Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка неинъенкционных лекарственных форм препарата тимодепрессин
- Ученая степень
- кандидата филологических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Гудков, Тимофей Александрович :: 2008 :: Москва
Оглавление.
Введение.
Актуальность темы.
Цель исследования.
Задачи исследования.
Научная новизна.
Практическая значимость.
Внедрение в практику.
Положения, выносимые на защиту.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1 Биологическая активность веществ пептидной природы.
1.2 Физико-химические свойства тимодепрессина.
1.2. Применение тимодепрессина в медицине.
1.3. Технология получения лекарственных форм тимодепрессина.
1.4. Лекарственные формы, в которых возможно использовать пептидные препараты.
Выводы по главе.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1 Характеристика субстанций, вспомогательных веществ и составов, изученных композиций.
2.2 Способы получения лекарственных форм.
2.3 Показатели качества полученных образцов и методы их определения.
2.4. Особенности определения показателей качества в лекарственных формах.
Выводы по главе.
Глава 3. Спрей с тимодепрессином.
3.1. Разработка состава.
3.2. Изучение биологической активности спрея.
3.3. Изучение стабильности препарата.
Выводы по главе.
Глава 4. Таблетированные лекарственные формы тимодепрессина, показатели качества.
4.1 Таблетки.
Изучение стабильности препарата.
4.2 Гранулы с колликутом.
Выводы по главе.
Глава 5. Суппозитории с тимодепрессином.
5.1 Составы изучаемых суппозиториев.
Изучение стабильности препарата.
Выводы по главе.
Глава 6. Сравнительный анализ полученных лекарственных форм.
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Гудков, Тимофей Александрович, автореферат
Актуальность темы.
На сегодняшний день известен целый ряд лекарственных средств, I относящихся к препаратам пептидной природы. Подавляющее число этих препаратов - это органопрепараты, источниками которых являются железы убойного скота (гонадотропин, инсулин, кортикотропин, тималин и пр.).
Однако, в последнее десятилетние на мировой фармацевтический рынок в массовом порядке выходят лекарственные средства, содержащие в качестве активной субстанции продукты биотехнологии и пептидного синтеза. Широкое использование большинства подобных препаратов ограничивается не только их высокой стоимостью, но и отсутствием для многих из них удобных для длительного применения вне стационара лекарственных форм. На отечественном фармацевтическом рынке находят отражение общемировые тенденции.
Предложенные в работе подходы к решению задачи создания неинъекционных лекарственных форм оригинального иммуносупрессора тимодепрессин — ответ на потребность рынка в удобных лекарственных формах для данного препарата. Разработка спрея с тимодепрессином — частное решение задачи создания неинъекционной формы препарата, пригодной для использования как при стационарном, так и при амбулаторном лечении.
Впервые синтезированный в 1995 году тимодепрессин (гамма- Д-глутамил-Д-триптофан) обладает выраженным иммуносупрессорным действием при минимальном для препаратов подавляющих иммунный ответ наборе противопоказаний и практически полном отсутствии побочных эффектов в терапевтическом интервале доз. В настоящее время тимодепрессин выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствора для внутримышечного введения и во флаконах по 5 мл 0,1% раствора для интраназального введения. Показания к применению тимодепрессина включают в себя системные, имеющие хроническое течение заболевания: псориаз и др. Длительное использование инъекционных препаратов связано не только с явлениями дискомфорта, но и сопряжено с потенциальной опасностью инфицирования пациента в процессе инъекции. Для иммуносупрессоров риск инфицирования пациента критичен, т.к. применение препаратов данной группы само по себе повышает опасность развития инфекционных процессов у пациентов. Разработанный спрей может использоваться при длительной поддерживающей терапии, когда вводимая доза постоянна и не нуждается в коррекции. Неинъекционные лекарственные формы тимодепрессина разрабатывались с учетом набора показаний к его применению и наличия схем, подразумевающих значительные колебания доз препарата в процессе лечения. Кроме того, в некоторых случаях, появляется возможность замены инъекций на энтеральные формы на ранних стадиях лечения.
Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования.
Целью данного исследования является разработка научно-обоснованных составов и технологии получения эффективных и стабильных неинъекционных лекарственных форм тимодепрессина с последующим созданием нормативных документов, регламентирующих их качество.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Задачи исследования.
1. Разработка составов и технологии новых, неинъекционных лекарственных форм препарата тимодепрессин.
2. Проведение комплексного изучения и определения физико-химических и структурно-механических свойств новых лекарственных форм препарата тимодепрессин.
3. Проведение биофармацевтических исследований с целью выбора оптимальной композиции.
4. Изучение стабильности исследуемых лекарственных форм с тимодепрессином, с целью определения условий и сроков хранения.
5. Разработка и апробация методик анализа подлинности и количественного содержания тимодепрессина в различных лекарственных формах.
6. Разработка методик анализа подлинности и количественного содержания вспомогательных веществ, используемых при изготовлении исследуемых форм.
7. Внедрение полученных результатов в виде отдельных методик анализа, нормативной документации (регламентов, проектов ФСП) на исследуемые лекарственные формы.
Научная новизна.
Впервые предложены энтеральные неинъекционные лекарственные формы: таблетки, суппозитории и т.п., содержащие лабильный пептидный препарат тимодепрессин. Изучены технологические аспекты получения указанных лекарственных форм, их стабильность при хранении. Сформулированы требования к показателям качества для энтеральных лекарственных форм. Разработан состав спрея, содержащего тимодепрессин. Предложена технология его получения, получены данные по биодоступности и стабильности, разработан проект НД.
Практическая значимость.
Полученные результаты должны лечь в основу фармакопейных статей (ФС) на раствор для интраназального применения в форме спрея и других лекарственных форм данного препарата.
Методологический подход, использованный нами, основывался на возможности создания и комплексного подхода к изучению современных неинъекционных лекарственных форм, направленный на создание стабильной и удобной в применении лекарственной формы, а также на унификации условий анализа при исследовании и контроле качества.
Внедрение в практику.
Результаты работы учтены в нормативных документах, определяющих качество интраназального спрея тимодепрессина. :
Разработанные для препарата тимодёпрессин фармакопейные статьи на дозированный спрей .утверждены: Фармакопейным!государственным;комитетом МЗ РФ. Препарат вводится в медицинскую практику.
Апробация работы:
Апробация работы проведена на научно-практической конференции кафедры Технологии лекарственных' форм фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова (1 июня 2006 года); на конкурсе совместных научно-исследовательских работ преподавателей и обучаемых в ММА в номинации "Фармация" в рамках российского медицинского форума 2007
Публикации, по работе:
По результатам проведённых исследований опубликовано» 8 печатных работ. ;' ' " , ' .1 ; •''■' • : ' '
Структура и объем диссертации:
Диссертационная работа; состоит из введения, обзора! литературы, четырех глав: экспериментальных исследований; общих выводов; списка использованной литературы; и приложений: Содержит 126 страниц машинописного текста, 26 таблиц, 21 рисунка и 5 фотографических снимков. Библиографический: указатель, включает 130 источников; литературы, из которых 23 на иностранных языках; Приложение5 содержит проект фармакопейной;. статьи предприятия на тимодепрессин спрей назальный дозированный 0,25 и 0,5 мг/доза- пояснительную записку , и отчет об исследованиях стабильности препарата в процессе хранения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка неинъенкционных лекарственных форм препарата тимодепрессин"
Общие выводы.
1. Разработаны составы и технология новых, неинъекционных лекарственных форм препарата тимодепрессин (спрей, таблетки и суппозитории).
2. Проведено комплексное изучение и определены физико-химические и структурно-механические свойства исследованных лекарственных форм. Определены показатели качества спрея, таблеток, гранулята и суппозиториев с тимодепрессином.
3. Разработаны и апробированы методики анализа подлинности и количественного содержания тимодепрессина в различных лекарственных формах. Изучены и подобраны условия хроматографического определения препарата в прессованных таблетках, спрее, суппозиториях, грануляте.
4. Разработаны и апробированы "методики анализа подлинности и количественного содержания вспомогательных веществ, используемых при изготовлении исследуемых форм.
5. Проведен скрининг среди исследуемых лекарственных форм и научно обоснован выбор суппозиториев на основе масла какао и спрея с консервантом бензалкония хлоридом, как наиболее оптимальных с точки зрения технологии производства и стабильности.
6. Изучена стабильность суппозиториев и спрея с тимодепрессином, на основании чего предложены условия и сроки их хранения.
7. Разработан проект фармакопейной статьи на спрей тимодепрессина 0,5% и 0,25% концентрации. Составлены таблицы стабильности пояснительная записка.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2008 года, Гудков, Тимофей Александрович
1. Абидов М.Т., Хохлов А.П., Дрожжин А.П., и др. Технология изготовления и фармакологические характеристики ректальных суппозиториев с тамеритом. // Бюллетень экспериментальной биологии, и медицины. 2000. - приложение 3. - С. 100.
2. Авдеева Ж.И., Алпатова И.А., Медуницын( Н.В. Препараты системы цитокинов // Цитокины и воспаление! 2002. Т.1, №2.- С.ЗЗ.
3. Азаренко Ю.Н. Разработка технологии и исследование суппозиториев с фенольным гидрофобным препаратом прополиса: Автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. / Азаренко Юлия Николаевна; Украинская фармацевтическая академия Харьков, 1999. — 24 с.
4. Андреев Б.В .Исследование процесса гранулирования лекарственных порошков установках с псевдоожиженным слоем: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. / Андреев Борис Васильевич. -JL, 1979. -150с.
5. Андреев С.М., Самойлова Н.А., Рогожин С.В. Исследование гидролиза некоторых синтетических пептидов ферментами ЖКТ методом ТСХ // Прикладная биохимия и микробиология. 1989. - Т.25. №2. - С. 166171.
6. Арзамасцев А.Щ Никуличев Д:Б., Попов Д.М., и др. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов обзор. // Хим.-фар. ж-л. 19891- №4. - С. 486-491.
7. Барене И.А., Хоромецкий В.Г., Батова Р.С. Изучение реологических свойств некоторых суппозиторных основ // Основные направленияразвития фармации. Рига, 1984, С. 200-201.
8. Бащюра Г.С., Печенкина B.C. О составе ректальной желатиновой основы // II Съезд фармацевтов казахской ССР. Чимкент, 1981. -С.365-366.
9. Беспалова Ж. Д, Азьмуко А.А. Синтез фрагментов al-тимозина. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. Рига, 1983 -348с.
10. Борисенко Ю.Б. Исследования в области . получения кишечнорастворимых лекарственных форм: Автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01.-Львов., 1968. -29с.
11. Власов Г.П., Буров С.В., Корольков В.И. и др. Изучение взаимосвязи структура активность в ряду фрагментов кальцитонина и кальцитонин ген-родственного пептида. // Тез. докл. I Всерос. план.-отчёт. конф. по напр. "Белковая инженерия" - М., 1994 - 13с.
12. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии. /Под ред. А. Хешена и др.: Пер. с англ. М.: Мир, 1988 - С. 171-249.
13. Головкин В.А. технология, реология и фармакокинетика ректальных лек. форм: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. -Запорожье, 1980.-427 с.
14. Горнов А.В., Назаров Б.В., Соин Б.В.Приготовление и исследование таблеток продленного действия с полимерным наплонителем // IV всероссийский съезд фармацевтов. Воронеж, 1981.- С. 241-248.
15. Государственная фармакопея СССР. XI-е изд. - Вып 1,2. - М.: Медицина, 1987
16. Гречанинова JI.A., Вольпина О.М. Синтез и биологическая активность сывороточного фактора тимуса и его аналогов. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. Рига, 1983 - 350с.
17. Гречанинова Л.А., Вольпина О.М., Иванов В.Т. и др. Направленный синтез биологически активных циклических аналогов сывороточного фактора тимуса. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. Таллин, 1987 - 169с.
18. Давигора И.В. и др. Влияние качества желатина на распадаемостькапсул // Состояние и перспективы разработки, производства и1 'использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств: Тез. докл. Харьков, 1982. - 4.2. — С. 139.
19. Дейгин В.И., Помогайбо С.В., Коротков A.M. Химический'синтез al-тимозина. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. -Таллин, 1987 173с.
20. Демчук И.А., Федин И.М., Грошовый Т.А. Исследование качества пленкообразования метилцеллюлозных растворов предназначенных для покрытия таблеток в псевдоожиженном слое // Фарм. ж-л. — 1990. -№5. — С.50-53.
21. Дручинина М.Г., Миргородская О.А., Подтележников А.В. и др. Исследование деградации пептидов в плазме и сыворотке крови методом ВЭЖХ масс-спектрометрии эриад. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. - Таллин, 1987 - 175с.
22. Жуковский С.В., Дейгин В.И., Помогайбо С.В. Синтетический пептид из HELIX ASPERSA повышает артериальное давление у крыс. // Тез.докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. Таллин, 1987 -178с.s
23. Патент РФ № 2123859' Пептид, обладающий иммуносупрессивным свойством / Дейгин В.И., Коротков A.M. № 96108617; Заявл. 06.05.96 // Изобретения. — 1996:I
24. Патент 6 А61 К 9/22, 31/44. 6 RU 2079301 С1. Способ регулируемого' выделения активного вещества1 из состава.
25. Патент 6 А61 К 9/22, А61 J 3/10: RU 2133605 С1. Диффузионно-осмотическая фармацевтическая система с регулируемым выделением лекарственного вещества и способ ее изготовления.
26. Патент 6 А61 К 9/36, 9/52. RU 2116785 СГ. Оральная лекарственная форма, растворимая в толстой кишке, и материал для;нее.
27. Патент 6 А61 К 9/24,' 9/52, ЗГ/415, 31/44 RU 2138254 С1. Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытие, способ ее получения и способ лечения заболеваний.'
28. Золотарёв П.П. Развитие теории хроматографии. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1983. - Т.28. - №1*. - С.7-11.
29. Ибрагимова ИХ., Никитенко Т.К. Микрокапсулирование — новое в технологии лекарств: Алма-Ата, 1982. — С.153-155.
30. Иванов В.Т. Синтетические пептидные антигены: проблемы,-перспективы. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии- белков и пепидов. Таллин, 1987 - 6с.
31. Всерос. план.-отчёт. конф. по напр. "Белковая инженерия" М., 1995 - 25с.
32. Каширин Д.С. Изучение физико-химических свойствен стандартизация синтетических пептидных препаратов: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.02. / Каширин Дмитрий Михайлович; Московская1 Медицинская Академия им. И. М. Сеченова Mi, 2000. - 211 с.
33. Козьмова Т.С. Тимоген в комплексном лечении ожогов глаз: Автореф. дис. канд. мед. наук. М:, 1991. - 24с.
34. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Абдуллаева- А.Э. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия.// Вестник дерматологии.-2002
35. Кузнецов, А.В. Выбор увлажнителя при изготовлении таблеток с использованием предварительного гранулирования- // Фармация.® — 2002. № 6. - С.20-22I
36. Кукушкин Н. К)! Диметилсульфоксид важнейший апротонный растворитель // Соросовский образовательный журнал.- С.П., - № 9, 1997
37. Лебеденко В.Я. Исследование процесса и технологии лекарственныхIформ микрокапсулированных препаратов // Актуальные вопросы изыскания и технологии лекарственных средств. М., 1982. — С.40-42.
38. Лебеденко В.Я. Разработка и получение спансул на основе микрокапсулированных препаратов // Основные направления развития фармации.-Рига, 1984. С.167.
39. Леонтьева Л.И., Сорочинская£ Е.И., Смирнов А.О. w др. Синтезiфрагментов некоторых пептидных гормонов тимуса. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. Рига, 1983 - 351с.
40. Лукаш Е.П. Приготовление и исследование прессованных суппозиториев с некоторыми противовоспалительными средстваминестероидного: происхожденР1я: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. — Запорожье, 1979. С. 150.
41. Мальцев В.F„ Зимина Т.М., Косгюк И.О. и др. Высокоэффективная-жидкостная хроматография (ВЭЖХ) белков; // Тез. докл. VI Всесоюз. симгг. по химии белков и пептидов. Рига, 1983 - Зс.
42. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Новая волна, 2005. 120050; Международная фармакопея:;Т.2/ВОЗ^ З-е изд.// Женева 1981.
43. Мирошниченко А.А., Шарова ШШ, Рябинина И.Д., и др. Анализ биологической активности тимогена и- синтетических . аналогов тимопентина // Иммунология. '1997. - №2 - С. 25-29
44. Михалёва И.И., Зиганшин Р.Х., Ухорская М.Ю. Разработать новый лекарственный препарат на основе биологически активного пептида из мозга гибернирующих сусликов. // Тез. докл. I Всерос. план.-отчёт. конф; по напр; "Белковая инженерия" М-, 1994- 12с.
45. Муравьев И.А. Технология лекарств // -М.: Медицина., 1980. 704 с.
46. Налимов С.П., Флисюк Е.В., Ефимова JI.C., и др. Кинетика нанесения пленочных покрытий на таблетки лек. препаратов в фонтанирующем слое // Хим.-фарм. ж-л. 1989.- №11. - С. 1381-1389
47. Невидимова Т.И., Заркевич О.А., Решетников В.И. Иммуномодулятор тимоген в терапии больных психогенной депрессией // Эндогенная депрессия (клиника, патогенез), сб. отеч. многотом.- Иркутск, 1992- Ч. 1-2, 128с.
48. Нельзева Л.Б., Заболотная Э.В., Рудзинская Е.Е., Изучение растворения лекарственных веществ из таблеток // Научно-технический прогресс и оптимизация технологический процессов создания лекарственных препаратов: Тез. докл. — Львов, 1987. — С. 106-107.
49. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Химия, - 1987. - С. 20173.
50. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, - 1985. - С.91-104, 457-491.
51. Печенкина B.C. Разработка технологии желатиновых масс для производства капсул орального и ректального назначения: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. / Харьков, 1984. -154 с.
52. Пептиды. Основные методы образования пептидных связей. /Под ред. Э.Гросса, И. Майенхофера: пер. с англ. М.:Мир 1983. - Т.1 - С. 13-23.
53. Поверенный A.M., Семина- О.В., Семенец Т.Н., Замулаева И.А., Селиванова Е.И., Дейгин В.И. тимодепрессин, ингибирующий развитие реакции трансплантат против хозяина.// Иммунология.-2002.-№2.-с. 102-104• . v 119 '. ■'■.'.
54. Райсян В.Д. Исследование иг разработка: технологии? таблеток1 с пленойным кишечно-растворимым'покрытием на основе шеллака: Дис. канд. фарм< наук:15;00;0Г. / Райсян Валерий Давидович; -М;, 1988.139с- ■ . ."■::; V •
55. Ритума И.Р., Кукайне Э.М., Вегнер Р.Э; и др. Синтез и исследование аналогов активных центров молекул тимопоэтина II и тимозина al. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. Рига, 1983 -349с.
56. Рощин П.И., Ефимова Л.С., Минина О.А. и др. Влияние технологических свойств таблеток и пленок на качество^ покрытия в условиях Iюевдоожижения // Хим; фарм. журнал. — 1986. -№1. —С.99-102. ■;■'. '
57. Рощин II.И. Сушка таблеточных гранулятов вь аппаратах с псевдоожиженным слоем: М.,1981. - 63с.
58. Руководство к лабораторным занятиям по; фармацевтической химии. / под ред. Арзамасцева А.П. М.: Медицина, 1987. - С.149 - 150.
59. Рыков А.П Клинико-иммунологическое обоснование применения; препаратов тимуса (тималин, тимоген) в комплексной терапии гриппа А у военнослужащих: Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1991. - 27с.
60. Сакадынский; К.И1, Бражников'В®:, Волков С.А?- шдр' Аналитическая^ хроматография-- М:: Химия; 1993:
61. Радиоэкология.-2000.-т.40:-№3 .-с.З15-318
62. Солодовник В.Д:, ВолодарскаяН.С., Груздев Е.А. и. др. Синтетические и полимерные материалы'направленного физиологического, действия: -М., 1980.С .72-81. ; '
63. СтыскиН: Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная, жидкостная хроматография. М:: Химия, 1986.1. СЛ10-220. • . • . ■ ■
64. Сухотерина Н.В:. Разработка и стандартизация иммобилизованных лекарственных форм на основе биологически активных веществ побегов и коры облепихи крушиновидной и энтеросорбента СУМС-1: Автореф. дис. канд. фарм. наук:: 15.00.01. / Сухотерина Надежда
65. Витальевна; Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. -Пермь, 2007.-24 с.
66. Таблеточные машины в мед. Промышленности: Сборник статей / Под ред. Э.Э. Кольман-Иванова. М.: Медицина, 1975. - 179 с.I
67. Тенцова А.И. и др. Оценка качества таблеток и капсул по скорости растворения действующих веществ // Всесоюзн. научная конф. — Баку, 19841 С. 12-14.
68. Технология лекарственных форм / Под. ред. JI.A. Ивановой. М.: Медицина.-Т. 3, 1991. - 544 с.
69. Ткачук В.Н., Горбачёв А.Г., Хавинсон В.Х., и др., Иммуномодулятор тимоген в лечении хроническим простатитом // Материалы IV Всесоюз. съезда урологов. Москва, 1990. - С.347 — 348
70. ТУ 2231-066-50664923-2005. Натрий карбоксиметилцеллюлоза техническая.
71. ТУ 2483-166-05757587-2000. Полиэтиленгликоль ПЭГ 200; 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000.90. ТУ 18-16-387-75. Нипазол.
72. Авдеев С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемых при терапии заболеваний дыхательных путей. // Русс, мед. журн. 2002. - Том 10.- №5.
73. Флисюк Е.В. Разработка и моделирование процесса нанесения покрытий на таблетки: Автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01'. / Флисюк Елена Владимировна; Ленинградский химико-фармацевтический институт. — Л1, 1990. -25с.
74. Фолькер Бюлер. Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. / Пер. и ред. К.В. Алексеева: BASF,-2001.-310 с.
75. Фрайфелдер Д. Пер. с англ. Физическая биохимия. М.: Мир. - 1980. -С.383 -410,481-500.
76. Хроматография: практическое приложене метода / под ред. Э.Хефтмана. Пер. с англ. - М.: Мир, 1986. - Т.1 - С. 37-94.
77. Цвелёв Ю.В., Хавинсон В.Х., Дягук А.В., и др. Тимоген в комплексном решении воспалительных заболеваний женской половой системы // Акушерство и гинекология. 1992 - №2. -С.54.
78. Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Наумчик Г.Н. Об определении качества кислотоустойчивых покрытий // Основные направления' работы по улучшению качества лекарственных средств: Тез. докл. — Харьков, 1983. -С.119-120.,
79. Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Житомирский; З.С. Сравнительное изучение кишечнорастворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров // Фармация. 1986. - Т.35. №1. - С.40-41.
80. Шатц В.Д., Сахартова 0:В. ВЭЖХ: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. Рига, Зинатке,1988. - 390с.
81. Шахтмейстер И.Я., Мурсалов, М.Н., Ле Нгок Зъеп, В:В.Милов. Опыт применения тимодепрессина для» лечения псориатического артрита.// Новые лекарственные препараты.- 2000.-вып.8.-с.7-10
82. Шахтмейстер И.Я., Мурсалов М.Н., Милов В.В. тимодепрессин в комплексном лечении псориатического артрита. // Клиническаяфармакология и терапия.-2001.-№10.-вып.1.-с.63.
83. Шостенко Ю.В., Шейн А.Т. Прикладная хроматография. М.,1984. С. 213-221.
84. Ярова Е.П: Структурно-функциональные' исследованияs дерморфина, и его аналогов: Дйсс: канд.хим.наук. М., 1990: - С. 96-98.
85. Ярова Е.П., Дёйгин В.И.' Синтез аналогов дерморфина. // Тез. докл. VII . Всесоюз. симп. по химии белков ^пептидов: Таллин; 1987 - 264с.
86. Batalia.M: A., Gallins Е. J1. Peptide binding by class Г and* class JI MNC molecules. // Peptide scince. 1997. vol. 43. №4. pp. 281 -301.
87. Bishop C.A., Harding O.R.K.,, Meyer L.J., Hancock W.S., Hearn M.T.W. High performance liquid chromatography amino acids, peptides and proteins // XChromatogr. 1980. - vol. 192. - pp. 222 -227109и BritishPharmacopeia, 2001
88. Deigin V.I., Poverenny A.M., Seminav O^V., Semenets T.N. Reciprocal effect of optical isomerism of EW-dipeptides« on immune' response. // Immunology Letters 1999. vol. 67. pp.' 41( - 46.'
89. Desiderio Dominic M. Mass Spectrometry, High Performance Liquid-Chromatography and Brain peptides. Peptide science Vol. 40/#3/1996 P. 257 -2631
90. Fattorusso R., Morelli G., Lombardi A'., et cet. Design of metal ion binding peptides. // Pep. Science 1995. vol. 37 pp. 401-410.
91. Hancock W.S., .Bishop C.A., Prestidge R.L., Hearn M.T.W The use of high pressure liquid chromatography (HPLC) for peptide mapping of proteins IV' // Anal. Biochem. 1978. - vol.89. - pp. 203 - 212
92. Hearn M.T.W., Grego B. High performance liquid chromatography aminoacids, peptides and proteins // J. Chromatogr. 1981. - vol. 218. - pp. 497 -507
93. Lennon К J., Twitchell A.M., Aulton M.E. et al. The contribution of excipients and processing to tablet surfase free energy values // J. Pharm. and Pharmacol. 1999'.- 51, SUPPI. - S. 272.
94. Majors R.E. // J. Chromatogr. Sci. 1980 - vol. 18. -pp.488-460
95. Malnar I., Horvath C. Separation of amino acids and peptides,on-non-polar stationary phases by high performance liquid- chromatography // J. Chromatogr.- 1977.'- vol. 142. -pp. 623 -640
96. McCarthy Paul, Donegan Ann, Pattison John, 0 Sllivane
97. Rrcharde. Pharmaceutical tablet formulation for directicompression. №00115840.1; 6, 12. 2000.
98. Miller Charleen M., Rivier Jean. Peptide chemistry Development of High Performance Liquid Chromatography and4 Capillary Zone Electrophoresis. Peptide science Vol. 40/#3/1996 P. 265 314.
99. Moffat A.C., Smalldon K.W., Brown'C.J. Optimum use of paper, thin-layer and gas-liquid chromatography for the identification of basic drugs. 2. Paper and thin-layer chromatography //J/Chromatogr. 1974 - Vol. 90, #1. P. 9 -17.
100. Nice E.C. Micropreparative High Performance Liquid Chromatography of Proteins and' Peptides: Principles and Applications. Peptide science Vol. 40/#3/1996 P. 319-338.
101. Parodi В., Russo E. et al. Development and in vitro Evaluation of buccoadhesive tablets using a new model substrate for bioadhensionmeasures: the eggshell membrane Drug Dev. and Ind. Pharam. 1999. - 25. -№3. - C. 289-295.
102. Schuster R. Determination of free amino acids by high performance liquid chromatography // Anal. Chem. 1980. - vol. 52. - pp.617 - 620
103. Spackman O.H., Moore S., Stein W.H. Automatic recording apparatus for use in the chromatography of amino asids // Anal.chem. -1958.- vol.30. -pp.1190 1206.
104. The United States Pharmacopeia 29-rd revision NF 24.
105. Ulyashin V.V., Deigin V.I., Ivanov V.T., Ovchinnicov Yu.A. High-perphormance size-exclusion liquid chromatography of protected peptides. // J. of Chromatogr. 1981. vol. 215, pp. 263 - 277.