растворении полимера вожен порядок добавления компонентов: спирт + полимер, оатем + вода. Спирт рао-ркхляет полимер, что способствует более быстрому его раатворению при последутхпрм добавлении воды. Этот раствор следует готовить в отдельном реакторе, перемешивая смесь при температуре 60 +/- Б О, постепенно

Таблица 2.

Критическое соотношение смесей ГЕЭГПС и проиеводных хиноксндннз

1 I | Наввание лек. | Количество ПЭГТО I- ----- ) Объем годы, пошедшей ■ 1 на |

| вещества и | г | титрование (х+/~ Sk) мл |

1 1 • 1 1 Э I 1 г

1 > 1 1 1 0,02 | 0,32 1 20,4 д. 0,32| 206, 4+ 0,241

1 1 0,04 | 0,36 I 22,3 4 о,эо) 200,6+ 0,27]

1 1 о,ое | 0,40 1 29,6 4 0, 27 | 309,1+ 0, 20 |

| Химоксидин I 0,12 1 0,44 | 30,9 4 о,зо| 366,44 0,30|

| 0,5 г | 0,16 1 0,46 | 60,2 4 0,28| 420,2+ 0,201

1 1 0,20 | 0,4Э 1 70,6 4 0, 29 | 464,7+ 0,201

1 1 0,24 | 0, БО 1 ISO,2 4. 0,24) 496,4+ 0, 201

1 1 0,28 | 0,62 I 142,6 4 0, 26 | 604,6+ С, 221

1 1 1 1 1 о,ог | 0,28 1 94,3 4 0,19| 290, Я+_ С, 2.6 |

1 1 0,04 | o,ae | 100,6 + О, 221 321,4+ 0,171

1 1 0,00 | 0, АО | 122,3 4 0,16 | 302,6+ 0, 241

| Диокоидин 1 0,12 | 0,44 | 160,6 4 0,211 470,3+ 0,321

1 0,6 г | 1 1 1 1 ! 1 0.16 | 0,20 | 0,24 | I 0,45 | 163,8 | 169,9 | 230,1 4 4 4 0, 241 0,28| 0,22| ВОЯ.2+ 0,S0| •

Примечание! 1,2 - соответственно увеличивающиеся количества ¡¡ЭГШ

/

и сади.

Риаунок 1

Кривая рио. 1 покапывает, что при

концентрации спирта от БХ до 20Х

эффективная вяекость раствора падает

незначительно, от 220 Пр до 2СЮ По.

При концентрации спирта от SQX до

60Х аффективная влокооть ревко падает

от 200 По до 140 Па. При концентрации

_ „ .спирта свыше БОХ оополимер выпадает а

io It J о fa IS Jj ",Jo ваоиоимооть эффективной ооадок. Концентрация сополимера в

вяекоати растворов полимэра роатворе была постоянной, равной 10%.

от концентрации опирта

о

охлаждал до ЭО С.

Отдельно готовили раствор лекарственных ве1цэств + спирт + твин-60 + вода * ПЭГГО, также постоянно его перемешивая, до обраоования однородной, равномерно окрашенной жидкости.

Затем оба раствора объединяют и дополнительно перемешивают в течение часа.

Для иеготовленкя полимерных пленок был применен метод полива вяо-каго раствора на металлическую подложку.

Обозри технологическая схема иегатовления полимерных' пленок..диок-сидинп. и хияоксиднва квображеналва. рис. 2.

Технология ивготовл'гнпя полимерных- пленок равработана сучетои ......

Применения производственного оборудования! реакторов соответствующей 01 кссти с водяной рубашкой, поливочной машины ОЭЗ ПО "Экран", вырубного пресса ОЭЗ "Экран", установки "Аэроматик" для досушки пленок и их галтовки, упаковочной машины ЦРъ-ЗОО фирмы "Ульман" (ФРГ), сварочной машины типа АПС-2 и др.

Иэ полимерного полотна вырубали пленки размерами: длина - 12 + О, Б км, ширина 7,0 + 0,3 мм, толщина 0,65 + 0,06 мм. По 10 штук их упаковывали в односторонняя ячейковую упаковку ио пленки полквинилхло-ридной, ламинированной алюминиевой фольгой печатной и лакированной. По 3 упаковки помещали вместе с листком-вкладышем в картонные пачки.

Хинокеидкн и диоксндин выдерживают стерилизацию насыщенным паром

при избыточном давлении 0,11 ЫПа (1. 1 кге/см2) и температуре 120<>0, но

о '

биорастворкмый полимер уже при температуре- 80-00 С подвергается деструкции, в реоультате которой практически теряет растворимость.

Стериливовали пленки методом радиационной стериливации.

15еследоваио влияние раоличиых доо - облучения на свойатва полимера и стоматологических пленок хиноксидина и диокоидина.

Подученные данные, свидетельствующее о том, что под влиянием дооы облучения в БО кГц происходят процессы деструкции как полимера, так и пленок на его основе. После облучения происходит еначительное уменьшение молекулярной массы полимера, полимерные пленки теряют раотвори-иостъ. Дооа в 25 кГц по-видимому, приводит к некоторой деструкции полимера, по она является обратимой.

3. ОЦЕНКА СТРУКТУРНО-МЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПОЛИМЕРНЫХ ПЛЕНОК ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОКСОЛИНА

1

Ив равроЬотанной нами схемы получения отоматологичеоких полимер-

- 1Э -

ных лекарственных пленок диоксидина и хиноксидина (см, рис. 2) видно, что з основе технологии лежит перевод сухого биорастворимого полимера в раствор, ватем в внекотекучее состояние о постепенным обраесгалием твердых пластин. Как правило, структура полимеров и сополимеров неоднородна, в ней имеются микротрещины, пустоты, т. е. так кавываемые концентраторы напряжения. Под действием даже невначительных механических нагрувок (штамповка, галтовка, фасовка) имеющиеся микротрещины, пустоты сливается, обравуя более крупные дефекты, которые служат начальными гочнямЯ1 раврушенил сополимера.

Пластифицирующие, солюбклипируюадге • добавки ■ вначитеяьнохулучшадгг-качество полимерных пленок, способствуют более равномерному распреде-пению лекарственных вешлотв по всему объему исходной массы, повызая зднородность пленок, делая их пластичными.

В таблице 3 представлены данные, полученные при ив учении влияния 1а отруктурно-механические свойства пленок количества введенных в оос-сав исходной массы ПЭГПС.

Концентрация ПЭГПС составляла от 0 до ЭОХ.

Данные таблицы 3 свидетельствуют о том, что о увеличением концентрации ПЭГ ПО от 1 до ЗОХ усилие на раерыв, прочность на раарня, ю-^ль упругости пленок уменьшаются примерно о 1,6-3 рава) в то время 1ак удлинение, относительное удлинение воврастают примерно в 2 раса, а жсло двойных ивгибов - примерно в 60 и более рае.

Нами исследовано такие влияние концентрации лекарственных вещеотв ;моксидина и хинокоидина на отруктурио-мехаяичеокие свойства полимерных стоматологических пленок. Причем наследования проводились до отв-жливации пленок и после радиационного облучения (табл. 4).

Данные таблицы 4 свидетельствуют о том, что о увеличением коя-(ентрации диоксидина и хинокоидина от 0,001 до 0,01 г. пленке деформа-1ИОННО-прочностные характеристики полимерных пленок снижаютоя, хотя и ¡евначительно.

Наибольшей влаотичмоотыо обладают пленки, содержащие наименьшие ¡онцентрации диокаидина н хинокоидина. О увеличением и концентрации :овьппается жесткость и хрупкость пленок.

Исследования, проведенные при намерении структурно-мехаяичеаких войатв полимерных пленок диоксидина и хинокоидина, упакованных в кон-урную ячеистую упаковку, не отерилииованных и подвергнутых родиациом-ой стерилиоации дооа 26 кГц, покапали, что отруктурно-механические войства полимерных лекарственных пленок диоксидина и хинокоидина а ечение 2-х лет хранения (срок наблюдения) в контурно-ячвиотой упаковке

Общая технологическая схема производства полимерных пленок хнноксидина и диоксидина.

ВР 1.1. Отмеривание воды

ВР. 1.2. Взвешивание лек. и вспомог. в-8

ВР. 1 . Подготовка сырья

Потери

ТП 1.1

Изготовление р-ра сополкиера.

ТП 1.2.

Изготовление р-ра твина-БО

ТП 1.3.

Изготовление р-ра ПЭГПС

ТП 1.4.

Смешивание лек. и вспомог. а-в

ТП 3.1.

Нанесение исх. массы на подл.

ТП 3.2.

Сушка пленочного полотна

ТП ¡Снятие полотна с 3. 3 . [псдложки, резка

ТП. 3 .

ТП 4.1. Штамповка пленок

ТП 4,2. 1'алто вка пленок

УМО 1.1. Фасовка в ячеистую упаковку

УМО 1.2. Упаковка пленок в карт, пеналы

УМО 1.3. Обандероливанис пеналов

УМО 1.4. Упаковка пеналов в коробки

ТП.4.

ТП.1. Получение исходной массы

ТП. 2. Деаэрация исходной массы

Получение пленочного полотна

Получение

полимерных

пленок

ПО. 1 .

Потери

Потери

Потери

Отходы пленок на переработку

УМО. 1 Фасовка, упаковка пленок

ТП. 5 . Радиационная стерилизация пленок о коробках

Потери

На склад

Рисунок 2.

Таблица 3

Г - |Концен Структурно-механические показатели i

|трация

1

| ЮГПО, Ус илие Прочность Удлине- Относ итель Модуль Число |

i * 1 ^ на раз- на р^ерыэ ние ное удли- упругости двойных I

рыв, кг кгс/см2 (*10-3),м нение , * (* 10 ),Па ивгибов1

t _ 22 40 615, 36 1,35 3, 30 18,за г i

1 1 20 20 Б-Ш; 29 1,40 3, Б4 15,45 з i

Г з 19 Б1 490, 67 1,69 4, 62 11,20 24 |

1 Б 10 32 4.66 67 2,16 4, 60 0,90 69 |

1 10 1Б 80 421 15 2,31 б, 69 7,45 116 |

1 16 14 62 416 41 2,74 6, 70 6,60 178 |

| 20 13 85 400 20 2,81 7, 1Б Б,Б6 ISO |

1 2Б 13 03 395 72 2,89 7 30 Б,30 186 |

| 30 ( 12 i 89 392 i 00 3,03 i 1 52 4,89 | 191 | - —I

ивменяютсл неоначителъно. И эти иомененил, по-видимому, овяванн в первую очередь о ивменениями фивико-химических свойств полимерной основы - плацебо.

Оценка микротвердости полимерных пленок.. Иикротве-рдэеть полямер-ных пленок, имеет важное аначение на конечных • атапах технологической схемы'изготовления полимерных пленок: (при фасовке, упаковке, транспортировке и т. п.)

Определение ¡¿икротвердости проводили с рае у после ивготовлеяия пленок и черев 1, 3, Б, 10, 20 мин. после их контакта о жидкостью, идентичной слюне.

Реоультаты исследований представлены в таблице 5.

Данные таблицы Б покатывают, что уже черев 3 мин. контакта о "искусственной слюной" микротвердость уменьшается практически вдвое, а черев 16 мин. пленки уже не имеют первоначальной геометрической формы, частично растворивпиоь. Черео 20-25 кинут обравуется вяекий поли»<ерный раствор о отдельными огустками, микротвердость которых определить не-вовможно.

Таблица 4

Влияние концентрации диоксидина и хиноксидина на структурно-механические свойства полимерных пленок

г" ■ - .... |Концентрацня Структур, -мехвлич. покават. до(1) к после стерил(2)

1 лекарств.

1

| веществ Усилие на раерыв 1 Модуль упругости |Число двойные

| г/пленке кг 1 (* ю ), Па ) ивгибов i

1 1 1 2 1 1 t 1 2 1 1 1 1 1 1 ! 2 1

| Диоксидин 1 1 1 1 1 1 1 1

| 0,001 14,57 | 14,62 1 6,48 1 5,64 | 162 1 161

| 0,002 13,65 | 13,76 | 6,30 1 6,48 | 169 | 1Б6

| 0,003 12,89 | 13,07 1 6,02 | 6,09 | 1Б6 1 161

| 0,005 12,01 | 12,76 1 5,90 | 5,95 | 149 1 147

| 0,0076 11,Б6 | 11,92 1 5,07 1 5,76 | 147 1 143

1 0,05 10,22 | i 10,90 1 4,96 1 4,96 ! 120 1 | 128 t

| Хиножидлн 1 i 1 1 1 1 1 1

| 0,001 13,66 | 13,92 1 6,34 1 6,40 | 171 | 176

1 О,002. 13,64 1 13,76 1 6ДБ. | 6,36 | 169 | 172

| 0,003 12,73 1 12,66' 1 Б,SO | 6,Об | 169 | 163

! 0,СЮБ 12,01 | 12,66 | Б.72 | 6,30 146 1 167

| 0,0СГ?Б 11,62 | 11,78 1 6,15 | 6,36 1 139 | 142

1 0,01 i 10,07 | i 1 Ю,90 | Б,05 1 1 6,11 1 | 131 | 138 1

Таблица Б

Ивмененне микротвердости полимерных пленок диоксидина и хиноксидина под влиянием "искусственной слюны".

Наевотие | Ыикротвердость (иИ/мЗ) черев, мии

плеиок i-,-1-1-,-,-1-

| *- | 1 | 3| Б | Ю | 16 | 20

+

Диоксидина (176,3 ]141,3| 92,0 | 64,6 | 16,3 | 5,0 Хиноксидина|167,4 |13Э,4| 90,1 | Б8,9 | 14,1 | 6,2 Плацебо |170,6 |166,«1 ¡108,3 | 61,6 | 16,4 | 6,2

___I__I '_I_I_1__

4. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ПОЛИМЕРНЫХ ПЛЕНКАХ ХИНОКСИДИНА И ДИОКСИДИНА. ОЦЕНКА ЮС СТАБИЛЬНОСТИ

1) Качественный оналив полимерных пленок диоксидина и хиноксидина.

Для аналива готовили растворы трех пленок диоксидина в ЭО мл смеси метилового спирта и воды (5:3) и двух пленок хиноксидина в 20 мл хлороформа.

а) К. 2 мл каждого ив растворов добавляли по й мл t Н раствора едкого натра, нагревали.. Пэяшиетоя красное окрашивание.

б) При: хромааюграфиропавии- восходящим ■ методом- в' смеси хлор<т-форм-сттрт 9БХ (19:1) оначение RT хиноксидина (RГх - О, ES) превышает оначение RT диоксидина (Rffl - 0,29) более, чем на 0,2.

2) Количественный анолио полимерных пленок дкаксидкяа я хиноксидина.

Мгтодика титрования. Ш 3 пленки диоксидина или хиноксидина растворяли в конической колбе в 50 мл уксусного ангидрида и титровали раствором кислоты хлорной (0,1 моль/л) до желтого окрашивания (индикатор - раствор кристаллического фиолетового). Параллельно проводили контрольный опыт Q пленками-плацебо. 1 мл раствора кислоты хлорной (0,1 моль/л) соответствует 0,0222?. г 010H10N204 (диоксидия) и 0,03063 г 014Н14Н206 (хиноксидин).

Спектрофотометричсское определение диокоидина и хиноксидина в. полимерных пленках.

В УФ-спегстрах 0,0006Х приготовленных-раатворо» провтаодныг хинок-овлина в 9БХ этиловом спирте • в области1 длин воли от S20 ни до 4СО км обнаружены: для диоксидина 4 максимума поглощения при 236-/-2 им, 860+/-2 им, 266->V-2 нм и при Э30+/-2 нм, а для хиноксидина - при ЙЗБ-iV-B нм, 266 +/-2 нм и 33B-tV-2 им.

Рааработоиы методики прямого опектрофотометричеокого определения диоксидина и хиноксидина в полимерных пленках, иопольвун при атом характерный для диокоидина максимум поглошрпия - 260-«-/-2 нм, а для для хиноксидина - Э36-4-/-2 нм.

В предварительных опытах определено влияние полимерной основы и вспомогательных веиратв (пленки-плацебо) на покаватели оптических плотностей раотворов диокоидина и хиноксидина. Установлено, что раствор пленок-плацебо в интервале 220-400 нм имеет незначительную плотность. Однако, чтобы исключить влияние полимере и вспомогательных веществ на точиооть раачетов содержания диокоидина и хинокондина в пленках вводили поправочные коэффициенты (Кд - l,04j Кх - 1,06), коютопои-

рующие отличие в показаниях оптических плотностей между растворами стандартных образцов диоксидкна и хиноксидина (фармакопейные препараты) и растворами пленок на полимерной основе.

Спектры поглощении растворов снимали на приборах "ЗреЬЬготот-202" (ИЗ) и "5рекогс1-Ж0" (ФРГ).

Установлено, что растворы диоксидина в смеси метанола и воды (2:8) в концентрациях от 2,6*10-6 мг/мл, а растворы хиноксидина в хлороформе в концентрациях от 2,5*10-6 мг/мл до 10*10-6 мг/мл подчиняются оампиу Еутера-.Дамберта-Бера ( рис. 3).

Рис. 3 Зависимость оптических плотностей растворов диоксидина (1-стандартного, 2 - пленки диоксидина) и хиноксидина (3 - стандартного, 4 - пленки хиноксидина) от концентрации.

Нп основании »того были определены удельные покавателк поглощения к рассчитано количественное содержание диоксидина и хиноксидина в полимерных пленках.

Содержание диоксидина к хиноксидина в 1 пленке должно быть не менее 0,0049 г и не более 0,0062 г, считая на аредшою маоау одной полимерной плпнки.

Проведено исследование влияния добавок стандартных обровцов диоксидина и хиноксидина на точность методики его определения. Ревультаты этих исследований укавьазают на отсутствие систематической ошибки при вемерении содержания диоксидина в полимерных пленках.

Контроль качества полимерных пленок диоксидина и хиноксидина осуществляли посредством определения ив растворимости, ореднеЯ массы, иначения водородного покаеателя, качественного и количественного содержания лекарственных веществ в пленках (табл. б).

Данные таблицы 6 свидетельствуют о достаточно выаокой стабильности пленок при длительном хранении.

J

&

1

1

I

(

<

* I

С

1 2 3 Ь $ 4 7 * 3 -н V гг

7

Таблица 6

Реоультаты аналива полимерных пленок диоксидина к хиноксидила

Г" | Покаватели [качества пленок ....... ..... .1 Значения показателей пленок |

диоксидияа (0,006 г/п) хкноксиднна 1 (О.ООБ г/п) |

иаходнме- |черео 24 и 1 исходныг- |черео 24 м| 1 1

(Содержание" лете 0 0049'* | о,с/мя ± 0,0048 *_ 1 1 | 0,0046

|в-ва (М +/- 5х) 0 0004 | 0,0002 0. 0004 | 0,0003 |

|(спектрофотом. ) I- 1 1

|Значение при 0 В7 1 0,26 0,62 1 О.БЭ |

| восходящей хро- 1 I )

|матографии 1 1 1

|Растворимость, ч 1 3 1 2,0 1,2 1 2,1 |

|Средняя маооо, г 0 031 1 0,03 о, 0Э1. -; | /0,029 '|

|Потери *> майсе Б в 1 9,6 6,2 1 ю.з |

|при высушивании* 1 1 1

|рН | 6 э 1 6, Б 1 6,Б 1 в,0 | 1 1

Б. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВЫДЕЛЕНИЯ !Г ВСАСЫВАНИЯ: ДИОКСИДИНА И ХИШИСИДИНА ИЗ ПЛЕВОК.

Исследование процеосоа выделения и всасывания проивводных хинок-1алина ив полимерных пленок. Двум группам кроликов (по 1Б животных) юроды "Шиншилла" массой 3,0-3,6 кг к десне прикрепляли пленку Диокок-(ина или хиноксидииа, предварительно смоченную в воде. Дополнительно [ленку фиксировали двумя полосками (шириной до 2 мм) лейкопластыря.

Черее 0,6, 1, 1,Б, 9 и 24 часа 3-х животных декапитировали. Для юоледования выреоали мягкие ткани деоны под пленкой и в квоте ее при-!вгания (Э-Э мм в окружнооти) и определяли содержание диоксидина н хи-гокоидима в тканях.

У трех одоровых декапитированных кроликов (контрольная группа) 1ыревали примерно одинаковые (как и в опыте) участки мягких тканей (еоны и обрабатывали их. Полученные биологичеокие жидкости иопольэо-1али в качеатве раотворов оравнения.

Параллельно у той же группы животных после декалитироваяия по-

лэсть рта и «бык протирали небольшим специальным ватным тампоном, взвешивал его до и после сбора слюнного секрета, обрабатывали тампон и определили содержание лекарственных веирств.

Таблица 7.

фшамнка концентрации диоксидкна и хииоксидина

1 - ..-.-.., | Время нахождения | Содержание лекарственного вещества 1 мкг/ИГ I

' 1

| рта; час. | Диокстидин. | ХИНОКОКДИИ:' |

в 1 тканях десны

1 0,6 | г Б +/- 0, во | 3,0 0,65 |

1 1 1 6 0 0, 90 | 7,0 +/- 0,80 |

1 1.Б | з Б +/- 0, 66 | 4,6 +/- 0,74 |

1 э 1 1 Б 0, 76 | 1,3 0,69 |

1 6.| + 1 -

в слюне

Г 0,Б { 12 0 0 76 1 18,6 0,66 |

1 1 1 16 О 0 90 | 18,6 +/- 0,72 |

1 1.Б | Е4 0 0 82 | 30,6 +/- 0,90 |

1 а. | 11 ,0 О 61 1 9,0 0,62- |

1 6 | I I + 1 - 1

Примечание! +• - обнаружен только качественными-реакциями (а < 1мнг) | - - не обнаружен.

В таблице 7 представлены ревультаты определения содержания диоге-сидипо и хиноксидияа в тканях десны кроликов и слюнном секрете^

Аналив данных, представленных в таблице 7 покалывает, что содержание диоксидшт и хинокоидина в мягких тканпх десны кроликов незначительно и достигает своего пика черев 1 чао. Чорсо сутки хиногеоидин вовое не определяется, наличие олодов диоксиднна подтверждено только качественными реакциями (с < 1 мкг).

Даяние таблицы 7 свидетельствуют о том, что в слюне диоксидин и хинокеидкя обнаруживают в вначителъно болыпи* количествах, чем в тканях десны.

Исследование биологической активности полимерных пленок диоксиди-яа я хииоисидина. Специфическую активность полимерных лекарственных

пленок, содержащих 0,0026 г и 0,00Б г диокоидина н хияоксидина о пленке изучали в аксперимекте на модели раневого процесса (злекгрооиог слиеистой оболочки десны крыс) о помощью гистологического метода.

В контрольной группе травмированный участок оставешся открытым. В опытных группах ожоговая поверхность покрывалась лекарственными полимерными пленками: в пергой группе - пленками с 0,0026 г'пл. диоксидина; во второй - пленками с 0,0025 г/пл. хиноксидина; в третьей - с 0,006 г/пл. диоксидина; . в четвертой - с 0:006 г/пл хилогаидитта.

В третьей и- четвертой группах. животные, где раневая:- поверхность покрывалась лекарстве иными пленкамкг диоксидина. и. ялноисидаптар.: уме на 3-й* день после' начала опыта по сравнению с контрольной группой наблюдалась выраженная гиаюцитарнал реакция, количество ДНК в ростковом слое было увеличено, наблодалооь миожеотво фигур митоеа, пираяофилия, количества тучнысх клеток увеличено, имело место обраоовапия молодых грануляций.

К 30-му дно репаративные процесоы у животных третьей и четвертой групп были вавершены. Какие-либо отклонения от нормы в строении тканей не обнаружено.

Аналогично, но вначительно медленнее протекали биохимические про-цеосы у животных первой и второй групп. Только на 41-43 день наблюда-лаоь тенденция к восотановлвнию оливиотой, деана приобретала нормальную окраоку и отроение.

В контрольной группе ети процеооы не были еаяоршены диче черев два меояца.

ОБЩИЕ ШШДЫ

1. Раоработаны и научно обоснованы ооотавы и технология проив-водства отоматологичеоких пленок проивводных хинокоалина, обладающие широким апектром дейотвия: диокоидина (0,006 г/пл) и химояоидияа (0,006 г/пл).

2. О целью повышения олаотичнооти полимерных пленок диокоидина и хинокоидина о их состав введены полиэгклемгликольсутсцннат (ГГ?ГПЗ) и твин-80 (0,0026 r/rOi) , опоаобствующие также солюбиливоции и микрооуо-пендированию лекаротвенных венротв в растворе полимера. Установлено, что солхзбилиоирующал активнооть (по величине критического соотношения омеаей) ПЭГПО в отношении диокоидина выше, чем в отношении хинокоиднна.

3. Раоработаны методики качественного и количественного оиалиеа полимерных пленок диокоидина и хинокоидина. Методика об-ьемного олалиеа

основана но прямом титровании проивводных хиноксалнна в растворе уксусного ангидрида раствором хлорной кислоты (0,1 моль/л). Методика прямого спегстрофотометрического определения основана на намерении оптической плотности растворов пленок диоксидина при тах - 260 +/-2 ш растворов пленок хинокоидина при щах - 055 +/-2 нм. Относительная ошибка определения: диокскдин - +/- Э, 44Я( хиноксиднна- +/- 4,1631.

4. Зг'сталаплево, что полимерные - пленки диоксидина и хинокоидина.; упаиовптгпнг в контурно-ячейковую-упаковку; • подвергнутые1-■ радиационной " стериливации довой 25 кГц, соответствуют требованиям нормативно-технической документации как сраеу после ивготовлеяия, так и при хранении в течение 24 месяцев (срок наблюдения). Периодический контроль растворимости, рН, «вменений в массе пленок, потерь в массе при выоушивании, качественный и количественный аналио содержания лекаротвенных вешротв покааал, что имексциеся отклонения в показателях невначительны, что свидетельствует о стабильности полимерных пленок диоксидина и хинокоидина при длительном хранении.

Б. Исследованы структурно-механические овойотва (усилие на рао-рыз, прочность на раерыв, модуль упругости, чиодо двойных ивгибов и др. ) полимерных пленок диоксидина и хинокоидина, влияние на них раа-хичпгас факторов (количество лекаротвенных вешрств и пластификаторов, условия хранения и др. ) и установлено, что неоначительные изменения, отих свойств в течение 24 месяцев хранения пленок овяоаны, главным оврагом, о ивменениями фивико-химических овойотв полимерной основы.

6. Стоматологические полимерные лекарственные пленки диокоидина и хинокоидина совдаюг в тканях деаны и полости рта достаточно высокие концентрации лекаротвенных веществ, а то же время пролонгируя их действие.

7. В окоперименте на модели раневого процеооа у крью о помощью гистохимических методов установлено, что под влиянием полимерных плевок диоксидина и хинокоидина вое репаратнвные процеаоы у животных были вавервены к 30 дню, в то время как в контрольной группа этого не наб-лхдаалооъ даже черев 2 месяца.

е. Проведена 'апробация способов квготовлении полимерных пленок диоксидина и хинокоидина в условиях опытно-экспериментального проив-водства ПО "Экран" Ыинвдравмедпрома РФ, химико-фармацевтического комбината (г. Отанко-Димитров, Болгария). Отдельные операции по проио-водству полимерных пленок диокоиднна и хинокоидина апробировалиоь на Аюгабатотеом химико-фармацевтическом воводе "Саглык" ТГ11Ш "Туркмондер-маи".

СПИСОК РА£ОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аналив екологических особенностей проивводства пленок на полимерных основах/ Белых С. Л , Грецкий В. Ы. , Хромов Г. Л. , Сахатов М. Э. и др. // Матер, междунар. неуч«, симпоанума "Методы контроля лекарственны* средств". - Ашгабад, - 1991. - С. 22.

2. Принципы аналива лекарственных пленок в процессе проивводства/ Грецкий" а Ы. , Хромов Г. Л. , Николов И. О. , Сахатов И. Э. и:, др. // Там же, - С. 31.

3. Применение рентгеноспектральмого мнкрооналнва для исследования активности стоматологических лекарственных препаратов/ Грецкий В. и. , Щульдова Т. А. , Николов И. С. , Грецкая Ц. В. , Сахатов И. Э. и др. // В сб. ( "Достижения в области фармацевтического и химико-токсикологического аналива. - Ы. , - 1991. - С. 40-50.

4. Определение содержания диокоидина в пленках на основе биораот-воримых полимеров/ Белых С. И. , Грецкий а И. , Сахатов 1А Э. и др. // Там же, - 0. Б8-Б0.

Б. Равработка и экспериментальное иеучение полимерных пленок о рутином/ Маеулин А. В. , Ларионова О. Т. , Грецкий В. П. , Сахатов И. Э. и др. // Современные наследования в технологии и иапольвование лекарственных препаратов.. (Сборник научных трудов). - Алгаба*. - 1993. - О.

6. Соодание и испытание полимерных лекарственных пленок о антиг-лаукоматооными веществами/ Хромов Г. Л. , Еричев В. П. , Майчук 10. ф. , Сахатов М. Э. и др.// Там же. - С. 67-61.

7. Получение биораотворимьос полимерных матриц для ооедания лекарственных средств/ Белых С. И. , Давыдов А. В. , Грецкий В. U. , Сахатов U. Э. и др.// Там ле. - 0. 70-81.

8. Технологический аспекты проиеводатва биорастворимых лекаро-твенных пленок на ооиове полимеров/ Хромов Г. Л. , Грецкий В. М. , Сахатов М. Э. и др. //Там же. - О. 08-93.

9. Влияние ионивирухпрго облучения на качество лекарственных пленок на полимерной оонове/ Хромов Г. Л , Грецкий В. IL , Сахатов М. Э. Дэл-гопятова A.A.// Там же. - С. 11Б-120.

10. Исследование процессов выделения лекарственных веществ ив имплантируемых лекаротвенных средатв/ Грецкий В. К. , Еельсх С. И. , Сахатоп М. Э. и др. // Решение актуальных еодач фармации на современном чтопо (товнаы доил. }. - М. - 1994. - С. 110-111.

22-20.