Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии противоязвенногопрепарата в виде гранул на основе природногоцеолита

УКРАТНСЬКА ФАРМаДЕВТИЧНА АКАДЕМХЯ

РГ6 од 1 * СЕН 1939

КРУТСЬКИХ ТЕТЯНА ВАСИЛ1ВНА

УДК 615.453.3:616.33-002.44:549.67

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГ11 ПРОТИВИРАЗКОВОГО ПРЕПАРАТУ У ВИГЛЯД1 ГРАНУЛ НА 0СН0В1 ПРИРОДНОГО

ЦЕОЛ1ТУ

15.00.01. Технология л±к±в та промислова фармация

АВТОРЕФЕРАТ дисертацИ на здобуття наукового ступени кандидата фармацевтичних наук

Харк1в-1999

Дисертац1ею е рукопис.

Робота виконана в Укра!нськ1й фармацевтичнд.й акаде-мИ (м. Харк1в) М1н1стерства охорони здоров'я УкраЛни.

Науковий херл-влик:

доктор Фармаиевтичних наук, професор Чуешов Владислав Хванович

Украанська фармацевтична академ1я,

завадуючий кафедрою заводсько! технологаа лакав

доктор фармацевтичних наук, професор Дмитр±евський Дмитро 1ванович

Украхнська фармацевтична академия,

эаводуючий кафедрою оргащзащЛ та еконамд.ки фармаш.1;

доктор фармацевтичних наук, доцент Гладишев В±а'ал1й Валентинович

Запор1зький державний медичний ун1верситет, доцент кафедри технологи лз.к1в.

Пров±дна установа:

Державний науковий центр л1карських засоб1в, ва.д-д1л таблетованих лхкарських форм, м. Харк1в.

Офхц±йнх опояенм .*

»

1999 р.

о годин! на зас1данн1 спец1ал1зовано1 Вчено! ради

Д 64.605.01 при Укра!нськ1й фармацевтичнл-й академИ за адресою: 310002 м. Харк1в, вул. Пушк1нська, 53.

3 дисертац1ею можна ознайомитися у б±бл1отец1 Укра-1НСЬкох фармацевтично! академлЛ. (310168, м.ХаркЛв, вул. Блюхера, 4)

Автореферат розз.сланий « »

1999 р.

Вчений секретар спец!ал1зовано1

Вчено! ради

Гриценко 1.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальность теми. За останн1 15 рок!в розповсюджен:1сть виразково! хвороби шлунково - кишкового тракту (ШКТ) серед населения Укра!ни зросла в 2,2 рази. За даними прогноз1в, розра-хованих методом екстраполяц±й, при збереженн1 тенденц!й та умов, як1 склалися за минул1 роки, число випадк!в виразково! хвороби ШКТ зросте до 2010 року до 1934,59 ± 92,9 на 100 ООО мешканц1в нашо! кра!ни (зараз цей показник складае 1335,8 на сто тисяч населения).

Таким чином, наведен! дан1 про розповсюджен1сть ц1е! хвороби та 11 прогноз св1дчать про динам1чний прогресуючий зр1ст числа випадк1в вказано! патолог!!.

Для л1кування даних захворювань використовують л1-карськ1 засоби р1зних фармаколог!чних груп рослинного, мл.нерального та синтетичного походження. При дьому осо-бливе м1сце займають природн1 м1нерали, одними з яких с цеол1ти. Катал1тичн1, ±онообм1нн1, сорбЦ1Йн1 властивос-т1, висока селективн1сть поглинання, здатн1сть розпод1-ляти за розм1ром з_они та молекули р1зних речовин, це далеко не повний перел!к !х позитивних властивостей. Важливе значения мае 1 економ1чна сторона питания. Укра1на мае ц1лий ряд значних родовищ цеол1тових пор1д. Прогнозован! ресурси вл-дкритого видобування цеол1т1в Закарпатсько! облает! складають бз.ля 1 млрд. тон. Також ц1 м1нерали за цДлим рядом властивостей не поступаються синтетичним, котр1 виробляються в багатьох кра!нах, а за варт:1стю !х значно дешевш1. Виходячи з цього, вико-ристання природних цеол!т1в в практичн1й медицин! Укради актуально 1 розкривае велик! перспективи створення л1карських препарат1в на !х основ!.

Зв'язох роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертац1йна робота виконана у вл.дп0в1дн0ст1 з планом науково - досл1дних роб1т Укра!нсько! фармацевтично! академИ за проблемою «Фармаидя» (номер державно! реестрацд.! 01.9.1.002383).

Мета ± задач! досл!дження. Метою роботи е розробка науково обгрунтованого складу, технолог!! ! метод1в анал1зу комб!нованого препарату в форм! гранул на осно-в1 природного цеол!ту для л1кування виразкових пошко-джень шлунку та дванадцятипало! кишки.

Реал1зад!я поставлено! мети передбачала вир1шення сл1дуючих завдань:

• Анал1з ло.тературних даних з питань етиологл.!, патогенезу та терапИ виразково! хвороби ШКТ;

• Проведения комплексу ф1зико-х1м1чних, технолог1чних, ш.к-роб1олог1чних 1 медико-бз.олог1чних дослл-джень по створеннк оптимального складу комбз-нованого препарату;

• Теоретичне 1 експериментальне обгрунтування складу 1 технологи гранул, що розроблен!;

• Розробйа метод1в контролю якост1 розроблено! л±карсько1 форми;

• Вивчення спедиф1чно1 активности 1 бл.олог1чно1 нешкз.дливост1 гранул;

• Розробка нормативно-техн1чно1 документацИ на ком-бэ-нований препарат 1 подання 11 до Фармаколог1чного комл_тету М1н1стерства охорони здоров'я Укра!ни.

Наукова новизна одержаних результатов. Проведено пор1вняльний анал!з деяких властивостей природного цео-л!ту з синтетичними цеол1тами та природним бентонз.том, як! вже давно використуються в фармацевтичн1й практицл..

Вперше визначена противиразкова активнл.сть природного цеол1ту марки А.

Вперше науково обгрунтовано склад та технолог1ю гранул на основ1 природного цеол!ту для лл-кування виразко-вих пошкоджень шлунку та дванадцятипалох кишки.

Показана бз.олог1чна нешк1длив1сть 1 висока специфична активн1сть розробленого препарату.

Практичне Значения одержаних результатов.

Розроблена та подана до Фармаколог1чного комл_тету Мл.н:1стерства охорони здоров'я Украгни нормативно-техн1чна документац1я на гранули «Грацемет» для отри-мання дозволу на проведения кл1н1чних випробувань.

0крем1 фрагменти роботи впроваджен1 в навчальний процес ряду ВУ31в кра!ни.

Осоёистий внесок здобувача:

• Проведен! ф1зико-х1м1чн1 та технолог1чн1 дослл.-дження цеолл-ту природного марки «А» в пор1внянн1 з синтетичними цеол1тами та природним бентонл-том;

• Обгрунтовано склад та розроблена технолог1я гранул на основ1 природного цеол1ту;

• Проведен! ф1зико-х1м1чн1 1 технолог1чн± дослл-дження гранул пл.д умовною назвою «Грацемет»;

• Розроблена нормативно-техн1чна документац!я на препарат «Грацемет».

Апробац±я результат1в дисертацхд.. Основн1 положения дисертацл-йно1 роботи доповл.дались на: науково-практичн1й конференцИ «Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств» ( Харьков, 1995 г.); науково-практичн1й конференцл.! «Досягнення сучас-но! фармацл.! - в медичну практику» ( Харк1в, 1996 р.); м1жнародноа конференцИ, присвячено! 75-р1ччю з дня на-родження ректора ХФ1 професора Сала Д.П. «Теор1я 1 практика створення л1карських препарат1в» ( Харк1в, 1998 р.).

Публд-кацЛ. За темою дисертац11 опублл-ковано 5 наукових статей.

Структура та обсяг роботи. Дисертац1я викладена на 12 9 сторл.нках машинописного тексту, складаеться 1з вступу, п'яти роздл-лхв, висновк1в, списку використано! л1тератури та додатк1в.

Робота 1люстрована 29 таблицями та 12 рисунками. Список лхтератури мл-стить 13 9 лл.тературних джерел, з яких 35 л.ноземних автор1в.

ЗМ1СТ РОБОТИ

1. Вивчення ф±зико-х±мз.чних та технолог±чних власти-востей природного цеол±ту марки «А».

Пероральне призначення лл.к1в не пов'язано для людини з больовими в±дчуттями. Найба.льш прийнятими з ц1е! гру-пи лл_к1в е рл-дкз.: сиропи, суспензлЛ, краплл., розчини; твердл_-гранульован1 порошки та таблетки. При анал1з1 недолл.к1в та досто!нств вказаних форм було встановлено, що гранули вигл_дно вл.др1зняються вл.д з-нших рядом пере-ваг: вони практично не мл.стять вологи, що сприяе збл.ль-шенню строк1в придатностл.; розчинення 1х у вод1 перед прийманням виключае необх1дн1сть введения стабл.л1зато-р1в; в1дпадас необхл.днл.сть комплектацИ дозуючими при-стосуваннями, бо доза може регулюватись числом пакет1в на прийом; зберз_гаеться м1кробл.олог1чна чистота препарату.

Враховуючи це, а також виходячи з медичного та фармацевтич-ного застосування цеолл.т1в, найб1льш оптимальною лл-карською формою е гранули.

Для розробки оптимального складу гранул з цеолл-том стало необхл.днл_стю вивчення його ф1зико-х1м1чних та технолог1чних властивостей.

Перед проведениям дослл.джень цеолд-Т очищали за методикою проф. Д.П.Сала, яка заснована на вадмучуванн1 грубих часток та п1ску декантуванням деол1тово! суслен-зИ. Проводили дек1лька в1дмучувань тому, що тЛльки п1-сля трьохкратного в1дмучування досягаеться зв1льнення м1нералу в1д дом1шок. П1сля цього цеолл.т висушували при 140-160°С, др1бнили та прос1ювали через сито.

Визначення теплового ефекту змочування.

Для досл1дження були взят! цеол1т природний, а для пор1вняння, природний бентон!т ! синтетична цеолЛти ЫаХ та ЫаА. Для визначення теплоти змочування були проведе-н1 термох1м1чн1 досл1дження зразк1в, що дало змогу к1льк1сно оцЛнити м1ру 1х г1дроф±льност1. 3 ц1ею метою використали колориметр ад!абатного типу. Зразки вакуу-мували при.105±5°С на протяз! 5 годин. Експериментально визначали прирЛст температури за перЛод змочування Л розраховували величину теплоти. При цьому були одержан! слЛдуюч! пока'зники теплоти змочування: для природного цеолл-ту - 12,83±0,1 кал/г, природного бентон1ту 17,82+0,2 кал/г, синтетичних цеол1т1в ЫаХ - 5,80±0,2 кал/г, ЫаА - 5,00±0,1 кал/г.

На основ! отриманих даних було -розраховано значения питомо! поверхн1 деол1ту, яке склало 4 63,0+0,2 м2. Ана-л1з одержаних результатЛв св1дчить, що найбЛльш високий тепловий ефект мае бентонЛт, а найменший - синтетичн1 цеолЛти. Природний цеолл-т мае в1дносно високий тепловий ефект змочування, що пояснюеться його значною питомою поверхнею. Таким чином, за результатами дослл.джень мож-на зробити висновок, що природний цеолл.т характеризуе-ться вхдносно високою г1дроф1льн1стю серед речовин м1-нерального походжёння. Це пояснюе добру здатн1с.ть цього м1нерала до адсорбц!!.

Визначення набряку природного цеол1ту у водЛ.

Для дослд.дження цЛе! характеристики була вибрана методика визначення за А.Вас'ильевим, яка мае ту перевагу, що дозволяе прямим спостереженням виявити набряк. Ре-зультати проведених досл1джень наведён! в таблиц! 1. Дан! таблиц! показують» що протягом перших 30 секунд !снувала затримка набряку, яка пов'язана з перЛодом роз-повсюдження води в цеолЛтових каналах. Сам процес набряку вЛдбувався 5-6 Годин, п!сля чого цеол1т практично не набрякав. На п1дстав! результате досл!джень розра-хували об'ем пор ■ зап'овнених водою, який склав

0,1651+0,0002 смЗ/г. Виходячи з цього, можна зробити висновок, що деол1т набрякае за рахунок розповсюдження води в каналах та порожнинах м1нерала, а максимальна величина його набряку незначна i складае 7,18% в1д по-чаткового об'ему м1нерала.

Таблиця 1- Набряк цеол1ту природного у вод1

Час набряку Величина набряку, Н, см"Уг

Секунди: 5 0

10 0

15 0

20 0

30 0,098±0,002

45 0,134±0,002

Хвилини: 1 0,150±0,001

2 0,185±0,001

3 0,204±0,0015

4 0,222±0,002

5 0,238±0,001

6 0,247±0,0015

7 0,256±0,001

8 0,264+0,0015

9 0,272±0,002

10 0,277±0,0015

20 0,312+0,002

30 0,329±0,001

40 0,34 4±0,001

50 0,363±0,0015

Години: 1 0,367±0,0015

2 0,4 00±0,001

3 0,425+0,002

4 0,437±0,0015

5 0,444±0,002

6 0,507±0,001

12 0,507±0,0025

24 0,514+0,002

Виэначення структурно-механ1чних параметр1в та рео-логхчних властивостей водних дисперс:1й природного цео-л1ту.

Структурно-механхчн! параметри визначали за допомо-гою приладу Вейлера-Реб1ндера, реолог1чн1 досл1дження проводили на ротацл-йному в1скозиметр1. Досл1дження дис-персл.й цеол!ту проводили в пор1внянн1 з природним бен-тон1том. М1неральн1 дисперсИ з концентрац1ею в!д 10 до 65% готували методом розведення.

Анал1з результатов досл1джень показав, що формування структури в системах залежить вл.д вм1сту дисперсно! фа-зи. 31 збл.льшенням концентрацИ твердо! фази процес структуроутворення посилюеться, що п1дтверджуеться зро-станням м1цн1сних та в'язк1сних показникхв. Однак в до-сл1джених системах цеол1т-вода та бентон1т-вода !нтен-сивнд.сть прот1кання структуроутворення неоднакова. Вод-н1 дисперс!! бентон1ту при концентрацИ дисперсно! фази 15% утворюють агрегативно ст!йк1 коагуляц1йн1 структури, ДисперсИ цеол!ту утворюють ст1йк1 структури при концентрацИ твердо! фази 40% та вище, що пов'язано з особливостями кристал1чно! будови м1нерал1в та природою !х обм!нних кат1он1в. Таким чином, одержан! результати досл1джень св1дчать, що водн1 дисперсИ цеолл.ту мають велику агрегативну ст1йк1сть. Це вказуе на придатн1сть цеол1ту для приготування суспензз.й.

Технолог1чн! досл1дження природного цеол1ту.

Для вивчення технолог1чних властивостей цеол1ту визначали сл1дуюч1 технолог1чн1 характеристики: фракц1й-ний склад, сипуч1сть, насипну густину та кут природного укосу. На п1дстав1 одержаних даних можна зробити висно-вок, що в фракц1йному склад1 порошку цеолНу переважа-ють фракцП з розм1ром часток не б1лыие 0,125 мм, а та-кож, що цеол!т волод1е поганою сипуч1стю.

Результати вищевказаних комплексних ф!зико-х1м!чних та технолог1чних досл1джень природного цеолПу марки «А» були врахован! при розробц1 оптимального складу препарату та експериментальному обгрунтуванн1 вибору л1карсько! форми.

2. Розробка складу та технолог!! гранул на основ! природного цеолхту.

Одне з головних завдань технолог!! одержання високо-як1сних л1к1в полягае в пошуку та вибор1 _таких до-пом1жних речовин, як1 поряд з наданням л1кам необх1дних

технолог1чних властивостей робили б суттевий вплив на активн1сть д1ючого препарату.

Виходячи з цього, а також враховуючи ф1зико-х1м±чн1 та фармаколог!чн1 властивост! деол1ту, нами вибран1 в якост1 допом1жних речовин пектин яблучний та крохмаль картопляний, який широко використовують в технологи виготовлення твердих л1карських форм. Виготовили ряд зразк1в гранул на основ! природного цеол1ту з р1зним вм1стом пектину та крохмалю (5,10,15,20,25,30,35%). Критер1ями оц1нки одержаних гранул були зовнл.шн1й ви-гляд, м1цнд.сть на стиранн1сть та розпадаем1сть . В результат! проведених досл!джень було вибрано 2 склади гранул : Перший склад м1стить 70% цеол1ту та 30% пектину, другий склад - 70% цеол1ту та 3 0% крохмалю. В по-дадьшому разом з кафедрою кл!н1чно1 фармацИ вивчалась противиразкова активн1сть цих двох склад1в (Таблиця 2).

Таблиця 2- Вплив цеолЛту та гранул на його ос-

нов! на перебз-г виразкового пошкодження у щур!в

Умови дослз.ду Число тварин з вираэками ВираЭковий л.ндекс

Контроль 100 32,33±0,02

Цеол!т 50 б, 92+0,02

Гранули:склад 1 43 6,04±0,03

Гранули:склад 2 52 6.98±0,02

Дан1 таблиц! св1дчать , що при введенн! пектину яблучного активн1сть цеол1ту незначно зросла, а при введенн! крохмалю картопляного - навпаки зменшилась.

Таким чином, найб1льш оптимальним було обрано зра-зок, який в своему склад! мае 70% природного цеол1ту марки «А» та 30% пектину яблучного.

Однак, анал1зуючи дан!, не можна казати, що одержан! гранули проявляють високу противиразкову ак-тивн1сть. Через це, для посилення противиразковох дИ препарату та "враховуючи ф1зико-х!м1чн! та фармако-лог1чн! властивост1, додали до складу гранул метилу-рацил.

Для цього виготовили ряд зразк1в з р1зною концен-трац1ею метилурацилу (0,1; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 5,0%). I вивчали специф!чну активн1сть виготовлених зразк1в (Таблиця 3).

Таблиця З-Вивчення противиразково! активност!

гранул на основ! цеол1ту з р1зним вмЛстом _метилурацилу_

Умови Вм±ст мети- Число твария Виразковий

дослхду лурацилу , % 3 вирааками гндекс

Контроль - 100 32,33±0,02

Деол1т - 50 6,92±0,02

Склад 1 0,1 50 6,8 9±0,04

Склад 2 0,5 48 5,12±0,03

Склад 3 1,0 43 1,85±0,01

Склад 4 1,5 45 3,24±0,02

Склад 5 2,0 45 3,86±0,02

Склад б 5,0 46 4,34±0,02

3 даних таблиц! видно, що найбЛльшу противиразкову активнЛсть мають гранули складу 3, як! сприяють знижен-ню виразкового !ндексу в 17,5 раз1в в пор!внянн1 з кон-трольним значениям.

Противиразкова активн!сть цих гранул в 4 рази пере-вищуе активн1сть природного цеол1ту, що св!дчить про рац!ональн!сть введения до складу гранул пектину яблуч-ного та метилурацилу.

Виходячи з одержаних даних, нами пропонуеться сл1дуючий склад гранул п1д умовною назвою «Грацемет»:

На 100 г - цеол1ту природного -69,0 г метилурацилу - 1,0 г

пектину яблучного -30,0 г

При визначенн! оптимально! к1лькост1 зволожувача, що вводиться до маси для одержання гранул, проводили вивчення фракц1йного складу. До сум1ш1 л1карських й до-пом1жних речовин посл1довно вводили 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 та 30% води. Зволожену масу протирали кр1зь сито з д1аметром отвор!в 2,0 мм ! висушували до залишково! вологост! 2-3%. Суху масу вторинно гранулю-вали протираниям кр1зь сито з д1аметром отвор1в 2,0 мм ! визначали фракц1йний склад. Результати досл1джень показали, що при концентрац1! зволожувача менше 18% практично в1дсутня гранульована структура, а при концентра-цИ 28 ! 30% починаеться залипання отвор1в гранулятора. Ч1тко виражена гранульована структура проявляеться при введенн! 24-26% води. Вивчення технолог!чних властивостей одержаних гранул дозволило виявити фрашлдйний опти-

П1ДГ0Т0ВКА ВИРОБНИЦТВА

гвШш

ПХДГОТОВКА СИРОВИНИ ТА МАТБР1АЛ1В

Т

шнзш

МЕХАНГЧН1 ВТРАТИ

ВИРОБНИЦТВО ГРАНУЛ

НЕК0НДИЦ1ЙН1 ГРАНУЛИ

шивщ

ФАСУВАННЯ, ПАКУВАННЯ, МАРК1РУВАННЯ

ГРАНУЛИ, ЩО

ЙДУХЬ НА РЕГЕНЕРАЦ1Ю

МЕХАЮТН1 ВТРАТИ

ВОЛОГА

НА СКШЦ^ ГОТОВО! ПРОДУКВД1

1Ш31

ПЁРЕРОБКА НЕК0НДИЦ1ЙН ИХ ГРАНУЛ

Шш ПРОС1ЮВАННЯ СИРОВИНИ

ЗМХШУВАННЯ

тгш

ЗВ0Л0ЖЕННЯ

ВОЛОГЕ ГРАНУЛЮВАННЯ

ЗХШЯ ВИСУШУВАННЯ ГРАНУЛ

ШШЙ.

шш ЖаЖь! Ю-53 ФРАКЦ1ЙНЕ П РОС ХЮВАН НЯ ГРАНУЛ

Рис.1 Технолог1чна схема виробництва гранул «Грацемет»

мум, який утворюеться при введенн1 у гранульовану масу 2 6% води.

Гранули готували методом Бологого гранулювання, в якост1 зволожувача використали воду очшцену. ГИсля гранулювання гранули висушували.

Технолог1чна схема виробництва гранул «Грацемет» наведена' на рис.1.

До складу гранул входять речовини мд.нерального, рос-линного та синтетичного п'оходження, кожна з яких мае характерну терм1чну повед1нку. Виходячи з цього, визна-чення температури висушування препарату проводили, за допомогою даних термограв1метричного анал1зу. Цьому анал1зу пз.ддавали сл1дуюч1 зразки: метилурацил, пектин яблучний та розроблен1 гранули. Цеолз.т природний анализу не паддавали тому, що за багаточисельними даними л1тератури температура активацИ цеол1ту складае 4 00°С, а розкладання починаеться при 800°С.

Одержан! дер1ватограми показали, що метилурацил до 230°С не перетерплюе зм1н, у пектина яблучного втрачання маси починаеться пл_сля 50°С. Отримана дер±ватограма розробленого препарату свл.дчить, що гранули починають втрачати масу пл.сля 60°С (Рис.2).

Термин висушування гранул розраховували теоретично за допомогою д1аграми Бологого повз.тря Рамз1на.

Таким чином, на п1дстав1 одержаних даних встановили режим висушування розроблених гранул: при температур! 50±5°С протягом 1 години в калориферн1й сушарц1 без при-мусового вл.ддл.лення Бологого пов1тря.

3 метою стандартизацз.1 препарату, а гакож для вивчення стаб1льност1 гранул в процес1 збер1гання, нами розроблен1 методи як1сного та к1льк1сного анал±зу.

Аналхз метилурацилу проводили методом УФ-спектроскоп1'1. Для цеол1ту природного застосовували метод визначення його обм1нно! емкост±, використовуючи методику ТУ-21 УРСР 4 85-90.

Стаб:1льн1сть препарату вивчапась в упаковц! з пол1мерних термозварювальних матер!ал1в протягом 2 рок1в в звичайних умовах (20±2°С) . Через кожн! 6 м±сяц1в гранули пл.дцавзли все-б1чному ф1зико-х1м1чному та м1кроб1олог1чному дослз.дженню. До-стджувались: зовн1шн1й вигляд, вмл.ст вологи, час розпаду, реакцИ д_дентифд.кац:11, к!льк1сний вм1ст дз.ючих речовин, мд.к-роб1олог1чна чистота, також визначалась противиразкова акти-БШ.сть гранул.

Рис. 2 Дер1ватограма гранул «Грацемет»

Анал1з результатов досл1джень показав, що упаковка не впливае на якз-сть препарата 1 гранули «Грацемет» зали-шаються стаб1льними на протяз1 2 рок1в.

3. Вивчвкня фармаколог±чно1 активности цеолхту природного марки «А» та гранул «Грацемет».

Специф1чна активн1сть цеол1ту та гранул «Грацемет» була вивчена на кафедр! клл.н!чно1 фармацП п1д кер1вни-цтвом д.м.н., професора 1.А.Зупанець на модел1 алкого-льно-предн1золоново! деструкцИ шлунку. Ця модель була вибрана з урахуванням II високого в1дтворення, недов-гочасност! плину, в1дпов1дност1 механ1зму розвитку патологИ одного з патогенетичних механ1зм1в розвитку ви-разки у людини.

Досл1дження цеол1ту проводили в пор!внянн1 з високо-ефективним засобом «Циметидин». Критер1ями оц1нки були м!кроскоп1чний огляд, патоморфолог1чне вивчення слизо-во1 оболонки шлунку у б1лих щур1в, к!льк!сть тварин з виразками, площа виразок у вс1х тварин I виразковий ан-декс (Таблиця 4).

Таблиця 4- Противиразкова активн1сть цеолату природного та «Циметидину» на модел1 алкогольно-преднхзолонових _виразок_

Умови дослхду К1льк1сть тварин з виразками Площа виразок у тварин Виразковий ±ндекс

Патолог1я 100 32,33±0.02 32, 33

Цеол!т 51 11,57±4,11 6, 92

«Циметидин» 78 13,70±5,10 10, 60

*Р<0,05 у вл.дношенн1 до тварин, яких не л1кували

При досл1дженн± гранул «Грацемет» препаратом пор1в-няння вибрали обл1пихову ол1ю, як високоефективний ре-паративний зас1б, а також метилурацил. 0триман1 резуль-тати наведен! в таблиц! 5.

Пор1вняльне вивчення противиразкових властивостей показало, що цеол!т природний марки «А» знижуе до 51% к1льк!сть тварин з виразками, зменшуе плащу виразок до 11,57 бал1в, знижуе виразковий 1ндекс до 6,92 ! мае найб!льш високу противиразкову активн!сть в пор1внянн1 Ь препаратом «Циметидин».

Таблиця 5 - Вплив гранул «Грацемет» на перебл.г експери-

ментального виразкового ураження шлунку _у щурхв_

Умови дослз-ду К±льк±сз?ь ггварин э виразками Площа виразок у тварин Виразковий хндекс

ПатологЛя 100 32,33±0,02 32, 33

«Грацемет» 43 ■ 4,2 9±3,2 3 1,85

0бл1пихова ол1я 42 9,48±2,12 3, 79

Метилурацил 65 8,12+2.07 8, 62

*Р<0,05 у в1дношенн1 до тварин, яких не л1кували

Гранули «Грацемет» знижують до 43% к1льк1сть тварин з виразками, зменшують площу виразок до 4,29 бал1в, знижують виразковий !ндекс до 1,85, що в пор1внянн1 з па-толог1ею складае 17,5 раз1в. Також гранули «Грацемет» за противиразковою активн1стю перевищують в 2 рази об-л1пихову ол1ю та в 4,5 рази метилурацил.

Вивчення впливу препарату на секреторну функцию шлунку проводили за методом А.I.АндрИво! та I.О.Шарово!. Загальну кислотнасть та вм1ст хлористоводнево! кислоти визначали титруванням за Михаел1сом. Результата прове-дених досл1джень наведен! в таблиц! 6.

Таблиця 6 - Вплив гранул «Грацемет» на секрец1ю __шлункового соку у щур!в__

Умови Досл1ду Об'ем Шлункового соку,мл Загальна кислот-н1сть,ммоль/ л В1льна. кислот-н1сть,ммоль/ л

Контроль (вода) 3,8б±0, 4 79,6±5,2 30,6+3,2

«Грацемет» 5,12+0,8 85,4±2,4 31,5+2,8

Дан1 таблиц! св!дчать, що при введенн! тваринам гранул «Грацемет» зб!льшились об'ем та загальна кислотн1сть шлункового соку, в основному, за рахунок зб1льшення зв'язано! кислоти. Виходячи з цього, можна зробити ви-сновок, що препарат «Грацемет» робить захисний ефект при виразков1й хвороб!, знижуючи такий агресивний фак-

тор шлункового соку, яким е вл_льна хлористоводнева кислота.

Результата фармаколог1чних досл1джень св!дчать про високу противиразкову активн1сть гранул «Грацемет» при л1куванн1 виразкових поразок шлунку та дванадцятипало1 кишки.

При вивченн1 гостро! та хронЛчно! токсичност! не встановлено негативного впливу препарата на загальний стан тварин, показники кров! та стан внугр1шн1х органов. На п1дстав1 цього зроблено висновок, що препарат не шкз.дливий Л не токсичний при внутр1шньому застосу-ванна.

Р1вень мл.кробно1 контамл.нацИ препарату визначали за методикою ДФ XI, вип. 2, с.193. За результатами дослл.-джень встановлено, що гранули «Грацемет» задовольняють вимогам ДФ XI вид. з мд_кробно1 чистоти.

висновки

1. На пд.дстав1 лз-тературних даних показана актуаль-нэ-сть проблеми виразково! хвороби та доц1льн1сть засто-сування природних цеолд.т1в в медицин! та фармацИ.

2.Вивчено ряд ф±зико-х1м1чних властивостей природного цеолиту марки «А» - теплота змочування, кл.нетика набря-ку, структурно~механ1чн1 та реолог1чн1 параметри. Встановлено, що в1н характеризуеться вд.дносно високою г1д-рофз-льнл-стю серед речовин мд.нерального походження, мае незначний набряк у вод! (7,18%) та мае здатнл.сть утво-рювати коагуляц1йно-тиксотропн1 структури при 40-60% вма.сту твердо! фази.

Результати цих досл!джень були врахован1 при вибор! допомЛжних речовин, а також лз-карськог форми препарату.

3. Вивчен1 технолог±чн1 властивост1 природного цеолл,-ту марки «А» - сипуч:1сть, кут природного укосу, насипна густина. Встановлено, що цеолл.т волод1е недостатньою сипучл.стю.

4. Розроблено склад та технолог1ю виробництва гранул на основ1 цеолЛту п1д умовною назвою «Грацемет».

5.Розроблен1 методики якз.сного та кл.лькз.сного анал1зу д±ючих речовин, вивчен! технологична властивост1 гранул .

6. Вивчена стаб1льн1сть препарата на протяз1 2 рок1в. Встановлено, що пл.сля тривалого зберл.гання препарат вл.дповл.дае вимогам нормативно-технЛчно! документац:.!.

7. Визначена противиразкова активнд-сть цеолл-ту природного та гранул на його ochobI. Встановлено, що п1д впливом цеол1ту виразковий л.ндекс знижуеться в 4 рази, а пл.д впливом гранул «Грацемет»- в 17,5 раз1в.

8. Вивчена токсичн1сть розробленого препарату при одноразовому введенн! та субхрон!чних дослхдах. Встановлено, що BiH не токсичний.

9. Вивчена м1кроб1олог1чна чистота одержаних гранул, як! в1дпов1дають вймогам ДФ XI вид. з м!кробно! чисто-ти.

10. Розроблена та подана до Фармаколог!чного ком:1тету МОЗ Укра!ни нормативно-техн1чна документац1я на гранули «Грацемет» з метою одержання дозволу на проведения Mii-н1чних випробувань.

Фрагменти роботи впроваджен! в учбовий процес ряду вуз1в кра!ни.

За темою дисертац!! опубликован! сл±дуюч1 роботи:

1. Цеолл-ти, ix класиф!кац1я, ф1зико-х1м1чн1 та медико-б1олог±чн1 властивост1. Пов1домлення № 1 /Д.В.Рибачук, О.Ю.Лонл.н, ВЛ.Чуешов, В.Ю.Трет1нник, Т.В.Крутських // BicHUK фармац!! .-1995. -№ 3-4 .-С. 80-85 .

2. Цеол1ти, ix класиф1кац1я, ф1зико-х1м1чн1 та медико-6ionori4Hi властивост!. Пов1домлення № 2. Медико-бл.олог1чн1 властивост! цеол1т1в / Д.В.Рибачук, О.Ю.Лонл.н, В.1>Чуешов,

B.Ю.Трет1нник, Т.В.Крутських // Bichhk фармацИ.-1996. 1-2.-

C.82-86.

3. Коллоидно-химическое изучение природного минерала цеолита /Д.В.Рибачук, В.И.Чуешов, Т.В.Крутских, В.П.Колесник, С.В.Спиридонов // Фармаком.-1996.- № 7.-С.30-32.

4. Разработка состава и технологии гранул на основе природного цеолита / Т.В.Крутских, В.И.Чуешов, И.А.Зупанец, Д.В.Рыбачук // Провизор.-1999.-№ 5.-С.22-23.

5. Определение специфической активности Закарпатского природного цеолита / Т.В.Крутских, И.А.Зупанец, В.И.Чуешов, Д.В.Рыбачук // Провизор.-1999.-В' 7.-С.44.

Крутських Т.В. «Розробка складу та технолог!! лроти-виразкового препарату у вигляд! гранул на основ! природного цеол1ту». Дисертац1я на здобуття науковбго сту-пеня кандидата фармацевтичних наук за спец!альн1стю

15.00.01- технология л!к±в та промислова фармацая; Ук-ра!нська фармацевтична академ1я, Харк1в, 1999 р.

Дисертац1ею е рукопис.

В дисертацИ розробленх науково обгрунтований склад, технолог1я та методи анал1зу компонент!в комб1нованого препарату противиразково! дП. Вивчен1 нешк1длив1сть, специф1чна активн1сть розробленого препарату; а також його стаб1льн1сть пл.д час зберл.гання.

Ключов1 слова: цеолл.т, склад, виразковий л.ндекс, технолог1я, стаб1льн1сть.

Крутских Т.В. «Разработка состава и технологии противоязвенного препарата в виде гранул на основе природного цеолита». Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01- технология лекарств и промышленная фармация; Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1999 г.

Диссертацией является рукопись.

Для разработки оптимального состава гранул на основе цеолита изучены его физико-химические и технологические свойства.

Определение теплового эффекта смачивания цеолита водой проводили при помощи калориметра адиабатного типа. Экспериментально определяли прирост температуры за период смачивания и рассчитывали величину теплоты. Для сравнения использовали природный бентонит и синтетические цеолиты ЫаА и ЫаХ. По результатам исследований установили, что цеолит характеризуется относительно высокой гидрофильностью среди веществ минерального происхождения. Изучение набухания природного цеолита в воде проводили по методике А. Васильева. Результаты проведенных исследований показали, что процесс набухания цеолита продолжается 5-6 часов, после чего минерал практически не набухает, причем максимальная величина его набухания незначительная и составляет 7,18% от первоначального объема. Структурно-механические параметры и реологические свойства водных дисперсий природного цеолита определяли с помощью прибора Вейлера-Ребиндера и ротационного вискозиметра в сравнении с природным бентонитом. Анализ результатов исследований показал, что, стойкие коагуляционные структуры образуют водные дисперсии бентонита при концентрации дисперной фазы 15%, а дисперсии цеолита - при 40%, что связано с особенностями кристаллического строения минералов и природой их обменных катионов. Для изучения технологических

свойств цеолита определяли фракционный состав, сыпучесть, насыпную плотность и угол естественного откоса. В результате изучения установили, что цеолит. имеет плохую сыпучесть, а размер частиц минерала не превышает О,125 мм.

При разработке состава и технологии гранул изготовили ряд образцов на основе цеолита с разным содержанием пектина яблочного и крахмала картофельного. По результатам изучения противоязвенной активности гранул установили, что при введении пектина активность цеолита возросла, а при введении крахмала - наоборот уменьшилась . Таким образом, в качестве вспомогательного вещества был выбран пектин яблочный. Для определения концентрации метилурацила также изучалась противоязвенная активность образцов. Специфическая активность природного цеолита и гранул на его основе определялась на ка--федре клинической фармации под руководством д.м.н., профессора Зупанец И.А. в. сравнении с высокоэффективными препаратами «Циметидин», облепиховое масло и метилу-рацил. На основании проведенных исследований нами предложен состав гранул на основе природного цеолита, обладающий противоязвенной активностью.

Препарат готовили методом влажного гранулирования, в качестве увлажнителя использовали воду очищенную. Влажные гранулы сушили в калориферной сушилке. Определение температуры сушки препарата проводили с помощью данных термогравиметрического анализа, время сушки рассчитывали теоретически по диаграмме влажного воздуха Рамзина. На основании полученных данных установили режим сушки разработанных гранул: при температуре 50—5°С на протяжении 1 часа.

С -целью стандартизации препарата, а также для изучения стабильности гранул в процессе хранения, разработаны методики качественного и количественного анализа. Анализ метилурацила проводили методом УФ-спектроскопии. Для цеолита использовали метод определения его обменной емкости. Результаты изучения стабильности препарата показали, что гранулы «Грацемет» остаются стабильными на протяжении 2 лет. На гранулы на оснойе природного цеолита под условным названием «Грацемет» разработана нор-■мативно-техническая документация.

Ключевые слова: цеодит, состав, язвенный индекс, технология, стабильность.

Krutskykh T.v. «Technology and Composition Development of Anti-ulcer Drug in Granules on the Basis of Natural Zeolite».

The thesis for Master Degree in Pharmacy in speciality 15.00.01- Drug Technology and Industrial Pharmacy; Ukrainian Academy of Pharmacy; Kharkov, 1999.

The thesis is a manuscript.

The scientific based composition, technology and methods for component analysis' of the combined drug with anti-ulcer action have been developed in this thesis. The harmlessness, specific activity of the drug developed, as well as its stability in the process of storage have been studied.

Key words: natural zeolite of brand A, composition, technology, stability, ulcer index.