Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии гранул для лечения коронавирусных кишечных инфекций у детей

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

^ г**

зг 5—№

1 О ?Л ДР На правах рукопису

ТИХОНОВА СВІТЛАНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 615.281:616.34”7123”

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ГРАНУЛ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ КОРОНАВІРУСНИХ КИШКОВИХ ІНФЕКЦІЙ У ДІТЕЙ

Спеціальність 15.00.01 — технологія ліків

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків—1996

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології лік Української фармацевтичної академії (м. Харків).

Науковий керівник:

— доктор фармацевтичних наук, професор ЯРНИ ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА.

Науковий консультант:

— доктор фармацевтичних наук, професор ТОЛОЧК ВАЛЕНТИН МИХАИЛОВИЧ.

Офіційні опоненти:

— академік АН ТКУ, доктор фармацевтичних наук, пр< фес.ор ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ;

— доктор фармацевтичних наук, професор ПЕЧЕРСЬКИ ПЕТРО ПАВЛОВИЧ.

Провідна організація: Державний науковий центр ліка[

ських засобів (м. Харків).

Захист відбудеться Б “ ІІШ./ЇПЬИй' 1996 |

о Ж “годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради при Українській фармацевтичній академії за адресою: 31000! м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Україн ської фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера,4

Автореферат розісланий

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради доктор фархмацеетичних наук,

професор

ДМИТРІЄВСЬКИЙ Д.

ЛКТУМШІСТЬ РОБОТИ. Гострі кишкові інфекції /і КІ/ продовжують залишатись однією з найважливіших Проблем медичної науки те, охорони здоровая внаслідок високої захворюваності з тяжкий протіканням у новонароджених та Дігей молодшого віку, значними показниками інфекцій ««встановленої етіології /від 36 до 70& та .вице за даними Центральної Се£ України/.

Застосування нових методичних підходів та сучасних високочутливих діагностичних тестів призвело до виділення невідомих раніш груп вірусів, серед яких, особлива роль належить коронаві-? русаы, здатним викликати як респіраторні, так і шикові захворювання в дітей /гастроентерит, ентероколіт, ентерит/.

Зараз терапія вірусних кишкових інфекцій у дитячій практиці зустрічає значні труднощі, аяя полегшення протікання захворювання та запобігання повторної інфекці? проводиться еимг.;и*атичне лікування з застосуванням сульфаніламідів та антибіотиків, які неефективні проти вірусної патології. Лікарські засоби, що діпть безпосередньо на коронавіруси, практично відсутні. У зв"язку з дим проблема створення противірусних лікарських препаратів в актуальною.

Відомо, що багато хімічних сполук з антийіруеною активністю мають побічну дію у вигляді високої токсичності, тератогенності та імунодеп'регивних властивостей. Тому важливим напрямком наукових досліджень з виявлення антипірусної дії у препаратів, одержаних з природної сировини. В цьому плані певний інтерес являє собою біологічно активна субстанція прополісу - фенольний гідрофільний препарат прополісу /Фі’іЬІ/, що мас коронавірусну активність, а також протизапальну, антимікробну, антиоксидантну та ранозаго»-вчу дії, який і стаз об”г,ктом наших досліджень. '

З

МЕТА РОБОТИ. Розробка оптимального складу та науково обгрунтованої технології гранул на основі фенольного гідрофільного пре парату прополісу для лікування корона"ірусних кишкових інфекцій у дітей.

ЗАВДАННЯ ДОСШІ^ІЙМИ?

- вивчити фармакотерапію коронавірусних інфекцій у дітей методо« експертних оцінок;

- ель діти фізико-хімічіїі властивості та технологічні характеристики діючих та допоміжних речовин, а також їх вплив на специфічну активність ФПШ ;

- розробити оптимальний склад та технологію гранул а Фііііі в однодозошіх пакетах з паперу з поліетиленовим покриттям;

- розробити лабораторний регламент виробництва гранул з ФГШ1 та апробувати його в умовах заводу;

- провести дослідження по встановленню основних показників якості гранул, обгрунтувати строки придатності та умови зберігання ;

' - провести біологічні дослідження запропонованої лікарсько форми ;

- розробити та представити до фгі МОЗ України нормативно-технічну документацій на гранули з ФІ’іііі з метою одержання доовс на проведення клінічних досліджень.

НАУКОВА НОВИЗНА. Вперше проведене комплексне дослідження по створенню дитячого лікарського препарату для лікування карої вірусних кишкових інфекцій.

.фоліджоний вплив допоміжних речовин на специфічну активи та вивільнення з гранул.

Теоретично та експериментально обгрунтований склад та тех нологія гранул з ФІ'іііІ для одержання екстемпорапьної лікарської форми.

ПРАКТИЧНЫ ЗІІАЧсіігіЯ ТА ШІРоВАдШШ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДДШгіЯ. Розроблена технологія гранул з ФІ'іЬі в однодозових пакетах під умовно» назаою "Лрополтін". Лабораторний регламент затверджений, узгоджений в дгіЦіІЗ та апробований п укосах заводу.

У Фармакологічний комітет МОЗ України подана норнативно-тох-иічна документація на препарат /лист № 2Уб-е від І4.02.У5 р./.

Фрагменти, роботи впроваджені до найчального процесу ряду вузів України.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ. Основні положення дисертаційної роботи докладені та обговорені на республіканській науковій конференції "Реалізація наукових досягнень у практичній фармації" /Харків, І9УІ/, науково-практичній конференції "Лікарські .особи України, синтез, наукові дослідження, виробництво, реалізація" /Харків, 1992/. "Сучасні проблеми фармації" /Харків, 1993, І994Л

і1УЕіШ<АЦІЇ. За матеріалами дисертації опубліковано 10 робіт, у тому числі З статті та І позитивне рішення йа видання патенту.

ЗВ"ЯЗОН ді)СЛІ^І‘ІЬ З ЛРО&ШШ іШАЙОМ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ НАУК. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт УкрФА /номер держревстрації 01.9,10.002363/ та проблемної комісії "Фармація" ¿¿03 України.

ОБСЯГ’ 1 СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ.'Дисертація викладена на 113 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, експериментальних дослідяень /2, 4, о розділів/, висновків та додатків. Робота проілюстрована 20 таблицями та

9 малюнками. Бібліографія вміщус 143 джерел літератури, з яких 26 - іноземних.

ІІШЮШІНЯ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ.

Результати вивчення стану лікарської терапії коронавірусних кишкових інфекцій у дітей.

Результати досліджень та наукоао-методичні підходи по розробці складу та технології гранул з ФПМ для дітей в однодозових пакетах.

Результати фізико-хіиічного, хроматографічного та біологічного досліджень препарату "іірополтін'' для дітей,

ЗоіІСТ РиБОШ

У процесі розробки дитячої лікарської форми - гранул в одно дозових пакетах з термозварюваних матеріалів нами була використана нова біологічно активна субстанція прополісу - фенольний гідрофільний препарат прополісу /Фіїі.1/ /наказ лійЗ України № 270 від 07.10.У4 р., реєстраційний номер У4/270/І, ТФС 42-2024-90/, в також допоміжні речовини, які широко використовуються в фармацевтичній практиці.

Для вивчення фармакотерапії коронавірусних інфекцій у дітей використовували метод експертних оцінок /”інтерв"ю", "опитування за допомогою анкет"/ та ¡аналіз лікарських призначень за історіями хвороби дітей, що знаходились на лікуванні у сі-ій дитячій та

22-ій інфекційних лікарнях м. Харкова.

ііри вивченні властивостей ФГіШ і розроблюваних гранул засто совані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фіа”КО-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень, які дозволяють объективно оцінювати їх якість на основі одержаних статистично оброблених результатів.

Розробка складу., технології та вивчення властивостей гранул з ФГШ під умовно» назвою "іірополтін" для дітей

Результати вивчення фармакотерапії коронавірусних інфекцій у дітей показали, що коронавіруси е причиною не тільки легких

форм гострих респіраторних захворювань /ГРЗ/, що ускладнюються пневмонією, але Й викликають нєбактеріальні діареї, гастроентерити, ентероколіти. У основної маси хворих просл і дивується нашарування та поєднання коронавіруених інфекцій з іншими вірусними інфекціями /ротовірусом, аденовірусом та вірусом грипу/, що вимагав застосування комплексу лікарських засобів для їх терапії. Цей факт, а також поєднаний характер захворювання, наявність супутніх захворювань, відсутність специфічних лікарських препаратів збільшують труднощі проведення раціональної фармакотерапії.

Необхідно відзначити, що в теперішній час проводиться тільки симптоматичне лікування даної патології, для профілактики використовуються заходи, спрямовані на запобігання пат ренті захворювань та захист здорових людей від зараження.

Таким чином, проведені дослідження підтвердили актуальність питання створення дитячих противірусних препаратів, що мають комплексну дію.

Враховуючи фізико-хімічні властивості фенольного гідрофільного препарату прополісу /розчинність у йоді/, найбільш підхожою лікарською формою для нього е коригований розчин. Однак тривалий контакт суміші лікарських і допоміжних речовин з рідкою фазою може дестабілізувати систему. •

У зв"язку з цим і виходячи з фармакологічних та тзхніко-еко-номічних показників, нами обраний вид лікарської форми - гранули в однодозовнх пакетах з полімерних термозварюваких матеріалів.

ііри розробці складу дитячої лікарської форми ФГіііі необхідно було підібрати допоміжні речовини, які забезпечували б терапевтичну активність діичої речовини, високу біодоступність, прпвький смак, Мікробну чистоту, стабільність, необхідні параметри якості в процесі зберігання.

З метою маскування гіркого смаку ФГііІі як коригенти дослідт

7

шквали такі речовини; цукор, глюкозу, яиионну та аскорбінову кислоти, сахарин. Оцінка коригуючої дії речовин проводилась за методикою ОД.Тенцоаої, за 5-баДьною системою в порівнянні з ноко-ригованим розчином йШІ. Концентрацію коригуючих речовин розраховували за їх коригуючими потенціалами та варіювали з межах лід 0,005 до 1,0 на 0,02 г ФІМ*І- дегустацію та оцінку коригованих проб проводили за порівнянням з нскориГованш розчином фІ'Ліі.

У таблиці І представлені значення числових індексів відчування смаку і! основного смаку. Відомо, що найбільшу міру солодкості мав сахарин /Зии,С од./, але в експерименті числовий індекс відчувань смаку й основного смаку Фі'.ііі з сахарином склав 4,0 та 3,9. Крім того, сахарин має гіркий пісдясмак, погіршуючий гіркий смак іГіШ.

Сильним коригентом смаку ФІШ е чистий цукор, ііроте він -сприятливе середовище для розвитку мікроорганізмів. Тому з метою зменшення його кількості й одержання приємного присмаку нами досліджувались суміші цукру з лимонною та аскорбіновою кислотами.

Нк видно з даних таблиці І, значення індексу смаку й основного смаку ФГіЩ е максимальним у присутності композиції £ 4, що

вміщує цукор - 0,Ь г, лимонну та аскорбінову кислоти - по 0,005 г

внаслідок чого і було обрано суміш цих коригентів.

Враховуючи фізико-хімічні властивості Фі’ші, нами було про-ведьяо дослідження з метов з”ясування можливостей використання різних допоміжних речовин, широко застосовуваних у технології ліків, які дозволять створювати гранули, що мають мінімальні во-логопоглинання та стираність, оптимальну розчинність та максималь ну швидкість звільнення біологічно активних речовин /БАР/.

З ціею метою були використані як наповнювач - крохмаль, зволожувачі - 1о% рсачин цукрового сиропу, Ь% розчин АФЦ, допоміжні речовини, впливаючі на механічну міцність та вологопогли-

сі

Таблиця І

Вплнн ксригентів та їх сумішей на зміну гіркого смаку ^Гші

№ : Кількість коригенту : Значення числового індексу

п/п: на 0,02 г ФПІіІ • с » « • відчуття сыаку * відчуття ;основного смаку

X. Глюкоза • 1,0 4,1 4,0

2. Цукор 1,0 4,7 4,6

3. Сахарин 0,002 4,0 3,9 .

4. Цукор :2імонна кислота Аскорбінова кислота 0,6 0,005 0,000 4,0 4,6

5. Дукор Лимонна кислота Аскорбінова кислота Ч’5- 0,их 0,01 3 ,Ы) 3,63

в. Цукор Лимонна кислота Аскорбінова кислота 0,4 0,016 0,015 2,04 2,76

7. Цукор л:ічонна кислота Аскорбінова кислота 0,3 0,02 0,02 2,42 Я,10 '

Ь. Цукор іікмонна кислота Аскорбінова кислота 0,2 0,02Ь 0,025 2,24 2,06

9. Цукор Лимонна кислота Аскорбінова кислота 0,1 0,03 а,оз 2,04 1,24

нання, лактоза, натрію хлорид, маніт. ■

Критеріями оцінки якості одоржаних гранул були: їх розчинність, стираність /;£/, вологопоглинання /#/, кількісний склад ВАР /£/, зовнішній вигляд.

Склади гранул з ФГіЬі нааедині в таблиці 2, в якій відображені їх фізико-хімічні та технологічні характеристики.

ііа стираність гранул істотний вплив маять наповнювачі та зп"лзуючі речовини. Як видно з даних таблиці 2, крохмаль та АЗгЦ поліпшують міцність гранул /склади ії 3 та К 4/. Склади № І та

. . ' <г '

Таблиця 2

Зхзнко-хімг^гї та технологічні' характеристики різних складів гранул з ФГіІ»1

а/А : Склзд \ : • Зовнішній вигляд • • ■ ♦ - • . ' . - • . Вологопоглинакня, гМіцяість на. . * ¡витирання, %

І. 4Г»І*І ' 0,02 іранули круглі, ьаітло-корич- 12,3*0,2 81,2*2,2

Цукрова пудра 0,61 нєрого кольору, однорідні за забарвлення«, при надавлюванні

розсилаються 9,¿¿—0,3

2. Фі'ЛЛ 0,02 Гранули круглі, світло-корич- 60,0*2,5

Натрі» хлорид 0,02 невого кольору, неоднорідні

ііаніт ■ 0,7:» за забарвленням, при надавлюванні розсипаються

3. 0,02 Гранули круглі, світло-г.овтого 9,7*0,2 97,9-2,5

Цукор 0,Ь0 кольору, однорідні за забарв-

Аскорбінова кислота 0,005 ленням та розміром, при надав-

Лимонна кислота 0,005 люванні не розсилаються

А£Ц 0,0025

4. ФГіШ 0,02 Гранули круглі, світло-жовтого 9,5*0,2 98,0*2,1

Глюкоза 0,10 кольору, однорідні за забарв-

лактоза 0,30 ленням та розміром, при надав-

Цукрова пудра 0,11 люванні не розсипаються

Крохмаль 0,30

АЬЦ 0,0025

примітка, /дані таблиці в середніми значеннями з пяяти визначень.

$ 2 не витримують випробування на міцність. Найменше вояогопо-глинаянл спостерігаються у складах $ 2, № З та № 4 при вклористанкі лактази та маніту, які знижують гігроскопічні властивості ФГЇШ. Такий чином, за зовнішнім виглядом, вологопогликанкю та міцності на витирання склади № 3 та № 4 задовольняють вимоги ,# XI.

При розробці гранул з ФГЇШ нами було вивчене вивільнення фенольних сполук з різких їх зразкіи. Швидкість розчинення визначали на приладі "кошика, ідо обертається" в кислому та лужному' середовищах.

Дпя кожного одчодазового пакету ?ракул /0,63 о/ розрахозу-вали кількість суми фенольних сполук ФГЛіІ, що перейшли в розчин /у процентах від їх вмісту в одному пакзті, яки« приймали за 100%/, як серздна для Ь однодозових пакетів.

Графічна зображення динаміки зивіяьнежчнл діючий речовин з гранул представлене на мол. І, з якого видко, що зі окладу гранул # 3 протягом 15 хвипин у луглому середовищі вивільняється понад 46% фенольних сполук, що задовольняє вимоги /ф XI, а зі складу ?і» 4 - тільки близько 70% фенольних сполук. іІрОТЯГОМ 45 хвилин максимальне вивільнення фенольних сполук /95,2%/ відбувається зі складу £ 3, мінімальне /62,2ь%/ - зі складу №4. Очевидно, це пов"язане з вмістом крохмалю та лактоза.

Розчинність гранул #■ 3 та. № 4 у лужному середовищі крада, ніж у кислому, у зв'язку з наявністю в їх складі А4Ц. Це дозволяє припустити, що найбільш інтенсивне розчинення {‘ГііЛ з гранул буде відбуватись у кишечнику.

Результати дослідження антимікробної активності різних скла-, дів гранул та впливу їх на гемаглютиніни коронадірусу показали, ідо допоміжні речовини композиції V 3 но впливають ка специфічну та антимікробну активність ФГіЬІ. ¿¡нижзння антимікробної агстиьнос-ті Фі і Ь1 по відношенню до всіх дослід рваних ятаміа спосггарїг&в:ь~

II

Мад. І. Вивільнення суми фенольних сполук ФГШ з гр&яул:

А - в лужному середовищі ї В - в кяслсіїу середоакці ; І - склад * 3; 2 - склад ї- 4

ся в складах № І, 2, 4, що містять цукрову пудру та глюкозу, які а сприятливим середовищем для розвитку мікроорганізмів /тиЗл. З/. У складі № 3 цей негативний $акт усувається присутністю лимонної кислоти, що виявляв не тільки коригуючу, але й консервуючу дії.

Таблиця З

Антимікробна активність різних складів гранул з ФГІШ

досліджувані

зразки

діаметр золи затримки росту мікробів, мм

1 ? • • І

Г) 1 ' < л т Й СчІ сі ц> • и ■А* г°\ »п

Ы о 0) *Н оо М «І *І- • со У? с> ю <п п чр

‘і < ' і і о Я «■> і* «н « о ОЙ чС •5 У 1

О [ гл о 6 •н ІГі <У Я о • о 5 #-« г-1 40 ІА

г* сі о ьо *.4 г-* Т— о ич* Я ,-•4 'Н •г+ О СЭ

• 4» О Л о ш * с ? « ‘ И Г- ТІ «г* со

• « Лч я С‘ о о о; Ті о* о »л о ЙЛ

р. о ш ї>» ,с! о О) н І 3 и о* сС С-4 о

05 • -р г, й 4» О П 5? П сі. о • Сі* я а> лі ■ >• лї "і О СІ Г-4 t 5

їй СО І £н * И

.¥ І 16 Ів 20 14 ІЗ ІЗ 0

» 2 16 16 14 ІЗ ІЗ 0

№ 3 19 и 21 Ш 14 14 . 0

№ 4 І9 Ігі 19 ІЬ ІЗ ІЗ 0

Фі’ІІІІ 10/, 20 19 21 16 14 1(3 0

Таким чином, з урахуванням усік досліджуваних факторів нами визначений оптимальний склад гранул на одну дозу, що складає 0,63 г: 3>;\Ь1 - О,02; цукор - 0,в ; аскорбінова кислота - 0,005; лимонна кислота - 0,005 ; АФЦ - 0,0025.

Гранули отримували методом пологої грануляції э наступним висушування«, для чого була вивчена кінетика цього процесу.

¿кспериментально встановлено, що найбільш оптимальним е розташування гранул на аркушах паперу з товщиною шару не більше

0,5-1,0 см з періодичним перемішуванням. «Збільшення шару призводить до нерівномірного висушування грануляту. Гра$»чно зображення процесу сушіння гранул з -гП 1*1 представлене на мал. 2. Втрату вологи визначали на приладі УВ-Ї за класичною методикою.

: ІЗ

Волога, %

Мал. 2. Кінетика

сушіння гранул

Ь хп-

Як видно з мал. 2, втрата вологи в гранулах протягом перших 70 хвилин відбувається досить інтенсивно, флі цей процес сповіль-ляетьоя. Таким чином, величина залишкової вологи в граніуляті при даному режимі сушіння залишається практично постійною.

Враховуючи вищевикледене, для виробничого процесу одержання гранул нами рекомендований такий рожим сушіння гранул з йЛШї

І. Час сушіння - 2 години.

. 2. Товщина шару - О,5-Х,0 см. ■

3. Температура повітряної камери ~ 60±5°С.

Технологічна схема одержання гранул представлена на мал. 3. Після відпрацювання технологічних режимів виробництва гранул нами проводились дослідження по оцінці їх якості. Пр" цьому вивчались технологічні характеристики /однорідність, фракційний склад, водоговміст, розпад/, а також точність дозування та стабільність фенольних сполук у процесі зберігання. '

Як видно г таблиці 4, одержані гранули мають хороші технологічні властивості, а сама, вают вологи а інтервалі 0,У-І2!, що

14

ВРІ.

Санітарна обробка виробничого приміщення га обладнання

ВР 2.1 Просів сировини

тпзл. Приготування зволожувача

ТП3.2. Змішування та зволоження

ТП4.1Гранулювання

ТП4.2. Сушіння гранул

ТП4.3 Обезпилювання та відбракування

ВР 2. ¡Підготовка спрови-}Кш [ни та матеріалів

N

тпз.

Кт

Віраги

Отримання маси для гранулювання

/

ТПЗ;

Кт

Волога

N

Втрап»

механічні

Гранулювання та обезпилювання

Втрати

Гранул», що ііяуть на регенерацію

УМО 5. Кт Кх Фасупання, пакування та маркірування _|Втрати]

На склад готової

продукції

Мал. 3. Технологічна схема 'иробниціва гранул з ФГПП

дозволяв прогнозувати стабільність цього показника в процесі зберігання } середне згіачення сипкості складає О г/с, що дозволяв судити про текучість їх у бункері, а досить близькі значення насипної маси та об"емної густини дозволяють зробити висновок про те, що .'ранули не здатні ущільнюватись, пресуватись при зберіганні та транспортуванні.

Таблиця 4

Технологічні характеристики гранул з 4ГШ1

*

п/п

Найменування |°Диниия:Серії /середні значення показників/

«,™и,агип»и» : 8ішірю-: І20і)і»3І 150093;220693І2Ю7931260793 характеристик . ваішя . ¡у . /2/ . /3/ . /4/ . /ь/

І. Насипна маса г/см3 0,62 0,64 0,62 0,<з3 0,04

2. Об"ємна густина г/см3 0,01 0,02 0,01 0,02 0,03

3. Сипкість г/с 7,90 7,95 0,10 0,10 0,15

4. Вологорміст % 0,95 0,9Ь 0,99 0,97 0,90

Однорідність забарвлення гранул визначали візуально, ¿чя цього вибірково з 5 серій гранул відбирали наважки по 20,0 г та визначали однорідність. Усі гранули мали світло-коричневий колір, були однорідні за забарвленням та розміром.

Фракційний склад гранул э ФГ.Ы вивчали за методикою, описаною в XI. Результати досліджень наведені в таблиці 5, з якої йодно, що гранули чають основну фракцію розміром 0,0-1,/90,г$/. Кількість крупніших та дрібніших гранул не неревищуе в сумі 0£, що відловідао вимозі державної фармакопеї XI видання, статті "Гранули". .

Точність дозування автомата визначали шляхом зважування. Для цього дослідженню піддавали пакети, склеювані автоматом через кожні Іо хвилин. Одночасно контролювали фракційний склад гранул.

Іо

Таблиця б

Результати дослідження фракційного розміру гранул

» : п/т. діаметр отворів матеріалу сит, мм иіаса, г. Середні значення п"яти вимірів

І. 3,0 0,3

2. 2,5 0,5

3. 2,0 1,0

4. 1,25 іа,о

5, 1,0- 67,5

6. 0,6 10,0

7. 0,5 1,6

в. 0,2 1.0

9. мешіе 0,2 0,2

Результати дослідів показали, що в процесі фасування гранули не деформуються. їх розміри залишаються в рамках, обмежених вимогою XI, 0,2-3,0 мы. Відносна точність дозування /дози в одному пакеті/ становить від 2 до 3,о%.

ійсспериментальні дані по вивченню стираності гранул наведені в таблиці о, з якої видно, що стираність гранул з ФГОГі складав від 1,5 до 2,01, що свідчить про їх високу здатність протистояти механічним процесам як при завантаженні в бункер фасувального апарата, так і протіканню їх по всьому шляху фасування, починаючи від бункера і закінчуючи потраплянням у пакет. Крім того, гранули повинні добре зберігатись також при транспортуванні.

Таблиця 6.

Результати стираності гранул з ФГіііі

Назва Одиниця Середнє значення серій

показника вимірювання 120593:150593 :220о93 *210793 ¿2507^3 * • . * ' ■ « ■

Стираність і 1,5 . 1,5 2,0 1,6 І,*

Уоі зразки гранул з ФПІП вигримують тест "Розлад". Фактичний розпад гранул складав в середньому від 2 до 5 хвилин, що відповідав вимогам.ДО XI. •

Одним з найважливіших критеріїв оцінки якості препаратів в кількісний вміст у ньому діючих речовин.

Для визначення впливу допоміжних речовин у гранулах на рптичну густину розчину ФПІП були відзняті їх УФ-спектри.

д

Як видно з мал. 4, вони не заважають визначенню фенол'ьних сполук ФГіІП.

Тому при розробці методики кількісного визначення фенольних сполук у гранулах за основу був узятий спектрофотометричний метод визначення цих речовин у ФПІЛ, обумовлюючих його фармакот логічну активність. На підставі проведених експериментальних: доїв

Таблиця 7

Результати вивчення стабільності гранул з $ГЛД в однодоаових пакетах у процесі зберігання при температурі +ІЗ-/+20/°С

Назаа

показників

Строки зберіганім в місяцях

з цефдена'

з паперу ламінованого

по'-і.

12

Хв

24

27 : поч.

12

Іа

24

27

Зовнішній

вигляд

Вологовиіст,

% .

Кількісний вміст фенольних сполук, "

Реакції

справжності:

ціанідинова

Гранули світло-коричневого кольору з характерним запахом

0,94* 0,95* 0,96* 0,95* 0,95* 0,98*

ОДІ 0,09 0Д5 0,20 ОДО ОДО

О.О^бб 0,0^56. О.О^оч 0,0^55 0,0^53 0,0^54

0,0002 0,0004 0,0002 0,0003 0,0002 0,0002

Забарвлювання октанольного шару в червони, колір

з розчином

хлориду окис- ’

ного заліза Буро-зелене забарвлювання

зі спиртовим

розчином МоОи Інтенсивно «овте забарвлювання

Гранули світло-корічневого кольору з характерним запахом

0,95* 0,95* 0,94* 0,9с* 0,97* 0,98*

0,20 0,15 0,12 ОДО ОДО 0,15

.0,0^58 0,0^58 0,0^56 0,0^55 0,0^5и 0,£055

0,0004 0,0002 0,0003 0,0002 0,0004 0,0002

Забарвлювання октанольного шару в червоний колір

Буро-зелене забарвлювання Інтенсивно жовте забарвлювання

аліджень иши запропонована методика кількісного визначення суми фенольних сполук, яка включена в проект ТФС на гранули з ФҐЛЛ під умовной назвою "Лрополтін*' для дітей.

Стабільність препарату вивчалась у двох видах упаковки з полімер.іих термозварвваних матеріалів: ламінований папір та цефлен /таблиця ?/.

Аналіа результатів досліджень показао, що якість гранул з ФІШ залишається стабільною з урахуванням усіх досліджуваних факторів протягом 2 років та 3 місяців при зберіганні в заданому температурному режимі /20*2/°С/.

Фармакологічними дослідженнями встановлено, що гранули з ФГШ1 маять виражену противірусну дію по відношенню до коронаві-русів, а також протизапальну, анальгегичну та антимікробну активність.

ВИСНОВКИ

1. Вперше теоретично та експериментально обгрунтовані склад та технологія лікарської форми для дії ой у оигляді гранул з ФІЛІЇ в однодозових пакетах з термозварюваних матеріалів. Доведена доцільність застосування як допоміжних речоьин цукру, лимонної та аскорбінової кислот, АФЦ.

2. Досліджений вплив підсолоджуючих речовин на маскування гіркого смаку Фі’Ліі. Встановлено, 40 найбільш оптимальною за смаковими якоапши в суміш, що вміщує цукор, лимонну та аскорбінову кислоти у сіп в відношенні и\в:0,00о.:и, Мб.

3. Досліджені фізико-хімічМі та технологічні властивості гранул: однорідність, фракційний склад, точність дозування, розпад і т.і. Встановлено, ідо гранули при цих показниках відповідають вимогам ДФ XI.

4. Мікробіологічниш дослідженнями визначена антибактеріальна активність гранул з ФП1ІІ по відношенню до широкого спектру умонно-патогенних грамнєгатнвних та грампозитивних бактерій.

5. Розроблений, узгоджений з ДНДЙЗ та апробований в умовах заводу лабораторний регламент виробництва гранул з ФГіііі /акт від

17.01.95 р./. •

6. Розроблені методики якісного, кількісного аналізу суми фенольних сполук у гранулах і проект ТФС на препарат.

7. Фізико-хімічними негодами дослідження доведена стабільність препарату в двох вадах упаковки /в пакетах э паперу ламінованого та цефлену/ в процесі зберігання при температурі +І8-/20/°С протягом 2 років та 3 місяців.

8. Розроблена та представлена до Фармакологічного комітету МОЗ Україна нормативно-технічна документація на гранули з ФіїіЛ під умовною назвою ".ірополтін" для дітей з метою одержу- я дозволу на проведення клінічних випробувань /лист ФК # 285-е від

14.02.95 р./.

9. Фрагменти роботи впроваджені в учбовий процес Запорізь-

кого медичного університету /акт від 20.04.95 р./, Молдавського державного медичного та фармацевтичного університету ім. Н.Тесте-міцану /акт від 2b.Q4.96 р./, Київського інституту вдосконалення лікарів /акт від 15.03.95 р./ та ін. -

Тема дисертації відображена в публікаціях:

1. Аналіз соціальних факторів, що впливають на рецвдиви шлунково-кишкових захворювань в умовах міграції населення/ ОЛ.Тихонов, Т.Г.Ярних* Т.Н,£?удникова, б.З.Літка* С.О.Скріпнік // В кн.: Демографічна ситуація в Україні. «Іатер.наук.конф., жовт. 1993 р. -К., 1993. - С. 67. .

2. Ьявяент фгзако-х'шгчтх властивостей ферыенткох субстан-ц1х / 0.1.Тихонов, О.С.Смирнова, Т.Г.Ярних, С.О.Скрхшйк // фар-мац.и^урн. - 1993, - $ I. - С. 50-03.

3. Гепатопротекторное и антивирусное действие прополиса I А.И.Тихслов, ¿.И.Бодня, Т.Г.Ярных, Л.А.11аиченко, С.А.Скрипник

и др, // Казанский мед.курн. - 1995. - № 3. - Т. 76. - С. 213-214.

4. Исследование физико-химических и технологических свойств ФГЛП / А.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Л.И.Вишневская, И.В.Цулишов, С.А.Скрипник // Лекарственные средства Украины, синтез ; научные, исследования, производство, реализация: Тез.докл.науч.-лракт.конф.

23-24 сент. 1992. - Харьков, 1992. - С. 4*3.

5. К вопросу создания и внедрения в медицинскую практику препаратов из природного сырья / А.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Т.Н.Будникова, С.А.Тихонова, В.В.Дитка и др. // 11аучные достижения и проблемы производства лекарственных средств; Тоз.докл.научн.-практ. конф• 20-22 сент. 1995 г. - Харьков, 1995. - С. 39.

6. Л1карськ1 преиарати продукт!в бдк:льиицтва / ОЛ,Тихона», Т.Г.Ярних, О.С.Смирнова, С.О.Скрттк // Фармац.журн, - 1^1. -I? 3. — С• 50—55.

7. Лерспективы использования фенольного гидрофильного препарата прополиса в создании новых лекарственных средств / А.И.Тихонов, С.А.Скрипник, Т.Г.Ярных, Л.И.Вшшевокая // проблемы фармации подготовки и использования провизорских кадров. 14атер.республ. научн.конф. по фармации и фармакол., Пятигорск. - 1993. -

С. 123-124. ’

У. препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатиЯ /

А,И,Тихонов, Т.Г.Ярных, ¿.С.Смирнова, С.А.Скрипник // положительное решение о выдаче патента по заявке £ о05409э/14/03ЬсДО от 15.04.94 г.

9. Разработка средств механизации производственных процессов в аптеках / Л.С.Сирота, И.Н.¿Гурченко, Л.И.Тихонов, С.А.Скрип-ник // Реализ.науч. достижений в практ. фармации: Теа.докл.респ. науч*конф., 16-Id окт. - I99I г, - Харьков, 1991, - С. 106-109.

Ю. Створення нових лікарських арепаратів на основі субстанції для фарміндустрії України / 0.1.Тихонов, Т.Р.Яриих, Д.Ї.Вищ-невська, С.О.Скріпній // Сучасні проблеми фармації: Тез.докл.расп наук.-практ,конф, - Харків, 1994,-С. о.

Тихонова С.А* “Разработка состава и технологии гранул для лечения коронавирусных кишечных инфекций у детей”.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности - 15.00.01 - технология лекарств: Украинская фармацевтическая академия, 1996 г. Защищается рукопись Впервые проведено комплексное исследование по создания детского лекарственного препарата дня лечения коронавирусных кшечных инфекций на основе новой природной субстанции - фенольного гидр;» фильногопрепарата прополиса /ФГЛЛ/.

Исследовано влияние вспомогательных веществ на специфическую активность и высвобождение ис гранул. Разработан оптимальный состав и рациональная технология гранул, изучены показатели их Качества, стабильность в процессе хранения, биологическая активность, микробная обсевененность и безвредность.

Tikhonova ЗсЛ. Stu<Jy of composition and technology of granules for coronavirous intestinal infections in children*

Presentation of phanr.aceucical ociencee master's Iheaie Speciality - 15«0Co01 - Technology of Jru^ns Ukrainian academy of ^armacy. 1995. Manuscript is presented.

for tho first tiffie coaplox rescasch of tho drug, base*., on

23 .

the new natural eut-stanoe - phenolic hydrophilic propolis procuration (РІІРГ)t nae been done, .

The auxiliary oubotanceo influerce on the ppecilio activity and PHT'P rclase from granules have been studied.

Granules Cftimuni cojijueition *nd tisf.il’ і гИЛхийІ thechnology have been obtained the гітхііоніоі'н of rtruf quality stability during Ptorage period} biological activity, microbial eeediiig p.nd harmless have been studied.

Ключові слова: фенольний гідрофільний препарат прополісу,

гранули для лікування коронаоіруоних кишкових інфекцій у дії

Об,£М 1,5 д.з.

ПЬдіійояио до друк? 15.II.95

і д.з. . Обл,-впд*т.а. 1,25

iop.v9i' паперу 60x84 І/Г6

Типа« 100 пр.

Зп>\ 22/258

Друкарня Х.В7, пл,Свободи,6