Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии шипучих таблеток, содержащих кальция карбонат с витаминами

На правах рукописи

Атласова Ирина Афанасьевна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ С [ШТАМП НАМИ

15.00.01. - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

003444Э12

Пятигорск- 2008

003444912

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

- доктор фармацевтических наук, профессор Степанова Элеонора Федоровна

Официальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук, профессор Андреева Ирина Николаевна

- доктор фармацевтических наук, профессор Молчанов Геннадий Иванович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Башкирский ГМУ Росздрава»

Защита состоится « 9»сенгября 2008 г. в_9 часов на заседании Диссертационного совета Д 208 069.01 при ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357232, г Пяшгорск, пр Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357232, г Пятигорск, пр Калинина, 11)

Автореферат разослан ¿¿//9г'.// 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор

ЕВ Кампанцева

ОЫЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Р\БОТЫ Актуальность темы В настоящее время поиск и разработка

эффективных лечебно-профилактических средств общеукрепляющего и

иммуномодулирующего действия является актуальной задачей в связи с

возрастанием числа заболевании, вызванных влиянием неблагоприятных

факторов внешней среды, \силением нервно-психических нагрузок и

стрессовых ситуаций на фоне несбалансированного питания

Более двух миллиардов нолей по всему миру страдают от нехватки витаминов и минеральных компонентов, в гоч числе и прежде всего эго относится к кальцию

Недостаток кальция в организме приводит к замедлению роста у детей, к порозам костных тканей, и, как результат, к частым переломам, а также способствует ослаб тению и даже нарушению сердечной деятельности

Особенно это касается районов Крайнего Севера, где неблаюпряятные условия внешней среды (низкая температура, полярная ночь) способствуют созданию дефицита макро- и микроэлементов витаминов в организме, особенно v детей Например, в Якутии чрезвычайно высока заболеваемость рахиюм и остеопорозом, связанная с дефицикш витамина Д3 и ионов кальция

Одним из методов профилактики и лечения этого состояния является фархмкотерапевтический путь и использование соответствующих лекарс]лишых и пара фармацевтических средств

На сегодняшний день имеется достаточно широкий ассортимент лекарственных и парафармацевтических композиций содержащих кальции Особую гр\ппу состав шют лечебно-профилактические составы, выпускающиеся предприятием «Экомир» (г Москва) под общим названием «Морской кальций» Они содержат значительное количество кальция карбоната - 90 % и другие микроэлеметы Получается эта композиция из раковин моллюсков или гребешков добытых в экологически чистых акваюрияч северных .морей и считается выгодной в экономическом отношении, так как представ тает собой прод\кт комплексной переработки

природного сырья Если проанализировать номенклатуру лекарственных парафармацевтических средств, содержащих кальций, то можно отметить, чт импортные композиции резко превалируют над отечественными Эт свидетельствует в пользу позиции, рекоменду ющей производить дальнейши исследования в этом направлении, тем более что импортные лекарственные парафармацевтические средства дороги, а отечественные уступаю импортным по эффективности и органолептическим показателям, чт немаловажно, особенно в детской практике Поэтому вопрос корригированных лекарственных формах кальция для создания наиболе t комгрортпых условии приема этого среде!на, не саччаен Кроме того, литераторе часто у поминается, что со та кальция плохо всасываются нр пероралыюм приеме, поэтому- в качестве вспомогательных компоненте рекомендуется добавлять в традиционные составы лимонную кислоту и е соли Вопрос о наиболее приемлемых лекарственные форма кальцийсодержащих препаратов может решаться в пользу популярных настоящее время шипучих таблеток, которые способны обеспечить быстрvi растворимость и высокую всасываемость действующих- компонентов преимуществам шипучих табчеток следует отнести портативность, точност дозирования возможность корригирования неприятных органолептнчеек! свойств лекарственных веществ Среди кальцийсодержащих компошцш особый интерес вызывают шипучие быстрорастворимые лекарственные форм (фат чы и таблетки) Калыдай+С (flendv Ltd, Болгария), Кальций (шип тао п 4 5 г Veelmann Prodaktion, Германия), Кальций СЕДИКО шипучий, грат ль (Седико, Ег[щет) Помимо обеспечения высокой биологической доступности эти лекарственные средства обладают } лучшепными вк>совыми свойствами i легко воспринимаются всеми возрастными rjn шшми Поэтому вопрос t создании отечес! венного корригированного лекарственного средства содержащего комплекс био>свояемого кальция и микроэлементов с лимошкп кислотой и витамином Л) в форме шипучих таблеток вполне актуален Учитывая достоинства шипучих таблеток, а также возможность использован!

кальция карбоната совместно с цитратами, являющимися компонентами газообразующих смесей, представляло интерес разработать в этой форме состав и технологию комплексного лекарственного препарата, включающего композицию «морской кальций», витамин Дз и аскорбиновую кислоту, провести оценку их качества и сравнительные фармакологические исследования

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является создание лекарственного средства в виде диспергируемых шипучих таблеток, содержащих комплекс карбоната кальция и витаминов С и Дз, их технологическое изучение и разработка для них основных показателей качества Для конкретизации дачной цели необходимо было решить следующие задачи-

провести анализ полноты ассортимента и потребности в лекарственных и парафармацевтических средствах, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и районных центрах Якутии.

на основании физико-химических, технологических, биофармацевтических исследований провести выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ и разработать состав и технологию производства шипучих таблеток кальция карбоната с витаминами, разработать рациональную технологическую схему их производства; предложить способы оценки качества разработанных таблеток, выполнить скрининговые исследования для предложенных составов на модели Paramecium caudatum и провести сравнительное изучение адаптогенной активности на лабораторных животных; на основании результатов проведенных исследований разработать НД на предложенные составы в виде ФСП, а также ТУ и ТИ Научная новизна и теоретическая значимость работы

Разработаны впервые шипучие диспергируемые таблетки, содержащие композицию кальция карбоната с витаминами С и Дз Для нее выбраны

вспомогательные вещества, обеспечивающие оптимальные технологические показатели и улучшенный вкус. Проведено пламеннофотометрическое определение основных макро- и микроэлементов. Дня оценки физико-химических и технологических характеристик было использовано фракционирование композиции с оценкой фракций под микроскопом, что показало характер распределения частиц по их диаметру и подтвердила возможность использования данной композиции в составе шипучих диспергируемых таблеток. Для оценки седименташонной устойчивости получаемых суспензий диспергируемых таблеток предложено использовать нефелометряческий метод. Полученные в процессе исследования результаты послужили основой создания такой лекарственной формы кальция карбоната, как шипучие диспергируемые таблетки На основании комплекса проведенных исследований были показаны преимущества шипучих таблеток перед существующими, традиционными таблетками, выпускаемыми фирмой «Экомир» (г. Москва)

Практическая значимость результатов исследования заключается в разработке корригированного лекарственного препарата в виде композиции биоусвояемого кальция и комплекса витаминов, предназначенной для коррекции нарушений опорно-двигательного аппарата и дефицита кальция у детей и людей пожилого возраста в районах Крайнего Севера Осуществлен обоснованный выбор состава компонентов и технологии производства, разработана оптимальная технологическая схема производства и показана возможность внедрения и масштабирования предложенной технологии.

Разработаны методики качественного и количественного анализа основных компонентов лекарственного препарата, выбраны и обоснованы оптимальные условия и срок хранения. Проведены биологические и фармакологические исследования, подтверждающие назначение разработанной композиции

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследования разработан проект ФСП на шипучие таблетки с кальция карбонатом для предприятия ООО «Фармацевт», (г. Ростов на Дону) и составлены технические условия (ТУ 9318-027-72758518-07) для компании «МАГИ-ФАРМ» (г.Москва), а также технологическая инструкция, прошедшая апробацию на указанном предприятии (акт апробации от 14.05 2007г.) и на предприятии ОАО «ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА), г.Курск, (акт апробации от 24 09 2007г.)

Основные положения, выносимые па защиту:

• Результаты исследований физако-химических и технологических свойств предложенной композиции с кальцием карбонатом и витаминами Си Дз,

• Особенности выбора состава основных и вспомогательных веществ для шипучих диспергируемых таблеток «морского кальция»,

• Результаты технологических и биофармацевтических исследований таблеток.

• Итога определения норм качества и срока годности шипучих таблеюк для включения в НД,

• Данные сравнительных фармакологических исследований по изучению биологической доступности кальция карбоната из шипучих и традиционных таблеток.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на 60-ой и 61-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г Пятигорск, 2006, 2007г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств« (28 02-1 03 2006, г, Москва).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 1 работа в издании, рекомендованном ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (№ гос. регистрации 01960009192).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 11 рисунков, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной объектам и методам исследований, 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения (55 стр). Список литературы включает 155 источников, в том числе 23 иностранных.

Основное содержание работы

1 Объекты и методы исследования

В работе использована композиция кальция карбоната (торговое

название «Морской кальций»- (ТУ 9265-003-13190640-01) с витаминами Дз и с аскорбиновой кислотой. Субстанция кальция карбоната («морского кальция»-представляет собой наимельчайший порошок раковин морских моллюсков и гребешков, добываемых в акватории Белого моря и являющихся отходом переработки морепродуктов. Выпускается она ГУЛ «Гипрорыбфлот-Экос».

Для выполнения исследований были реализованы следующие методы

Влажная грануляция с использованием соответствующего ассортимента вспомогательных веществ, обеспечивающих выполнение требований, предъявляемых к технологическим характеристикам шипучих таблеток (распадасмость, прочность, внешний вид, средняя масса и др ). В качестве таких вешеств изучены несколько марок коллидонов (коллидон 25, 30, 90), а также пласдон S630, колликут МАЕ 100Р и др. Для улучшения биодоступности

и органолептических свойств таблеток использованы кислота лимонная и различные корригенты запаха и вкуса (ароматизаторы, подсластители), выбор которых проведен на основании оценочной шкалы, используемой в пищевой промышленности

В качестве основных критериев выбора вспомогательных веществ использованы тесты на растворимость in vitro

Изучение седиментационной устойчивости суспензий диспергируемых таблеток проводили нефелометрически на фотоэлектроколориметре КФК-2 Реологические характеристики увлажненных гранулятов (предельное напряжение сдвига) определяли на коническом пластомере КП-3 по методике, предложеной П А Ребиндером и Н А Семененко Критериальная оценка качества шипучих таблеток проведена по тестам, распадаемость, прочность на истирание, отклонения в средней массе, подлинность, количественное определение (комплексонометрия, спектрофотометрия)

Биологическую активность разработанных шипучих таблеток оценивали экспресс-тестом на культуре Paramecium caudatum Применяли метод визуального наблюдения за клеточной культурой простейших из коллекции Санкт-Петербургского Государственного университета, полученной методом клонирования и выращивания на среде Л К Лозина-Лозинского

Для определения кальция в сыворотке крови экспериментальных животных (крыс) использовали набор Био-ЛА-Тест При этом изучался уровень концентрации ионов кальция в сыворотке крови после перорального введения различных лекарственных форм кальция

2 Отдельные маркетинговые исследования ассортимента лекарственных препаратов, содержащих кальций

Контент-анализ справочной литературы был проведен по Регистру лекарственных средств (2007г), Государственному Реестру лекарственных средств (2005г), Справочнику Видаля (2008г.), также использовался сайт Интернета www. nutrifarm. ru/herbs_36.htm. При проведении контент-анализа учитывали международное наименование, область применения, страну и фирму-

производителя. Всего в вышеуказанной справочной литературе зарегистрировано 38 наименований. Анализ показал, что лидером по количеству зарегистрированных БАД, содержащих кальций на российском рынке является Россия (35,0%). Второе место занимает США (25,0%). Третью позицию по количеству наименований занимает Китай (22,2%). Далее идут Германия, Норвегия и Чехия в равных количествах (6%) (рисунок 1).

22%

35%

И Россия 0 США

□ КНР

□ Германия М Норвегия

□ Чехия

25%

Рисунок I — Удельный вес основных стран производителей БАД, содержащих кальций

По данным диаграммы можно заключить, что на территории Российской Федерации в совокупности зарегистрировано большее количество импортных средств, содержащих кальций (65%), чем отечественных (35%).

Далее проводился анализ ассортимента средств, содержащих кальций в аптеках Якутии. Оказалось, что реально из 38 зарегистрированных препаратов на рынке Якутии находятся в среднем 7 наименований (18,4%).

Таблица 1 - Наполняемость рынка Якутии кальцийсодержащими

Наименование аптек Кол-во Коэффициент полноты ассортимента (Кп)

МУП аптеки г.Якутска 7 0,184

ОАО Аптека №2 7 0,184

ОАО Аптека №3 8 0,211

ОАО Аптека №121 9 0,237

ОАО Аптека «Аист» 6 0,158

ОАО Аптека Виола 5 0,135

А/м Здоровье 12 0,316

ООО Аптека Томмедфарм 8 0,211

ООО Аптека Фарма-Атлас 10 0,263

ООО Аптека «Эмп» 8 0,211

МБА г.Алдан 5 0,135

Аптека №130 г. Нерюнгри 6 0,158

Аптека №85 г. Ленек 5 0,135

Аптека №66 г. Мирный 4 0,105

Аптека №20 г. Покровск 6 0,158

Средний коэффициент 0,175

Из этих данных можно сделать вывод, что полнота ассортимента средств, содержащих кальций в аптеках городов Якутии значительно различается. Наибольшая полнота наблюдается в аптечном маркете «Здоровье», расположенном в центре города (0,316).

3 Разработка состава и технологии шипучих таблеток, содержащих кальция карбонат и витамин Дз

Определение основных элементов кальция карбоната («морского калышя») провопили с помощью ятомно-адсорбционного спектрофотометра Перкин-Элмер (модель 503) на базе лаборатории «Центргсоланалитика», г. Якутск

Таблица 2 - Результаты элементного анализа образца композиции кальция карбоната

Наименование соединений СаО м§о С02 н2о Т1 V Сг

Содержание (%) 54,65 0,12 42,05 0,22 0,015 0,0005 0,0003

Наименование соединений Мп N1 Си Мо АВ РЬ

Содержание (%) 0,001 0,0005 0,0005 0,00015 0,00001 0,0001

Как следует из таблицы 2, композиция представляет собой смесь макро-и микроэлементов, основным из которых является кальция карбонат.

Измерение формы и размера частиц кальция карбоната, полученного из морских продуктов проводили на микрометре окулярном винтовом МОВ-1-16х, являющемся приставкой к обычному окулярному микроскопу Под микроскопом просматривали не менее 500 частиц 10 % суспензии порошка морского кальция Результаты определения размеров частиц приведены в таблице 3.

Таблица 3 - Размеры частиц порошка кальция карбоната, полученного из

морепродуктов под микроскопом (увеличение объектива 10)

Наименование вещества Количество частиц

от 1 до 100 мкм от 101 до 200 мкм от 201 до 300 мкм от 301 до 400 мкм

Суспензия порошка морского кальция 446 38 16 -

Из приведенных данных следует, что размер большинства частиц порошка составляет менее 100 мкм, структура мелкокристаллическая в основном неправильной формы Однако субстанция содержит также около 10 % частиц, размером более 100 мкм Следовательно, получение шипучих диспергируемых таблеток из такой композиции возможно юлько с использованием предварительного просеивания субстанции сквозь сито № 46 и юнкого помола остатка до размера частиц не более ОД мм.

Для выбора количественного и качественного состава вспомогательных веществ (газообразующих, связывающих и скользящих), а также способа грануляции (совместного или раздельного) составлено 8 модельных прописей гранулятов, показанных в таблице 4.

Указанные в таблице 4 грануляты подвергались оценке по наиболее важным физико-химическим и технологическим показателям

Таблица 4 - Состав модельных гранулятов для шипучих таблеток

(в пересчете на 1 таблетку)

Наименование компонентов Количество компонентов в различных составах (г)

1 2 3 4 5 6 7 8

Кальция карбонат «Морской кальций» 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8

Премикс витаминный, в 1 ч Витамин Дз Кислота аскорбиновая 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

3 106 3 10^ 3 10* 3 10"6 3 Ю-6 3 10"6 3 106 3 Ю-6

0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03

Кислота лимонная 1,3 1,2 1Д 1,05 1,3 1,2 1,1 1,05

Натрия гидрокарбоиат 1,0 0,9 0,8 0,75 1,2 1,1 1,0 0,95

Коллидон 25* 0,01 0.01

ПВП с/м* 0,01 0,01 0,01 0,01

Коллидон 30* 0,01 0,01

Коллидон 90* 0,01 0,01

Пласдон (Э 630)* 0,01

Колликут (МАЕ 100 Р)* 0,0!

Полиэтилен-гликоль 6000 0,12 0,10 0,08 0,06

Полиэтилен-гликоль 4000 0,12 0,10 0,08 0,06

^Примечание Указанные ВМВ использовались в качестве связывающих в виде 10% спиртовых растворов

Седиментационную устойчивость суспензии модельных шипучих таблеток определяли нефелометрически на фотоэлектроколориметре КФК-2 по времени, в течение которого светопоглощение исследуемых образцов «выравнивалось». Результаты приведены в таблице 5

Таблица 5 - Результаты оценки физико-химических и технологических показателей гранулятов и модельных шипучих таблеток с кальция карбонатом и витаминами

Наименование показателя Опт значени е № модельной прописи таблеток

1 2 3 4 5 6 7 8

Сыпучесть (г/с) 8,6-12,0 6,6 6,1 6,8 7,3 7,8 8,4 9,2 8,8

Кислотонейтра-лизующая ёмкость (Ммоль НС!) не менее 5 5,24 5,36 5,42 5,58 6,15 5,95 5,86 5,72

Насыпная масса (г/см3) 0,5-0,9 0,68 0,65 0,62 0,60 0,69 0,66 0,64 0,62

Прессуемосгь (Мн) 70-100 95 91 86 74 63 57 51 48 7,4

Давление выгашшвания из матрицы (МПа) Не> 10 5,1 6,2 6,6 6,9 9,4 8,6 7,8

Распадаемосгь (сек) До 300 140 180 220 320 210 180 310 370

Ссдиментациоина я устойчивость (сек.) Не< 300 Л'МЛ •ЗЛА 525 "»¿ГГ 135 ЛОЛ 1 ЛЛ 17У

рН раствора 4,5-5,5 4,80 4,90 4,95 5,00 5,55 5,45 5,35 5,25

Как следует из таблицы 5, по сочетанию показателей давления выталкивания, прессуемости, распадаемости, седиментационной устойчивости и рН раствора наиболее приемлемыми технологическими и физико-химическими характеристиками обладали таблетки состава №1 и 2, которые взяты нами за основу в дальнейших исследованиях. Составы, в которых в качестве увлажнителей использовались более высокомолекулярные полимеры (например, колликут или коллидон 90), обладали неудовлетворительной седиментационной устойчивостью вследствие агрегации частиц

Для установления оптимального количества увлажнителей на коническом пластомере КП-3 определялось предельное напряжение сдвига неразрушенной структуры по методике, предложенной ПА. Ребиндером и Н А Семененко

На рисунке 2 приведен график зависимости предельного напряжения сдвига гранулята карбонатной фракции состава №1 от количества введенных увлажнителей - 10% спиртовых растворов различных ВМВ, используемых в производстве шипучих таблеток коллидона 25 (ряд 1), ПВП с/м (ряд 2), коллидона 30 (ряд 3), коллидона 90 (ряд 4), пласдона (8 630) (ряд 5), колликута (МАЕ 100 Р) (ряд 6)

Рис 2- Зависимость предельного напряжения сдвига от количества

увлажнителя

Как следует из данных рисунка 2, оптимальное количество увлажнителей для карбонатной фракции находится в пределах 10%

Следующим этапом работы явился выбор корригентов С этой целью нами составлено 8 модельных прописей, в состав которых вошли композиция кальция карбоната («Морской кальций»), полученного в качестве отходов переработкиморепродуктов (степень измельчения не более 0,1 мм), витамин Дз, лимонная кислота, а также различные ароматизаторы, красители и подсластители Наивысшим балом органолептических показателей (средневзвешенная оценка 8,16 баллов из 9) обладали модельные таблетки,

15

содержащие 0,02 г аспартама и 0,05 г сухого ароматизатора «Лимон» без красителя В связи с этим указанный состав корригентов взят за основу в дальнейших технологических исследованиях. Таким образом, определился конечный состав шипучих таблеток (таблица 6)

Таблица 6 - Состав шипучих таблеток с кальция карбонатом н

витаминами

Наименование ингредиентов Количество (г/таб)

Кальция карбонат («Морской кальций») 0,8

Премикс витаминный, в т ч Кислота аскорбиновая Витамин Дз 0,1 (0,03) (3 мкг или 120 МЕ)

Кислота лимонная безводная 1,2

Натрия гидрокарбонат 0,9

ПВП с/м 0,01

Полиэтиленгликоль 6000 0,10

Аспартам 0,02

Ароматизатор сухой «Лимон» 0,05

ИТОГО 3,18

В соответствии с указанным составом и выбранными технологическими приемами разработана схема промышленного получения шипучих таблеток, включающая совместную влажную грануляцию компонентов 10% спиртовым раствором поливинилпирролидона среднемолекулярного с последующей сушкой, сухой грануляцией, опудриванием гранулята и прессованием таблеток диаметром 20 мм.

4 Разработка норм качества шипучих таблеток с кальция карбонатом и

витаминами

I

Основываясь на требованиях «Руководства по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище» (Р 4 1 1672-03), Государственной Фармакопеи XI издания (статья «Таблетки»), требованиях Европейской и Американской фармакопей (иБР 24), а также другой

нормативной документации (ОСТ, ГОСТ) нами определены следующие нормы качества шипучих таблеток с кальция карбонатом и витаминами (таблица 7):

Таблица 7 - Нормы качества шипучих таблеток с кальция карбонатом и

витаминами

Наименование показателей Характеристика и норма Методы определения

Описание Плоскоцилиндричсской формы таблетки серовато-белого цвета, одинакового размера, с ровными без сколов краями Допускается наличие мраморности. Таблетки при растворении образуют суспензию, не оседающую в течение 3 минут. Согласно НД ТУ 9318-027-72758518-07

Подлинность Наличие кальция, магния, цитратов, витаминов С и Дз Согласно НД ТУ 9318-027-72758518-07

Вкус раствора Кисло-сладкий Согласно НД ТУ 9318-027-72758518-07

Внешний вид раствора Непрозрачная газированная суспензия серовато-белого цвета Согласно НД ТУ 9318-027-72758518-07

Запах раствора Цитрусовый (лимон) Согласно НД ТУ 9318-027-72758518-07

Размеры таблетки Диаметр 20±0,5 мм, высота 6,5 ± 0,5 мм ОСТ 64-072-89

РаСаадаемОйь, мин не более 5 Европейская фармакопея, изд 2, ст 478

Средняя масса таблеток, г 3,180 ± 0,16 1Ф XI изд Вып 2,сгр 154

pH раствора от 5,0 до 6,0 ГФ XI изд Вып 1,сгр 113

Кислото-нейтрализующая емкость (ммоль HCl) не менее 7,5 ШР 23, С 137 иЭР 24/№ 13

Количественное содержание кальция карбоната, г не менее 0,7 Р 4 1 1672-03

Витамин С,г от0,03до0,04 Р4 1 1672-03

Витамин Д3, мг Не менее 0,003 (120 МЕ) Р4 1 1672-03

В соответствии с установленными параметрами проведена апробация указанных методик применительно к разработанной лекарственной форме.

Методика валидирована и характеризуется точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью, что позволяет ее использовать для достоверной оценки качества как парафармацевтических так и лекарственных средств.

5 Изучение биологического и фармакологического действия разработанных шипучих таблеток Биологическую активность разработанной шипучих таблеток оценивали экспресс-тестом на культуре Paramecium caudatum При визуальном наблюдении за парамециями, воздействие на них различных химических и физических факторов можно наблюдать по изменению двигательных реакций, а также по изменению структуры клеток. В хронических опытах при инкубации парамеций в растворах испытуемых веществ определяли выработку толерантности у клеток к клеточным ядам В эксперименте соблюдали принцип парных аналогов. Использовали культуру инфузорий в стационарной и лаг-фазе (размножение п рост).

Таблица В - Результаты определения влияния суспензии шипучих таблеток с кальция карбонатом и витаминами на размножение и темпы роста парамеций (хронический опыт)

Объект Исследования Исходное количество парамеции в 0,05 мл Количество парамеций спустя 3 суток Размер парамеций и форма(мкм) Характер движения

Контроль 5-10 30-40 90-100 удлиненные Активны

Суспензия таблеток «Морской кальций биобаланс»* 5-10 60-65 50-80 овальные Очень Активны

Суспензия шипучих таблеток 5-10 80-100 70-90 овальные Очень активны

* «Морской кальций биобаланс» используется в качестве стандарта

Как следует из анализа данных, приведенных в таблице 8, различный состав стимулирует размножение парамеций, переводя их из стационарной в лаг-фазу Причем наиболее выраженное стимулирующее влияние на размножение клеток инфузорий оказывает композиция «Морской кальций -Дз», таблетки шипучие.

Изучение сравнительной биологической доступности шипучих и традиционных таблеток проводили на лабораторных животных. Первой серии животных (крысы) 6 самцам массой 230-240 г вводили традиционные таблетки в дозе 8,5 мг/кг, второй - шипучие таблетки в дозе 8,5 мг/кг Исследуемые таблетки вводили перорально путем принудительного зондирования. Для определения кальция в сыворотке крови экспериментальных животных использовали набор Био-ЛА-Тест Пробы крови у крыс получали спустя 1,2, 3, 4, 5 и 6 часов после введения Результаты показаны на рисунке 3

f 1 .___

IV у

* 1

" -

1 2 3 4 5 6 7

t, час

-таблетки

шипучие

-таблетки

традиционные

Рисунок 3 - Уровень концентрации ионов кальция в сыворотке крови после пероралыюго введения различных таилетированных составов кальция

Для расчета биодоступности шипучих таблеток с кальция карбонатом и

витаминами относительно препарата сравнения - традиционных таблеток -рассчитывали интегральные площади под построенными кривыми (площадь под кривыми, характеризующими зависимость концентрации от времени) для каждой лекарственной формы, и выражали её в AUC, мкгхч/мл.

• Для шипучих таблеток с кальция карбонатом и витаминами - Дз- AUC составила - 3,4 мкг*ч/мл

• Для таблеток AUC составила - 2,9 мкг*ч/мл

Биодоступиость определяли по формуле:

БД= АиС(1ШЛШ)=ЗА ^ AUC(TMK) 2,9

Таким образом, биодоступность кальция из разработанных шипучих таблеток в 1,2 раза выше, чем у выпускающихся в настоящее время таблеток фирмы «Экомир» под торговым названием «Морской кальций биобаланс. (Per. номер.

Общие выводы

1 Проведен котент-анализ справочной литературы, изучена номенклатура лекарственных средств, содержащих соединения кальция, разрешенных к применению на территории Российской Федерации Установлено, что 65% средств зарегистрировано иностранными производителями, 35 % отечественными

2 Проведен анализ полноты ассортимента лекарственных и парафармацевтичексик средств, содержащих кальций в аптеках i. Якугска и районных центрах Якутии Установлено, что из 36 зарегистрированных средств, содержащих кальций, на рынке Якутии находятся только 7 наименований Причем, наибольшая полнота ассортимента наблюдается в аптечном маркете «Здоровье», расположенном в центре города (коэффициент полноты ассортимента 0,316)

3 Определение основных элементов композиции с кальция карбонатом показало, что она представляет собой смесь 12 макро- и микроэлементов, основным из которых является кальций-около 90 %, представляющий собой, по технологическим свойствам аморфный тяжелый порошок (насыпная масса 0,71 г/см3) белого цвета, неоднородный по размеру частиц.

4 Для выбора качественного и количественного состава вспомогательных веществ изучены наиболее важные физико-химические и технологические показатели 8 модельных гранулятов- сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, давление выталкивания из матрицы, распадаемость, а также седиментационная устойчивость суспензий шипучих таблеток.

5 Выбор оптимального состава и количества вспомогательных веществ, осуществлен на основании определения предельного напряжения сдвига увлажненных гранулягов, а также установления критической скорости потери массы и времени растворения сухих гранул Оптимальные результаты получены при совместной грануляции спиртовыми растворами котлидона 25 и ПВП среднемолекулярного

6 Проведена экспертная оценка 8 модельных прописей Наивысшим балом органолептических показателей (8,16 из 9) обладали модельные таблетки, содержащие 0 02 г аспартама и 0,05 г сухого ароматизатора «Лимон» без крисшечл, что позволило взять их за основу состава в дальнейших техно югических исследованиях и разработать технологическую схему пол)промышленного производства шшгучих таблеток

7 Установлены нормы качества разработанных шипучих таблеток, проведен качественный и количественный анализ их компонентов по содержанию кальция карбоната, кислоты аскорбиновой витамина Дз, а также установлена кислото-нейтрализующая емкость составившая не менее 7,5 ммоль кислоты хлористоводородной Установлен срок хранения 22 месяца

8 По результатах! валидации способа определения кальция карбоната в исследуемой таблетированной форме установлено, что разработанная методика характеризуется точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью (коэффициент корреляции ¡1-0,9949) в аналитической области ±30% по отношению к содержанию кальция карбоната в габлетках что позволяет использовать эту методику для достоверной оценки качества разработанной лекарственной формы

9 Проведенные исследования позволили разработать проект ФСП на шипучие таблетки с кальция карбонатом и технические условия (ТУ 9318027-72758518-07) для кохщании «Маги-фарм» (г Москва) а также техно логическую инструкцию, прошедшую апробацию на указанном предприятии

10 На модели Paramecium caudatum установлено, что разработанные шипучие таблетки стимулируют размножение парамеций, обладают средними протективными свойствами при воздействии модельных цитотоксикантов -этанола и пероксида водорода

11 Исследования, проведенные на лабораторных животных, позволяют утверждать что разработанные шипучие таблетки с кальция карбонатом и витаминами обладают преимуществом перед традиционной таблетированной формой биологическая доступность их выше в 1,2 раза

Основные результаты материалов исследования отражены в

опубликованных работах.

1 Об оценке степени коррш ирования лиигаальных таблеток, содержащих морской кальций и витамин Д3// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацев1ИческиЛ продукции сб ка\"ч тр ! Пятигорская ГФА — Пятигорск, 2005 -Вьтп 60-С 152-154 (Соавт Степанова Э Ф , Шевченко AM)

2 Обоснование выбора вспомогательных веществ для получения лингвальньп молегок; содержащих «морской кальций» и витамин Дз// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр / Пятигорская ГФА - Пятигорск, 2006 -Вып 61-С 137-138 (CodBi Степанова Э Ф , Шевченко AM)

3 Разработка и исследование тиииучих таблеток, содержащих морско кальций и витамин Д3 // Изв вузов Сев -Кавк регион Естесгв наукт Фармакология Спецвыпуск -2006 - С 68-69 (Соавт Шевченко AM)

4 Сравнительная оценка способов производства шипучих табтеток фитокомпонетшши и витаминами // От производителя до аптеки , потребителя тез догст аптечного фор} ш - М .2007 -С 109-111 (Соав Степанова Э Ф . Шевченко А М )

5. Разработка твердых корригированных форм, содержащих модификацию кальция карбоната - «морской кальций» // Научное обозрение,-М., 2007.-№3.- С. 19-21

б Кальцийсодержащие препараты на современном фармацевтическом рынке Якутии// Аптека 2007 Научная программа тез докл- 23-26 октября-

\

На правах рукописи

АТЛАСОВА ИРИНА АФАНАСЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ С ВИТАМИНАМИ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати «¿}С> ОЬ 2008 Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная Усл. печ. л /,0 Тираж 100 экз. Заказ

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, г Пятигорск, пр Калинина, 11)

Актуальность темы. В настоящее время поиск и разработка эффективных лечебно-профилактических средств общеукрепляющего и иммуномодулирующего действия является актуальной задачей в связи с возрастанием числа заболеваний, вызванных влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, усилением нервно-психических нагрузок и стрессовых ситуаций на фоне несбалансированного питания.

Более двух миллиардов людей по всему миру страдают от нехватки витаминов и минеральных компонентов, в том числе и прежде всего это относится к кальцию.

Недостаток кальция в организме приводит к замедлению роста у детей, к порозам костных тканей, и, как результат, к частым переломам, а также способствует ослаблению и даже нарушению сердечной деятельности.

Особенно это касается районов Крайнего Севера, где неблагоприятные условия внешней среды (низкая температура, полярная ночь) способствуют созданию дефицита макро- и микроэлементов, витаминов в организме, особенно у детей. Например, в Якутии чрезвычайно высока заболеваемость рахитом и остеопорозом, связанная с дефицитом витамина Д3 и ионов кальция.

Одним из методов профилактики и лечения этого состояния является фармакотерапевтический путь и использование соответствующих лекарственных и парафармацевтических средств.

На сегодняшний день имеется достаточно широкий ассортимент лекарственных и парафармацевтических композиций, содержащих кальций. Особую группу составляют лечебно-профилактические составы, выпускающиеся предприятием «Экомир» (г. Москва) под общим названием

Морской кальций». Они содержат значительное количество кальция карбоната - 90 % и другие микроэлементы. Получается эта композиция из раковин моллюсков или гребешков, добытых в экологически чистых акваториях северных морей и считается выгодной в экономическом отношении, так как представляет собой продукт комплексной переработки природного сырья. Если проанализировать номенклатуру лекарственных и парафармацевтических средств, содержащих кальций, то можно отметить, что импортные композиции резко превалируют над отечественными. Это свидетельствует в пользу позиции, рекомендующей производить дальнейшие исследования в этом направлении, тем более что импортные лекарственные и парафармацевтические средства дороги, а отечественные уступают импортным по эффективности и органолептическим показателям, что немаловажно, особенно в детской практике. Поэтому вопрос о корригированных лекарственных формах кальция для создания наиболее комфортных условий приема этого средства, не случаен. Кроме того, в литературе часто упоминается, что соли кальция плохо всасываются при пероральном приеме, поэтому в качестве вспомогательных компонентов рекомендуется добавлять в традиционные составы лимонную кислоту и ее соли. Вопрос о наиболее приемлемых лекарственных формах кальцийсодержащих препаратов может решаться в пользу популярных в настоящее время шипучих таблеток, которые способны обеспечить быструю растворимость и высокую всасываемость действующих компонентов. К преимуществам шипучих таблеток следует отнести портативность, точность дозирования, возможность корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ. Среди кальцийсодержащих композиций особый интерес вызывают шипучие быстрорастворимые лекарственные формы (гранулы и таблетки): Кальций+С (Hendy Ltd, Болгария), Кальций (шип. таб. по 4,5 г Veelmann Prodaktion, Германия), Кальций СЕДИКО шипучий, гранулы (Седико, Египет). Помимо обеспечения высокой биологической доступности, эти лекарственные средства обладают улучшенными вкусовыми свойствами и легко воспринимаются всеми возрастными группами. Поэтому вопрос о создании отечественного корригированного лекарственного средства, содержащего комплекс биоусвояемого кальция и микроэлементов с лимонной кислотой и витамином Дз в форме шипучих таблеток вполне актуален. Учитывая достоинства шипучих таблеток, а также возможность использования кальция карбоната совместно с цитратами, являющимися компонентами газообразующих смесей, представляло интерес разработать в этой форме состав и технологию комплексного лекарственного препарата, включающего композицию «морской кальций», витамин Д3 и аскорбиновую кислоту, провести оценку их качества и сравнительные фармакологические исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является создание лекарственного средства в виде диспергируемых шипучих таблеток, содержащих комплекс карбоната кальция и витаминов С и Д3, их технологическое изучение и разработка для них основных показателей качества. Для конкретизации данной цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести анализ полноты ассортимента и потребности в лекарственных и парафармацевтических средствах, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и районных центрах Якутии;

- на основании физико-химических, технологических, биофармацевтических исследований провести выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ и разработать состав и технологию производства шипучих таблеток кальция карбоната с витаминами;

- разработать рациональную технологическую схему их производства;

- предложить способы оценки качества разработанных таблеток;

- выполнить скрининговые исследования для предложенных составов на модели Paramecium caudatum и провести сравнительное изучение адаптогенной активности на лабораторных животных;

- на основании результатов проведенных исследований разработать НД на предложенные составы в виде ФСП, а таюке ТУ и ТИ.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Разработаны впервые шипучие диспергируемые таблетки, содержащие композицию кальция карбоната с витаминами С и Д3. Для неё выбраны вспомогательные вещества, обеспечивающие оптимальные технологические показатели и улучшенный вкус. Проведено пламеннофотометрическое определение основных макро- и микроэлементов. Для оценки физико-химических и технологических характеристик было использовано фракционирование композиции с оценкой фракций под микроскопом, что показало характер распределения частиц по их диаметру и подтвердила возможность использования данной композиции в составе шипучих диспергируемых таблеток. Для оценки седиментационной устойчивости получаемых суспензий диспергируемых таблеток предложено использовать нефелометрический метод. Полученные в процессе исследования результаты послужили основой создания такой лекарственной формы кальция карбоната, как шипучие диспергируемые таблетки. На основании комплекса проведенных исследований были показаны преимущества шипучих таблеток перед существующими, традиционными таблетками, выпускаемыми фирмой «Экомир» (г. Москва).

Практическая значимость результатов исследования заключается в разработке корригированного лекарственного препарата в виде композиции биоусвояемого кальция и комплекса витаминов, предназначенной для коррекции нарушений опорно-двигательного аппарата и дефицита кальция у детей и людей пожилого возраста в районах Крайнего Севера. Осуществлен обоснованный выбор состава компонентов и технологии производства, разработана оптимальная технологическая схема производства и показана возможность внедрения и масштабирования предложенной технологии.

Разработаны методики качественного и количественного анализа основных компонентов лекарственного препарата, выбраны и обоснованы оптимальные условия и срок хранения. Проведены биологические и фармакологические исследования, подтверждающие назначение разработанной композиции.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследования разработан проект ФСП на шипучие таблетки с кальция карбонатом для предприятия ООО «Фармацевт», (г. Ростов на Дону) и составлены технические условия (ТУ 9318-027-7275851807) для компании «МАГИ-ФАРМ» (г.Москва), а также технологическая инструкция, прошедшая апробацию на указанном предприятии (акт апробации от 14.05.2007г.) и на предприятии ОАО «ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА), г.Курск, (акт апробации от 24.09.2007г.). Основные положения, выносимые на защиту:

• Результаты исследований физико-химических и технологических свойств предложенной композиции с кальцием карбонатом и витаминами Си Дз;

• Особенности выбора состава основных и вспомогательных веществ для шипучих диспергируемых таблеток «морского кальция»;

• Результаты технологических и биофармацевтических исследований таблеток.

• Итоги определения норм качества и срока годности шипучих таблеток для включения в НД;

• Данные сравнительных фармакологических исследований по изучению биологической доступности кальция карбоната из шипучих и традиционных таблеток.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на 60-ой и 61-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2006, 2007г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств» (28.02-1.03.2006, г. Москва).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 1 работа в издании, рекомендованном ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (№ гос. регистрации 01960009192). Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 11 рисунков, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной объектам и методам исследований, 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения (55 стр.). Список литературы включает 155 источников, в том числе 23 иностранных.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведен контент-анализ справочной литературы, изучена номенклатура лекарственных средств, содержащих соединения кальция, разрешённых к применению на территории Российской Федерации. Установлено, что 65% средств зарегистрировано иностранными производителями, 35 % отечественными.

2. Проведен анализ полноты ассортимента лекарственных и парафармацевтичексих средств, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и районных центрах Якутии. Установлено, что из 36 зарегистрированных средств, содержащих кальций, на рынке Якутии находятся только 7 наименований. Причем, наибольшая полнота ассортимента наблюдается в аптечном маркете «Здоровье», расположенном в центре города (коэффициент полноты ассортимента 0,316).

3. Определение основных элементов композиции с кальция карбонатом показало, что она представляет собой смесь 12 макро- и микроэлементов, основным из которых является кальций-около 90 %, представляющий собой, по технологическим свойствам аморфный тяжелый о порошок (насыпная масса 0,71 г/см ) белого цвета, неоднородный по размеру частиц.

4. Для выбора качественного и количественного состава вспомогательных веществ изучены наиболее важные физико-химические и технологические показатели 8 модельных гранулятов: сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, давление выталкивания из матрицы, распадаемость, а также седиментационная устойчивость суспензий шипучих таблеток.

5. Выбор оптимального состава и количества вспомогательных веществ, осуществлен на основании определения предельного напряжения сдвига увлажненных гранулятов, а также установления критической скорости потери массы и времени растворения сухих гранул. Оптимальные результаты получены при совместной грануляции спиртовыми растворами коллидона 25 и ПВП среднемолекулярного.

6. Проведена экспертная оценка 8 модельных прописей. Наивысшим балом органолептических показателей (8,16 из 9) обладали модельные таблетки, содержащие 0,02 г аспартама и 0,05 г сухого ароматизатора «Лимон» без красителя, что позволило взять их за основу состава в дальнейших технологических исследованиях и разработать технологическую схему полупромышленного производства шипучих таблеток.

7. Установлены нормы качества разработанных шипучих таблеток, проведен качественный и количественный анализ их компонентов по содержанию кальция карбоната, кислоты аскорбиновой, витамина Дз, а также установлена кислото-нейтрализующая емкость, составившая не менее 7,5 ммоль кислоты хлористоводородной. Установлен срок хранения 22 месяца.

8. По результатам валидации способа определения кальция карбоната в исследуемой таблетированной форме установлено, что разработанная методика характеризуется точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью (коэффициент корреляции R=0,9949) в аналитической области ±30% по отношению к содержанию кальция карбоната в таблетках, что позволяет использовать эту методику для достоверной оценки качества разработанной лекарственной формы.

9. Проведенные исследования позволили разработать проект ФСП на шипучие таблетки с кальция карбонатом и технические условия (ТУ 9318027-72758518-07) для компании «Маги-фарм» (г.Москва), а также технологическую инструкцию, прошедшую апробацию на указанном предприятии.

10. На модели Paramecium caudatum установлено, что разработанные шипучие таблетки стимулируют размножение парамеций, обладают средними протективными свойствами при воздействии модельных цитотоксикантов - этанола и пероксида водорода.

11. Исследования, проведенные на лабораторных животных, позволяют утверждать, что разработанные шипучие таблетки с кальция карбонатом и витаминами обладают преимуществом перед традиционной таблетированной формой, биологическая доступность их выше в 1,2 раза.