Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и исследования пенного аэрозольного препарата для лечения лучевых поражений, термических и химических ожогов

? Г 8 0 ^кра^нська Фармацевтична Акадешя

1 ^ СЕН Ш9

Батрак Олена Анатоливна

УДК 615.451.35:616-001.17:638.135

Розробка та дослщження ганного аерозольного препарату для Л1кування прогуиневих уражень, терм1чн!х

та х1М1Чних оп1К1в

15.00.01 - технологи лнав та промислова фдрмащя

АВТОРЕФЕРАТ

днсертацд на здобутта паукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харюв 1999

Дисертащею е рукопис.

Робота виконана на кафедр*1 аптечно! технологи лиов У1фа!нсько1 фармацевтично! академ!!, мшстерство охорони здоров'я Украши.

Науковнй ксршник: заслужений дояч науки 1 технки Украйш, доктор фармацевтичних наук, професор

ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ИВАНОВИЧ, УкраГнська фармацевта Ч1и академы, проректор з науково-дослщно! робота, завщуючий кафедрою аптечно! технолоп! люв.

Офщшш опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор чуешов ВЛАДИСЛАВ ШАНОВИЧ, УкраГнська фармацевтична акадешя, зав1дуючий кафедрою готових лисарських засоб1в

кандидат фармацевтичних наук, ассистент ЛОГВШ ПЕТРО АНДРЙОВИЧ, ЗапорЬкський медичний университет, кафедра технолоп! лшв.

Протдна установи: Державний науковий центр шкарських засобш

м. Харюв, лаборатор1я х1м1чно! технолоп! лисарських. речовин

Захист дисертацп вщбудеться 1999 року о годин1

на засщанш спещашованно! вчено! ради Д 64.605.01 при УкраГнсьгай фармацевтичшй акддем» за адресою: 310002, м. Харив, вул. Пушкшська, 53.

3 диссртацкю можна ознайомитись в б1блотещ Укра1нсько1 фармацевтично! академп (310168, м. Харюв, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розхсланий " ¡999 року

Вчений секретар спещал1зовано! Вчено! ради

Гриценко I. С.

J

Загальна характеристика роботи

АКТУАЛЬШСТЬ ТЕМИ ТА СТУГПНЬ ДОСЛЩЖЕННЯ ТЕМАТИКИ. У сучасшй медично! пракгищ використовуегься бшыл 30 тис. лжарських засобш, арсенал котрих посгшно зростае. Поряд гз серцево-судшшими захворюваннями, враженнями шлунково-кшпкового тракту i верхтх дихальних шшав е тендепцш до зростання числа онколопчних захворювапь, а також довгостроково незагойних опшв, отримшшх у результат! побутових i виробничих травм. Це зв'язано переважно i3 забрудненням навколишнього середовиша xivjnisiMii i радюактивтсш! вщходами, роботою в зот по лжвщшш аварн на ЧАЕС, розвигком атомно! енергетики i використапням джерел ютзуючих випромшюваиъ, а на виробницпн й у побутыз иедотриманням техники безпеки при користуванням устаткуванням, реактивами й електроприладами. 3 кожшм роком зростае юлыастъ хворих раковими захворюваннями. У комплекстй Tepanii злояюсних новоутворень KpiM хьмютерагш використовуегься i радютерап1я. Препарати, що викорисговуються для лнсування i профилактики пострадаащшшх вплив1в, а також для лнсування рЬних опшв, повишп мати багатонаправлену даю i застосовуватися диференцшовано в залежносп Bin ступепя променево! поразки або ошку.Цим вимогам вщповщае фенольний пдрофобний препарат прополку.

Не дощлыю, як ранш, планувати постачанпя препаратов та бюлопчно-акгив1шх субстаншй Ь-за кордону, тому розробка i впровадження в медичну практику вггчизняних лнсарських засоб1в, що забезпечують широкий спектр терапевтично! дй на ochobi природних сполук, е акту алы шм науковим напрямком у сучасшй фармацй.

3 огляду на вищевикладене, доцитыго розширения номенклатури засоб1в, що вщповщають сучасшш вимогам для лйсування ошю'в i променевих уражень шшри та слюових оболонск.

У останш роки гостро стоГть питания про бережш та зручт шляхи нанесення лшв на уражет дшянки тша. Одним з перспектившга препаратов с аерозольна лжарська форма.

Виходячи з вшцевказаного, ми поставили метою розробку аерозольноГ лнсарсько! форми з фенолышм гидрофобним препаратом прополку (ФГПП).

ЗВ'ЯЗОК РОБОТИ 3 НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертащйпа робота виконана вщповвдпо до планов науково-досладних po6iT УкрФА (номер держреесграцц 0198У007008 та проблемно! комки «Фармащя» МОЗ Украши).

МЕТА РОБОТИ. Розробка оптимального науково об!рунтованого складу, технологи та методик контролю якосп аерозолю з ФГПП для

лжування цроменевих уражень шири та слизових оболонок, терличних та

хгшчних oillklb.

ЗЛДАЧ1ДОСШДЖЕННЯ:

- проаналЬувати й узагальнити сучасш дат литератури по створеппю протипромшевих, протиошкових засоб1в для шсцевого лжування променевих уражень шюри та слизових оболонок, а також стимуляторов репаративних процесш та механизму Ix да;

- теоретично й експериментально обгрунтувати склад та технологию аерозолю з ФП1П, що призначений для лжування опшв та промшевих поразок шюри i слизових оболонок;

- розробигш лабораторний регламент виробницгва аерозолыюго препарату;

- провести дослщження по встановле1шю основних показншав якосп аерозолю з ФГПП, обгрушувати умови зберегання i термши вшсористаыня;

- провести 6iojioriTiiii дослщжешы розробленого аерозолю;

- розробити нормативно-техшчну докумептахдю на аерозоль «Профезоль -шнний» i представити Н у Фармаколопчний компот МОЗ Украиш з метою отримання дозволу на проведения клинчних випробувань.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РШУЛЬТАТЖ Теоретично й експериментально обгрупгований склад та рацюнальна технолопя лшарського препарату у форм1 аерозолю, що мктигь ФГПП i який рекомендусться для профилактики та лжування променевих уражень шири, слизових оболонок, термгагих, хгмашшх опшв i мае комбшовану терапевтичну дйо.

Вивчено властивосп розробленого аерозолю, запропоновага метода анализу якосп, визначеш умови i час його зберегання.

ПРАКШЧНЕ ЗНАЧЕНИЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТЮ. Розроблено склад та технологию аерозолю з ФГПП гад умовною назвою «Профезоль-шшшй». Створено та затверджено лабораторний регламент виробницгва аерозолю i випробуваний в умовах хшшо-фармадевтичного заводу. Доюшичними досладжешюми показана висока специфкпа актившсть аерозолю з ФГПП при лжуванш променевих уражень шюри, терм1чних та xiMiqraix опоав.

Розроблена i подана до Фармаколопчного компоту МОЗ Украши нормативно-техшчна документащя на аерозоль «Профезоль-шнний» (лист ФК № 2204/А взд 24.12.97.)

Фрагмеши робота влроваджеш в навчалышй i виробничий процес ряду медичних вуз1в Украши.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Проведено аналЬ лгсературних даних по створеншо протипромшевих, протиошкових засоб^в. Обгрунтовано та розроблений склад i технолопя ново! лйсарсько! форми на ocnoBi ФГПП - аерозолю шд умовною назвою «Профезоль-шнний».

Розроблено методики контролю якосп аерозолю «Профезоль-шнний», шо ввпгтли в проект ТФС, розроблений та затверджепий лабораторний регламент на виробницгво аерозолю з ФГПП.

АПРОБАЦШ РЕЗУЛЬТАТ® ДИСЕРТАЦЙ. Осповт положения дисертащйнсн роботи викладеш на ьожнародних та республжанських науково-црактичних конференции: «Керування охорони здоров'я МВС Украши по удосконалюванню стоматолопчно1 допомоги» (Харкгв, 1996), "Теор1я 1 практика створетню лiкapcькиx препарата", присвячена 75-р1ччго з дня народження ректора ХФ1, д.фармац. наук, професора Сала Д.П. (УкрФА, Харкш, 1998), а також на науковнх семшарах «Актуалып проблеми сучасноГ технолог) 1 Л1К1В» (Харкав, 1998 - 1999).

ПУБЛЖАЦЯ. За матер1алами дисертшщ опублнсовано 7 робгг у фаховнх журналах, у тому числ1 7 статтей.

ОБСЯГ I СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦЙ. Дисертащйна робота викладена на 135 сторшках I перебувас з вступу, огляду лператури, чотирьох глав експсрименталышх доапджень, висновков, списку використаних джерел, додатюв. Робота шюстрована 14 таблицями, М1ститъ 12 малюшав. Список використшшх джерел М)стшъ 149 джерел, у тому чисап 30 шозешшх.

Основний злнет роботи

У пропей розробки аерозолю «Профезоль-шнний» нами був використаний фенолышй пдрофобний препарат прополку (ФГПП - ФС 42У-34-20-95), а також препарат ОС-20 (ДГСТ Ю730-82),твин-80 (ФС 42-254088), стсарокс-6 (ДГСТ 8980-75), блоксошипмери, спирта синтетичт жиргн первишшх фракцш С16-С21 (ДГСТ 23783-79), спирт етиловий ректифшований (ДГСТ 5982-67), вода очищена (ФС 42-2619-89), хладон 12 (ДГСТ 19212-73).

При вивченш властивостей аерозолю, що розроблявся викорисгаш загалыгоприйняп метода органолепгичних, технолопчних, фгзико-хгмгчпих, миеробюлопчних 1 бюлопчних Д0СЛ1Джень, що дозволяють об'ективно оцшювати яысш характеристики препарату на шдстав1 отримашк експерименталышх результата.

Розробка складу та технологи аерозолю з фенольпнм г1дрофобним препаратом иропшнеу.

Зважаючи на те, що фенольний пдрофобний препарат прополку (ФГПП) не розчигаш у вода, дослщження проводили у витляда його спиртових розчшнв. Для створешш аерозольно! системи були вивчет ряд поверхнево-актив них речовин (ПАР) у витляда водяних розчшнв. Нами були обрат ПАР, яга допомогають створити оптимальну технологию препарату,

збшыпити швидасть вившьнення активних речовин 13 лисарсько! форми 1 досягти високого тералевтичного ефекту, а також знгонга поб1Чну дао.

Найбшыпе перспективною лшарською формою для лжуваыня опнов 1 променевих уражень шгари 1 слизових с шноутворююш аерозолып препарата.

При розробщ складу аерозошо з ФГПП був проведений ряд дослщжень водних розчишв пеюногеиих ПАР (coлюбiлiзaтopiв та пиюутворювач1в) i блоксошшмер1в. Важливим крггер!ем ПАР е 1х пдрофшьно — лшофгиьний балпнс (ГЛБ). По розшру гцфофшьно-лшофшлюго балансу можна визначити конкретну область застосування ПАР. Величина поверхневого натягу (су ), визначена методом Г1.А. Ребщдера, бшыпосп дослщжуваних НПАР знаходиться в нггерваш 39 - 50 мН/м (табл. 1). Однак, 31 збшыпеншм вмicтy пдрофобно! частшш в молекул! блоксополшера при однаковш молекуляршй масл вел!чини крнтичних концентрацш мицслоутворешш (ККМ) зменшуються. ПАР, що маготь низыа значения ККМ, можуть бута використаш в технологи в невеликих концентрациях.

Однак, числеш емульгатори, знижуючи поверхневий натяг, не утворять захисну шавку необхщно! мехашчно! мщносп, що надавала б систем! стшкосп та перешкоджала б коалесценди диспергшованих часток. Нами для розробки гн'нного аерозольного препарату в якосп шноутворювача обрат ОС-20 1 проксанол - 268 (П-268). 3 метою стабтзацц колощноГ дисперсп пшоугв орювач1в ! створення необхщних в'язкопластичних в ластив остей, у технолопчних розробках використаш спирта синтетичш жирш первинних фракцш Сгв-Сц-

Реолопчш властивосп розчишв блоксошшмер1в нами вивчет на придал! «Реотест -2» та Рео-вккоз1метр! по Геплеру в даапазош концентрацш В1Д 0 до 50 % 1 при температур! вщ 5 до 80 °С. Результата показали, що в'язюсть розчишв до 40 % експоненщально залежить в!д концентраци, а починаючи з 45 % вщбуваегься гелеоутворення ! продукти, що угворяться, мають виражсш тжсотрошп властивосп. Результата показаш на рис. 1

Вивчалися також реологичш властивосп ряду аерозолышх концентрата та тн, в додаванням пропеленга в юлькосп 20%. Результат втиру свщчать, що збшыпення конценграцд стабшзатора (спиртов фракцн С)6-С21) у розницах концентратш тягне за собою зростання ступеня тшсотропноеп та в'язкосп.

Параметри, що вщповщають за яюсть аерозольних препарапв у зал ежи осп вщ вм1сту пропеленгу, визначали за методиками загально! стати «Аерозол1» ДФ XI, а також по додатковим показникам. Змочуючу здатшсть визначали по швидкосп просочування фшьтрувального паперу, площею 7,5 см2. Густтшу тн визначали зважуванням. Визначення термшу життя шн

Нанмснування Номер ТУ М. м. (по ТУ) Склад (по ТУ) о, мН/м (1% розчин) ккм, % ГЛБ

Проксанол 268 6-14-14-80 13 000 п = 26 т =» 44-45 46,8 0,009 26,7

Проксанол 224 6-14-642-82 700 п = 34 т = 38 49,2 0,009 21,1

Проксанол 186 38-192160-84 4500 — 50,3 0,078 21,11

Проксанол ЦЛ-3 6-14-268-80 3670 — 40,2 0,156 19,4

Пдропол 200 6-14-41-77 п = 182 т-34 48,0 0,312 26,7

ГДПЕ-067 38-407320-85 2000 45,5 0,120 15,4

ГДПЕ-107 38-407210-82 3500 — 40,3 0,083 14,9

ГДПЕ-108 38-707219-82 5500 — 48,7 0,127 15,3

Полоксамер 183 6-14-271-82 8350 п= 150 т =■ 30 49,4 0,105 28,5

ОС-20 ГОСТ 10730-82 — — 39,2 0,018 13,4

Твш-80 ФС 42-2540-88 — — 38,5 0,03 14,6

Стсарокс- 6 ГОСТ8980-75 — — 39,5 0,018 11,9

Пр1мт<а: п та т - юлыасний вм1ст ошелльних та окснфошльних труп в молекул! блоксшвпол1мер1в 1идпов1дно.

Рис. 1 - Реограми водних розчишв П-268 при концентрашях, % мае. 1 - 15; 2 - 30; 3 - 35; 4 - 40; 5 - 45; 6 - 50.

проводили шляхом виприсетвання вгоначено! галысосп пши з балона на мхкросггку та вщгаачали час повного опадания структури пши. Тип видач! та зовшшшй вигляд шн визначали ввуалъно.

Даш вивчення яшсних характеристик аерозольних пш приведена в табл. 2, Í3 яко! вишшвае, що найбшьше оппшальний bmíct пропеленгу в препарату який розроблюсгься- 5,0.

Антишкробну актившсть спиртових розчишв ФГ7Ш, окремкх компонента вивчали загалыгоприйнятим у мнсробюлопчшй практиш методом агарових пластаок. У якосп TecT-mTaMÍB використовували культурн, отримаш з музею культур Д1СК ím. Л. А. Тарасевича: S. aureus АТСС 25923, Str. pneumonieae 4/49, В. subtilis АТСС 6633, Е. coli АТСС 25922, Sal. typhymarium кл.14, Pseud, aeruginosa АТСС 9027, АТСС 27853, С. albicans АТСС 885-653. Дослщження виконувалися в п'ятьох повторностях стосошю кожного штаму.

Painiue встановлено, що спиртов! розчипи ФИШ виявляють високий pineiib бактерицидло! дй стосовно ycix використовувалих культур. На niacraBi фармаколопчних i мжробюлопчгага досладжень нами була обрана концентрагця ФИШ, що дор1внюсться 1,0 %.

Нашдстав! проведених досл^джень були обрат й обгрунгований склад i технологи ганного аерозольного препарату з Ф11111 шд умовною назвою «Профезоль - тшшй» (таб. 3).

Технология мостить у co6i bcí ochobhí стада одержання аерозольних систем : готувшщя водяноГ i спиртов oí фази, гомогешзация концентрату, а також дозування концентрату, заповнення балошв пропелентом, контроль якосп, упаковку i марюрування. 3 метою оптимвацп технологи аерозолю обгру1ггований температур1ШЙ режим готування, порядок введения компонента, точтстъ дозування пропелентом. На шдстав1 проведених достджень розроблений лабораторний регламент виробництва аерозолю.

Створена нами технолопчна схема виробництва niimoro препарату з ФГПП в аерозольнш упаковш, що ввщде в промисловий регламент, подана на рис.2 та алробована в заводських умовах на вщкритому акцюнерному товариств1 (ВАТ) «Стома» (м. Харюв).

Внвченпя властнвостей i розробка методик аналпу аерозолю «Профезоль - шнвнй»

3 метою оццпси та контролю якосп розробленого аерозолю, нами вивчещ органолепгичш (зовпшшш вигляд, кoлip, запах) та фпико-х!м1ЧШ показники. Пша, отримана з рЬних серш аерозолю «Профезоль - пшний» ЯП ля с собою одпорихну масу бгпого кольору з жовтим ВЩТШКОМ, 13

Таблиця 2 - Основш властивосп шн у залежносп вщ юлькосп пропеленту

Концентрашя хладону12 В'язюсть, Т], ЛШя-с Змочувяльна здатн!сть, с Термш життя, хв. Р.. -кг/мЛю х,% Тип Видам! 30В||1ШШН ВИГЛЯД

1.0 54,73±2,61 10,0±1,0 0,13±0,01 0,97119 ±0,00001 14,30±0,80 В'*лий Мшкочарункова, швияко руйнуеться

2,0 77,07±3,50 12,0±2,1 0,18±0,01 0,55390 ±0.00002 15,74+0,75 В'ялий

3,0 149,67±2,64 30,0±1,5 0,66±0,02 0,53749 ±0,00003 82,25±0,75 В'ялий Мшкочарункова з блискучою поверхнею

4,0 167,55±5,01 50,0±1,6 95,0±1,1 0,52518 ±0,00001 81,40±0,80 Плавний

5,0 299,35±8,10 70,0±1,3 300,0±2,3 0,48415 ±0,00002 91,00±0,95 Плавний М1лкочарункова, кремопод1бна, з гладкою блискучою поверхнею

6,0 335,10±6,91 74,0±2,0 330,0±1,6 0,40209 ±0,00003 89,54±0,80 Слабко-рпкий -„-

7,0 240,15±4,52 120,0±5,2 340,0±2,2 0,25849 ±0,00002 82,07±0,80 1'13КИЙ МЫкочарункова, з гладкою блискучою поверхнею

8,0 217,81 ±6,98 140,0±3,1 340,0±3,2 0,24617 ±0,00004 81,40±0,90 РЬкий Крутшочарункова, э гладкою поверхнею

9,0 134,04*9,98 160,015,7 740,0±4,1 0,24617 ±0.00002 70,11 ±0,70 Р13КИЙ

10,0 94,94:46,41 200,0±4,3 740,0±4,2 0,27900 ±0.00001 86,83±0,80 Уривистий

11,0 83,77±5,75 210,0±2,2 750,0±3,1 0,32824 ±0,00003 83,90±0,90 Уривистий

12,0 83,77±б,05 129,0+1,1 750,0±3,2 0,32846 ±0.00004 82,30±0,85 Уривистий э потрикуванмям

15,0 80,54±8,03 127,0±2,5 760,0±4,1 0,33550 ±0,00001 80,30±0,60 Уривистий

20,0 76,63±4,51 125,0±4,0 760,0±4,2 0,34688 ±0,00002 80,15±0,70

25,0 73,58±6,21 55,0±2,1 760,0±4,2 0,35685 ±0,00001 76,12±0,75

30,0 70,0±4,82 20,0±1,5 770,0±5,0 0,40285 ±0.00002 70,75±0,90 V"

Примика: п=5

Бглони

> 1

ДР-1.1 Нанесения трафаретного £руку

ДР-1.2 Мятгя та сушш ня

Б ал ошв

ДР-1. Нанессння трафарет-

ного друку, миття та

сушшня ьалошв

ГП-2.1

Розчивення ФГПГГу спирт! етплосому 95%

БракуЕакня баяошв

ТП-2.2

Сплавлення ОС-20 (проксанол 268) в спиртами жирннми фракцй С«- С21. розчп-нення у БОД1 очищено!

ГП-2.3

Ояолодження 1 гомо-генЬаци концентрату

ТП-2. Приготування

Кт концентрату для

к* эаповнення балсыз

К.мо

ТП-ЗЛ

Концентрат, хладон-12, клалзяп, насадки

Заповневня балотв 1 обжимания клапан®

Ш-3.2 Переварка 6алок:в на

Ку мщтсть 1 герметич-

Н1СТЪ

тп-з.з Насаджуваиня

кт ковпачив 1 пакування

балошв

Т

ТП-3. КТ КуДно Дозування, контроль якосп готовог продукцй

> 1

УМВ-1 Упакування готово! продукдЯ

Ксвпачкн, пачки, коробки

Готова продукщя

Кт - контроль технолопчний; Кх - контроль х1М1чний;

Кмо - контроль М!Кр0бюЛ0ПЧН01 0бС1МеШНН0СТ1.

Рис.2 - Технолопчна схема виробництва аерозолю "Профезоль -

П1ННИЙ"

специфгашм запахом. Дослщження стабшьносп препарату показали, що вш е коло1ДИо та термостабшьним, мае мвдпеть та герметичтеть упаковки, а також певний вщеоток спорожнення аерозольного балону 1 вщповцшу роботу клапаного пристрою - все це вщповщае вимогам ДФ XI видання.

Таблиця 3 - Склад аерозолю «Профезоль-шнний»

Склад аерозолю Призначения речовин, що входять до складу препарату Речовипн, що забеспечують ефект

Пшоут-воренва Коосер-вуваиня Стабиль-пост!

ФГТ1П Забеспечуе протизапальну, антимшробну, анестезуючу, репаративну даю - - +

Спирт етшовий Розчинник, аотимйфобний агент - + -

Проксанол 268 (або ОС-20) НПАР, емульгатор 1 роду, шноутворювач +

Спирта фракци С16-С21 Емульгатор 2 роду, стабшватор - - +

Вода очищена Розчишшк + - -

Хладон 12 Пропеленг + - +

Вивчення антимкробних власгивостей аерозолю проведено методом агарових пласпвок на кафедр1 мкробюлогй УкрФА за методикою ДФ XI шд кер1аництвом канд.. фармац. наук Силаевой Л.Ф. Дослщження показали, що препарат виявляе найбшьшу антимшробну активтеть у вдаюшенш коковоТ 1 паличково! мйсрофлори. Контролем служив егшрт етиловий 95%.

Для щентифшацп фенольних сполук в аерозол! «Профезоль - шнний» запропоноват методики яисних реакщй, що шдтверджують наявшеть фенольного пдроксила (реакщя 31 спиртовим розчином залва окисиого хлориду - буро-зелене забарвлення) та флавоношв (шанидшова проба -оранжево-червоне забарвлення).

У розрахунках юльюсного визначеиня суми фенольних сполук використовували коефвдент пропорцшносп м!ж оптичною густеною (О) розчину та концентр аидао суми фенольних сполук при довжиш хвшй 290 нм. При розробщ методики юлыасного визначеиня суми фенольних сполук в аерозол1 «Профезоль-пшний» дослщжували повний УФ спектр поглинания 1% спиртового розчину ФИШ, 2 % водяних разчитв допошжних речовин (ОС-20, П-268), концентрату аерозолю 1 пшного препарату на

и

спектрофотометр! Specord М - 40 у кюветп з товщиною шару 1 см (в пггервай довжини хвшп вщ 210 до 390 im). Розчином портняния для ФГТГП, концентрату й аерозолю служив спирт етиловий 95 % концентраци, а для доиом1жних речовин вода очищена. Як видно з рис. 3, в области довжшш XBitni X = 290 нм, що вщповщае максимуму поглинашш ФГПП, жодне з доцом1Жних речовин не мае максимуму поглинання, тобто не заважають визначе1ппо фенольних сполук ФГПП в аерозольному препарат^

На гад став! проведених дослщжеш. розроблений проект ТФС на аерозоль «Профезоль - питий», що регламеигуе його яюсть. Одним Ь важливих критерив якосгп аерозольних лшарських форм е стабшыпсть íx у nponeci зберегання.

Для дослцркення стабшьносп препарату в nponeci зберегання були проведет ягасш реакцн на фенольт сполуки та флавонощи, хроматограф1я та мЬфобюлопчна чистота. Хроматографк показала, що основш сполуки фенольного пдрофобного препарату прополку присутш в аерозолю «Профезоль - цппшй», що збер1гався два роки.

Експерименгальш дат, приведет в табл. 4, показали, що аерозоль стабгльний протягом 2-х роив збереження його в умовах холодильника та при юмнатшй температур!. Кдльгасний bmíct суми фенолы шх сполук зиаходшъся в межах норми. По ступеш мисробн01 коитамтаци, аерозоль вйшов1дае вимогам ДФ XI для препаратов, застосовуваних зовшшно. Це дозволило рекомендувати умови збереження препарату - у захищеному вщ свгтла mícdí при гамнатнш температурь

Вивченпя б'юлопчних властивостей аерозолю « Профезоль - пшний».

Експериментальною оцшкою бюлопчних властивостей аерозолю "Профезоль — шшшй" на лабораторних тваринах при дослщженш гостро! i хрошчпо! токсичности, алергтзуючо! до аерозолю встановлено, що препарат е вщносно нешгадливим.

Специф1чна активтсть «Профезоля - niimoro» ощнювалася на модели локально! променево! поразки в пацюив, кролиюв та морських свгаюк. Отримаш дата свщчагь про те, що репаративна та рапозаживлююча Д1Я аерозолю вище, чим у препарату, який застосовуються при дашй патологи (облешхово! олп та препаратов на ц ochobí).

Рис. 3 - Спектри поглилання:1 -сп. розчин ФГПП; 2 -сп. розчин концентрату аерозоля; 3 -водн. розчии П-268; 4 -водн. розчин ОС-20.

Таблиця 4 - Результата вивчення стабичыюс-п препарату «Профсзоль-шшшй» у процес1 збер1гання

Найменування показник!в Терм1н збер1гання та температурный режим

1812'С 4±2 °С

Початок 6 М1С. 1 р1к 1,5 роки 2 роки Початок б М1С. 1 р|'к 1,5 роки 2 роки

ЗовшшнШ вигляд шка бшого колюру з жовтнм в)дгтком

Реакцитотожносп з 5% розчииом залЬа оис-ного хлорку + + + + + + + + + +

Реакц!« тотожнос-п з порошком магшю та кислотою хлористоводневою конц. + + + + + + + + + +

Вм1ст суми фенольних сполук, % (вщ 0,1 до 0,3 %) 0,13 ±0,01 0,11 ±0,01 0,23 ±0,07 0,12 0,02 0,21 ±0,03 0,23 ±0,05 0,21 ±0,02 0,26 ±0,04 0,19 ±0,02 0,20 ±0,07

Робота клепаного обладнання + + + + + + + + + +

Перев1рка балошв ш мщжсть та герметичюсть + + + + + + + + + +

Вдаоток опорожнения аерозольного балону, % 91,00 ±0,95 92,00 ±0,90 91,00 ±0,85 91,00 ±0,70 92,00 ±0,80 91,00 ±0,90 92,00 ±0,75 91,00 ±0,80 92,00 ±0,95 91,00 ±0,60

Мжробна забруднешсть: БакгерШ Грнб1В Не бшьш 10 Не б1льш 10 Не бшьш 10 Не бтьш 10

Прим1тка:п=5

висновки

1. Теоретично обгрунтоват та експерименталыю розроблеш огпимаяьш склада i технология ni иного аерозолыюго препарату «Профезоль -пшний», занропонованого для профилактики i лнсування промшевих поразок шири та слизових, лпсування пшчних i тершчних опшв.

2. Експериментально доведений вплив технологи аерозолю на його стабшыпсть i властивосп при таких параметрах, як визначений температурний режим, порядок введения тгрешентов, а також режими перем1шування та динамнш охолодження.

3. Вивчена антимифобна активтсть препарату та спиртових розчишв ФГТШ. Показано, що препарат виявляе найб]лыпу активтсть у вщношенш коков о! та паличково! мшрофлори.

4. По розроблених методиках яюсного i ылъысного анализу дночо! речовшш - фенольпого пдрофобного препарату npononicy вивчеш фЬико-х1м!чн1 та органолеггтичш показники в аерозольно! лнсарськш форм1. Експериметально доведена сггабшьшсгь препарату протягом термша придатносп (2 роки) у зазначеному температурному режтц (18±2°Си4£2°С).

5. На niacraßi технолопчних, фЬико-х1м1чних, фармаколопчних дослццв доведено, що ояшмалышми е наступи склада аерозолю "Профезоль-шнний", г: фенольного пдрофобного препарату пpoпoлicy 0,25; спирту етилового 95% 2,5; препарату ОС-20 0,625 (або проксанолу 268 4,0); спир'пв сшгтетичних жирних первшпшх фракщй Cie-Cji 0,625; води очшценно! 21,0 (або 17,625); хладону 12 5,0.

6. Бюлопчними досл!дженнями препарату виявлений протипромшевий ефект. Нешкщлкмсть аерозолю тдгверждена результатами вивчення rocrpoi, хрошчно! токсичност1, а також алерпзуючоТ та мкцевоподрЬнюючо! да.

7. Розроблено та подана у Фармаколопчшш комггет МОЗ Украши нормативно-техшчна документащя на аерозоль «Профезоль - пшний» ¡з метою отримання дозволу на проведения клшчних ¡спигтв (лист ФК№ 2204/А вщ 24.12.1997 )

8. Фрагмента робота впроваджеш в навчалышй процес ряду медичних вуз^в Украши.

Тема диссртаuu воображена в публпеапшх:

1. Проксанолы - вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм/ Г. С. Башура, H.A. Ляпунов, А.Г. Башура, Е.П. Безуглая, А.И. Тихонов, Е.А. Семенова, A.A. Яремчук// Фармаком - 1994. - № 8/9. -С.8-14.

2. К проблеме создания новых лекарственных форм. Сообщение 1./ Г.С. Башура, А.И. Тихонов, А.Г. Башура, Е.А. Семенова, A.A. Яремчук, В.Д. Чередниченко// Фармаком. - 1995. - № 1/2. - С.9-21

3. К проблеме создания новых лекарственных форм. Сообщение 2. Тенденция разработки некоторых лекарств с контролируемым высвобождением и целенаправленной доставкой/ Г.С. Башура, АИ.Тихонов, А.Г. Башура, Е.А. Семенова, В.И. Мнушко, В.Д. Чередниченко, A.A. Яремчук// Фармаком. -1995. - № 5/6. - С. 15-19

4. Оксиэтилировапные алкилфенолы - перспективные вспомогательные вещества для создания готовых лекарственных форм/ Г.С. Башура, А.И. Тихонов, АГ. Башура, В.И. Мнушко, В.Д. Чередниченко, A.A. Яремчук, Е.А. Батрак// Фармаком. -1996. -Ns 3. -С. 23-30.

5. Розробка лисарського препарату па основ i фенольного гидрофобного препарату прополку для лакування промшевих уражень, х1м1чних та терм!чних опгав/ О. L Тихонов, Г. С. Башура, В. А. Барабой, О. А. Батрак, С. L Компанеець// Вкник фармацп. - 1998. - № 2 (18). - С. 34-38

6. Тихонова С. А., Батрак Е. А. Физико-химические исследования аэрозоля с фенольным гидрофобным препаратом прополиса для лечения лучевых поражений, химических и термических ожогов// Провизор. - 1999. - №6. — С. 42-43

7. Тихонов А. И., Батрак Е. А., Деримедведь Л. В. Экспериментальное изучение радиозащитных свойств препарата с фенольным гидрофобным препаратом прополиса «Профезолъ - пенный»// Провизор. — 1999. - №7. -С. 45-46.

Батрак Е. А. Разработка и исследования пенного аэрозольного препарата для лечения лучевых поражений, термических и химических ожогов. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01. - технология лекарств и промышленная фармация. — Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1999.

Теоретически и экспериментально обоснована необходимость создания препарата в форме аэрозоля для лечения и профилактики лучевых поражений кожи и слизистых, а также ожогов на основе биологически-активной субстанции - фенольного гидрофобного препарата прополиса (ФГПП).

Разрабаган и исследован состав пенного аэрозольного препарата «Профезоль - пенный» для лечения лучевых поражений, термических и химических ожогов.

Проведены исследования физико - химических и технологических свойств вспомогательных веществ, фенольного гидрофобного препарата прополиса (ФГТШ), концентрированных растворов и пены, получаемой из аэрозольного баллона

Исследования фенольного гидрофобного препарата прополиса проводились в виде 1 % спиртовых растворов.

Изучены коллоидно-мицелляршле свойства водных растворов блоксополимеров и пенообразователей в концентрации от 0,009 до 5,0 %.

Установлено, что в технологических разработках пенного аэрозольного препарата могут быть использованы проксанол 268, ОС-20, твин-80, которые относятся к классу неионогенных поверхностно-активных веществ (НПАВ).

Исследованы реалогические свойства аэрозольных концентратов, состоящих из препарата ОС-20 (проксанола 268) и спиртов синтетических жирных первичных фракций С16-С21 (последние были введены в состав препарата в качестве стабилизатора коллоидной системы). Показано, что вследствии замены ОС-20 на проксанол 268 аэрозольные концентраты проявляют аналогичные физико-химические свойства в соотношении 1:6,4.

Установлено влияние количества пропелленга - хладона 12 на показатели качества аэрозольных пен, таких как вязкость, смачивающая способность, «время жизни пены», плотность, процент выдачи из аэрозольного баллона, а также тип выдачи пены, которые регламентируются общей статьей «Аэрозоли» ГФ XI издания и требованиям, предъявляемым к аэрозольным препаратам. Показано, что оптимальное содержание пропеллента в препарате 5,0 г, которое обеспечивает аэрозольной системе стабильность, высокую степень высвобождения действующего вещества, пролонгированный эффект.

Изучено влияние концентрации ФГПП на консистентные свойства аэрозольных концентратов и пен. Установлено, что ФГПП незначительно влияет на структурную вязкость образцов.

Разработан состав аэрозольного препарата «Профезоль — пенный»: Фенольного гидрофобного препарата прополиса - 0,25 г, спирта этилового

ректификованного 95% - 2,5 г, препарата ОС-20 - 0,625 г (или проксанола 268 - 4,0 г), воды очищенной — 21,0 г (или 17,625 г), хладона 12 — 5,0 г.

С целью определения качественных характеристик разработанного аэрозоля «Профезоль — пенный» изучены его органолептические (внешний вид, цвет и запах) и физико-химические свойства (процент выдачи аэрозольного баллона, коллоидная и термостабильность).

По разработанным методикам качественного и количественного анализа аэрозольного препарата и по содержанию суммы фенолышх соединений получена объективная оценка качества аэрозоля. Результаты исследований были учтены при разработке проекта ВФС.

Антимикробная активность 1% спиртовых растворов ФГПП, аэрозольного препарата и 1% водных растворов ОС-20, проксанола 268 изучалась общепринятым в фармацевтической практике методом агаровых пластинок. Показано, что препарат проявляет наибольшую акгавность в отношении палочковой и кокковой микрофлоры. Растворы вспомогательных веществ не обладают антимикробной активностью.

Стабильность препарата «Профезоль - пенный» была изучена на протяжении двух лет при хранении в условиях холодильника (4±2°С) и при комнатной температуре (18±2°С) в защищенном от света месте. Показано, что аэрозольный препарат «Профезоль — пенный» стабилен в течение 2 лет хранения (время наблюдения). Полученные результаты были использованы при разработке проекта ВФС.

Биологическими исследованиями показано наличие противолучевого и репаративного эффекта аэрозольного препарата «Профезоль - пенный». Безвредность препарата подтверждена результатами изучения аллергтирующего, местнораздражающего действия, острой и хронической токсичности на лабораторных животных.

Ключевые слова: фенольный гидрофобный препарат прополиса, аэрозоль, технология.

Батрак О. А. Розробка та дослщження питого аерозольного препарату для лпсування уражень, термичних та х1м1чних опшв. — Рукопис.

Дисертащя на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спещальшспо 15.00.01 - технолопя лиив та промислова фармацш. — Украшська фармацевггична академ1я, Харгав, 1999.

Ргороблений та дослцркешш состав шнного аерозольного препарату «Профезоль пшвий» для лгкувашш промшевих уражень, терм!чпих та Х1М1Ч1ШХ опшв.

Проведен! дослцркення ф13ИКО - хипчних та технолопчних властивостей допомшсних речовин, ФГТГП, конценграгпв та аерозолю. Вивчеш показники якосп аерозолю, стабшьшсть у npoueci зберкання, бюлопчна актившсть.

Ключом слова: фенольний пдрофобгага препарат прополку, аеро:«ш>, технолопя.

Batrak Е. A. Elaboration and investigation of foamy aerosol drag for treatment of radiation damages, thermal and chemical bums. - Manuscript.

The thesis for Master's Degree in Pharmacy in Speciality 15.00.01 -Technology of Drags and industrial Pharmacy; Ukrainian Academy of Pharmacy, Kharkov, 1999.

Composition of foamy aerosol drag "Prophesolum - spumosum" for the treatment of radiation damages, thermal and chemical burns has been worked and investigated.

Investigations of physico-chemical and technological properties of aerosol carried out. Indexes of were guality stability in stovage biological activity of aerosol have been studied.

Key words: phenolic hydrophobic propolis preparation, aerosol, technology.