Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм

На правах рукописи

Шевченко Александр Михайлович

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

¡5.00.01 - Технология лекарств н организация фармацевтического дела

Автореферат

на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пятигорск - 2007

003065526

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образований «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

- доктор фармацевтических наук, профессор. Степанова Элеонора Федоровна

Официальные оннонснты:

- доктор фармацевтических наук, профессор

Мошкова Людмила Васильевна, Российский университет дружбы народов, г.Москва

-доктор фармацевтических наук, профессор

Петров Александр Юрьевич, Екатеринбургская государственная

медицинская академия

- доктор фармацевтических наук, профессор Парфейников Сергей Алексеевич, Пятигорская государственная фармацевтическая академия

Ведущая организации:

ГОУ ВПО «Курский ГМУ Росздрава»

Защита состоится « 7 » ноября 2007 г. а_9 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО «Пятигорская ГФЛ Росздрава» (357232, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357232, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11),

Автореферат разослан << 10» сентября 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор фар маце »1-й чес ких наук, профессор

Е.В. Компаицева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Одной из наиболее важных задач современной фармацевтической технологии является создание лекарственных форм, способствующих ускорению и улучшению биологической доступности лекарственных средств. Это может быть достигнуто различными способами, среди которых можно выделить использование специальных вспомогательных веществ (газообразующих смесей, супердезинтегрантов,

комплексообразователей, солюбилизаторов) и технологических приемов (получение твердых дисперсий, УЗ- и криомикронизация), повышающих растворимость или диспергируемость лекарственных компонентов. Среди группы быстрорастворимых лекарственных форм особое место принадлежит шипучим (газообразующим) препаратам. Их использование позволяет достигнуть быстрого наступления терапезтического эффекта, снижения побочных реакций, повышения общей эффективности лекарственных средств. К преимуществам быстрорастворимых лекарственных форм следует отнести также высокую биологическую доступность, возможность совмещения взаимореагирующих компонентов и корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ

Общий рост номенклатуры быстрорастворимых лекарственных препаратов, зарегистрированных в России, в последнее время наблюдался в основном за счет импортных поступлений. Это связано с тем, что их создание требует не только специальной технологии и оборудования, но и разработки единой методологии производства. В то же время в России появились возможности решения указанной проблемы благодаря развитию производственной базы фармацевтических заводов, расширения номенклатуры вспомогательных веществ. Проведены исследования по отдельным группам лекарственных препаратов (Галиуллина Т.Н, 2003). Однако в расширении производства и номенклатуры шипучих лекарственных форм имеется ряд нерешенных вопросов. Несмотря на кажущуюся близость по форме, шипучие таблетки и гранулы значительно

отличаются от традиционных по составу и сущности технологии, так как основными их составляющими являются газообразующие компоненты. Учитывая это, наиболее актуальным вопросом становится теоретическое обоснование и разработка практических рекомендаций по выбору оптимального состава вспомогательных веществ, в том числе газообразующих компонентов, антиадгезионных добавок, стабилизаторов, корригентов. Важными аспектами, требующим теоретического обоснования, являются разработка способов обеспечения стабильности газообразующих смесей, а также возможности введения лекарственных веществ в лекарственную форму в зависимости от их физико-химических свойств Эти способы должны соответствовать главному требованию: сохранять стабильность лекарственных веществ, и, следовательно, их терапевтическую активность. Решение настоящих задач позволит разработать единый методологический подход к технологии шипучих лекарственных форм, способствующий расширению номенклатуры быстрорастворимых лекарственных препаратов. В первую очередь это касается сердечнососудистых, спазмолитических, отхаркивающих, актопротекторов, влияющих на ЦНС, а также лекарственных препаратов других групп, фармакологический эффект которых должен быть наиболее полным и незамедлительным Существенно могут расширить номенклатуру шипучих лекарственных форм композиции на основе БАВ растений, солевые комплексы минеральных вод и их сочетания Все это свидетельствует о том, что разработка методологии создания быстрорастворимых лекарственных форм является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики. Ее решение позволит внедрить в производство современные высокоэффективные лекарственные средства, значительно расширить их номенклатуру, обогатить современное фармацевтическое производство новыми технологиями и оборудованием.

Цель настоящих исследований заключается в разработке методических основ создания быстрорастворимых лекарственных форм и

парафармацевтических средств, обеспечивающих оптимальные условия газообразования, растворения, стабильности, необходимый уровень корригирования, апробации этих подходов на моделях лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами и внедрении в фармацевтическую практику.

Для реализации поставленной цели необходимо было выполнить следующие задачи:

1. Исследовать механизм и кинетику взаимодействия сухих органических кислот с карбонатами и гидрокарбонатами щелочных и щелочноземельных металлов в шипучих лекарственных формах и выявить условия наибольшей стабильности их смесей

2. Изучить свойства газообразующих смесей и предложить расчеты их оптимального состава в шипучих таблетках и гранулах, а также оптимальную технологию производства гранулятов.

3. Выяснить влияние различных технологических характеристик гранулятов на качество шипучих таблеток.

4. На основании методики дисперсионного анализа разработать способ построения единого обобщённого показателя качества, при котором несколько наиболее значимых откликов объединяется в единый количественный признак.

5 Обосновать достоверную методику выбора корригентов для шипучих лекарственных форм, основанную на расчете коэффициента конкордации.

6 На основании выявления общих закономерностей выбора вспомогательных веществ и технологических приемов предложить общую методологическую схему создания быстрорастворимых лекарственных форм

7. Реализовать разработанные методологические подходы на моделях быстрорастворимых гранул и таблеток с различными БАВ. актопротекторами, солевыми комплексами минеральных во п.

фитомияеральными комплексами, спазмолитиками, аминогликанами, продуктами пчеловодства.

8. Провести необходимые биофармацевтические исследования, направленные на доказательство преимуществ использования предложенных моделей в быстрорастворимых лекарственных формах.

9. Разработать методики, необходимые для стандартизации предложенных лекарственных препаратов и определить их стабильность.

10. Определить фармакологическую активность, острую и хроническую токсичность предложенных лекарственных препаратов и парафармацевтических средств.

11. Разработать НД на полученные лекарственные препараты к провести работу по их внедрению

Научная новизна и теоретическая значимость. В результате исследований разработана единая методология создания быстрорастворимых лекарственных форм, включающая два основополагающих вопроса. Первый - разработана концепция создания стабильных газообразующих смесей. Второй - разработаны принципы включения в указанные смеси лекарственных веществ с различными физико-химическими свойствами, а также выбора необходимых вспомогательных веществ, обеспечивающих комплексные условия газообразования, растворения, стабильности и соответствующие вкусовые качества

• Для характеристики стабильности газообразующих смесей изучена кинетика потери их массы за счет выделения углерода диоксида в зависимости от размера частиц и используемых пленкообразователей. Определено значение скорости процесса и ее константа.

• Разработаны методы расчета оптимального количества газообразующих смесей, для характеристики которых впервые введены коэффициенты газообразования и газонасыщения

• Установлены оптимальные параметры процесса производства шипучих таблеток, обеспечивающие соответствие предъявляемым к ним

специфическим требованиям: давление прессования, состав и количество антиадгезионных добавок, а также условия производства (температура, влажность воздуха).

• Обоснованы способы введения лекарственных веществ в газообразующие смеси в зависимости от их физико-химических свойств и агрегатного состояния (раздельный, совместный или комбинированный способы грануляции).

• Предложена унифицированная методика оценки органолептических свойств быстрорастворимых таблеток и гранул, достоверность которой основана на определении коэффициента конкордации.

• Изучены технологические характеристики газообразующих смесей, на основании которых с помощью математического планирования эксперимента получены линейное и неполное квадратичное уравнения регрессии, показывающие зависимость технологического качества шипучих таблеток от основных параметров гранулята и позволяющие прогнозировать оптимальные значения частных параметров.

• Проведенные методологические исследования обобщены в виде блок-схемы разработки технологии шипучих таблеток и гранул.

• Впервые разработан оригинальный лекарственный препарат -шипучие таблетки дротаверина гидрохлорида, позволяющие повысить скорость наступления спазмолитического эффекта в 2 раза по сравнению с обычными таблетками.

• Использование современных вспомогательных веществ и методов производства быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида позволило значительно упростить технологический процесс, повысить их биологическую доступность и уменьшить раздражающее влияние на стенки желудка.

• Разработанные методологические подхода реализованы при создании новых видов быстрорастворимых таблетируемых и гранулируемых

Б АД к пище: шипучих гранул и таблеток с адаптогенами и витаминами, шипучих солевых комплексов минеральных вод, шипучих фитоминеральных комплексов, продуктов пчеловодства

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований.

По результатам комплексных лабораторных и опытно-промышленных исследований разработана и утверждена нормативная документация для организации промышленного производства серии быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, показана их производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий:

• шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида (составлены ФСП, опытно-промышленный регламент ОПР 46351058-36-2006, отчет о доклинических исследованиях для предприятия «Центрально-Европейская фармацевтическая компания» г Москва, акт внедрения от 3.11 06);

• таблеток глюкозамина гидрохлорида по 0,3 г (составлен промышленный регламент ПР 01899876-Т-19, утверждена ФСП 42-0068-28-23-02 и получено регистрационное удостоверение Р №003621/01, товарное название «Аминоартрин» для ОАО «Московская фармацевтическая фабрика»);

• солевого комплекса минеральной воды «Ессентуки №17» в виде шипучих гранул и таблеток, на основании которого производится минерализованная вода "Бонус" (г. Славянск-на-Кубани, ООО «Бонус», акт внедрения от 10.10.2000 г.). Утверждены на региональном уровне ТУ и ТИ на шипучие гранулы "Гипресс" №4 с солевым комплексом "Ессентуки" №4 и настойкой зверобоя;

• шипучих таблеток "Гастрослав", включающих солевой комплекс воды "Славяновская" и комплексный экстракт из коры крушины, цветков ромашки, календулы и травы тысячелистника, внедряемых на

предприятии "Максфарм" г. Рязань (акт внедрения от 3.11.06). Указанный комплексный экстракт использован в составе раствора для приема внутрь «Гастрофит», разработанного для ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск), на который утверждена ФСП 42-00332671-02 и получено регистрационное удостоверение (Р N002416/01-2003),

• проведены наработки опытных партий шипучих таблеток «Бромгексин» (ОАО «Сантэфарм», г. Копейск, Челябинской обл., июнь 2003), «Дротаверина гидрохлорид, 0,04» и «Аскофен П» («Фармстандарт -Яексредства», г. Курск, сентябрь 2002);

• разработаны ТУ и ТИ на шипучие гранулы "Элесан", "Родосан", "Схизавит", "Гиперовит", утвержденные на региональном уровне Технология шипучих гранул "Элесан" апробирована в заводских условиях (Георгиевский биохимический завод, акт апробации от 25.07.1996 года, Тюменский ХФЗ, июнь 2003);

• получены акты о выпуске опытных партий шипучих гранул «Родосан» (1СЫ-Полифарм, г Челябинск, июнь 2003), «Панаксовит» (Екатеринбургская фарм фабрика, июнь 2003).

Апробация работы и публикаци.

Основные положения диссертационной работы представлены на международных съездах «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения» (г. Великий Новгород, г. Санкт-Петербург, г Пушкин, г. 2000 - 2003 г.), на Международных конференциях: «Теорю I практика створення лшарских препаратов» (Харьков, 1996), «Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс, 2001), на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2000, 2004), на Всероссийских научно-практических конференциях: «Химия в технологии и медицине» (Махачкала; сентябрь 2002), «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств» (28.02-1.03.2006, г. Москва), Втором Всероссийском съезде фармацевтических работников (5-"7 июня 2005 г.; Сочи), на общероссийской научной конференции «Новейшие технологические

решения и оборудование» (г. Кисловодск, 19-21 апреля 2004 г.), на региональных научно-практических конференциях по фармакологии и фармации (г. Пятигорск, 1990-2006 г.)

Основное содержание диссертации представлено в 42 публикациях, из них 1 авторское свидетельство, 4 патента, 11 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 80 печатных работ, 11 работ опубликовано без соавторов.

На защиту выносятся:

- Результаты разработки блок-схемы создания быстрорастворимых лекарственных форм, основанной на разработанных критериях выбора вспомогательных веществ и технологии производства.

- Результаты оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток, основанные на определении критической скорости потери массы за счет выделения углерода диоксида.

- Результаты выбора состава и количества газообразующих компонентов на основе определения коэффициентов газообразования и газонасыщения.

- Результаты выбора корригентов, основанные на оценке органолептических свойств по девятибалльной шкале и оценке согласованности мнений экспертов путем расчета коэффициента конкордации.

- Результаты расчета обобщенного критерия технологического качества шипучих таблеток.

- Результаты исследований технологических особенностей производства и контроля качества шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида, быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида, шипучих таблеток и гранул с адаптогенами и витаминами («Элесан», «Панаксовит», «Родосан»), солевыми комплексами минеральных вод («Ессентуки», «Славяновская»), фиггоминеральными комплексами

(«Гипресс №4», «Гастрослав»), лингвальных быстрорастворимых таблеток продуктов пчеловодства.

- Итоги внедрения результатов исследований в фармацевтическую практику.

Связь задач исследования с проблемным планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно — исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01200101058) в рамках проблемы «Фармация».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста и состоит из девяти глав: обзора литературы, объектов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 98 таблицами, 33 рисунками. Библиографический список включает 292 литературных источника, в том числе 60 иностранных.

Основное содержание рабты 1 Объекты, материалы и методы исследования В работе использовались лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям действующей нормативной документации.

Все технологические процессы осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушку в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе типа 3027 или под вакуумом на роторном испарителе ИР-1М, снабженном форсункой для введения увлажняющих растворов, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблеточной машине РТМ-12, оснащенной специальным пресс-инструментом. Необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков (фракционно-дисперсный состав, сыпучесть и угол естественного откоса, насыпную массу, прочность таблеток на радиальное сжатие, давление прессования, силу и

давление выталкивания) определяли по известным методикам. Предельное напряжение сдвига увлажненных таблеточных масс определяли с помощью конического пластомера.

Посторонние примеси и продукты разложения определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на жидкостном хроматографе «Милихром А-02» и с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах «Силуфол» или «Сорбфил» с просмотром при УФ-облученни в диапазоне 254 нм. Определение содержания диоксида углерода проводили с помощью аппарата Читтика (СЫМск).

Определение биологической доступности разработанных лекарственных форм проводили на лабораторных животных (крысах, мышах и кроликах) Концентрацию действующего вещества в сыворотке крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и спектрофотометрически. Вычисление степени биологической доступности и других констант фармакокинетики осуществляли методами, описанными в литературе.

Доклиническое изучение разработанных лекарственных форм (острая, хроническая или субхроническая токсичность, специфическая активность, аллергизуемость и др) осуществляли в соответствии с требованиями Фармакологического государственного комитета МЗ СССР и МЗСР РФ.

2 Исследование общих закономерностей процесса гранулирования и таблетироваиия шипучих быстрорастворимых лекарственных форм Шипучие таблетки и гранулы включают до 10 различных групп вспомогательных веществ (солюбилизаторы, комплексообразоватеян, корригенты запаха, цвета и вкуса, наполнители, связывающие, антиадгезионные добавки, пеногасители, стабилизаторы, «внутренние дещдратанты» и др). В связи с этим выбор состава является чрезвычайно сложной задачей и должен преследовать цель: достижение максимальной биологической доступности и стабильности лекарственных веществ. Основными компонентами шипучих лекарственных форм являются

газообразующие, составляющие до 95% и более общей массы всей композиции. Это оправдано тем, что в основном за счет газообразующих компонентов достигается повышение растворимости и ускорение всасывания действующих веществ Поэтому изучение физико-химических и технологических характеристик газообразующих систем, выбор условий введения лекарственных веществ и их максимальной стабильности позволит определить общие закономерности получения шипучих лекарственных форм Для изучения условий стабильности газообразующих смесей исследовали кинетику процесса взаимодействия сухих порошков и гранул кислоты лимонной безводной (КЛ) и натрия гидрокарбоната (НТК) при хранении в естественных условиях (относительная влажность воздуха 60%, температура 20°С). Наиболее простым и точным способом оценки происходящего взаимодействия явилось определение потери массы за счет выделения диоксида углерода (AM). Вначале изучалась зависимость потери массы в процессе хранения газообразующих смесей от степени измельчения ингредиентов, затем - от использования различных способов грануляции (совместной или раздельной) и состава связующих растворов ВМВ.

Для анализа зависимости потери массы газообразующих смесей от времени хранения был проведен расчет с использованием процессора Intel Pentium III в системе Statistika (Regress). Графически эти данные выглядят следующим образом (рисунок 1).

При этом в той же программе вычислены значения зависимостей AM от времени Т: Фракция 1 (менее 0,25мм)-

ДМ, = -0,005 + 0,04Т, - 3,536х КГ4!,2 - 3,819х Ю"6!,3 + 8,53х Ю-8!-,4 - 4,006х 10"'°Ti5 Фракция 2 (0,25-0,5мм)

ДМ, = -0,003 + 0,03 IT, - 1,588х Ю"4!",2 - 4,68х 10"*Т,3 + 7,92х10_8Т4 - 3,045х 10~loTi5 Фракция 3 (0,5-1 мм)-

ДМ, = 0,002 + 0,015Т, + 2,П6хЮ-4Т,2 - 6,668х 1 О^Т,3 + 4,793х 10~*Т,4 - 9,615х1СГ"Т!5 Фракция 4 (1-2мм)

ДМ, = 0,001 + 0,01Т, - 4,566х10~4Т,2 - 8,625хЮ~7Т,3 + 1,369х 10~8Т 4 +1,282х 10~'°Ti5

1,4

^ , ^ 2 -а- 3 4

Т, час

Рисунок 1 - Кинетика потери массы смесей ЮТ и НТК различной степени измельчения за счет выделения диоксида углерода (1- менее 0,25мм; 2 - 0,250,5мм; 3 -0,5-1мм; 4 - 1-2мм)

Как следует из рисунка 1, кинетические кривые потери массы находятся в полиномиальной зависимости от времени хранения. Процесс стабилизируется при пассивации поверхности кристаллов лимонной кислоты за счет образования слоя цитрата натрия. При этом скорость реакции обратно пропорциональна размеру частиц, что также следует из рисунка 1

Процессом пассивации можно и необходимо управлять путем выбора условий проведения реакции и введения вспомогательных веществ -пленкообразователей (растворов ВМВ).

В данном случае скорость реакции пропорциональна полиному изменения

массы за промежуток времени Т/

V = * ]П[ Д М , При этом кажущаяся константа скорости будет равна:

к = ~х АМ' ~ Т * М аМ ,

Чтобы проверить, является ли указанное соотношение истинным, был проведен расчет констант скорости при всех значениях ДМ. При этом оказалось, что величины констант неравнозначны и уменьшаются с увеличением времени экспозиции и размера частиц. Однако, на первых этапах взаимодействия, когда зависимость потери массы от времени имеет линейный характер, они имеют близкие значения для частиц определенной степени мелкости. Константа скорости указанной реакции второго порядка зависит от времени полупревращения или в данном случае времени полустабилизации системы В действительности, в этот период скорость реакции имеет линейный характер. Для оценки происходящего взаимодействия период полустабилизации наиболее важен. Расчет среднего времени полустабилизации, согласно исходным данным рисунка 1, показал, что для всех степеней измельчения кислоты лимонной оно находится в пределах 17,5 -24,09 часа. Для преобладающей фракции (71,4%) с размером частиц 0.25-0.5 мм. оно равно 19,07 ч или 6,86-104 с. Константа скорости реакции, рассчитанная по вышеуказанному уравнению, равна при этом 7,5Д"8 с"1

Потеря массы ДМщ течение периода полустабилизаци и системы 6,86-Ю4 с, согласно данным рисунка 1, равна 0,51% .Скорость реакции при этом будет следующей:

у=к-АМш=7,54"8 с"1 • 0,51%=3,85-10"8 (%-с')

Рассчитанная скорость потери массы может служить критерием оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток и гранул как лекарственных форм.

Для оценки стабилизирующей способности различных ВМВ при совместном и раздельном способах получения гранулятов проводили расчет скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода, а также контролировал и время растворения гранулятов и качество получающихся растворов. Результаты приведены в таблице 1. Из таблицы 1 следует, что максимальная стабильность гранулятов достигается при использовании

спиртовых растворов шеллака и коллидона 90 при обоих способах грануляции, однако время их растворения и качество получающихся растворов были неудовлетворительны.

Для более полной сравнительной оценки различных способов грануляции с помощью различных ВМВ необходимо было изучить газообразующие свойства гранулятов При этом возможны варианты медленного газообразования за счет малорастворимого покрытия и быстрого, но при этом недостаточного газонасыщения. Для оценки этого процесса нами введены коэффициенты газообразования и газонасыщения. Коэффициент газообразования - отношение массовой доли выделившегося диоксида

М ^

углерода Мэ к теоретически возможному Мт: ^г!о = , характеризует

степень реагирования газообразующей смеси в процессе производства и хранения. Коэффициент газонасыщения - отношение массовой доли диоксида углерода в полученном растворе Мр к массовой доле его в шипучей м

таблетке Мэ: Кг1к = —— характеризует фактическое насыщение раствора и э

диоксидом углерода. Для определения диоксида углерода в шипучих лекарственных формах использовали метод Читгика, согласно которому фиксируется его объем, вытесненный из лекарственной формы под воздействием раствора серной кислоты, после чего специальным таблицам рассчитывается массовая доля диоксида углерода в лекарственной форме Результаты определения указанных коэффициентов при использовании совместного и раздельного способа грануляции и различных ВМВ также приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Оценка способов приготовления гранулятов и эффективности использования различных ВМВ_

Наименование увлажняющего раствора ВМВ Способ гранулирования

Совместный Раздельный

V, %/ с-' Вре мя раст верен ия, с Кач еств о раст вора * Кг/о Кг/н V, %/ с-1 Вре мя раст во-рен ия, с Каче ство расгв ора* Кг/о КГ/н

Р-рПВПс/м 10% спиртовым 2,4 10'8 20 +++ 0,78 0,54 2,9 1(Г8 24 +++ 0,82 0,57

Р-р коллидона 25 10% спиртовый 2,1 10"8 17 0,80 0,55 2,7- ю-8 20 +++ 0,83 0,60

Р-р коллидона 30 10% спиртовый 1,8 10"8 24 -н- 0,82 0,57 2,л 10"8 28 ++ 0,85 0,62

Р-р коллидона 90 5% спиртовый 1,0 10 62 - 0,91 0,57 1,1 Ю"3 •70 - 0,93 0,61

Р-р шеллака 5% спиртовый 0,7 ю-8 115 -- 0,94 0,60 0,9 10® 122 — 0,96 0.64

Р-рПВС 16/05 5% водный - - - - - 6,5 10"8 24 + 0,63 0,42

Р-рМЦ-16 3% водный - - - - - 10,9 . „.я 10" 20 ++П 0.54 0.47

Р-р Иа-КМЦ 3% водный - - - - - 4,8 10 8 22 -Г-1-П 0,57 0,49

Р-р колликута (МАЕ 100 Р) 10% спиртовый 1,3 ю-8 45 + 0,87 0,52 1,5 108 55 + 0,90 0,56

Р-р плаздона (8 630) 10% спиртовый 2,2 10"8 15 +++ 0,83 0,61 2,61 О"8 18 +++ 0,86 0,64

Контроль смесь НГКиКЛ(1,3 1) без увлажнения 3,85 10'8 12 +++ 0,96 0,72 3,85 Ю"8 12 +++ 0,96 0,72

"Примечание - мутность,

+++ раствор прозрачен, без осадка, — легкая хлопьевидная взвесь,

++ легкая опалесценция, ---хлопьевидная взвесь, осадок

+ опалесценция, П - ледообразование при растворении

Из таблицы 1 следует, что грануляты, приготовленные раздельным способом, обладали более высокой газообразующей способностью, чем при совместном гранулировании Более высокие результаты получены при использовании спиртовых растворов коллидона 90, шеллака и колликута Однако, коэффициенты газонасьпцения при использовании этих ВМВ оставались относительно небольшими, что связано с гидофобизацией

поверхности гранул, всплыванием на поверхность растворов и выделением С02 в атмосферу. Сопоставление результатов таблицы 1 показывает, что наиболее приемлемые результаты по совокупности показателей получены при совместной грануляции под вакуумом смесей КЛ и НТК спиртовыми растворами коллвдона 25, коллидона 30 и плаздона 8630. Оценивая оба способа грануляции можно заключить, что с точки зрения простоты технологии и стабильности гранулятов более предпочтительным является способ совместной грануляции. Однако реакционная смесь газообразующих компонентов может повлиять на стабильность лекарственных веществ. Поэтому этот метод может быть использован для сухих веществ нейтрального характера, стабильных при воздействии слабых кислот и щелочей. Способ раздельной грануляции более многоплановый и может быть использован для введения в состав шипучих таблеток или гранул влагосолержаших компонентов (жидких, густых, и сухих растительных экстрактов, кристаллогидратов, гигроскопичных веществ), а также веществ, стабильных в кислой или в щелочной среде. Кроме того, раздельно приготовленные грануляты не требуют специальных условий хранения при пониженной влажности воздуха до их смешения. Отрицательным моментом раздельной грануляции является двухпоточная схема, длительность процесса, меньшая стабильность гранулятов после смешивания, возможная мозаичность или мраморность поверхности таблеток.

Учитывая это, предложен оригинальный способ грануляции -комбинированный, включающий совместную грануляцию газообразующих компонентов неводным раствором ВМВ с целью пассивации их поверхности и отдельную грануляцию остальных компонентов, включая лекарственные вещества, для предотвращения их реакции с газообразующей смесью. Это позволяет минимизировать влияние влажности окружающей среды, повысить стабильность входящих ингредиентов, нарабатывать газообразующую систему впрок. В дальнейшем все три способа грануляции апробированы на различных моделях.

На основании изучения технологических характеристик газообразующих систем представляло интерес разработать способ построения единого обобщённого показателя качества, при котором несколько наиболее значимых откликов объединяется в единый количественный признак и определить, в какой области находятся основные характеристики качества шипучих таблеток. Изучение физико-химических и технологических свойств таблетируемых газообразующих масс, а также данных нормативной документации позволило обобщить наиболее значимые известные и определенные нами показатели качества шипучих таблеток, влияющие на них показатели гранулята и их оптимальные значения (таблица 2)

Таблица 2 - Зависимость основных показателей качества шипучих таблеток от технологических параметров гранулята

Показатель качества таблеток Норматив Влияющий показатель гранулята Оптимальное значение Результат несоответствия нормативу

Отклонения в ср массе (Дш,%) Не более 5 Фракционный состав Сыпучесть (г/с) Одно род ный, 8,6-12,0 Непостоянство массы таблеток (брак)

Прочность «на ребро» <Р,Н) 70-180 Прессуемость (Н) 70-180 Брак при фасовке, транспортировке

Внешний вид Ровная гладкая поверхность (согласно НД) Давление выталкивания РЕ (адгезия к пресс- инструменту) (МН/м2) 4-6 Сколы по краям, шероховатая поверхность

Распадаемость (г,мин ) Не более 5 Время растворения модельных таблеток (т,мин ) Не более 5 Снижение биологической доступности

Содержание С02 <%) 15- 22 Коэффициент газообразования (Кг,„) 0,7-0,9 Недостаточное газонасыщение.

Влагоустойчивость не более ±1,0 Критическая скорость потери массы гранулята (у,%/с"1) Не более 3.85 10"3 Нестабильность при хранении

Анализ и экспертная оценка данных таблицы 2 позволили установить, что наибольшее влияние на конечные параметры качества шипучих таблеток оказывают время растворения модельных шипучих таблеток (т), давление выталкивания (адгезия к пресс-инструменту) (Рв) и коэффициент газообразования (Кг/0). Все остальные показатели можно перевести в разряд ограничений, так как до 95% в составе гранулята занимают газообразующие компоненты и наполнители, обеспечивающие относительное постоянство фракционного состава и прессуемости.

Таблица 3 - Пределы натуральных значений показателей качества шипучих таблеток _

Наименование показателя Натуральные значения Интервал варьирования

Возможные (экстремальные) Допустимые Оптимальные

XI - Время растворения (Т. МЙН| 0,5-10 1-5 1,5-2,5 0,5

Х2- Давление БЫТгЦШИВЗНИЯ (Р„, МН/м2 ) 1 1П 1 IV 3-7 ¿-б 1,0

хз - Коэффициент газообразования (Кг/о) 0,1-1,0 0,5-0,9 0,7-0,9 0,1

В таблице 3 показаны основные уровни и интервалы варьирования

указанных факторов, установленные на основании экспертных оценок процесса.

Все выбранные переменные непрерывны и меняются в диапазоне собственных значений.

Значения уровней варьирования выбирали исходя из возможного диапазона изменения каждого фактора и возможности применения линейной аппроксимации функции отклика в выбранных диапазонах изменений параметров. При этом натуральные значения переводили в баллы. Математическая модель была представлена в виде полинома — отрезка рада Тейлора, в который разлагается неизвестная функция-

¿-i i-i Вычисление коэффициентов полинома осуществляли на основе обработки результатов реализации наиболее простых планов, в которых каждый фактор принимает только два значения vA тт или v,, тса, расположенные симметрично относительно центра плана по данному фактору. Для анализа взаимного влияния этих параметров составлена матрица планирования полного факторного эксперимента (ПФЭ) для трех факторов (количество точек N =2 '). Линейная функция отклика была описана уравнением множественной регрессии.

у = Ь0 -1- Ъххх + Ъ2х2 + Ъз^з + s,

где-у — результирующий показатель, x¡> х2'Хз —существенные факторы,

£ —случайный фактор, b 0 , bl, Ъ 2 , Ъ 3 — параметры регрессии. С помощью функции «Регрессия» программы MS EXEL получены следующие параметры регрессии:

6а=0,0895; b¡= -0,0140; ¿>/=0,0089; 6j=0,0642 и соответствующее им уравнение, которое в рассматриваемой области характеризует технологическое качество шипучих таблеток:

у = 0,0895 - 0,0140х, + 0,0089х2 + 0,0642 х3

Предварительную проверку соответствия модели выборочным данным осуществляли с помощью исправленного коэффициента детерминации:

о,845

TSS (п-к)

где tss (уt - у)2 ~ 0,065— полная сумма квадратов (total sum of t-i

squares),

ess = ~¿(y„ - yt)2 ~ 0>0101— сумма квадратов ошибок (error sum of squares).

Полученный коэффициент детерминации близок к 1, модель хорошо описывает выборочные данные, 84,5% изменения результата обусловлено изменением рассматриваемых факторов.

Таким образом, в рассматриваемой области технологическое качество шипучих таблеток может быть аппроксимировано уравнением (натуральный вид): Ка = 0,0895 - 0,0140 г+0,0089/>„ +0,0642 Кг/о

Расчеты показали, что оптимальные значения обобщенного критерия технологического качества К0, выраженные в баллах, находятся в пределах 0,1-0,2 (в среднем 0,15).

Для получения более точных результатов была построена модель в виде неполного квадратичного полинома второго порядка: У = ЬО+Ь!Х1+Ь&2^Ь&З+Ь1&1Х2+Ь1&1ХЗ+Ь2&2Яз+Ь123Х!Х2ХЗ Выполнив замену переменных, проведя аналогичные действия с помощью функции «Регрессия» программы М5 ЕХЕЬ, получили следующее уравнение.

0255+0,00305-х,+0,0029-х2+0,5992 х3+-#,0004 +0,0992 х,х3+ -0,0602X2X3+ 0,0102 Х,Х2К3 Исправленный коэффициент детерминации модели

Ж1 -1 - = 0,999 очень близок к 1, модель хорошо описывает

7X5 (и-л)

выборочные данные, так как 99,9% изменения результата обусловлено изменением рассматриваемых факторов. Все параметры модели значимы, критерий Фишера выполняется.

Таким образом, получено два вида зависимостей: линейная и неполная квадратичная. Обе формулы пригодны для прогноза на области допустимых значений факторов. Задавая, требуемый показатель качества и значение двух параметров можно рассчитывать значение третьего фактора. Линейная зависимость наиболее проста для вычислений. Неполная квадратичная может быть использована для методов градиентной оптимизации.

Практическое применение найденного критерия и его значений следующее. Расчет Ко позволяет определять, будут ли соответствовать разрабатываемые таблетки основным требованиям НД. В случае, если Ко выходит за рамки оптимальных значений (пределы варьирования от 0,1 до 0,2), оптимизируются частные параметры: давление выталкивания, время растворения, коэффициент газообразования, добиваясь оптимума. Кроме того, зная оптимальные значения обобщенного критерия можно определить, в каких пределах должны находиться значения частных параметров, а знание пределов соответственно сокращает число экспериментальных попыток.

Обобщая проведенные исследования, необходимо было разработать единый подход к созданию технологии шипучих таблеток и гранул. Такой подход позволит сократить число экспериментальных попыток и при известных направлениях исследований обоснованно аргументировать технологию тех или иных шипучих препаратов. В основу методологической схемы нами заложены основные свойства лекарственных веществ, на основании которых проводится выбор способа гранулирования. Затем проводится выбор вспомогательных веществ и расчет их количества. После операции гранулирования проводится оценка показателей гранулята: стабильность, определяемая по скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода (v, %/с-1); обобщенный критерий технологического качества и средневзвешенная оценка вкуса, на основании которых делается вывод о возможности получения шипучих таблеток или гранул с заданными свойствами. После операции таблетирования проводится анализ на соответствие разработанных составов принятым нормам качества. Методологическая схема показана на рисунке 2.

| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА (ЛВ> ) (^ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛВ^

.Г . + . , I .

1 1.- -* 4 1

СПОСОБА /| грч гучицч» | | «мво4 ] ( /рчццкщм 1

1 1 +

П Е

ОЫГЮР ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ~—, + •.—;• 1

и и

с

РАСЧЕТ КОЛИЧЕСТВА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ - + --

3

ГРАНУЛЯТ

СОПР£ДБЛ£НИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ Л И ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

[Опродепвицв технопогичесхмх 1

«арагтериетмк I

----

V. (%/«г'>

зс

Г И

3

1 I".

30

Масса для

ТАБЛЕТКИ

[Ах ял на на соогвс! щц» | 1рцЯуоммм показателям ]

..У ."1— *

I Не ШХЛ8Я1 ус-т

Г

I ГРАНУЛЫ I

) Амвлиз «н | тресу^мы«* по«"

Не соогвдштьуа'

| СРОТВС! а-вувт | » -1

г

Рисунок 2 - Основные этапы разработки технологии шипучих таблеток и

гранул (блок- схема).

Реализация указанной схемы осуществлена на моделях лекарственных препаратов и парафармацевтических средств с различным составом и свойствами.

3 Разработка и исследование шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида

Выбор настоящего объекта для апробации разработанных методологических подходов обусловлен его востребованностью, высокой фармакологической эффективностью, а также физико-химическими свойствами. В связи с малой массой действующего вещества (0,04 г), содержание вспомогательных веществ в таблетках достигает 98,5%, и они определяют основные технологические характеристики гранулята. Поэтому задачей первого этапа исследований явился выбор способа производства, соотношения газообразующих компонентов, обеспечивающих заданный

уровень рН, а также подбор корригентов. Известно, что дротаверина гидрохлорид легко разрушается, особенно при повышенной температуре и влажности, а также в щелочной среде с образованием пернаралдина и 3,4-диэтоксибензойной кислоты, поэтому возможным способом его производства является комбинированный способ грануляции. Для выбора состава корригентов проведена оценка органолептических свойств 6 модельных прописей шипучих таблеток (таблица 4), в которых варьировали соотношением натрия гидрокарбоната (от эквивалентного соотношения до преобладания кислотной фракции), а также добавками различных ароматизаторов, сочетающимися с горьким вкусом и подсластителей.

Таблица 4 - Состав модельных прописей шипучих таблеток

дротаверина шдрохлорида

Наименование компонентов Содержание (г) в различных модельных составах

1 2 3 4 5 6

Дротаверина гидрохлорид 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04

Сахар молочный 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Натрия гидрокарбонаТ 1 1 и 1 1 - 5 1,0 0,9 0,8

Аспартам 0,015 0,02 0,025 0,03 0,04 0,045

Кислота лимонная 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Ароматизатор сухой «Апельсин» 0,05

Ароматизатор сухой «Лимон» 0,05 0,02 0,05

Ароматизатор сухой «Грейпфрут» 0,05

Ароматизатор сухой «Мята» 0,04 0,02

ИТОГО 2,895 2,810 2,705 2,620 2,490 2,435

рН раствора 5,76 5,68 5,49 5,28 5,02 4,65

Для оценки органолептических свойств и степени корригирования указанных составов использовали девятибалльную шкалу, принятую в пищевой промышленности, приспособленную нами для дегустации растворов шипучих препаратов. При этом каждый состав оценивался по трем показателям (внешний вид, цвет, вкус и аромат), на основании которых рассчитывалась средневзвешенная оценка Для определения согласованности мнений экспертной группы рассчитывался коэффициент коккордации:

"то. . ъ-ч-т.

где: V - коэффициент конкордации,

1 - число экспертов;

] - число образцов;

Б - сумма квадратов р,;

К, - сумма баллов по каждому образцу;

Оц- оценка в баллах, присвоенная ¡-экспертом ^образцу;

Экспертная оценка органолептических свойств модельных смесей,

проведенная в соответствии с требованиями к дегустационному анализу

продуктов, показала, что наиболее приемлемым является состав №5. При

этом коэффициент конкордации составил 0,69, т.е. находился на

значительном уровне (0,75-0,5).

Оценка технологических характеристик гранулята состава №5 и

модельных шипучих таблеток дротавернна гадрохлорида (таблица 5), а также

проведенный с помощью методов ТСХ и ВЭЖХ анализ возможных

продуктов разложения показали, что комбинированный способ обеспечивает

достаточную стабильность предложенной композиции.

Таблица 5 - Оценка технологических характеристик модельного гранулята и шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида

Наименование показателя х + Ах

Насыпная масса (г/см3) 0,64 ±0,02

Сыпучесть (г/сек) 10,12±0,01

Прессуемость (Н) 152,4±5,04

Влагоустойчивость -0,51 ±0,03

Время растворения т, мин 1*44"±9"

Коэффициент газообразования Кг/0 0,82±0,05

Давление выталкивания Рв МН/м^ 4,4±0,3

Обобщенный критерий технологического качества Ко 0,158±0,009

Изучение фармакокинетических параметров предложенной лекарственной формы проводили сравнительно со стандартными таблетками дротаверина гидрохлорида, произведенными ООО «Биовитек» (г. Москва).

«,••«„ 0,045 0.04 0,035 0,03 0,025 0.02 0,015 0,01 0,005 0

15 мин 30 мин 60 мин 120 мин

Время, мин

идротзееринг ris {ООО Биовмтек) ядротзверина г.'х отлучив

Рисунок 3 - Динамика изменений концентрация дрота верив'а г/х в сыворотке крови после введения шипучих и стандартных таблеток*

Из Приведенных данных следует, 'гто введение дротаверина

гидрохлорида а виде шипучих таблеток имеет ряд преимуществ перед

стандартной таблетированной формой, а именно:

1. Существенным образом повышается бирдоступность дротаверина гидрохлорида (на 45,7 %).

2. Время достижения максимальной концентрации дротаверина гидрохлорида в сыворотке крови подопытных животных сокращается в 2 раза, сравнительно со стандартными таблетками.

Эксперименты по изучению об щегокс и ч ее к ого действия в условиях субхронического эксперимента (острой, хронической токсичности, поведенческие реакции животных, местно раздражающее действие, исследование показателей крови, гистологическое изучение органов животных и др.) не выявили достоверных различий в токсичности разработанных шипучих и традиционных таблеток дротаверина гидрохлорида.

4 Исследования по разработке шипучих таблеток и гранул с адаптогенами и витаминами

Поиск и разработка эффективных лечебно-профилактических средств

общеукрепляющего, адаптогенного и иммуномодулирующего действия является в настоящее время актуальной задачей в связи с возрастанием числа заболеваний, связанных с ослаблением естественной сопротивляемости организма, влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, возрастанием нервно-психических нагрузок и стрессовых ситуаций на фоне несбалансированного питания

Целью настоящих исследований явилась разработка технологии и норм качества сухих гранулированных шипучих напитков, содержащих комплекс витаминов и адаптогенов (с экстрактами элеутерококка, родиолы розовой и настойкой женьшеня с добавками витаминов групп С и В), условно названых «Злесан>/, «Родосан» и «Панаксовит» Следуя разработанной методологической схсме, гранулы получали методом раздельной грануляции С целью выбора ошимаиыюш состава напитков, приготовлено 9 модельных гранулятов (по 3 состава на каждый вид напитка), состоящих из двух фракций, карбонатной и кислотной. Соотношение карбонатных и кислотных компонентов изменяли от стехиометрического (1,3:1) до преобладания кислотных (1-1), создающих рН на уровне 4,0-5,0. Это позволило обеспечить полноту газообразования и придать приятный кисловатый вкус напиткам. Для обеспечения равной массы обеих фракций, что было удобно в технологическом аспекте, а также для увеличения стабильности гранул и улучшения органолептических характеристик в их состав вводились наполнители (сахароза или лактоза). Для корригирования органолептических показателей напитков в состав прописей введены подсластители, ароматизаторы и красители Последние подбирались в соответствии с ароматом (например, солнечный закат - апельсин, кислотный красный - малина и т.п.).

Оценку технологических и физико-химических показателей полученных гранул и, соответственно, выбор ВМВ проводили на основании

определений скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода, времени растворения гранул, коэффициентов газообразования и газонасыщения, рН, а также качества растворов гранул (внешний вид, прозрачность) и их органолептических свойств. При этом оптимальными технологическими характеристиками и органолептическими свойствами обладали следующие составы шипучих напитков (таблица 6).

Таблица 6 - Состав сухих шипучих напитков с адаптогенами и витаминами

Наименование веществ «Элесан» | «Родосан» «Панаксовит»

г/доза % г/доза % г/доза %

Экстракт элеутерококка мл (г*) 0,3 (0,018) 6,0 (0,36)

Экстракт родиолы мл (г*) 0,3 (0,015) 6,0 (0,30)

Настойка женьшеня мл (г*) 0,4 (0,008) 8,0 (0,16)

Сахар свекловичный (пудра) 1,45 29,03 1,43 28,21 28,49

Сахар молочный 1,25 24,82 1,25 24,82 1,24 24,88

Каггрия гидрокарбонат 1,0 19,85 1,0 19,85 1,0 20,06

Аспартам Л Л1 0,40 Л ло Л АП 0,02 0 40

Кислота аскорбиновая Л 1 «5« 1,99 0,2 3,97 0,1 2.00

Рибофлавин 0,005 0,10

Кислота лимонная б/в 1,1 21,84 1,0 19,85 1,1 22,07

Ароматизатор сухой «Апельсин» 0,05 0,99

Ароматизатор сухой «Малина» 0,05 0,99

Ароматизатор сухой «Дюшес» 0,05 1,00

Краситель «Солнечный закат» 0,001 0,02 0,001 0,02

Краситель «Кислотный красный» 0,001 0,02

Коллидон 25 0,03 0,60

Плаздон в 630 0,03 0,60

Коллидон 30 0,03 0,60

Колликут (МАЕ 100Р) 0,005 0,1 0,01 0,20

Шеллак 0,005 0,1

Итого 5,036 100,0 5,001 100,0 4,994 100,0

*- в скобках дана масса сухкх веществ в фитопрепаратах в г и %,

Проведена оценка адапгогенной активности гранул на модели шпобарической гипоксии. Результаты опытов показа™, что время пребывания животных в барокамере после введения шипучих гранул «Элесан» увеличилось

29

на 96,8%, после введения шипучих гранул «Родосан» - на 98,2%, «Панаксовит» - на 83,5.

Используя методику вращающегося стержня, исследовали влияние шипучих гранул на двигательную активность мышей после введения барботала натрия . Установлено, что время пребывания животных на вращающемся стержне под влиянием гранул увеличивалось в среднем в 2,3 раза.

Поскольку гранулы имели непродолжительный срок хранения (не более 6 месяцев) и учитывая сложность в изготовлении (двухпоточная грануляция), исследовали возможность получения шипучих таблеток. При этом исследовали два варианта технологии: с использованием раздельной грануляции (как при получении гранул) и комбинированного способа. Оценку полученных таблеток проводили по влагоустойчивости, газообразующей способности, давлению выталкивания (Рв МН/м2) и времени их растворения (т, мин.) (таблица 7).

Таблица 7 - Сравнительная оценка качества модельных таблеток,

полученных различными способами

Наименование показателя «Элесан» «Родосан» «Панаксовит»

к* Р* к* р* к* Р*

Влагоустойчивость -1,2 -1,8 -0,8 -1,4 -1,5 -2,4

Время растворения т, мин 3,4 3,1 2,8 3,5 4,0 4,6

Коэффициент газообразования Кг/0 0,82 0,74 0,84 0,78 0,80 0,72

Давление выталкивания Р„ МН/м2 4,5 6,8 3,3 5,6 4,8 7,0

Обобщенный критерий технологического качества Ко 0,135 0,154 0,133 0,140 0,128 0,133

к* - комбинированный способ грануляции;

р* - раздельный способ грануляции

Как следует из таблицы 7, оба способа обеспечивают величины обобщенного критерия в границах оптимума (0,1-0,2) Однако, учитывая простоту в осуществлении комбинированного способа грануляции и лучшую влагоустойчивость модельных таблеток, мы остановили свой выбор на этой технологии. Основываясь на требованиях ГФ XI (статья «Таблетки»), зарубежных фармакопей на шипучие таблетки, а также НД на

соответствующие фитопрепараты, определены следующие параметры стандартизации шипучих таблеток с адаптогенами (таблица 8): Таблица 8 - Основные требования к стандартизации шипучих таблеток

«Элесан», «Родосан» и «Панаксовит»

Наименование показателя Размеренно сть, метод Требования НД Нормативная документация

Описание внешнего вида таблеток и раствора препарата в воде Органолепт ический Согласно НД

Геометрические размеры мм 0 24,0±0,1 Ь 6,5±0,1 ОСТ 64-072-89

Средняя масса и отклонения в средней массе %,г не более 5% 4,465 — 4,935 ГФ XI изд, вып 2, стр 154

Распадаемоеть (Время растворения) мин не более 5 Европейская фармакопея, изд 2, ст 478

рН раствора - 4.5-5,5 ГФ X! изд, вып 1, стр. 113

Кислото- нейтрализующая ёмкость Ммоль НС1 не менее 5 ШР23,С 137 иЗР 24/ЫР 13

Наличие элеугерозидов, панаксозидов, салидрозида и розавина (качественные реакции) тех к* пятен на ТСХ в соответствии с НД Экстракт элеутерококка жидкий - ФС 42- 283392, ФСП 42-0218309502; настойка женьшеня ФСП 42- 0068215001, экстракт родиолы жидкий - ФС 42-2163-96, ФСП 42-0218234402;

Количесг венное определение витаминов Кислота аскорбиновая Рибофлавин («Панаксовит») Йодатоме-трический Флюоримет рический «Элесан» и «Панаксовит» 0,095-0,105г «Родосан» 0,19— 0,21 г 4,5-5,5 мг ГФ XI изд, вып.2, с 4160)

Установлен срок годности разработанных таблеток, который составил не

менее 2 лет. Фармакологическая активность шипучих таблеток изучалась по методике создания ишемии центральной нервной системы лягушки. Установлено, что наибольшим временем задержки угасания простых и сложных рефлексов и наименьшим временем восстановления рефлексов после реперфузии обладали таблетки «Родосан»

5 Разработка и исследование шипучих минеральных комплексов

Широкая распространенность заболеваний органов пищеварения, наклонность к рецидивам и осложнениям вызывает необходимость поиска новых средств для их лечения и профилактики. Лечебно-профилактические свойства минеральных вод региона КМВ известны во всем мире. Для лечения заболеваний печени и ЖКТ широко используются минеральные воды типа «Ессентуки», «Славяновская» и др Однако использование преимуществ бальнеотерапии уникальными источниками КМВ не всегда доступно из-за удаленности многих регионов, сложностью транспортировки минеральных вод в районы с различными климатическими условиями (особенно в районы Крайнего Севера), небольшим сроком их хранения (6-12 мес.). Поэтому вполне обосновано возникает вопрос создания сухих солевых комплексов минеральных вод, оптимальной формой для которых могут быть шипучие таблетки или гранулы.

При создании гранулированных и таблетированных солевых комплексов минеральных вод мы учитывали требования ГОСТ 13273-88 на воды минеральные питьевые, лечебные и лечебно-столовые, протоколы анализов ГосНИИ курортологии и физиотерапии и литературные данные по составу минеральных вод. При этом мы пользовались следующей методологической схемой (рисунок 4):

| Определение полного ионного состава |

_±_

Расчет гипотетического состава солей и газообразующих __добавок_

Выбор условий грануляции

Рисунок 4 - Блок- схема разработки солевых гранулированных и таблетированных солевых комплексах минеральных вод

Схема реализована при разработке солевых гранулированных и таблетированных солевых комплексах минеральных вод типа «Ессентуки №4 и №17» и «Славяновская». При получении гранулятов мы сравнивали два метода - совместный и раздельный. Оценка различных способов приготовления гранулятов солевого комплекса «Ессентуки №17» и эффективности использования различных ВМВ приведена в таблице 9.

Таблица 9 - Оценка различных способов приготовления гранулятов солевого комплекса «Ессентуки №17» и эффективности использования различных ВМВ (х~ п=6)_

Наименование Способ гранулирования

увлажняющего Совместный Раздельный

раствора ВМВ Время Качест- Время растворения, с Качест-

V, %/с"1 растворе ния, с во раствора * V, %/с-1 во раствора *

Р-Р ПВП с/м 10% епиртовый 1,6 108 25 +++ 2,4 10® 24 +++

Р-р коллидона 25 10% епиртовый 1,5 10^ 27 2,1 !0"3 21 -нн-

Р-р коллидона 30 10% епиртовый 1,1 10^ 22 -н- 1,8 10"8 26 -н-

Р-р плаздона (S 630) 10% епиртовый 1,6 10"8 24 -нч- 2,2 10"8 18 +++

"Примечание. +++ раствор прозрачен, без осадка, ++ легкая опалесценция, Как следует из таблицы, совместный способ гранулирования показал

более высокую стабильность гранулятов. Учитывая простоту в

осуществлении и экономичность, он принят нами за основу при разработке

технологии шипучих гранул и таблеток солевых комплексов минеральных

вод.

При разработке технологии шипучих таблеток солевых комплексов проводили расчет оптимального давления выталкивания и количества антиадгезионных добавок, используя следствие из формулы обобщенного критерия технологического качества:

/», = 6,53 + 1,57 г - 7,21 К г,0 = 6,53 + 1,57 2,5 - 7,21 0,8 = 4,58 Оценку технологических параметров полученных таблеток проводили по МН/м2) и времени их растворения (т, мин.). Полученные результаты послужили основанием для разработки окончательного состава,

технологической схемы производства, параметров стандартизации шипучих таблетированных солевых комплексов типа «Ессентуки», влагоустойчивости, газообразующей способности, давлению выталкивания (Рв, Методом хранения в естественных условиях установлен срок годности разработанных таблеток, который составил не менее 5 лет.

Исследование специфической активности шипучих гранул солевых комплексов «Ессентуки» показало, что предварительный курсовой прием шипучих гранул «Ессентуки № 17» оказал больший профилактический эффект, чем природная минеральная вода, так как степень поражения СОЖ после этого снизилась на 58%, (природная на 23%) Р<0,01 от контрольных значений. Анализ корреляционной матрицы показателей ПОЛ у крыс с нейродистрофическим повреаздением желудка при курсовом природной и искусственной гранулированной минеральной воды «Ессентуки №17» показал, что при воздействии в гранулированном виде искусственная минеральная вода практически не оказывала стимулирующего влияния на уровень холестерина в крови, что выгодно отличает ее от природной воды «Ессентуки № 17».

Также проведены исследования по выбору состава и технологии шипучих таблеток на основе солевого комплекса воды «Славяновская». Разработаны нормы качества и промышленный способ производства. Состав и технология получения минеральных комплексов типа «Ессентуки» и «Славяновская» в виде шипучих таблеток и гранул запатентованы.

6 Исследования по созданию корригированных гастропротекторов

и шипучих фитоминеральных комплексов Целью дальнейшей работы явилось создание сухих шипучих фитоминеральных комплексов, содержащих солевые комплексы минеральных вод и фитопрепараты гастропротекторного действия. На основе солевого комплекса минеральной воды "Славяновская" разработан фнггоминеральный комплекс, условно названный нами «Гастрослав». Для усиления и придания направленности фармакологического действия в него

введен комплексный экстракт из коры крушины, цветков ромашки травы тысячелистника и цветков календулы, взятых в соотношении 5:2:1:1. Этот экстракт был испытан в составе раствора для приема внутрь «Гастрофит», разработанного нами по заказу ОАО «ЮМ-Лексредства» (г. Курск). Проведенные фармакологические доклинические и клинические испытания показали, что раствор обладает легким послабляющим, противовоспалительным, спазмолитическим, желчегонным свойствами. Причем наиболее эффективно эти свойства проявлялись при курсовом приеме. На раствор утверждена ФСП 42-00332671-02 и получено регистрационное удостоверение (Р №002416/01-2003) В настоящее время налажен его выпуск (теперь ОАО еФармстандарт-Лексредетва»),

Клинические испытания лекарственного препарата «Гастрофит» показали, что по фармакологическому эффекту он близок к минеральной воде «Славяновская». Поэтому решено было использовать фитокомплекс препарата в составе минерального комплекса воды «Славяновская». Согласно разработанной блок-схемы (рисунок 2), грануляцию проводили раздельным методом, позволяющим включать в состав шипучих форм различные жидкие фитопрепараты. Во избежание преждевременного реагирования обеих фракций, снижение влажности проводилось на всех этапах технологии, начиная от предварительной грануляции до сушки ингредиентов, применения оптимальных пленкообразователей, внутренних дегидратантов ограничивающих реагирование фракций, заканчивая упаковкой и хранением в присутствии влагопоглотителей.

Выбор вспомогательных веществ проведен на основании расчетов фактора влагоустойчивости и обобщенного критерия технологического качества. Установлены нормы качества фитоминерально го комплекса «Гастрослав» и срок годности (методом хранения в естественных условиях), составивший 4 года.

7 Создание быстрорастворимых лекарственных форм аминоглнканов

Во всем мире структурно-модифицирующие средства (хондропротекторы) с успехом используются для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата. Фармакологическим государственным комитетом МЗ РФ принято решение о рекомендации к медицинскому применению лекарственного препарата «Глюкозамина гидрохлорид». Однако разработанная ранее на базе ВНИИХТЛС (г. Харьков) технология при внедрении на ОАО "Московская фармацевтическая фабрика" плохо вписывалась в производственный цикл из-за пожароопасности спирта, используемого для влажней грануляции. Кроме того, при всасывании в желудке, лекарственный препарат обладал раздражающим действием на его стенки из-за кислой: реакции (рН 20% раствора равно 3,5). В связи с этим необходимо было предложить способ получения таблеток, обладающих высокой скоростью дезинтеграции в ЖКТ, исключающий использование пожароопасных растворителей.

Получение таблеток глюкозамина гидрохлорида с использованием влажного гранулирования водными растворами полимеров представляется проблематичным в связи с его гидролизом в воде. Хорошая сыпучесть, достаточно однородный гранулометрический состав, ромбическая форма кристаллов субстанции позволили предположить, что таблетки можно получить прямым прессованием с добавлением вспомогательных веществ. Кроме того, для снижения раздражающего действия глюкозамина гидрохлорида на стенки желудка необходимо было повысить скорость дезинтеграции таблеток за счет введения дезинтегрантов или супердезинтегрантов, одновременно выполняющих роль связывающих веществ при прямом прессовании. С этой целью были опробованы микрокристаллическая целлюлоза Ау1се1 и производные

поливинилпирролидона с различной степенью полимеризации. Установление оптимальных количеств указанных компонентов проводилось путем последовательного увеличения их содержания в таблетируемой массе при

одновременном контроле ее технологических характеристик (сыпучесть, прессуемость, распадаемость модельных таблеток и др.). При этом установлено, что ведение супердезинтегранта коллидона СЬ снижает прочность таблеток менее требуемых параметров. Поэтапное увеличение количества сначала МКЦ, затем коллидона 25 и проверка технологических характеристик полученных таблеток позволили получить таблетки с требуемыми параметрами, что и определило их оптимальный состав (таблица 10):

Таблица 10 - Состав таблеток глюкозамина гидрохлорида

Наименование ингредиентов Количество

г/таб. %

Глюкозамина гидрохлорид 0,3 75,0

Целлюлоза микрокристаллическая "А\ЛСЕЬ-рН 101" 0,05 12,5

Поливиншширролидон среднемолекулярный ("Коллидон-25") 0,04 10,0

Тальк 0,0075 1,875

Кальция стеарат Л ЛЛ1С Л £ПС

Результаты определения теста «Растворение» таблеток глюкозамина гидрохлорида нового состава показали, что глюкозамина гидрохлорид в течение 15 мин полностью переходит в раствор. Увеличение скорости дезинтеграции позволило отнести разработанные таблетки к быстрорастворимым.

Установлены нормы качества таблеток и срок годности, составивший 3 года На таблетки глюкозамина гидрохлорида для ОАО «Московская фармацевтическая фабрика» разработаны и утверждены ФСП 42-0068-282302 (товарное название «Аминоартрин»), промышленный регламент (ПР 01899876-Т-19), получено регистрационное удостоверение (Р №003621/01 от 6 07.2004) и налажен промышленный выпуск. Способ производства запатентован (Пат_№2247536 РФ)

8 Создание корригированных лечебно-профилактических форм

продуктов пчеловодства В последнее время все больше внимания уделяется производству лекарственных препаратов на основе природных веществ, в том числе и

продуктов пчеловодства, которые широко применяются в диетологии, косметике и медицине. Сотрудниками ПятГФА обоснована и экспериментально подтверждена возможность использования наиболее перспективных видов расплода пчел (маточных личинок, трутневого расплода - смеси трутневых личинок и предкуколок) для получения лекарственных и лечебно-профилактических средств. Для получения дозированных твердых лекарственных форм возможно использовать лиофилизат, адсорбированный и жидкий гомогенат. Поскольку лиофилизация пчелиных расплодов достаточно трудоемкая и дорогая процедура, нами была поставлена цель - получить сухой гранулированный гомогенат маточных личинок (ГМЛ), имеющий длительный срок хранения и могущий, одновременно служить полупродуктом для получения лингвальных таблеток. При этом представляло интерес установить состав наполнителей, позволяющих в максимальной степени сорбировать субстанцию, обеспечивающих достаточно длшеяьный эффект рассасывания лингвальных таблеток и приятные органолептические свойства. Необходимо было выбрать наполнитель, обеспечивающий поглощение не менее 25% жидкого гомогената. С этой целью нами исследовано 10 составов для сорбции, включающих в различных соотношениях moho-, ди- и полисахариды (фруктоза, лактоза, сахароза, крахмал, пектин), неорганические вещества (кальция карбонат, аэросил) и др. Для оценки сорбционной способности необходимо было определить, какое количество жидкого ГМЛ обеспечит максимальную пластическую прочность вышеуказанных составов Пластическая прочность увлажненных составов определялась на стандартном коническом пластомере. При этом для установления оптимального количества увлажнителя (ГМЛ) определялось предельное напряжение сдвига неразрушенной структуры по формуле Ребиндера:

где: @0 - предельное напряжение сдвига (Па-10"2) К - константа конуса, зависящая от угла при его вершине (а, град., для конуса 45° она равна 4,1);

ш - масса, действующая на конус (за вычетом трения и сопротивления пружины индикатора), кг;

Ь - глубина погружения конуса, м.

Глубина погружения конуса фиксировалась с помощью микрометра, входящего в комплект прибора. После достижения критического влагосодержания пластическая прочность начинала резко снижаться вследствие перехода массы в состояние суспензии. Нами фиксировалось количество ГМЛ, обеспечивающее максимальную пластическую прочность. При этом оказалось, что А модельных состава (№1,2,6,7). приготовленные на основе моно- и дисахаридов (фруктозе, лактозе, сахарозе), не обеспечивали поглощения требуемого количества ГМЛ. Наибольшей поглощающей способностью обладал состав №3 на основе карбоната калышя. Составы, полученные в виде гранулятов, оценивались с позиции обеспечения оптимальных технологических характеристик. Результаты приведены в таблице 11.

Таблица 11 - Технологические характеристики гранулятов сорбированного

ГМЛ (х ,п=6)

Наименование показателя Размерн ость № состава

3 4 5 8 9 10

Насыпная масса г/см3 0,92 0,55 0,65 0,57 0,76 0,68

Сыпучесть г/с 12,6 7,0 8,6 7,8 9,4 8,3

Угол естественного откоса о 31 37 33 36 32 33

Количество отсева менее 0,25 мм % 28,0 12,4 6,8 16,2 5,6 8,6

Распадаемость сек 20 33 41 25 65 48

Истинная плотность г/см3 1,78 1,42 1,45 1,34 1,57 1,51

Коэффициент прессуемости - 0,143 0,093 0,107 0,103 0,115 ОД И

Продолжение таблицы И

Давление выталкивания МН/м2 12,4 2,5 4,4 2,6 3,8 2,8

Пористость - 48,3 61,3 55а 57,5 51,6 54,9

Степень сжатия (коэффициент уплотнения) - 2,8 4,13 3,12 3,79 3,08 3,33

Как следует из таблицы 11, состав №3 хотя и обеспечивал наибольшую поглощающую способность ГМЛ, но обладал достаточной абразивностью (давление выталкивания 12,4 МН/м2), гранулы его были непрочны (отсев 28%) и легко распадались. По совокупности показателей наиболее оптимальными технологическими характеристиками, применительно к лингвальным таблеткам, обладал гранулят состава №9, обеспечивающий максимальную прочность гранул (минимальное количество отсева менее 0,25 мм), прессуемость, приемлемые показатели сыпучести и распадаемости (таблица 12):

Таблица 12 - Состав сорбированного ГМЛ

Наименование ингредиентов Количество

на 1 таб. (г) %

ГМЛ сухой 0,05 5,0

Сахар молочный 0,376 37,6

Сахар свекловичный (пудра) 0,188 18,8

Кальния карбонат 0,282 28,2

Пектин яблочный 0,084 8,4

Кислота лимонная 0,015 1,5

Кислота сорбиновая 0,005 0,5

Итого 1,0 100,0

В связи с неприятными органолептическими свойствами ГМЛ, при создании лингвальных таблеток необходимо было решить вопрос о введении подходящих корригентов цвета, запаха и вкуса. Поэтому было составлено 6 модельных композиций, в которых корригенты подбирались с учетом соответствия цвета, запаха и вкуса. При получении модельных таблеток для обеспечения антиадгезионных свойств и лучшей сыпучести таблетируемых масс в их состав вводились тальк (2.4%) и кальция стеарат (0,71%). Оценочная таблица, предназначенная для жидких препаратов, которую мы

использовали для оценки растворов шипучих таблеток, не совсем пригодна для тестирования лингвапьных таблеток. В связи с этим в нее внесены изменения, касающиеся оценки внешнего вида полученных таблеток.

Экспертная оценка органолептических свойств модельных таблеток проводилась в соответствии с требованиями к дегустационному анализу продуктов. На основании оценок органолептических показателей, данных каждым экспертом, рассчитывалась средневзвешенная оценка и общий коэффициент конкордации. Наиболее приемлемым оказался состав корригентов, включающий подсластитель аспартам (1,89%), ароматизатор сухой «Малина» (0,47%), краситель «Кислотный красный» в количестве

0.009.. При этом коэффициент конкордации (согласованность мнений экспертов) составил 0,84, т.е. находился на высоком уровене (1,0 - 0,75). Таким образом, определился состав лингвапьных таблеток, названных нами «Апилармил».

Кроме таблеток «Апилармил» на основе ГМЛ, нами разработаны таблетки «Апилар» на основе трутневого расплода, которые получены по аналогичной схеме. Состав и технология указанных таблеток запатентованы. К несомненным достоинствам предлагаемых парафармацевтических средств следует отнести ценные лечебно-профилактические свойства субстанции, наличие достаточной сырьевой базы и ее низкую себестоимость, а также отсутствие токсичности, побочных эффектов, корригированный вкус и мягкое действие, присущее природным веществам.

Общие выводы

1. На основании экспериментально-теоретических исследований разработана блок-схема создания быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, позволяющая как оптимизировать состав и количество вспомогательных веществ, так и определить основные закономерности их технологии в условиях отечественного производства.

2. Впервые предложен способ оценки стабильности гранулятов дня шипучих таблеток и гранул, основанный на определении критической

скорости потери массы за счет выделения углерода диоксида, равной 3,85-10"8 (%-с1)

3. Методом экспертных оценок найдены границы оптимальных значений основных технологических показателей гранулятов для шипучих таблеток и гранул: коэффициента газообразования, времени растворения и давления выталкивания, на основании которых с помощью полинома — отрезка ряда Тейлора рассчитан обобщенный критерий технологического качества, выраженный в баллах, оптимальные значения которого находятся в пределах 0,1-0,2.

4. Обоснована методика оценки органолептических свойств шипучих таблеток и гранул по девятибалльной шкале, достоверность которой повышается путем расчета коэффициента конкордации

5 С учетом разработанных методологических подходов обоснованы состав и технология шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида, позволяющих ускорить время достижения максимальной концентрации действующего вещества в крови в 2 раза по сравнению с традиционными таблетками.

6. Обоснован состав вспомогательных веществ и разработана технология быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида, позволяющая проводить прямое прессование и обеспечивающая срок хранения не менее 3 лет.

7. Разработана технология, нормы качества сухих гранулированных и таблетированных шипучих напитков с экстрактами элеутерококка, родиолы розовой, настойкой женьшеня и витаминами, представленных в виде Б АД к пище. Показано, что оптимальной технологией основного этапа производства сухих шипучих напитков является раздельная грануляция карбонатных и кислотных компонентов. Выбор необходимых корригентов осуществлен с использованием девятибалльной оценочной шкалы и коэффициента конкордаиии.

8. Разработана технология, нормы качества и проведено исследование фармакологической активности сухих гранулированных и таблеггированных шипучих солевых комплексов минеральных вод типа «Ессентуки» и «Славяновская». В качестве способа гранулирования использована совместная грануляция солевых и газообразующих компонентов. Показано, что разработанный состав «Ессентуки №17» производит больший профилактический эффект, чем природная минеральная вода, так как степень поражения СОЖ после курсового приема снижается на 58% (природная на 23%).

9. На базе минерального комплекса «Ессетуки-4» и настойки травы зверобоя разработаны шипучке гранулы «Гнпресс», проведены их фармакологические исследования, подтверждающие значительную противоязвенную активность предложенной композиции: в пилорическом и фундальном отделе желудка площадь язвы снижалась на 83-88%.

10. На базе солевого комплекса воды «Славяновская» и комплексного экстракта коры крушины, цветков ромашки, календулы, травы тысячелистника предложены шипучие таблетки «Гастроелав». Фармакологические исследования данного состава показали выраженный гепатозащитный эффект, который обусловлен достоверным увеличением показателей активности АЛТ на 215% и ЩФ - 61%.

11. На модели продуктов пчеловодства - пчелиного расплода разработаны лингвальные таблетки «Апилармил» и «Апилар». Установлен состав наполнителей, обеспечивающих сорбцию не менее 34% действующей композиции. Впервые разработана специальная оценочная шкала для установления уровня корригирования лингвальных таблеток.

12. Апробация разработанных подходов осуществлена на реальных социально значимых моделях лекарственных препаратов и парафармацевтических средств с различными физико-химическими показателями, многие из которых внедрены в фармацевтическую практику.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. A.c. 1741804 СССР, МКИ А61 К31/60. Способ производства сухих шипучих напитков. - Заявл. 16.04.90.; Опубл. 23.06.92 - Бюл. №23. (Соавт. Стачинский А.Н.,.Пшуков Ю.Г,.Мичник О.В, .Волокитин С.В)

2. Пат. 2232588 Российская Федерация, МПК А61 К35/64. Таблетка «Апилармил» на основе субстанции маточных личинок, обладающие анаболическим, актопротекшрным действием.- Заявл. 22.07.2002; Опубл. 20.07.2004,- Бюл. №20. (Соавт. Лазарян Д.С., Сотникова Е.М.).

3. Пат. 2233666 Российская Федерация, МПК А61 К35/64. Таблетки «Апилар» на основе трутневого расплода, обладающие анаболическим, актопротекторным действием- Заявл. 30.12.2002; Опубл. 10.08.2004.-Бюл. №22. (Соавт. Лазарян Д.С., Сотникова Е.М., Слюнькова Т.Е.).

4. Пат. 2247536 Российская Федерация, МПК А61 К31/71, 9/20. Способ получения твердой лекарственной формы, содержащей глюкозамина гидрохлорид.- Заявл. 16.06.2003; Опубл. 10.03.2005.- Бюл. №7. (Соавт. Компанцев В А., Гавршшн М.В., Компанцев Д.В.)

5. Пат. 2271729 Российская Федерация МПК А23 LK2/38. Композиция для получения минерализованной воды- Заявл. 22.12.2003; Опубл. 20.03.2006 - Бюл. №8. (Соавт. Распопов Е.И.).

6 Разработка технологии и норм качества эффервесцентных гранул с растительными адалтогенами и витаминами // Формирование приоритетов лекарственной политики: материалы докл. Рос. нац. конф. 28-29 июня 1995 г. - М., 1995 - С. 80-8 Í. (Соавт. Стачинский А.Н.,.Волокитин С.В, Клочков С.В. [и др.])

7. Исследование эффервесцентных гранул с фитокомплексами и витаминами // Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты: Материалы 2 науч. конгр. 21-23 мая 1996 г. - Чебоксары, 1996. - С. 106 (Соавт. Погорелов В.И , Стачинский А.Н., Шатило В.В.[и др ]).

8. Особенности получения эффервесцентных форм солевых комплексов минеральных вод с фитопрепаратами // Актуальные вопросы использования природ., преформир. факторов, фитотерапии и др. традиционных методов в комплексном лечении органов пищеварения и обмена веществ: материалы 2 науч.-практ. конф. науч и санаторно-курорт. учреждений КМВ. - Ессентуки, 1997. - С. 162-164. (Соавт. Распопов Е.И., Шатило В.В., Амеззиан Кхалид)

9. Разработка и исследование шипучих гранул на основе солевых комплексов минеральных вод с фитопрепаратами // Теор5я i практика створення лжарских препарата: матер1али м1жнарод. конф., присвяч. 75-pÍ44io з дня нарождения ректора ХФ1, проф Сала Д.П - Харьк'ж, 1998. -С. 344-349. (Соавт. Шатило В.В., Саушкина A.C.)

Ю.Перспективы создания эффервесцентных форм солевых комплексов минеральных вод с фитопрепаратами // От Materia Medica к современным медицинским технологиям: материалы Всерос. науч. конф. 13-15 мая 1998 г-СПб., 1998.-С 188-189.(Соавг. РаспоповЕ.И., Шатило В.В.).

11.Новая лекарственная форма гастропротекторного действия // Человек и лекарство: тез. докл. 7 Рос. над конгресса 19-23 апр. 2000 г. - М., 2000. -С. 481. (Соавт. Вергейчик E.H., Компанцева Е.В., Пшуков Ю.Г [и др.]).

12.Общие закономерности получения шипучих таблетированных фитоминеральных комплексов Н Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 4 Междунар. съезда 29 июня - 1 июля 2000; Великий Новгород. - СПб., 2000 -С. 114-115. (Соавт. ШатилоВ.В.).

13.Разработка технологии и норм качества сиропа гастропротекторного действия // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 5 Междунар. съезда 57 июля 2001 г - СПб, 2001. - С. 126 - 130. (Соавт. Прохода Е.Ф., Компанцева Е.В., Гаврилин М.В. [и др.]).

1 а Изучение гастропротекторного действия шипучих таблеток «Гастрослав» // Химия в технологии и медицине: материалы Всерос. науч.-практ. конф. .сентябрь 2002 г - Махачкала, 2002. - С.154-156. (Соавт. Клишина И.И.).

15.Исследование противоязвенной активности шипучих таблеток «Гастрослав» // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 6 Междунар. съезда 46 июля 2002. - СПб., 2002 - С. 532 - 534. (Соает Репс В Ф,. Клишина И И, Шатало В.В.).

16 .Обоснование выбора вспомогательных веществ для производства шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида // Успехи современного естествознания. - 2003. - №1. - С.68-72.

17.Стандартизация нового лекарственного препарата глюкозамина гидрохлорид, таблетки по 0,3 г. //- Пятигорск, 2003. - 15 е.- Деп. в ВИНИТИРАН 17.04. 03, №743 - В - 2003. (Соавт. Гаврилин М.В., Компанцев Д.В.,.Погорелов В И)

18. Обоснование выбора состава и способа производства шипучих таблеток с экстрактом элеутерококка и аскорбиновой кислотой // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 7 Междунар. съезда «Фитофарм-2003» 3-5 июля 2003 - СПб., 2003. - С. 106 - 108. (Соает. Степанова Э.Ф.).

19.Разработка таблеток «Апилар» на основе трутневого расплода и их стандартизация И Человек и лекарство: Тез. докл 10 Рос. нац. конгресса 711 апр. 2003 г. - М., 2003. - С. 627. (Соавт Лазарян Д.С., Согникова Е.М.)

20.Разработка и стандартизация таблеток «Апилармил» на основе маточных личинок, обладающих анаболическим и антигипоксическим действием // Человек и лекарство: тез. докл 11 Рос. нац. конгресса 19-23 апр. 2004 г. -M, 2004. - С. 219 (Соавт. Лазарян Д.С., Согникова Е.М., Красовская C.B.).

21.Разработка и исследование твердых лекарственных форм с повышенной биодоступностью // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - №1 -С. 68-69. (Соавт. Степанова Э.Ф.)

22,Основные направления и перспективы развития технологии корригированных препаратов в отечественном фармацевтическом производстве // Успехи современного естествознания. — 2004. - №1. - С. 99-100. (Соавт. И.Н. Андреева, Э.Ф. Степанова).

23.Разработка критериев выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования для шипучих лекарственных форм // Фармация - 2004. -№1. - С. 32-34. (Соавт. Э.Ф. Степанова, H.H. Богдашев).

24,Особенности производства быстрорастворимых лекарственных форм// Медицинский бизнес. - 2005. - №2-3. - С. 50-51.

25.0боснование выбора состава корригентов для сухих шипучих напитков с адаптогенами и витаминами // Рациональное питание, пищевые добавки и биостимуляторы -2005 -№3.-С.71-73.

26.Исследование возможностей использования фитопрепаратов и бальнеологических факторов в санаторно-курортной практике // Всерос. съезд фармацевтических работников (2; 5-7 июня 2005, Сочи): материалы... - Сочи, 2005. - С. 141-142. (Соавт. Степанова Э.Ф, Хаджиева З.Д.).

2?.Разработка и фармакокинетическое исследование шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида // Кубанский научный медицинский вестник -2005. - №3-4. - С. 36-37 (Соавт. Степанова Э.Ф., Погорелый В.Е ).

28.Разработка таблеток «Гиполарм» на основе гомогената маточных личинок пчел и их стандаршзация Н А-кгуальные проолемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 9 Междунар. съезда «Фитофарм-2005» и конф. молодых ученых Европ фитохим. общ-ва PSE «Растения и здоровье» 22 -25 июня 2005. - СПб., 2005. - С. 759-761 (Соавт. Красовская C.B., Лазарян Д.С., Василенко ЮК.).

29 Разработка технологии и стандартизации таблеток изониазида с пиридоксина гидрохлоридом // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии - 2005. - №2. - С. 17-20 (Соавт. Компанцева Е.В.,.Овчаренко Л.П, Халата A.B. [и др ]).

ЗО.Разработка и исследование шипучих таблеток брсмгексина и дротаверина гидрохлорида // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр Пятигорской ГФА,-Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 167 -169. (Соавт. Степанова ЭФ., Мичник О-В.)

31 .Совершенствование методов анализа шипучих таблеток с адаптогенами и витаминами // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорской ГФА-Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С.297-298. (Соавт. Шатало В.В., Волокитин C.B., КлочковС.В.)

32.Разработка и исследование шипучих минералышх и фитоминеральных комплексов // Разработка, исследование и маркетинг' новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорской ГФА,-Пятигорск, 2006. - Вып. 61.- С Л48-149 (Соает. Е.И Распопов).

33,Изучение стабильности таб деток дротаверина гвдрохлоркда шипучих I! Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорской ГФА.- Пятигорск, 2006, Вып.61.-С. 148-149. (Соавт. А.С.Саушкина, Г.Ю Арчинова).

34.Оценка способов приготовления гранулята для шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида // Изв. Вузов, Сев.-Кавк. регион. Естеств, Науки. Фармакол ргия.42006.- (Спецвыпуск.),- С.66-68.

35. Разработка и исследование шипучих таблеток, содержащих морской кальций и витамин /Ъ // Изв. Вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Фармакология. -2006,- (Спецвыпуск.). -С.68-69. (Соавт. И.А.Атласова).

36. Разработка состава, фармакологические исследования и перспективы использования в медицинской практике Б АД к пище «Таблетки шуипт».// Изв. Вузов. Сея.-Кавк. регион, Встеств. науки. Клиническая медицина и фармакология,- 2006, - (Спецвыпуск.). - С.74-75. {Соавт. В.В.Верховой, Э.Ф. Степанова, А.А Хадарцев).

37. Некоторые аспекты разработки технологии быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида // Вестник Воронежского гос. ун-та. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2006.- Лг°2.- С. 416-420. (Соавт. Д.В. Компанией).

38. К вопросу о технологическом качестве шипучих таблеток // Вестник Воронежского гос. ун-та. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2006.-№2-С. 413-416.

39. Исследование сравнительной акткудьцеро зленной активности минеральной воды «Ессентуки №17» и ее искусственных аналогов // Вестник Воронежского гос. ун-та. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2006.- №2.- С. 423-426. (Соавт. В.Ф. Репс).

40. Перспективы производства и применения твердых быстрорастворимых лекарственных форм // Вестник Воронежского гос. ун-та. Серия; Химии. Биология. Фармация, - 2006.- №2,- С, 420-423.

41. Разработка и исследование шипучих солевых комплексов минеральных вод/ без соавт. // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. Т. ¡3, -№4.-С.

42. Производство таблеток в соответствии со стандартом С7МР: Учебное пособие (на компакт-диске) // Реком. УМО по мед. и фарм.образованию ВУЗов России (протокол от 25.01.07).- Щятиторск: Пятигорская ГФА, 2005.-239 Мб/ соавт, Погорелов В.И., Пантюхин А.В,).

ШЕВЧЕНКО АЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ

МЕТОДОЛОГИ Ч ECK ИР АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевгаческого дела

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой с-тепсик доктора фармацевтических наук

Подписано к печати 05.09.2007 Формат бумаги 60x84 Шб Бумага книжно-журнальная. Печать ротапрингная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № {°)&Ъ

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению а социальному развитию» (357532, г, Пятигорск, пр. Калинина, 11)

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Одной из наиболее важных задач современной фармацевтической технологии является создание лекарственных форм, способствующих ускорению и улучшению биологической доступности лекарственных средств. Это может быть достигнуто различными способами, среди которых можно выделить использование специальных вспомогательных веществ (газообразующих смесей, супердезинтегрантов, комплексообразователей, солюбилизаторов) и технологических приемов (получение твердых дисперсий, УЗ- и криомикронизация), повышающих растворимость или диспергируемость лекарственных компонентов. Среди группы быстрорастворимых лекарственных форм особое место принадлежит шипучим (газообразующим) препаратам. Их использование позволяет достигнуть быстрого наступления терапевтического эффекта, снижения побочных реакций, повышения общей эффективности лекарственных средств. К преимуществам быстрорастворимых лекарственных форм следует отнести также высокую биологическую доступность, возможность совмещения взаимореагирующих компонентов и корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ.

Общий рост номенклатуры быстрорастворимых лекарственных препаратов, зарегистрированных в России, в последнее время наблюдался в основном за счет импортных поступлений. Это связано с тем, что их создание требует не только специальной технологии и оборудования, но и разработки единой методологии производства. В то же время в России появились возможности решения указанной проблемы благодаря развитию производственной базы фармацевтических заводов, расширения номенклатуры вспомогательных веществ. Проведены исследования по отдельным группам лекарственных препаратов (Галиуллина Т.Н., 2003). Однако в расширении производства и номенклатуры шипучих лекарственных форм имеется ряд нерешенных вопросов. Несмотря на кажущуюся близость по форме, шипучие таблетки и гранулы значительно отличаются от традиционных по составу и сущности технологии, так как основными их составляющими являются 6 газообразующие компоненты. Учитывая это, наиболее актуальным вопросом становится теоретическое обоснование и разработка практических рекомендаций по выбору оптимального состава вспомогательных веществ, в том числе газообразующих компонентов, антиадгезионных добавок, стабилизаторов, корригентов. Важными аспектами, требующим теоретического обоснования, являются разработка способов обеспечения стабильности газообразующих смесей, а также возможности введения лекарственных веществ в лекарственную форму в зависимости от их физико-химических свойств. Эти способы должны соответствовать главному требованию: сохранять стабильность лекарственных веществ, и, следовательно, их терапевтическую активность. Решение настоящих задач позволит разработать единый методологический подход к технологии шипучих лекарственных форм, способствующий расширению номенклатуры быстрорастворимых, лекарственных препаратов. В первую очередь это касается сердечнососудистых, спазмолитических, отхаркивающих, актопротекторов, влияющих на ЦНС, а также лекарственных препаратов других групп, фармакологический эффект которых должен быть наиболее полным и незамедлительным. Существенно могут расширить номенклатуру шипучих лекарственных форм композиции на основе БАВ растений, солевые комплексы минеральных вод и их сочетания. Все это свидетельствует о том, что разработка методологии создания быстрорастворимых лекарственных форм является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики. Ее решение позволит внедрить в производство современные высокоэффективные лекарственные средства, значительно расширить их номенклатуру, обогатить современное фармацевтическое производство новыми технологиями и оборудованием.

Цель настоящих исследований заключается в разработке методических основ создания быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, обеспечивающих оптимальные условия газообразования, растворения, стабильности, необходимый уровень корригирования, апробации этих подходов на моделях лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами и внедрении в фармацевтическую практику.

Для реализации поставленной цели необходимо было выполнить следующие задачи:

1. Исследовать механизм и кинетику взаимодействия сухих органических кислот с карбонатами и гидрокарбонатами щелочных и щелочноземельных металлов в шипучих лекарственных формах и выявить условия наибольшей стабильности их смесей.

2. Изучить свойства газообразующих смесей и предложить расчеты их оптимального состава в шипучих таблетках и гранулах, а также оптимальную технологию производства гранулятов.

3. Выяснить влияние различных технологических характеристик гранулятов на качество шипучих таблеток.

4. На основании методики дисперсионного анализа разработать способ построения единого обобщённого показателя качества, при котором несколько наиболее значимых откликов объединяется в единый количественный признак.

5. Обосновать достоверную методику выбора корригентов для шипучих лекарственных форм, основанную на расчете коэффициента конкордации.

6. На основании выявления общих закономерностей выбора вспомогательных веществ и технологических приемов предложить общую методологическую схему создания быстрорастворимых лекарственных форм.

7. Реализовать разработанные методологические подходы на моделях быстрорастворимых гранул и таблеток с различными БАВ: актопротекторами, солевыми комплексами минеральных вод, фитоминеральными комплексами, спазмолитиками, аминогликанами, продуктами пчеловодства.

8. Провести необходимые биофармацевтические исследования, направленные на доказательство преимуществ использования предложенных моделей в быстрорастворимых лекарственных формах.

9. Разработать методики, необходимые для стандартизации предложенных лекарственных препаратов и определить их стабильность.

10. Определить фармакологическую активность, острую и хроническую токсичность предложенных лекарственных препаратов и парафармацевтических средств.

11. Разработать НД на полученные лекарственные препараты и провести работу по их внедрению.

Научная новизна и теоретическая значимость. В результате исследований разработана единая методология создания быстрорастворимых лекарственных форм, включающая два основополагающих вопроса. Первый -разработана концепция создания стабильных газообразующих смесей. Второй — разработаны принципы включения в указанные смеси лекарственных веществ с различными физико-химическими свойствами, а также выбора необходимых вспомогательных веществ, обеспечивающих комплексные условия газообразования, растворения, стабильности и соответствующие вкусовые качества.

• Для характеристики стабильности газообразующих смесей изучена кинетика потери их массы за счет выделения углерода диоксида в зависимости от размера частиц и используемых пленкообразователей. Определено значение скорости процесса и ее константа.

• Разработаны методы расчета оптимального количества газообразующих смесей, для характеристики которых впервые введены коэффициенты газообразования и газонасыщения

• Установлены оптимальные параметры процесса производства шипучих таблеток, обеспечивающие соответствие предъявляемым к ним специфическим требованиям: давление прессования, состав и количество антиадгезионных добавок, а также условия производства (температура, влажность воздуха).

• Обоснованы способы введения лекарственных веществ в газообразующие смеси в зависимости от их физико-химических свойств и агрегатного состояния (раздельный, совместный или комбинированный способы грануляции).

• Предложена унифицированная методика оценки органолептических свойств быстрорастворимых таблеток и гранул, достоверность которой основана на определении коэффициента конкордации.

• Изучены технологические характеристики газообразующих смесей, на основании которых с помощью математического планирования эксперимента получены линейное и неполное квадратичное уравнения регрессии, показывающие зависимость технологического качества шипучих таблеток от основных параметров гранулята и позволяющие прогнозировать оптимальные значения частных параметров.

• Проведенные методологические исследования обобщены в виде блок-схемы разработки технологии шипучих таблеток и гранул.

• Впервые разработан оригинальный лекарственный препарат -шипучие таблетки дротаверина гидрохлорида, позволяющие повысить скорость наступления спазмолитического эффекта в 2 раза по сравнению с обычными таблетками.

• Использование современных вспомогательных веществ и методов производства быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида позволило значительно упростить технологический процесс, повысить их биологическую доступность и уменьшить раздражающее влияние на стенки желудка.

• Разработанные методологические подходы реализованы при создании новых видов быстрорастворимых таблетируемых и гранулируемых БАД к пище: шипучих гранул и таблеток с адаптогенами и витаминами, шипучих солевых комплексов минеральных вод, шипучих фитоминеральных комплексов, продуктов пчеловодства.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований.

По результатам комплексных лабораторных и опытно-промышленных исследований разработана и утверждена нормативная документация для организации промышленного производства серии быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, показана их производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий:

• шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида (составлены ФСП, опытно-промышленный регламент ОПР 46351058-36-2006, отчет о доклинических исследованиях для предприятия «Центрально-Европейская фармацевтическая компания» г. Москва, акт внедрения от 3.11.06);

• таблеток глюкозамина гидрохлорида по 0,3 г (составлен промышленный регламент ПР 01899876-Т-19, утверждена ФСП 42-0068-28-23-02 и получено регистрационное удостоверение Р №003621/01, товарное название «Аминоартрин» для ОАО «Московская фармацевтическая фабрика»);

• солевого комплекса минеральной воды «Ессентуки №17» в виде шипучих гранул и таблеток, на основании которого производится минерализованная вода "Бонус" (г. Славянск-на-Кубани, ООО «Бонус», акт внедрения от 10.10.2000 г.). Утверждены на региональном уровне ТУ и ТИ на шипучие гранулы "Гипресс" №4 с солевым комплексом "Ессентуки" №4 и настойкой зверобоя;

• шипучих таблеток "Гастрослав", включающих солевой комплекс воды "Славяновская" и комплексный экстракт из коры крушины, цветков ромашки, календулы и травы тысячелистника, внедряемых на предприятии "Максфарм" г. Рязань (акт внедрения от 3.11.06). Указанный комплексный экстракт использован в составе раствора для приема внутрь «Гастрофит», разработанного для ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г.

Курск), на который утверждена ФСП 42-00332671-02 и получено регистрационное удостоверение (Р N002416/01-2003);

• проведены наработки опытных партий шипучих таблеток «Бромгексин» (ОАО «Сантэфарм», г. Копейск, Челябинской обл., июнь 2003), «Дротаверина гидрохлорид, 0,04» и «Аскофен П» («Фармстандарт -Лексредства», г. Курск, сентябрь 2002);

• разработаны ТУ и ТИ на шипучие гранулы "Элесан", "Родосан", "Схизавит", "Гиперовит", утвержденные на региональном уровне. Технология шипучих гранул "Элесан" апробирована в заводских условиях (Георгиевский биохимический завод, акт апробации от 25.07.1996 года, Тюменский ХФЗ, июнь 2003);

• получены акты о выпуске опытных партий шипучих гранул «Родосан» (ГСИ-Полифарм, г. Челябинск, июнь 2003), «Панаксовит» (Екатеринбургская фарм. фабрика, июнь 2003).

Апробация работы и публикаци.

Основные положения диссертационной работы представлены на международных съездах «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения» (г. Великий Новгород, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, г. 2000 - 2003 г.), на Международных конференциях: «Теор1я I практика створення лшарских препарат1в» (Харьков, 1996), «Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс, 2001), на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2000, 2004), на Всероссийских научно-практических конференциях: «Химия в технологии и медицине» (Махачкала; сентябрь 2002), «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств» (28.02-1.03.2006, г. Москва), Втором Всероссийском съезде фармацевтических работников (5-7 июня 2005 г.; Сочи), на общероссийской научной конференции «Новейшие технологические решения и оборудование» (г. Кисловодск, 19-21 апреля 2004 г.), на региональных научно-практических конференциях по фармакологии и фармации (г. Пятигорск, 19902006 г.)

Основное содержание диссертации представлено в 42 публикациях, из них 1 авторское свидетельство, 4 патента, 11 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 80 печатных работ, 11 работ опубликовано без соавторов.

На защиту выносятся:

- Результаты разработки блок-схемы создания быстрорастворимых лекарственных форм, основанной на разработанных критериях выбора вспомогательных веществ и технологии производства.

- Результаты оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток, основанные на определении критической скорости потери массы за счет выделения углерода диоксида.

- Результаты выбора состава и количества газообразующих компонентов на основе определения коэффициентов газообразования и газонасыщения.

- Результаты выбора корригентов, основанные на оценке органолептических свойств по девятибалльной шкале и оценке согласованности мнений экспертов путем расчета коэффициента конкордации.

- Результаты расчета обобщенного критерия технологического качества шипучих таблеток.

- Результаты исследований технологических особенностей производства и контроля качества шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида, быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида, шипучих таблеток и гранул с адаптогенами и витаминами («Элесан», «Панаксовит», «Родосан»), солевыми комплексами минеральных вод («Ессентуки», «Славяновская»), фитоминеральными комплексами («Гипресс №4», «Гастрослав»), лингвальных быстрорастворимых таблеток продуктов пчеловодства.

- Итоги внедрения результатов исследований в фармацевтическую практику.

Связь задач исследования с проблемным планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно - исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01200101058) в рамках проблемы «Фармация».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста и состоит из девяти глав: обзора литературы, объектов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 98 таблицами, 33 рисунками. Библиографический список включает 292 литературных источника, в том числе 60 иностранных.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании экспериментально-теоретических исследований разработана блок-схема создания быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, позволяющая как оптимизировать состав и количество вспомогательных веществ, так и определить основные закономерности их технологии в условиях отечественного производства.

2. Впервые предложен способ оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток и гранул, основанный на определении критической скорости о 1 потери массы за счет выделения углерода диоксида, равной 3,85-10" (%-с" )

3. Методом экспертных оценок найдены границы оптимальных значений основных технологических показателей гранулятов для шипучих таблеток и гранул: коэффициента газообразования, времени растворения и давления выталкивания, на основании которых с помощью полинома — отрезка ряда Тейлора рассчитан обобщенный критерий технологического качества, выраженный в баллах, оптимальные значения которого находятся в пределах 0,1-0,2.

4. Обоснована методика оценки органолептических свойств шипучих таблеток и гранул по девятибалльной шкале, достоверность которой повышается путем расчета коэффициента конкордации.

5. С учетом разработанных методологических подходов обоснованы состав и технология шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида, позволяющих ускорить время достижения максимальной концентрации действующего вещества в крови в 2 раза по сравнению с традиционными таблетками.

6. Обоснован состав вспомогательных веществ и разработана технология быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида, позволяющая проводить прямое прессование и обеспечивающая срок хранения не менее 3 лет.

7. Разработана технология, нормы качества сухих гранулированных и таблетированных шипучих напитков с экстрактами элеутерококка, родиолы розовой, настойкой женьшеня и витаминами, представленных в виде БАД к

291 пище. Показано, что оптимальной технологией основного этапа производства сухих шипучих напитков является раздельная грануляция карбонатных и кислотных компонентов. Выбор необходимых корригентов осуществлен с использованием девятибалльной оценочной шкалы и коэффициента конкордации.

8. Разработана технология, нормы качества и проведено исследование фармакологической активности сухих гранулированных и таблетированных шипучих солевых комплексов минеральных вод типа «Ессентуки» и «Славяновская». В качестве способа гранулирования использована совместная грануляция солевых и газообразующих компонентов. Показано, что разработанный состав «Ессентуки №17» производит больший профилактический эффект, чем природная минеральная вода, так как степень поражения СОЖ после курсового приема снижается на 58% (природная на 23%).

9. На базе минерального комплекса «Ессентуки-4» и настойки травы зверобоя разработаны шипучие гранулы «Гипресс», проведены их фармакологические исследования, подтверждающие значительную противоязвенную активность предложенной композиции: в пилорическом и фундальном отделе желудка площадь язвы снижалась на 83-88%.

10. На базе солевого комплекса воды «Славяновская» и комплексного экстракта коры крушины, цветков ромашки, календулы, травы тысячелистника предложены шипучие таблетки «Гастрослав». Фармакологические исследования данного состава показали выраженный гепатозащитный эффект, который обусловлен достоверным увеличением показателей активности АЛТ на 215% и ЩФ-61%.

11. На модели продуктов пчеловодства - пчелиного расплода разработаны лингвальные таблетки «Апилармил» и «Апилар». Установлен состав наполнителей, обеспечивающих сорбцию не менее 34% действующей композиции. Впервые разработана специальная оценочная шкала для установления уровня корригирования лингвальных таблеток.

12. Апробация разработанных подходов осуществлена на реальных социально значимых моделях лекарственных препаратов и парафармацевтических средств с различными физико-химическими показателями, многие из которых внедрены в фармацевтическую практику.