Разработка и исследование лекарственных препаратов с метронидазолом для лечения воспалительных заболеваний пародонта

Автина, Наталья Валерьевна

Диссертации по фармакологии → Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и исследование лекарственных препаратов с метронидазолом для лечения воспалительных заболеваний пародонта

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Автина, Наталья Валерьевна Курск 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.01

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка и исследование лекарственных препаратов с метронидазолом для лечения воспалительных заболеваний пародонта

На правах рукописи

Автина Наталья Валерьевна

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С МЕТРОНИДАЗОЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА

15.00.01 —технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Курск - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук,

профессор Панкрушева Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Дремова Нина Борисовна

доктор фармацевтических наук,

профессор Сампиев Абдулмуталин Магаметович

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

заседании диссертационного совета 'К 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет МЗ РФ» (305041, Курск, уд. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет МЗ РФ» (305041, Курск, ул. Карла Маркса, 3).

Автореферат разослан (Ж/ _2004 г.

Зашита состоится

/лег

года в

часов на

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Современный этап развития клинической стоматологии характеризуется определенными успехами в области профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта. Тем не менее применяемые в настоящее время лекарственные средства не дают возможности полностью решить вопросы терапии гнойно--воспалительных поражений слизистой оболочки полости рта.

По данным доклада научной группы ВОЗ (1999 г.), в котором обобщены результаты обследования населения 53 стран, было показано, что лишь у 12% населения пародонт здоровый, 53% имеют начальные воспалительные явления, 23% - начальные деструктивные изменения, у 12% выявляются поражения средней и тяжелой степени. Поэтому по-прежнему остается актуальным и перспективным направлением фармацевтической технологии разработка лекарственных препаратов для стоматологической практики.

В лечении заболеваний пародонта предпочтение отдается местному воздействию лекарственных средств в виде аппликаций, среди которых одними из рациональных, отвечающих современным требованиям специалистов являются гели и пленки.

Известно, что ведущая роль в возникновении гнойно-воспалительных процессов пародонта принадлежит микробной флоре. Однако эти процессы характеризуются не только ее наличием, но сопровождаются изъязвлениями и нередко болевыми ощущениями. Поэтому в клинической практике при лечении стоматологических заболеваний монотерапия антибактериальными средствами не всегда эффективна. Все чаще в последнее время применяется комбинированная терапия или используются препараты полифакторного действия. В связи с этим оправданным является сочетание в лекарственной форме веществ, обладающих антибактериальным, противовоспалительным, ранозаживляющим и обезболивающим эффектами. Учитывая изложенное, в состав разрабатываемых лекарственных

(антибактериальное вещество), метилурацил (стимулятор метаболических и репаративных процессов в тканях) и пиромекаин (местный анестетик).

Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований являются экспериментальное обоснование и разработка составов, технологии аппликационных поликомпонентных лекарственных форм, предназначенных для профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов слизистых оболочек и тканей пародонта.

В связи с данной целью необходимо решить следующие задачи:

- обосновать и разработать состав и технологию противовоспалительного стоматологического геля, содержащего метронидазол в сочетании с метилурацилом;

- обосновать и разработать состав и технологию стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин, обладающего антибактериальным и обезболивающим действием;

- разработать состав и технологию стоматологической биорастворимой ' пленки, основными действующими веществами которой являются

метронидазол и пиромекаин;

разработать, апробировать или модифицировать методики количественного анализа и идентификации лекарственных веществ (метронидазола, метилурацила и пиромекаина) в гелях и пленке;

- оценить качество разработанных лекарственных препаратов по основным критериям нормативной документации (НД), исследовать их стабильность в процессе длительного хранения и определить срок годности;

- изучить в опытах in vitro и in vivo специфическое фармакологическое действие стоматологических гелей и пленки;

- на основании результатов исследования составить нормативную документацию на разработанные лекарственные препараты.

Научная новизна. Впервые для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта теоретически и экспериментально обоснованы и

противовоспалительного геля, содержащего

метронидазол и метилурацил; геля и пленки, содержащих метронидазол в сочетании с пиромекаином, оказывающих антибактериальное и обезболивающее действие. Впервые предложены новые составы основ для стоматологических гелей и матриц-носителей для биорастворимых пленок. Разработаны методики количественного и качественного анализа стоматологических гелей и пленок на полимерных основах гидрофильного характера. Установлена стабильность и срок годности стоматологических гелей и пленок по основным критериям качества современной нормативной документации. Новизна результатов исследований подтверждена удостоверениями на рационализаторские предложения: «Состав стоматологического геля для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№ 1610-04), «Состав стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин, предназначенный для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№ 1611-04), «Состав стоматологической пленки для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№ 1612-04). Составлены заявки на изобретения: «Лекарственные средства аппликационного воздействия для лечения воспалительных заболеваний пародонта», «Стоматологическая пленка антибактериального и обезболивающего действия».

Практическая значимость работы. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах фармацевтической технологии, фармацевтической химии, микробиологии Курского государственного медицинского университета (КГМУ), кафедре фармацевтической технологии и фармацевтической химии Воронежского государственного университета (ВГУ), в рецептурно-производственных отделах аптек Муниципального унитарного предприятия (МУП) «Фармация-центр» г. Воронежа.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

стоматологического геля с метронидазолом и пиромекаином»; «Изготовление, контроль качества и применение стоматологической пленки с метронидазолом и пиромекаином»;

- лабораторные регламенты на производство: противовоспалительного геля с метронидазолом и метилурацилом; стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин; стоматологической пленки, содержащей метронидазол и пиромекаин.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ КГМУ (№ государственной регистрации 01. 200. 208430) и соответствует проблеме «Фармация» межведомственного совета №47 РАМН.

Положения, выдвигаемые на защиту. Результаты биофармацевтических, физико-химических, технологических, микробиологических и биологических исследований по созданию стабильных и эффективных для профилактики и лечения местных гнойно-воспалительных процессов слизистой оболочки полости рта гелей с метронидазолом и метилурацилом; гелей с метронидазолом и пиромекаином; биорастворимых пленок с метронидазолом и пиромекаином.

Апробация работы. Результаты исследований представлены и доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.); 66-й, 67-й, 68-й, 69-й итоговых научных межвузовских конференциях студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2002-2004 гг.); 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (Курск, 2003 г.); межрегиональной научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 2003 г.); межкафедральной научно-практической конференции (Курск, 2004 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 стр., состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальных

исследований, общих выводов, содержит 33 таблицы и 8 рисунков; библиографический указатель включает 217 источников, из них 32 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, научная новизна, практическая значимость работы, положения, выдвигаемые на защиту.

В обзоре литературы (глава 1) приведены сведения о лекарственных средствах, применяемых в терапии воспалительных заболеваний пародонта. Проанализированы результаты исследований в области разработки лекарственных препаратов аппликационного воздействия для стоматологической практики.

Во второй главе описаны материалы и методы исследования, используемые при создании новых лекарственных препаратов и оценке их качества. Приведены разработанные и модифицированные методики качественного и количественного анализа лекарственных веществ в стоматологических гелях и пленках.

Третья глава отражает этапы создания противовоспалительного стоматологического геля, содержащего метронидазол (МЗ) и метилурацил (МУ), и оценку его качества в процессе изготовления и хранения.

Четвертая глава посвящена разработке состава и технологии стоматологического геля, содержащего метронидазол в сочетании с поверхностным анестетиком пиромекаином (ПИР). Приведены результаты по оценке качества геля в процессе хранения.

В пятой главе представлены результаты исследований, на основании которых разработаны состав и технология биорастворимой пленки с метронидазолом и пиромекаином, а также результаты изучения ее стабильности.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ.

Содержание работы

Объекты и методы исследования. В экспериментальных исследованиях использованы лекарственные (ЛВ) и вспомогательные вещества (ВВ), отвечающие требованиям действующей нормативной документации.

Значения рН водных растворов гелей и пленок определяли потенциометрически (ГФ XI изд., 1987, вып. 1). Фракционный состав частиц ЛВ изучали микроскопически (ГФ XI изд., 1990, вып. 2). Термо- и коллоидную стабильность гелей исследовали по известным методикам ГОСТа. Среднюю массу пленок определяли взвешиванием 10-ти разовых доз на аналитических весах типа ВЛР-200, потерю в массе при их высушивании — по методике ГФ XI изд., (1987, вып. 1). Адгезивные свойства пленок оценивали по методике П.Г. Мизиной (2000 г.). Время полного растворения пленки определяли при непрерывном ее встряхивании в воде очищенной при (36+1)°С. Биофармацевтические исследования и изучение осмотической активности гелей осуществляли с использованием метода диализа через полупроницаемую мембрану. Антимикробную активность разработанных лекарственных форм оценивали методом диффузии в агар (ГФ XI изд., 1990, вып. 2), их испытания на микробиологическую чистоту проводили с использованием метода мембранной фильтрации (изменения к статье ГФ XI изд. от 28.12.95 г.). Местноанестезирующую активность геля и пленки, содержащих пиромекаин, определяли in vivo, на роговице глаз кроликов породы «шиншилла», используя метод Ренье. Для проведения хроматографических исследований в тонких слоях сорбента подобраны три системы растворителей для геля, содержащего МЗ и МУ, и две системы растворителей для геля и пленок, содержащих МЗ в сочетании с ПИР. Для количественного анализа МЗ и МУ в геле модифицирован двухволновый спектрофотометрический метод по Фиррордту (относительная ошибка методики для МЗ составила ±1,99%, МУ ±2,10%). Для количественного анализа геля и пленок, содержащих МЗ и ПИР, использованы методы экстракционной и УФ-спектрофотометрии. Относительная ошибка спектрофотометрического определения в геле и пленке МЗ составила ±1,97% и

±2,85%, соответственно. Относительная ошибка определения ПИР экстракционным спектрофотометрическим методом составила в геле и пленке, соответственно, ±2,59% и ±3,04%. Статистическую обработку результатов исследований проводили по общепринятому методу вычислением средних величин и стандартной ошибки (ГФ XI изд. вып. 1).

Разработка противовоспалительного геля, содержащего метронидазол и метилурацил Первоначальной задачей исследования явился выбор оптимальной основы, который осуществляли с учетом цели назначения, применения лекарственной формы и физико-химических свойств вводимых в нее действующих веществ. Данные литературы свидетельствуют, что в качестве основ наиболее перспективно использование полимеров гидрофильного характера. Нами изучено более 20-ти композиций различных сочетаний полимеров натрий-карбоксиметилцеллюлозы (№-КМЦ), поливинилового спирта (ПВС), полиэтиленоксидов Мм. 400 и 1500 (ПЭО-400, ПЭО-1500), из которых наиболее приемлемыми оказались основы, представленные в табл. 1.

Таблица 1

Основы для модельных образцов гелей

Компоненты основ Состав основ, г

№1 №2 №3 №4 №5

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0

Поливиниловый спирт - - - 1,0 1,0

Полиэтиленоксид М м 400 - 5,0 5,0 - 5,0

Полиэтиленоксид М м 1500 - - 5,0 - -

Глицерин 10,0 5,0 - 10,0 5,0

Вода очищенная до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0

На указанных основах готовили модельные образцы гелей с концентрацией метронидазола (МЗ) в 1% и микробиологическим методом оценивали их антибактериальную активность в отношении 7 тест-микроорганизмов (табл. 2). Установлено наличие бактерицидного эффекта гелей к 6-ти штаммам и его отсутствие к грибам рода кандида. Наибольшее проявление изучаемого эффекта обеспечивает основа № 2, которая была использована для дальнейших исследований.

Таблица 2

Антибактериальная активность модельных образцов гелей с метронидазолом (р<0,05)

Зоны ингибирования роста тест-штаммов, мм

Гели на В. В. St. Е. Ps. Proteus С.

основах subtilis сеге^ aureus coli aeruginosa vulgaris albicans

состава АТСС АТСС АТСС АТСС АТСС АТСС АТСС

6633 10702 6538-Р 5922 9027 6896 885-653

№ 1 30,76± 30,60± 15,86± 13,87+ 11,92+ 13,77+ -

0,77 0,61 0,80 0,91 0,66 0,78

№2 32,80± 32,75± 17,42+ 16,02+ 14,92+ 15,88+ -

*1 35 0,60 0,69 0,96 0,76 0,69 0,97

№3 20,27± 18,93± 12,05+ 7,92+ 8,20+ 8,97+ -

0,27 0,66 0,48 0,39 0,81 0,95

№4 30,73+ 28,97+ 15,25+ 12,97+ 11,18+ 13,52+

0,67 0,01 0,72 0,84 0,71 0,90

№5 30,42± 30,88± 15,23+ 13,12+ 11,32+ 13,72+ -

0,94 0,39 0,38 0,94 0,69 0,89

Примечание: составы основ представлены в табл. 1.

Обоснование концентрации МЗ в разрабатываемой лекарственной форме осуществляли также методом диффузии в агар, вводя его в основу № 2 в концентрации 1%, 2% и 3% (табл. 3).

Таблица 3

Антибактериальная активность метронидазола в гелях в зависимости от его концентрации (р<0,05)

Зоны ингибирования роста тест-штаммов, мм

Концент- В. В. St. Е. Ps. Proteus

рация метро- subtilis АТСС 6633 cereus АТСС 10702 aureus АТСС 6538-Р coli АТСС 25922 aeruginosa АТСС 9027 vulgaris АТСС 6896

нидазола

1% 31,87+0,39 31,75+0,80 16,1610,97 14,98+0,82 14,43+0,75 15,70+0,59

2% * ' 34,90+0,43 34,90+0,54 19,90+0,67 17,77+0,72 16,95+0,65 16,90+0,56

3% 35,87+0,75 36,00+0,52 21,62+0,84 17,95+0,61 17,83+0,96 17,90+0,52

Из данных следует, что зоны подавления роста тест-микроорганизмов достоверно увеличиваются при переходе концентрации МЗ от 1% до 2% и существенно не изменяются при ее повышении до 3%. Поэтому оптимальной из изученных следует считать концентрацию 2%.

В качестве второй активной субстанции в состав разрабатываемого геля вводили метилурацил (МУ), обладающий противовоспалительным действием, в концентрации 4%.

В связи с тем что МЗ и МУ нерастворимы в основе, приготовленный гель представляет собой гетерогенную (суспензионную) систему, биологическая доступность и терапевтическая эффективность ЛВ в которой во многом определяется размером их частиц. С другой стороны, слизистая оболочка полости рта обладает низким порогом чувствительности и важно, с целью уменьшения ее травмирования, добиться наимельчайшей степени дисперсности веществ. Учитывая вышесказанное, изучили влияние на дисперсность ЛВ и специфическую активность разрабатываемого геля поверхностно-активных веществ (ПАВ) - твина-80 и натрий лаурилсульфата, а также димексида (ДМСО), обладающего высокой растворяющей способностью и пенетрирующим эффектом. Вещества были взяты в наиболее часто применяемой концентрации - 1 % .

Результаты проведенного дисперсного анализа свидетельствуют, что измельчение МЗ и МУ в присутствии ПАВ и димексида позволяет получить достаточно высоко дисперсные гели. В них фракция частиц размером до 12 мкм составляет более 90% в сравнении с контролем, где эта же фракция составляет 55%.

Влияние ПАВ и ДМСО на высвобождение ЛВ и антибактериальную активность гелей изучали в опытах in vitro.

Методом равновесного диализа установлено, что процесс высвобождения ЛВ сопровождается постепенным нарастанием и поддержанием их концентрации в диализате в течение всего эксперимента. Это характеризует гель как пролонгированную лекарственную форму.

В присутствии ПАВ и ДМСО процесс происходит интенсивнее. В большей степени они оказывают влияние на высвобождение МУ, чем МЗ (рис. 1). Наличие димексида в геле почти вдвое увеличивает полноту высвобождения МУ. К окончанию эксперимента его продиализировало из геля, содержащего и не содержащего димексид, 72% и 47% соответственно.

Высвобождение метилурацила из гелей in vitro (метод диализа)

Рисунок 1.

Примечание: 1- гель без ПАВ и ДМСО (контроль); 2 - гель с ДМСО, 3 - гель с твином-80; 4 - гель с №-лаурилсульфатом.

Результаты, полученные микробиологическим методом (табл. 4),

свидетельствуют, что содержание димексида, твина-80, №-лаурилсульфата

повышает биоцидное действие гелей в отношении всех тест-микроорганизмов.

Однако более заметное сдерживание их роста обеспечивает гель, содержащий

ДМСО.

Таблица 4

Антибактериальная активность гелей с димексвдом и ПАВ (р<0,05)

Объект исследования Зоны ингибирования роста тест-штаммов, мм

В. subtilis АТСС 6633 В. сеreus АТСС 10702 St. aureus АТСС 6S38-P £. coli АТСС 25922 Ps. aeruginosa АТСС 9027 Proteus vulgaris АТСС 6896

Гель бел ПАВ и ДМСО (контроль) 34,82± 0,75 31,98± 0,38 20,68+ 0,59 18,05± 0,61 17,72± 0,87 16,77+ 0,51

Гель с ДМСО .1,3,4 37,95± 0,52 34,95± 0,31 23,90± 0,62 21,87± 0,58 20,78+ 0,93 19,65+ 0,56

Гель с твином-80 ♦ 1.4 36,77± 0,58 33,03± 0,15 22,93± 0,47 20,98± 0,49 19,85± 0,93 18,97± 0,57

Гель с Ыа-лаурил-сульфатом *1 35,92± 0,43 32,87± 0,26 21,97± 0,49 19,87± 0,64 18,98± 0,22 18,32+ 0,67

Анализируя полученные в опытах in vitro результаты, можно сделать заключение о целесообразности использования в качестве вспомогательного вещества, из изученных, димексида.

С целью реализации требований микробиологической чистоты разработанной лекарственной формы в ее состав введены консерванты — смесь нипагина с нипазолом в соотношении (3:1), в общепринятой концентрации 0,2%. Основанием для их введения послужили результаты, полученные при изучении этого показателя. Было установлено, что после 6-ти мес. хранения

геля увеличиваются рост и размножение микроорганизмов, количество которых не укладывается в допустимые нормы.

Таким образом, на основании проведенных исследований разработан и предложен для лечения воспалительных заболеваний пародонта гель следующего состава (в г): метронидазола - 2,0; метилурацила - 4,0; димексида -1,0; нипагина - 0,15; нипазола - 0,05; натрий-карбоксиметилцеллюлозы - 2,0; полиэтиленоксида-400 - 5,0; глицерина - 5,0; воды очищенной до 100,0.

Основными стадиями технологического процесса, осуществляемого в асептических условиях, является приготовление основы (набухание и растворение навески Кя-КМЦ в теплом водном растворе консервантов, смешивание с глицерином) и введение в основу ЛВ (МЗ и МУ измельчали вначале в сухом виде, затем с димексидом и ПЭО-400. К образовавшейся первичной суспензии порциями добавляли основу, гомогенизировали). Гель расфасовывали по 10 г в металлические тубы с лаковым покрытием внутри (ТУ 64-7-687-90), хранили в условиях холодильника при (4±1)°С и контролировали его качество через 1, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 мес. Результаты представлены в табл. 5 и 6.

Таблица 5

Результаты оценки физико-химической и химической стабильности геля _в процессе хранения_

Показ атели качества Срок хранения геля

свежеприготовлен. 12 мес. 24 мес.

Внешний вид однород, белого цвета соответ. соответ.

Значение рН 6,8-7,3 6,8-7,3 6,8-7,3

Дисперсность, мкм не более 40 мкм соответ. соответ.

Термическая стабильность не расслаивается соответ. соответ.

Коллоидная стабильность не расслаивается соответ. соответ.

Количественное содержание, % МЗ 98,61+2,05 МУ 99,47±1,72 МЗ 98,71±1,41 МУ 97,30+1,64 МЗ 97,12± 1,95 МУ 97,75±1,80

Значения Ив системе хлороформ: метанол (10.1) МЗ-0,65±0,10 МУ-0,53±0,07 ДМСО - на старте МЗ - 0,65±0,07 МУ - 0,53±0,06 ДМСО-на старте МЗ - 0,65±0,09 МУ - 0,53+0,07 ДМСО -на старте

хлороформ:этанол (9:1) МЗ - 0,39±0,09 МУ-0,18+0,07 ДМСО - на старте МЗ - 0,39±0,07 МУ-0,18+0,00 ДМСО-на старте МЗ - 0,39+0,09 МУ-0Д8±0,07 ДМСО - на старте

этил ацетат: метанол: аммиак конц. (8,5:1:0,5) МЗ-0,67±0,10 МУ-0,52±0,10 ДМСО - на старте МЗ - 0,67±0,05 МУ - 0,52±0,00 ДМСО-на старте МЗ - 0,67+0,06 МУ - 0,52±0,07 ДМСО - на старте

Таблица 6

Результаты оценки микробиологической стабильности геля _в процессе хранения_

Показатели качества Срок хранения геля

свежеприготовлен. 12 мес. 24 мес.

Микробиологическая чистота соответ требован соответ соответ

Зоны ингибирования роста, мм В subtilis ATCC 6633 В cereus ATCC 10702 St aureus ATCC 6538-P E coli ATCC 25922 Ps aerugmosa ATCC 9027 Proteus vulgaris ATCC 6896 36,88+0,33 32,68+0,74 22,75+0,69 22,68+0,68 19,73+0,55 19,70+0,48 35,98+0,43 32,88+0,37 21,85+0,50 21,90+0,68 19,57+0,28 18,95+0,76 35,85+0,41 31,92+0,25 21,6810,71 21,70+0,61 18,82+0,82 19,45+0,29

Анализ результатов, представленных в табл. 5 и 6, отражающих оценку качества геля, свидетельствует о его стабильности в течение 24 мес. хранения (срок наблюдения).

Разработка стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин Решение задачи, связанной с разработкой лекарственной формы, оказывающей на очаг поражения не только биоцидное, но и анестезирующее действие, обусловлено тем, что большинство воспалительных заболеваний пародонта сопровождается чувством боли и дискомфорта. Для обеспечения обезболивающего эффекта использован поверхностный анестетик пиромекаин (ПИР) в концентрации 3%.

Опираясь на результаты предыдущего исследования при создании нового состава лекарственной формы, за основу был взят глицерогель метронидазола, содержащий димексид, который увеличивает биоцидное действие геля, и смесь консервантов, предотвращающих его контаминацию микроорганизмами.

С использованием биологических методов анализа изучена совместимость лекарственных и вспомогательных веществ в разрабатываемой лекарственной форме.

Методом диффузии в агар установлено, что анестетик не оказывает влияния на антибактериальную активность геля, обусловленную МЗ, в то время

как сочетание метронидазола, пиромекаина и димексида приводит к ее увеличению (табл. 7).

Таблица 7

Влияние пиромекаина и димексида на антибактериальную активность гелей (р<0,05)

Зоны ингибирования роста тест-штаммов, мм

Объект исследования В. subtilis АТСС 6633 B.cereus АТСС 10702 St. aureus АТСС 6538-Р Е. coli АТСС 25922 Ps.aerugnosa АТСС 9027 Proteus vulgaris АТСС 6896

Гель МЗ 34,68± 32,22+ 20,07± 18,О7± 17,87+ 17,03+

(контроль) 0,89 0,75 0,54 0,79 0,80 0,50

Гель МЗ + 34,95± 32,02± 20,77± 18,17+ 18,00± 17,32+

ПИР*1 0,31 0,64 0,61 0,87 0,74 0,71

Гель МЗ + 37,88+ 34,95+ 23,85± 22,92± 20,08± 20,00±

ПИР + 0,54 0,73 0,46 0,79 0,61 0,47

ДМСО*1'2

Примечание: знак «+» обозначает в «сочетании с»

Результаты, полученные в опытах in vivo на роговице глаз кроликов, свидетельствуют, что наличие димексида в составе геля пролонгирует эффект анестезии, обусловленный действием пиромекаина, а также усиливает ее глубину и длительность. При индексе Ренье 1300 длительность полной анестезии возрастает вдвое (табл. 8).

Таблица 8

Результаты местноанестезирующей активности (метод Ренье)

Объект исследования Показатели анестезии

Индекс Ренье Длительность полной анестезии, мин Длительность общей анестезии, мин

Гель с МЗ и ПИР 875,30+8,08 27,00+4,25 41,17±6,73

Гель с МЗ, ПИР и ДМСО 1300,0+0,00 54,67±4,32 66,67+4,06

Таким образом, предлагаемое сочетание компонентов (лекарственных и вспомогательных веществ в геле на гидрофильной основе), с точки зрения проявления их специфического фармакологического действия, является оправданным.

По разработанной технологической схеме, учитывающей физико-химические свойства ЛВ и компонентов основы, лекарственная форма была приготовлена, расфасована по 10,0 г в металлические тубы с лаковым покрытием внутри и подвергнута испытаниям на стабильность. Качество геля

изучали после его изготовления и в процессе длительного хранения в условиях холодильника (табл. 9)

Таблица 9

Результаты оценки качества геля, содержащего метронидазол и пиромекаин, в процессе хранения

Срок хранения геля

Показах ели качества свежеприготовлен. 12 мес. 18 мес.

Внешний вид однород, белого цвета соответ соответ

Значение рН 6,8-7,3 6,8-7,3 6,8-7,3

Дисперсность мкм не более 40 мкм соответ соответ

Термическая стабтьность не расслаивается соответ соответ

Коллоидная стабильность нерасслаивается соответ соответ

Микробиологическая чистота соответ требован соответ соответ

Зоны ингибирования роста, мм В subtilis ATCC 6633 В cereusATCC 10702 36,93+0,95 32,05±0,54 36,82+0,22 31,8710,34 35,92+0,22 31,82+0,32

St aureus ATCC 6538-P 22,85±0,75 21,85+0,50 21,72+0,36

E coli ATCC 25922 22,80+0,65 22,72+0,35 21,78+0,36

Ps aerugmosa ATCC 9027 19,88+0,78 19,65+0,56 18,88+0,42

Proteus vulgans ATCC 6896 19,57+0,87 18,75+0,58 18,80+0,50

Количественное содержание, % МЗ - 97,88+2,08 МЗ-98,48+2,01 МЗ-96,7511,40

ПИР - 98,84±2,34 ПИР-9б,87+1,55 ПИР-97,6611,78

Значения Rf в системе хлороформ метанол уксусная кислота лед (9 1 2) МЗ - 0,47 ПИР - 0,29 ДМСО - на старте МЗ - 0,48 ПИР - 0,29 ДМСО-на старте МЗ - 0,48 ПИР - 0,29 ДМСО - на старте

хлороформ этанол (9 1) МЗ - 0,22 ПИР-0,17 МЗ - 0,22 ПИР-0,17 МЗ - 0,22 ПИР-0,17

ДМСО - на старте ДМСО-на старте ДМСО - на старте

Местноанес- Индекс Ренье 1300+0,00 1300+0,00 1300+0,00

тезиругащая Длительность 54,67±4,32 мин 53,00+3,07 мин 52,5012,45 мин

активность полной анестезии

Длительность 66,67±4,06 мин 63,1713,05 мин 63,3314,28 мин

общей анестезии

Примечание: значения Rf не превышают 10,08

Представленные в табл. 9 результаты свидетельствуют о стабильности лекарственной формы по всем перечисленным показателям качества в течение 18 мес (срок наблюдения)

Разработанные составы гелей были изучены в сравнительном аспекте с широко применяемым в стоматологической практике гелем для десен «Метрогил Дента» (Unique Pharmaceutical Laboratories, Индия; НД: 42-9191-98) Результаты этих исследований представлены в табл. 10,11.

Таблица 10

Антибактериальная активность гелей (р<0,05)

Зоны ингибирования роста тест-штаммов, мм

Объект В. В. St. Е. Ps. Proteus С.

исследо- subtilis cereus aureus coli aeruginosa vulgaris albicans

вания АТСС АТСС АТСС АТСС АТСС АТСС АТСС

6633 10702 6538-Р 5922 9027 6896 885-653

Гель с МЗ и 36,83± 33,95± 21,27± 19,98± 19,87± 18,02± -

МУ*3 0,23 0,32 0,92 0,63 0,86 0,86

Гель с МЗ и 36,95± 33,82± 21,07± 19,97± 20,03± 18,27± -

ПИР*3 0,29 0,36 0,60 0,72 0,86 0,69

Гель «Метро- 29,92± 17,88± 12,52± 14,10± 9,97+ 7,97±

гил Дента» 0,44 0,44 0,82 0,66 0,55 0,68

Анализ данных табл. 10 позволил заключить, что исследуемые образцы обладают антибактериальной активностью в отношении 6-ти тест-штаммов микроорганизмов и не активны к С. albicans. Однако предлагаемые нами гели обладают более выраженным, чем гель «Метрогил Дента», биоцидным действием.

Таблица 11

Осмотическая активность гелей

Объект исследования Абсорбировано воды, % Время абсорбции, ч

Гель с МЗ и МУ 36,7±2,4 9

Гель с МЗ и ПИР 34,3±1,7 9

Гель «Метрогил Дента» 21,1+2,7 9

10% раствор натрия хлорида (контроль) 9,3+3,1 3

Изучение осмотической активности у лекарственных препаратов, предназначенных для лечения местных гнойно-воспалительных процессов, рассматривается как их достоинство, поскольку позволяет косвенно судить о способности гелей впитывать раневой экссудат. Полученные результаты (табл. 11) свидетельствуют, что разработанные гели характеризуются достаточно высокой осмотической активностью, которая превышает в 4 раза гипертонический раствор натрия хлорида (контроль) и в 1,5 раза «Метрогил Дента».

Таким образом, разработанные и предлагаемые нами стоматологические гели по биоцидной и осмотической активности превосходят импортный препарат «Метрогил Дента».

Разработка стоматологических пленок с метронидазолом и пиромекаином

С целью подбора полимеров для матриц-носителей лекарственных веществ использовали МЦ, Na-КМЦ, ПВС в различных концентрациях и сочетаниях друг с другом, а в качестве пластификаторов и диспергирующих агентов - глицерин и ПЭО-400. Модельные образцы пленок готовили методом испарения растворителя из водных растворов полимеров. При их анализе по общепринятым показателям отобраны два состава, представляющих сочетание МЦ с ПВС и Na-КМЦ с ПВС.

Технология фармакологически активных пленок состояла из двух основных стадий. 1-я - приготовление глицеро-водных растворов полимеров, содержащих смесь консервантов нипагина и нипазола; 2-я - введение JIB: M3 и ПИР в рассчитанных количествах (2 мг/см2), измельчали с ПЭО-400 и смешивали с заранее приготовленными растворами полимеров. Пленки формировали методом полива пленочной массы на подложки. Осуществляли деаэрацию, сушку при температуре 40-60°С, дозирование и упаковку в стерильные стеклянные флакончики (стекло НС-1; ТУ 62-2-1077), укупоривая «под обкатку».

Полученные пленки - однородные, эластичные, прочные на разрыв пластинки прямоугольной формы, белого цвета, толщиной 0,1 мм; значения рН водных извлечений нейтральны и входят в пределы физиологического значения рН слюны. Разработанная технология обеспечивает однородность фракционного состава частиц ЛВ в пленке, размер которых не превышает б мкм Адгезивные свойства пленок, косвенно показывающие их слипаемость со слизистой оболочкой, удовлетворяют требованиям. Установлено, что сила отрыва пленок, изготовленных на основе МЦ с ПВС, составляет 2,5 Н и на основе Na-КМЦ с ПВС - 2,3 Н.

Изучение специфического действия разработанных составов лекарственных форм проводили в опытах in vitro и in vivo.

Антибактериальную активность пленок исследовали

микробиологическим методом. Полученные результаты (табл. 12) свидетельствуют о наличии биоцидной активности в отношении всех изучаемых тест-штаммов микроорганизмов, которая не зависит от состава используемых полимеров-носителей.

Таблица 12

Антибактериальная активность стоматологических пленок

Объект исследования Зоны ингибирования роста тест-штаммов, мм

В. subtilis АТСС 6633 В. cereus АТСС 10702 St. aureus АТСС 6538-Р Е. coli АТСС 25922 Ps. aeruginosa АТСС 9027 Proteus vulgaris АТСС 6896

Метронидазол Пиромекаин ПЭО-400 МЦ ПВС 26,2810,30 17,6210,45 13,0310,42 15,3310,56 15,2510,38 14,8010,63

Метронидазол Пиромекаин ПЭО-400 Na-КМЦ ПВС 24,5810,32 17,0310,57 12,5310,45 14,5710,37 15,1010,62 14,9210,53

Местоанестезирующую активность стоматологических пленок определяли in vivo, методом Ренье. Контролем служил водный раствор пиромекаина в концентрации, соответствующей его содержанию в разрабатываемой лекарственной форме. Установлено, что пленки, как и водные растворы, вызывают быстро наступающую, в течение 2-3 мин, анестезию. Однако длительность полной анестезии, вызываемая ими, в 2 раза больше, чем водного раствора. При индексе Ренье 768 (пленки на основе МЦ с ПВС) и 778 (пленки на основе Na-КМЦ с ПВС), характеризующего глубину анестезирующего эффекта, она составила 15 мин.

В процессе хранения при (4±1)°С установлено, что пленки, изготовленные на основе МЦ в сочетании с ПВС, не стабильны по некоторым показателям качества. Так, отмечено снижение силы сцепления пленки; она становится жесткой и требует предварительного размягчения (над паром) для восстановления утраченных свойств. Наблюдается увеличение времени

растворения на 10-15 мин, что сказывается и на проявлении анестезирующего эффекта. При закладывании за веко глаза кролика пленки вызывали более позднее наступление анестезии, уменьшения ее силы и длительности. Поэтому пленки на этой основе были исключены из дальнейшего эксперимента.

В табл. 13 представлены результаты исследований пленок, изготовленных на полимере-носителе Ка-КМЦ с ПВС, в процессе хранения. В отличие от пленок предыдущего состава они стабильны по всем показателям качества в течение 12 мес (срок наблюдения).

Таблица 13

Оценка качества стоматологических пленок на основе Na-КМЦ с ПВС

Срок хранения

Показ »тели качества свежеприготовлен | 6 мес. | 12 мес.

Внешний вид однород., эластичные, крепкие пластинки белого цвета

Растворимость, мин 15 ±3 соответ. соответ.

Значение рН 6,5-7,2 6,5-7,2 6,5-7,2

Дисперсность, мкм не более 6 мкм соответ. соответ.

Адгезивные свойства, Н 2,3 2,3 2,3

Остаточная влажность не более 10% соответ. соответ.

Микробиологическая чистота соответ. требован. соответ. соответ.

Зоны ингибирования роста, мм: В. subtilis ATCC 6633 26,07±0,55 26,17±0,32 25,8210,75

В. cereus ATCC 10702 17,13±0,99 16,93±0,78 16,9710,64

St aureus ATCC 653 8-Р 12,77±0,99 12,80±0,52 11,9210,87

Е. coli ATCC 25922 14,70±0,90 15,2210,81 13,9010,48

Ps. aeruginosa ATCC 9027 14,90±0,99 14,0010,00 13,8310,40

Proteus vulgaris ATCC 6896 14,95±0,97 14,9210,82 13,9310,39

Количественное содержание, % МЗ 98,19±1,85 МЗ 98,9911,84 М3 98,45±1,04

ПИР 98,65±1,64 ПИР 98,4211,36 ПИР97,60±1,38

Значения Rf хлороформ:метанол МЗ - 0,47; МЗ -0,47; МЗ - 0,47;

в системе .уксус, к-та лед. (9:1:2) ПИР - 0,29 ПИР- 0,29 ПИР - 0,29

хлороформ : этанол (9:1) МЗ- 0,22; ПИР-0,17 МЗ - 0,22; ПИР- 0,17 МЗ- 0,22; ПИР-0,17

Местноанес- Индекс Ренье 778,3012,26 778,8011,74 778,20+2,18

тезирующая Длительность полной 15,00+0,00 15,00+0,00 15,0010,00

активность анестезии,мин

Длительность общей 36,83+7,94 36,3315,97 36,0016,89

анестезии, мин

Таким образом, в результате проведенных исследований разработаны и предложены для стоматологической практики биорастворимые пленки, обладающие антибактериальным и обезболивающим действием.

Общие выводы

1. В результате выполненного комплекса научных исследований экспериментально обоснованы и разработаны состав и технология противовоспалительного стоматологического геля, который содержит в качестве активных компонентов метронидазол (2%) и метилурацил (4%).

2. На основании результатов физико-химических, микробиологических и биологических исследований обоснованы и разработаны состав и технология стоматологического геля, содержащего метронидазол (2%) в сочетании с пиромекаином (3%), обладающий антибактериальным и обезболивающим действием.

3. Биофармацевтическими исследованиями, проведенными в опытах in vitro и in vivo, осуществлен выбор и подтверждена эффективность использования в качестве компонентов основы при изготовлении стоматологических гелей сочетание полимеров натрий-карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленоксида М.м. 400.

4. В опытах in vitro и in vivo доказана целесообразность введения димексида в состав стоматологических гелей в качестве диспергирующего агента и пенетранта. Установлено, что его наличие способствует проявлению наибольшей биоцидной активности метронидазола и обезболивающего действия пиромекаина.

5. Обоснован и разработан состав биорастворимой пленки, предназначенной для лечения воспалительных заболеваний пародонта. В качестве фармакологически активных субстанций использованы метронидазол (2 мг/см2) и пиромекаин (2 мг/см2), а матрицы-носителя - сочетание натрий-карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленоксида-400 и поливинилового спирта.

6. Разработаны методики количественного определения метронидазола и метилурацила в геле без их предварительного разделения. Лекарственные вещества определяют методом двухволновой спектрофотометрии, по Фиррордту, метронидазол - при длине волны 277 нм, метилурацил - 260 нм.

Относительная ошибка определения метронидазола не превышает +1,99%, метилурацила - ±2,10%.

7. Разработана методика спектрофотометрического определения метронидазола в геле и пленке в сочетании с пиромекаином, относительная ошибка его определения составляет ±1,97% и ±2,85% соответственно. Для количественного определения пиромекаина в этих лекарственных формах использована экстракционная спектрофотометрия. Относительная ошибка определения анестетика в геле и пленке составила соответственно ±2,59% и ±3,04%.

8. Осуществлена, по показателям нормативной документации и с использованием разработанных методик анализа, оценка качества стоматологических гелей и пленки. Установлена стабильность геля, содержащего метронидазол и метилурацил, в течение 24 мес. (срок наблюдения); геля, содержащего метронидазол и пиромекаин, - 18 мес. (срок наблюдения); пленки, содержащей метронидазол и пиромекаин, в течение 12 мес. (срок наблюдения).

Список публикаций

1. Автина, Н.В. Влияние поверхностно-активных веществ и димексида на активность мазей с метронидазолом / Н.В. Автина, СЮ. Локтионова, А.А. Панкрушев // Материалы 68-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых: В 3-х ч. - Ч. 3. - Курск, 2003. - С. 26.

2. Автина, Н.В. Изучение стабильности многокомпонентной мази метронидазола с пиромекаином / Н.В. Автина, Н.А. Шестиперова // Материалы 69-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых: В 2-х ч. - Ч. 2. - Курск, 2004.-С. 104.

3. Автина, Н.В. Качественный и количественный анализ смеси метронидазола и метилурацила / Н.В. Автина, А.В. Нестерова // Материалы 67-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых: В 2-х ч. - Ч. 2. - Курск, 2002. -С. 92.

4. Автина, Н.В. Микробиологические аспекты исследования разрабатываемых мазей с метронидазолом / Н.В. Автина // Материалы 69-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых: В 2-х ч. - Ч, 2. - Курск, 2004.-С. 103.

5. Автина, Н.В. Многокомпонентные мази с метронидазолом для лечения заболеваний пародонта / Н.В. Автина, А.А. Панкрушев, Т.А. Панкрушева // Материалы межрегион, науч.-методич. конф. «Фармобразование-2003». -Воронеж, 2003.-С. 3-5.

6. Автина, Н.В. Некоторые биофармацевтические аспекты в разработке технологии стоматологической мази / Н.В. Автина // Сб. 68-й итог. Науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биолог. наук Центр .-Чернозем, науч, центра РАМН: В 2-х ч. - Ч. 2. - Курск, 2002. - С. 187-188.

7. Автина, Н.В. Разработка лекарственных пленок с метронидазолом / Н.В. Автина, Г.П. Новикова, А.А. Панкрушев // Материалы 68-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых: В 3-х ч. - Ч. 3. - Курск, 2003. - С. 27.

8. Автина, Н.В. Разработка многокомпонентной стоматологической мази с метронидазолом / Н.В. Автина, А.А. Панкрушев, О.А. Медведева // Материалы 67-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых: В 2-х ч. -4.2.-Курск, 2002.-С. 93.

9. Исследования по разработке состава и изучению противовоспалительных мазей / Т.А. Панкрушева, Н.В. Автина, А.А. Панкрушев, О.А. Медведева // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 г., г. Москва). - М., 2003. - С. 644.

10. Разработка лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний пародонта / Т.А. Панкрушева, Н.В. Автина, А.А. Панкрушев и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2003- № 2. -С.214-219.

11. Стоматологические пленки антибактериального и местноанестези-рующего действия / Т.А. Панкрушева, Н.В. Автина, А.А. Панкрушев, О.А. Медведева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. трудов.- Вып. 59.- Пятигорск, 2004.-С. 107-108.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 27.09.2004 г. Подписано в печать 29.09.2004 г. Формат 30x42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 54А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

»183 06

РНБ Русский фонд

2005-4 14359

Оглавление диссертации Автина, Наталья Валерьевна :: 2004 :: Курск

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Заболевания пародонта и лекарственные средства, применяемые в его терапии.

1.2. Лекарственные формы, используемые в терапии воспалительных заболеваний пародонта.

1.3. Гели и пленки - перспективные лекарственные формы для стоматологии

1.3.1 Исследования в области разработки гелей для лечения стоматологических заболеваний.

1.3.2. Лекарственные пленки, их характеристика и применение в стоматологии

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования

2.3. Разработка методик анализа лекарственных форм.

2.3.1. Разработка методик количественного анализа геля, содержащего метронидазол и метилурацил.

2.3.2. Разработка методик количественного анализа метронидазола и пиромекаина в геле и пленках

2.3.3. Идентификация лекарственных веществ методом тонкослойной хроматографии.

ВЫВОДЫ

ГЛАВА 3. Разработка противовоспалительного стоматологического геля, содержащего метронидазол и метилурацил

3.1. Обоснование выбора компонентов лекарственной формы

3.2. Влияние поверхностно-активных веществ и димексида на высвобождение лекарственных веществ из геля.

3.3. Изучение микробиологической чистоты геля

3.4. Технология изготовления геля.

3.5. Оценка качества и изучение стабильности геля

3.6. Сравнительный анализ разработанного геля с зарубежным препаратом «Метрогил Дента»

ВЫВОДЫ

ГЛАВА 4. Разработка стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин

4.1. Обоснование и разработка качественного и количественного состава геля

4.2. Технология изготовления и оценка качества геля.

4.3 Сравнительный анализ разработанного геля с зарубежным препаратом

Метрогил Дента»

ВЫВОДЫ

ГЛАВА 5. Разработка стоматологических пленок с метронидазол ом и пиромекаином

5.1. Обоснование состава и технологии изготовления пленок

5.2. Оценка качества и изучение стабильности лекарственных пленок

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Автина, Наталья Валерьевна, автореферат

Актуальность исследований. Современный этап развития клинической стоматологии характеризуется определенными успехами в области профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта. Тем не менее, применяемые в настоящее время лекарственные средства, не дают возможности полностью решить вопросы терапии гнойно-воспалительных поражений слизистой оболочки полости рта.

По данным доклада научной группы ВОЗ (1999 г), в котором обобщены, результаты обследования населения 53 стран, было показано, что лишь у 12% населения пародонт здоровый, 53% имеют начальные воспалительные явления, 23% - начальные деструктивные изменения, у 12% выявляются поражения средней и тяжелой степени: Поэтому, по-прежнему остается актуальным и перспективным направлением фармацевтической технологии разработка лекарственных препаратов для стоматологической практики.

Известно, что ведущая роль в возникновении гнойно-воспалительных процессов пародонта принадлежит микробной флоре. Однако эти процессы характеризуются не только ее наличием, но сопровождаются изъязвлениями и нередко болевыми ощущениями. Поэтому в клинической практике при лечении стоматологических заболеваний монотерапия антибактериальными средствами не всегда эффективна. Все чаще в последнее время применяется комбинированная терапия или используются препараты полифакторного действия. В связи с этим, оправданным является сочетание в лекарственной форме веществ, обладающих антибактериальным, противовоспалительным, ранозаживляющим и обезболивающим эффектами. Учитывая изложенное, в состав разрабатываемых лекарственных препаратов вводили метронидазол антибактериальное вещество), метилурацил (стимулятор метаболических и репаративных процессов в тканях) и пиромекаин (местный анестетик).

Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований является экспериментальное обоснование и разработка составов, технологии аппликационных поликомпонентных лекарственных форм, предназначенных для профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов слизистых оболочек и тканей пародонта.

В связи с данной целью необходимо решить следующие задачи: обосновать и разработать состав и технологию противовоспалительного стоматологического геля, содержащего метронидазол в сочетании с метилурацилом;

- разработать состав и технологию стоматологической биорастворимой пленки, основными действующими веществами которой являются метронидазол и пиромекаин; разработать, апробировать или модифицировать методики количественного анализа и идентификации лекарственных веществ (метронидазола, метилурацила и пиромекаина) в гелях и пленке;

- оценить качество разработанных лекарственных препаратов по ' основным критериям нормативной документации (НД), исследовать их стабильность в процессе длительного хранения и определить срок годности;

- изучить в опытах in vitro и in vivo специфическое фармакологическое действие стоматологических гелей и пленки;

Научная новизна. Впервые для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта теоретически и экспериментально обоснованы и разработаны составы: противовоспалительного геля, содержащего метронидазол и метилурацил; геля и пленки, содержащих метронидазол в сочетании с пиромекаином, оказывающих антибактериальное и обезболивающее действие. Впервые предложены новые составы основ для стоматологических гелей и матриц-носителей для биорастворимых пленок. Разработаны методики количественного и качественного анализа стоматологических гелей и пленок на полимерных основах гидрофильного характера. Установлена стабильность и срок годности стоматологических гелей и пленок по основным критериям качества современной нормативной документации. Новизна результатов исследований подтверждена удостоверениями на рационализаторские предложения: «Состав стоматологического геля для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№1610-04), «Состав стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин, предназначенный для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№1611-04), «Состав стоматологической пленки для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№1612-04). Составлены заявки на изобретения: «Лекарственные средства аппликационного воздействия для лечения воспалительных заболеваний пародонта», «Стоматологическая пленка антибактериального и обезболивающего действия».

4 На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- методические рекомендации: «Изготовление, контроль качества и применение противовоспалительного геля с метронидазолом и метилурацилом»; «Изготовление, контроль качества и применение стоматологического геля с метронидазолом и пиромекаином»; «Изготовление, контроль качества и применение стоматологической пленки с метронидазолом и пиромекаином»;

- лабораторные регламенты на производство: противовоспалительного геля с метронидазолом и метилурацилом; стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин; стоматологической пленки содержащей метронидазол и пиромекаин.

Апробация работы. Результаты исследований представлены и доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г); 66-й, 67-й, 68-й, 69-й итоговых научных межвузовских конференциях студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2002-2004 гг); 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (Курск, 2003 г); межрегиональной научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 2003г); межкафедральной научно-практической конференции (Курск, 2004г).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 стр., состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальных исследований, общих выводов, содержит 33 таблицы и 8 рисунков; библиографический указатель включает 217 источников, из них 32 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка и исследование лекарственных препаратов с метронидазолом для лечения воспалительных заболеваний пародонта"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

3. Биофармацевтическими исследованиями, проведенными в опытах in vitro и in vivo, осуществлен выбор и подтверждена эффективность использования в качестве компонентов основы при изготовлении стоматологических гелей сочетания полимеров натрий-карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленоксида М.м. 400.

2 2 метронидазол (2 мг/см ) и пиромекаин (2 мг/см ), а матрицы-носителя — сочетание натрий-карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленоксида-400 и поливинилового спирта.

Фирордту, метронидазол - при длине волны 277 нм, метилурацил - 260 нм. Относительная ошибка определения метронидазола не превышает ±1,99%, метилурацила- ±2,10%.

7. Разработана методика спектрофотометр ического определения метронидазола в геле и пленке, в сочетании с пиромекаином, относительная ошибка его определения составляет ±1,97% и ±2,85% соответственно. Для количественного определения пиромекаина в этих лекарственных формах использована экстракционная спектрофотометрия. Относительная ошибка определения анестетика в геле и пленке составила соответственно ±2,59% и ±3,04%.

8. Осуществлена, по показателям нормативной документации и с использованием разработанных методик анализа, оценка качества стоматологических гелей и пленки. Установлена стабильность геля, содержащего метронидазол и метилурацил в течение 24 мес (срок наблюдения); геля, содержащего метронидазол и пиромекаин - 18 мес (срок наблюдения); пленки, содержащей метронидазол и пиромекаин в течение 12 мес (срок наблюдения).

118

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Автина, Наталья Валерьевна

1. Авраамова, О. Полоскания для полости рта / О. Авраамова, В. Зимина, Т. Набатова//Рос. аптеки. 2003. - №1-2. - С. 73-74.

2. Антибактериальная терапия: Практ. р-во / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2000. - С. 61-63.

3. Антимикробная активность стоматологического карандаша для лечения пародонтита / В.А. Лиходед, Е.А. Лазарева, Х.М. Насыров и др. // VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (2001 г., г. Москва). М., 2001. - С.420.

4. Антонова, Т.Н. Лечение эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта / Т.Н. Антонова, С.А. Кутин // Стоматология. 1981. - Т. 60, №6. - С. 61-62.

5. Архапчев, Ю.В. Экспериментальное исследование фармакокинетики метилурацила из препарата Стизамет / Ю.В. Архапчев, К.С. Гузев // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (2000 г., г. Москва). М., 2000. - С.470.

6. Ахмед Имад Махмуд. Разработка составов, технологии и исследование мазей с эритромицина эстолатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Дис. канд. фарм. наук : (15.00.01)/Ахмед Имад Махмуд; КГМУ. Курск, 2003. - 135 с.

7. Багирова, В.Л. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму / В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, Н.А. Куличенко // Фармация. 2002. - №2. - С. 2426.

8. Байгурина, С.Ж. Применение 1% раствора метилурацила в комплексном лечении пародонтита / С.Ж. Байгурина, Б.С. Кушербаев, Р.А. Майжанова //

9. П.Барер, Г.М. Болезни пародонта. Клиника, лечение, диагностика / Г.М. Барер, Т.И. Лемецкая. М.:ВУНМЦ, 1996. - 86 с.

10. Баткаев, Э.А. Метрогил желе в лечении некоторых дерматозов / Э.А. Баткаев, И.М. Корсунская // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1999. -№5. -С. 56.

11. Безруков, В.М. Растворы гипохлорита натрия и их применение для лечения стоматологических заболеваний воспалительного характера / В.М. Безруков // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г., г. Москва). М., 1995. - С. 275.

12. Безрукова, И.В. Анальгетическое действие препарата кетанов в комплексном лечении больных с пульпитами и периодонтитами / И.В. Безрукова, Л.Н. Герчиков // Стоматология. 2000. - №2. - С. 10-11.

13. Беликов, В.Г. Оптимизация условий извлечения метронидазола химическими растворителями / В.Г. Беликов, Т.Х. Вергейчик, М.Г. Цыбулина // Суд.-мед. экспертиза. 1992. - №1. - С. 22-23.

14. Беспрозванная, С.В. Разработка технологии, исследование и стандартизация мазей с ортофеном и диметилсульфоксидом для использования их в физиотерапии: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01) / С.В. Беспрозванная. Пятигорск, 2001. — 23 с.

15. Биберман, Я.М. Антисептики в комплексном лечении больных с околочелюстными абсцессами и флегмонами / Я.М. Биберман, B.C. Стародубцев, А.П. Шутова // Стоматология. 1996. - №6. - С. 25-27.

16. Бибик, С.М. Лекарственные формы пролонгированного действия в терапиизаболеваний парадонта / С.М. Бибик, JI.T. Фецых // Тез. докл. науч. — практ. конф., посвящ. 25 летию фарм. ф-та КГМУ. Курск. — 1991. 4.1. - С. 129.

17. Биофармацевтическое обоснование концентрации пиромекаина в мази на основе коллагена / Л.А. Иванова, Т.А. Панкрушева, Т.С. Кондратьева и др. //Фармация.- 1982.- №1.- С. 14-17.

18. Бойкова, З.К. Санитарно-химическое исследование противомикробных поливинилспиртовых пленок / З.К. Бойкова, Л.И. Петрова, В.Я. Богомольный // Хим.-фарм. журн. 1989. - №8-10. - С. 979-982.

19. Боковикова, Т.Н. Современные требования к качеству лекарственных форм / Т.Н. Боковикова, Ж.И. Аладышева, А.В. Титова // XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (19-23 апреля 2004 г., г. Москва). -М., 2004. С. 13.

20. Большаков, В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм / В.Н. Большаков. Л., 1991. - 48 с.

21. Бондаренко, А.И. Смачивающая активность этанола и димексида по отношению к нерастворимым лекарственным препаратам / А.И. Бондаренко // Фармация. 1986. - №4. - С. 31-32.

22. Борисенко, А.В. Сравнительная микробиологическая оценка действия некоторых антибактериальных препаратов на микрофлору корневых каналов при периодонтите / А.В. Борисенко, С.Б. Ципан // Современная стоматология. 2003. - №1. - С. 28.

23. Боровский, Е.В. Терапевтическая стоматология / Е.В. Боровский. М.: 2003.-797с.

24. Буденная, М.П. О применении диметилсульфоксида в медицине и биологии / М.П. Буденная // Врачебное дело. 1983. - №11. - С. 6-12.

25. Варпаховская, И. Новые системы доставки лекарственных средств / И. Варпаховская // Ремедиум. 1999. - №2. - С. 62-70.

26. Влодаркевич, А. Метронидазол в профилактике воспаления зубной лунки после операции по удалению нижних зубов мудрости / А. Влодаркевич // Новости фармации и медицины 1991. - Т. 25, № 4-5. - С. 130-133.

27. Влияние вспомогательных веществ на влагопоглощение и адгезию фитопленок / П.Г. Мизина, В.А. Куркин, В.А. Быков, О.И. Авдеева. // Фармация. 2000. - №2. - С. 12-14.

28. Влияние пленок фитокомпозиции на течение экспериментального острого пародонтита / А.К. Кулатаева, К.Г. Омарова, Р.Н. Пак и др. // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 г., г. Москва). -М., 2003. -С.727.

29. Выбор антибактериальных препаратов для лечения пародонтита в стадии обострения / В.Н. Царев, А.Е. Романов, Е.В. Руднева и др. // Стоматология.-1997.-№6.-С. 19-22.

30. Выбор состава стоматологических пленок анестезирующего действия / JI.H.

31. Олешко, A.JT. Голованенко, Р.В. Кириллова и др. // Фармация. 1999. - №6.1. С. 30-32.

32. Высокоэффективная жидкостная хроматография пролонгированного метронидазола метропола / Э.Э. Кузнецова, В.Г. Горохова, Т.В. Андреева и др. // Хим.-фарм. журн. - 2000. - №8. - С. 46-49.

33. Гаврилин, М.В. Использование геля ПЭО для получения мази димексида / М.В. Гаврилин, Л.И. Карпеня, Л.С. Ушакова // Хим.-фарм. журн. 2001. -Т. 35, №5.-С. 49-50.

34. Ганичева, Л.М. Разработка композиций стоматологических пленок с бишофитом на полимерных основах / Л.М. Ганичева, Е.В. Глушкова // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 г., г. Москва). -М., 2003.-С.594.

35. Герасименко, М.Ю. Физико-фармакологическое и клиническое обоснование фотофореза геля метрогил дента / М.Ю. Герасименко, В.Ф. Прикулс, С.Н. Сковородько // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г. Москва). М., 2002. - С.599.

36. Говарикер, В.Р. Полимеры / В.Р. Говарикер, Н.В. Висванатхан М.: Наука. - 1990.-396 с.

37. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа. XI-е изд. -М.: Медицина, 1987.

38. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. Х1-е изд. -М.: Медицина, 1990.

39. Григорян, А.С. Морфогенез ранних стадий воспалительных заболеваний пародонта / А.С. Григорян, О.А. Фролова, Е.В. Иванова // Стоматология.2002. -№1.-С. 19-25.

40. Грицаенко, И.С. Влияние вспомогательных веществ на высвобождение гризеофульвина из гидрофильных мазей / И.С. Грицаенко, И.Е. Эреги, Угри- Хунядвари // Фармация. 1985. - №6. - С. 25-29.

41. Грудянов, А.И. Быстропрогрессирующий пародонтит. Особенности клинического течения и лечения // Стоматология. 2000. - №3. - С. 24-27.

42. Грудянов, А.И. Зависимость эффективности препарата «Метрогил-Дента» от длительности локального введения при воспалительных поражениях пародонта / А.И. Грудянов, IT.А. Дмитриева, В.В. Овчинникова // Пародонтология. 2002. - №1-2. - С. 32-36.

43. Грудянов, А.И. Обоснование оптимальной концентрации препарата Метрогил-дента при лечении воспалительных заболеваний пародонта / А.И. Грудянов, Н.И. Дмитриева, В.В. Овчинникова // Стоматология. 2002. - Т. 81, №1.-С. 44-47.

44. Гунар, О.В. Определение антимикробного действия лекарственных средств- практические подходы / О.В. Гунар, Н.И. Каламова, Н.С. Евтушенко // Фармация. 2002. - №2. - С. 4-7.

45. Гунько, В.Г. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ / В.Г. Гунько, А.А. Гунько, Н.М. Мусиенко // Хим.-фарм. журн. 1982. - №3. -С. 89-91.

46. Дашевская, Б.И. Использование ПЭО в производстве мазей / Б.И. Дашевская, В.М. Бодня, М.Х. Глузман // Фармация. 1990. - №6. - С. 31-34.

47. Динамика диффузии меченого пиромекаина из мази в ткани языка / О.Ф. Конобевцев, Т.А. Лобжанидзе, А.Г. Колесник, М.Я. Богомазов //

48. Стоматология. 1982. -№1.- С. 9-10.

49. Дифференциальное спектрофотометрическое определение метронидазола / Е.В. Компанцева, Е.Н. Вергейчик, В.Г. и др. // Фармация. — 1973. — №1. — С. 10-11.

50. Дмитриевский, Д.Д. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Автореф. дис. . д-ра фарм. наук: (15.00.01) / Д.Д. Дмитриевский. Харьков, 1985. - 47с.

51. Егорова, С.Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии лекарственных форм монофосфатов: Автореф. дис. . д-ра фарм. наук: (15.00.01) / С.Н. Егорова. М., 1998 - 44 с.

52. Зидра, С.И. Фитопрепараты в стоматологии / С.И. Зидра, Р.Г. Мартынова, М.М. Пожарицкая // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 1997., г. Москва). М., 1997. - С.49.

53. Иванова, JT.A. Спектрофотометрическое определение пиромекаина и бензафлавина в мазях / JI.A. Иванова, Е.Ю. Коптяева, И.М. Яковлева // Фармация. 1992.-№1.-С. 58-60.

54. Иванов, B.C. Заболевания пародонта / B.C. Иванов. М.: Мед. Информ. агенство, 2001. - 300 с.

55. Изучение возможности использования геля полиэтиленоксида в фармации / М.В. Гаврилин, Е.В. Компанцева, JI.C. Ушакова и др. // Фармация. 1998. -№2.-С. 20-21.

56. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах / С.В. Чащина, В.Э Колла, Н.А. Горнова и др. // Фармация. 1992. - №3. - С. 17-20.

57. Изучение физико-механических свойств глазных лекарственных пленок / И.М. Перцев, JI.A. Христенко, Д. Рачев и др. // Фармация. 1983. - №6. - С. 38-41.

58. Использование антимикробных свойств ПАВ в разработке многокомпонентных мазей / Т.А. Панкрушева, Г.А. Чалый, О.А. Медведева,

59. М.С. Чекмарева // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (16-20 апреля 1996 г., г. Москва). -М., 1996. С. 182.

60. Использование геля полиэтиленоксида для получения мази димексида / М.В. Гаврилин, Л.И. Карпеня, Л.С. Ушакова и др. // Хим.-фарм. журн. -2001.-№5.-С. 49-50.

61. Исследование антимикробной активности гидрофильной мази / В.В. . Вельский, Т.А. Панкрушева, О.А. Медведева, Л.В. Сурина // Тез. докл. НПК,посвящ. 25-летию фармацевт, ф-та КГМИ. Ч. 1. - Курск, 1991. - С. 132.

62. Исследование полимерных пленок для обезболивания в оториноларингологии / Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, С.З. Пискунов, О.А. Остросаблина // Фармация. 1996. - №4. - С. 18-20.

63. Исследования по разработке пролонгированных глазных лекарственных форм / Н.Ф. Кононихина, Т.А. Шаталова, Т.Ф. Маринина и др. // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 г., г. Москва). М., 2003. -С.618.

64. Кабакова, Т.И. Внедрение новых технологий лекарственного обеспечения стоматологических больных / Т.И. Кабакова, Н.И. Гаврилина, Т.Ф. Маринина // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 1997 г., г. Москва). М., 1997. - С.54.

65. Карташов B.C. Спектроскопия ЯМР-Н в анализе лекарственных средств. Идентификация местных анестетиков с использованием персонального компьютера / B.C. Карташов, С.В. Шоршнев, А.П. Арзамасцев // Фармация. 1993.-№2.-С. 24-25.

66. Кичев, Д.Г. Биофармацевтическое обоснование глазных лекарственных форм с цитралем / Д.Г. Кичев, Э.Ф. Степанова, Л.А. Лукашова // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-14 апреля 2000 г., г. Москва). М., 2000.-С.504.

67. Клинико-морфологическая оценка влияния антисептиков на степеньочистки корневых каналов и возможности ее улучшения / Н.А. Козионова, JI.A. Дмитриева, Н.И. Ершова и др. // Стоматология. 1992. - №1. — С. 16-18.

68. Клиническая эффективность метронидазола при лечении хронического генерализованного пародонтита / Т.Ф. Маринина, JI.H. Савченко, Н.Г. Агеева и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г. Москва). -М., 2002. С.283.

69. Клиническая эффективность препарата Витаон при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта / С.И. Зидра, JI.B. Волчкова, Г.И. Емиленко и др. // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-14 апреля 2000 г., г. Москва). М., 2000. - С.370.

70. Коваленко, Г.А. Медицинские препараты пролонгированного действия на основе иммобилизованных лекарственных веществ для стоматологии / Г.А. Коваленко // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-14 апреля 2000 г., г. Москва). М., 2000. - С.371.

71. Количественное определение в коллагеновой губке тримекаина, мафенида, метилурацила / Е.В. Истранова, А.И. Сачкова, Л.П. Истранов, Р.К. Абоянц // Фармация. 1984. - №5. - С. 66-67.

72. Коллагеновые препараты на основе лекарственных растений в стоматологии / С.И. Зидра, М.М. Пожарицкая, Л.В. Волчкова и др. // VIII

73. Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (2001 г., г. Москва). М., 2001. -С.652.

74. Компанцева, Е.В. Изучение общетоксического и местнораздражающего действия 50% мази димексида / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Г.В Сеньчукова // Хим.-фарм. журн. 2000. - №2. - С. 53-54.

75. Комплексное изучение механизмов развития хронического воспаления при пародонтите / Т.П. Иванюшко, П.В. Ганковская, J1.B. Ковальчук и др. // Стоматология. 2000. - №4. - С. 13-15.

76. Конобевцев, О.Ф. Действие водных растворов дикаина и пиромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта / О.Ф. Конобевцев, Н.П. Полевая // Стоматология. 1990. -№3. - С. 39-41.

77. Краснюк, И.И. Повышение растворимости малорастворимых лекарственных веществ в твердых дисперсиях на основе ПЭГ / И.И. Краснюк, Ю.В. Сковпень, В.Ю. Решетняк // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г. Москва). -М., 2002. С.637.

78. Лекарственные средства, применяемые в стоматологии (формулярная система) // Новая аптека. 2002. - №9. - С. 82-96.

79. Лекарственные фитопленки — рациональная лекарственная форма / П.Г. Мизина, Н.П. Турина, В.А. Куркин и др. // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 1997 г., г. Москва). -М., 1997. С.331.

80. Лекарственные формы. Термины и определения // Эконом, вестн. фармации. -2000.-№4. с. 44-47.

81. Лечебная стоматологическая паста для аппликационной анестезии / Т.Ф. Маринина, Л.Н. Савченко, Л.И. Иванова и др. // VII Рос. нац. конгр.

82. Человек и лекарство» (10-14 апреля 2000 г., г. Москва). М., 2000. - С.521.

83. Леонтьев, В. Новый способ лечения воспалительных заболеваний парадонта / В. Леонтьев, В. Дедеян // Врач. 1997. - №3. - С. 22-23.

84. Лившиц, B.C. Полимерные покрытия на раны и ожоги / B.C. Лившиц // Хим.-фарм. журн. 1988. - №7. - С. 790-797.

85. Лошкарев, В.П. Лечение эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта метронидазолом / В.П. Лошкарев, З.В. Юдина // Научно-практ. материалы. Орел, 1996. - С. 180-181.

86. Лукиных, Л.М. Применение метронидазола в димексиде при лечении воспалительных заболеваний пародонта / Л.М. Лукиных, С.Р. Сорокина // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 1997 г., г. Москва). -М„ 1997.-С.76.

87. Максимовский, М.Ю. Бактериологический аспект периодонтита / Ю.М. Максимовский // Новое в стоматологии. 2001. - №6. - С. 9-12.

88. Маринина, Т.Ф. Эффективность лечения некоторых заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта мазью полиферант / Т.Ф. Маринина, Л.Н. Савченко, Л.И. Иванова // VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (2001 г., г. Москва). М., 2001. - С.421.

89. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х ч. М.: Медицина, 1993.

90. Медведева, О.А. Исследования и разработка многокомпонентных мазей этония для лечения гнойно-воспалительных процессов: Дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01)/ О.А. Медведева; КГМУ. Курск, 1995. - 128с.

91. Мизина, П.Г. Пути совершенствования лекарственных форм из родиолы розовой / П.Г. Мизина, В.А. Куркин // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г., г. Москва). -М., 1995. С.239.

92. Мизина, П.Г. Технологические аспекты создания лекарственной пленки из экстракта почек тополя / П.Г. Мизина // II Рос. нац. конгр.

93. Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г., г. Москва). М., 1995. - С.239.

94. Мизина, П.Г. Фитопленки в фармации и медицине / П.Г. Мизина // Фармация. 2000. - №5-6. - С. 38-39.

95. Михайлова, А.В. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол / А.В. Михайлова, О.Н. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн // Фармация. 1999. - №2. - С. 20-22.

96. Наумов, Ю.И. О механизмах траноспортного действия диметилсульфоксида / Ю.И. Наумов, А.Ю. Жданов //В кн. Изыскание новых способов изготовления лекарств и методов их исследования. М., 1983.-С. 101-103.

97. Олешко, Л.Н. Исследование мазей с препаратом «Каротин микробиологический» в масле / Л.Н. Олешко, Н.А. Горнова, В.П. Просовская // Фармация. 1990. - №1. - С. 22-25.

98. Падейская, Е.Н. Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихинолина / Е.Н. Падейская // Рус. мед. журн. «антибактериальные препараты». 1997.-Т.5, №21.-С. 1414-1424.

99. Паникаровский, В.М. Морфологическая оценка состояния тканей слизистой оболочки полости рта после аппликационной анестезии растворами дикаина и пиромекаина / В.М. Паникаровский, А.С. Григорян, Н.П. Полевая // Стоматология. 1990. - №6. - С. 4-6.

100. Панкрушева Т.А. Приготовление и исследование мазей пиромекаина и тримекаина для стоматологии: Дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01) / Т.А. Панкрушева. М., 1978. - 155 с.

101. Панкрушева Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах — производных целлюлозы: Дис. . д-ра фарм. наук: (15.00.01) / Т.А. Панкрушева.-М., 1995.-311 с.

102. Перспективы использования противовоспалительных средств в стоматологии / Т.Н. Кабакова, Г.И. Лукьянчикова, В.В. Шатило и др. // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (16-20 апреля 1996 г., г. Москва). — М, 1996.-С.266.

103. Перспективы разработки технологии стоматологических форм на основе фитопрепаратов / Т.Ф. Маринина, Л.Н. Савченко, В.Ф. Семенченко и др. // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г., г. Москва). М., 1995. - С.238.

104. Перцев, И.М. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе / И.М. Перцев, Б.М. Даценко, В.Г. Гунько // Фармация. 1990. - №5. - С. 7377.

105. Петрикас, А.Ж. Эффективность комбинирования тримекаина с адреналином / А.Ж. Петрикас, В. А. Румянцев, Т.В. Шумилова // Стоматология. 1993. - №4. - С. 86-87.

106. Платэ, Н.А. Полимерные носители прорыв в фармакологии / Н.А. Платэ, Л.И. Валуев, И.Л. Валуев // Наука в России. - 1998. - №1. - С. 21-25.

107. Покачайло, Л.И. Анализ метронидазола, тетрациклина и кислоты аскорбиновой при совместном присутствии в лекарственном средстве / Л.И. Покачайло // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 г., г. Москва). М., 2003. - С.745.

108. Поликатан новый лекарственный препарат в комплексном лечении заболеваний пародонта / Э.С. Темкин, А.А. Спасов, Н.В. Калинина, В.И. Гречишников // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-14 апреля 2000 г., г. Москва). - М., 2000. - С.374.

109. Полимерные лекарственные пленки с пилокарпином и витаминами / М.Б. Умерзакова, Ж.К. Мустафина, Г.И. Бойко и др. // Хим.-фарм. журн. -1999. -№3.- С. 49-50.

110. Полимерные лекарственные формы рихлокаина / Ш.С. Ахмедова, А.К. Токтабаева, М.К. Бейсебеков и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г. Москва). М., 2002. - С.573.

111. Получение и свойства пролонгированной лекарственной формы дипразина на основе поливинилового спирта / М.Д. Гаврилин, Л.А. Лукашова, Е.В. Компанцева и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. - №7. - С. 4144.

112. Применение «Динексана-А» при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта / И.М. Рабинович, Е.И. Беляева, Л.М. Демина и др. // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г., г. Москва). -М., 1995.-С. 191.

113. Применение адгезивных лекарственных пленок «Диплен-Дента» встоматологии / Р.В. Ушаков, А.И. Грудянов, Г.А. Чухаджян, В.Н. Царев // Пародонтология. 2000. - №3. - С. 13-16.

114. Применение лекарственных желатиновых пленок в военных и гражданских лечебных учреждениях / В.Н. Ананьев, В.А. Фурин, Ю.Т. Новиков и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г. Москва). М., 2002. - С.21.

115. Применение метода ГЖХ для определения метилурацила в лекарственных формах / Т.А. Завражная, Н.И. Бессонова, Ю.Н. Радченко // Фармация. 1992. - №6. - С. 47-50.

116. Применение натрия лаурилсульфата в технологии лекарств / Г.С. Башура, О.И. Клименко, Н.А. Ляпунова и др. // Фармация. 1988. - №2. -С. 27.

117. Применение пластин люцерон в лечении воспалительных заболеваний пародонта / Х.М. Шайдуллина, К.А. Лупманова, А.А. Вильданов, М.М. Асымбаев // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-14 апреля 2000 г., г. Москва). М., 2000. - С.375.

118. Применение препарата «Тантум Верде» при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта / И.М. Рабинович, Г.В. Банченко, О.Ф. Рабинович, И.В. Безрукова // Стоматология. 1996. - №4. - С. 20-22.

119. Применение современных методов анализа для оценки качества мягких лекарственных форм / М.М. Астраханова, К.В. Алексеев, Н.М. Насыбуллина и др. // Фармация. 1993. - №6. - С. 55-58.

120. Проблемы создания осмотически активных лекарственных систем для наружного применения / В.Г. Гунько, Б.М. Даценко, И.М. Перцев, С.Г. Белов // Фарм. журн. 1991. - №3. - С. 62-67.

121. Пуоджюнене, Г.И. Изучение реологических свойств и процесса высвобождения лекарственных веществ из метилцеллюлозных гелевых основ / Г.И. Пуоджюнене, Н.И. Никулынина, А.С. Пуаджюнас // Хим.-фарм. журн,- 1982.-№10.-С. 1256-1258.

122. Разработка и изучение мази этацизина для местной анестезии / И.А. Петикова, J1.A. Иванова, Н.Т. Прянишникова, Л.М. Демина // Фармация. -1989.-№6.- С. 19-21.

123. Разработка и исследование вагинальных мазей с метронидазолом / Я.В. Мурза, С.В. Грачев, А.И. Тенцова и др. // Фармация. 1994. - №4. - С. 11-14.

124. Разработка технологии и анализа препаратов местных анестетиков / Т.А. Панкрушева, Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина и др. // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (16-20 апреля 1996 г., г. Москва). М., 1996. - С.279.

125. Роговая, Е.П. Клинико-микробиологическая эффективность иммобилизованного на силард-геле этония в лечении воспалительных заболеваний пародонта / Е.П. Роговая, Н.Н. Гаража // Стоматология. 2001. - №6. - С. 18-21.

126. Рождественская, Е.Д. Профилактика и лечение одонтогенных верхнечелюстных синуситов: Дис. .канд. мед.наук. / Е.Д. Рождественская // Сборник рефератов НИР и ОКР. 1999. - №6. - С. 37.

127. Романов, А.Е. Антибактериальная терапия в комплексном лечении пародонтита / А.Е. Романов, В.Н. Царев, Е.В. Руднева // Стоматология.1996. -№1. -С. 23-25.

128. Рюмина, Т.Е. Высвобождение тримекаина и хлоргексидина из полимерных матриц / Т.Е. Рюмина, A.J1. Голованенко, JI.H. Олешко // Фармация. 2002. - №5. - С. 23-25.

129. Савинова, Е.А. Применение хлорофиллипта в детской терапевтической стоматологии / Е.А. Савинова, В.Д. Щеголева // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 1997., г. Москва). М.,1997.-С.111.

130. Сеньчукова, Г.В. Обоснование состава и стандартизации лекарственных форм, содержащих ДМСО: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.02) / Г.В. Сеньчукова. Пятигорск, 2001. - 22 с.

131. Создание новой лекарственной формы офлоксацина / А.Е. Моисеева, Н.А. Софронова, Л.П. Донцова и др. // Фармация. - 2001. - №4. -С. 14-17.

132. Спектрофотометрическое определение метилурацила в магниточувствительной мази / О.Г. Черкасова, А.А. Гонием, Т.Н. Грибкова и др. // Фармация. 1991. - №4. - С. 79-80.

133. Сравнительное исследование препаратов 4% раствора артикаина с адреналином 1:200000 для обезболивания зубов в стоматологии / А.Ж. Петрикас, К.В. Ермилова, E.JI. Нестерович и др. // Стоматология. 2000. -№5.

134. Стоматологические полимерные пленки / Л.Н. Олешко, Г.И. Олешко, Е.Ю. Симановская и др. // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г., г. Москва). -М., 1995. С.241.

135. Сурина, Л.В. Разработка и исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе антимикробного, анестезирующего действия: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01) / Л.В. Сурина; КГМУ. М., 1995.- 18с.

136. Терапия воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области с использованием производных имидазола / Р.В. Ушаков, В.Н. Царев, Б.Д. Дугаров, В.А. Лопырев // Стоматология. 1992. - №3-6. - С. 31-33.

137. Трансдермальные лекарственные формы (обзор) / К.О. Бухникашвили, Т.Д. Даргаева, Д.Т. Берашвили и др. // Хим.-фарм. журн. 1992. - №9-10. -С. 46-50.

138. Усенбаева, Р.Б. Технология и изучение мазей для анестезии и лечения воспаленной пульпы зуба: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01) / Р.Б. Усенбаева; М. Медицинский институт им. И.М. Сеченова М., 1985. -26 с.

139. Ушаков, Р.В. Микрофлора полости рта и ее значение в развитии стоматологических заболеваний /Р.В. Ушаков // Стоматология для всех. — 1998.-№3,-С. 22-24.

140. Фотоэлектроколориметрический метод определения метронидазола в таблетках / А.С. Бейсенбеков, К.З. Каэкенова, С.Е. Келиллхинова, Г.А. Мурзахлетов //Науч. тр. НИИФ. 1992. - Т.ЗО. - С. 25-28.

141. Хмелевская, С.С. Перспективы использования современных лекарственных форм в стоматологической практике / С.С. Хмелевская, Ф.А. Жогло, О.М. Михайлык // Фармация. 1989. - №1. - С. 14-17.

142. Хромов, Г.Л. Полимерные биорастворимые пленки эффективная форма применения препаратов при системной и местной терапии / Г.Л. Хромов // Мед. техника. - 1994. - №2. - С. 23-26.

143. Чижова Е.Т. Медицинские и лечебно-косметические мази / Е.Т. Чижова, Г.В. Михайлова-М.: ВУНМЦ. 1999. - 403 с.

144. Шашкина, И.В. Опыт лечения хронических заболеваний пародонта антибиотиком вильпрафен (джозамицин) / И.В. Шашкина, И.Б. Новикова, Н.Н. Клюева // Стоматология. 2001. - №1. - С. 64-65.

145. A.Г. Петропавловский, В.Г. Головкин, Ю.А. Федоров и др. (ЗАО «Оргполимерсинтез»). № 99123766/14; Заявл. 17.11.99. // Изобретения (Заявки и патенты) - 2000. - №35 (ч. I). - С. 168.179. 7 А 61 К 7/16, 9/06. Средство для лечения заболеваний полости рта /

146. Шевченко I.O. Орган1зац1йно-технолог1чн1 досл1дження з удосконалення л1карьского забезпечення стоматолог1чних хворих: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01) / I.O. Шевченко. Харюв, 1994.-25 с

147. Albertsson, А.С. Synthetic polymers as drugs / А.С. Albertsson, L.G. Donaruma, O. Vogl // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1985. - Vol. 446. - P. 105-115.

148. Attwood, D. Self-association of local anaesthetic drugs in agueous solution / D. Attwood, P. Fletcher // J. Pharm. Pharmacol. 1986. - Vol. 38, №7. - P. 494-498.

149. Baner, R.O. Chronic toxicity studies on Methylcellulose in ruts / R.O. Baner, A.G. Gehman // G. Amer. Pharmac. Assoc., Sci. Educt. 1981. - Vol. 40, №6.-P. 631-632.

150. Bialik, W. Kinetic analysis of drug release from hydrogels containing amphoteric surfactans // W. Bialic // Die Pharmazie. 1990. - Vol. 45, №12.1. P. 910-912.

151. Bioactivity of some chemotherapeutic agents in selected polyethylene glycol ointment bases / F. Asim, B. Semecri, G. Regdor et al // Acta pharm. Hung. 1989. - Vol. 59, №2. - P. 87-94.

152. Bokor, M. Effect of doxycycline in the treatment of progressive periodontal disease / M. Bokor//Med Pregl. 1995. - Vol. 48, № 1-2. - P. 48-50.

153. Borysewicz, G. Evalution of indices in studying the relations between oral hygiene and periodontitis based on epidemiologic studies/ G. Borysewicz // Ann Acad Stetin 1990. - № 36. - P. 37 - 48.

154. Bremecker, K.-D. Novel concept for a mucosal adhesive ointment / K.-D. Bremecker, H. Strempel, G. Klein // J. pharm. Sci. 1984. - Vol. 73, № 4. - P. 548-552.

155. British Pharmacopoeae. London: HMSO, 1993. Vol. I. - P. 430-431; Vol. II.-P. 1011.

156. Efficacy and safety of mouthwash diclophenac in oral or parodontal surgery / M. Tramer, C. Bassetti, C. Metzler, A. Morgantini // Minerva Stomatol. 2001. - Sep-Oct., 50 (9-10).-P. 309-314.

157. Eykyn, S.S. The therapeutic use of metronidazole in anaerobic infection / S.S. Eykyn // Surgery. 1983. - Vol. 93, №1. - P. 2, 209-244.

158. Fett, K. The effect of oral hygiene on the periodontal disease / K. Fett // Stomatol DDR. 1986. - Vol. 26, №7. - P. 478-483.

159. Gingivitis // Minerva Stomatol 1997 - Feb, 38 (2). - P. 223-227.

160. Hinchey, E.J. Metronidazole as a prophylactic agent in wound infection after colon surgery / E.J Hinchey // Surgery. 1983. - Vol. 93, №1. - P. 2, 197200.

161. Ihan Hren, N. Immune response in chronic periapical parodontics / N. Ihan Hren, M. Gubina, V. Kozelj, A. Ihan // Pflugers Arch 2000. - № 5. - P. 86-88.

162. Lohr, John T. Periodontal disease / John T. Lohr // Gale Encyclopedia of Medicine. Gale Research, 1999.

163. Monea, A. Juvenil periodontitis. Note 1. Clinical and morphopathologic considerations / A. Monea, S. Boskay // Rev. Chir. Ratiol О RL Oftalmol Stomatol Ser Stomatol 1988. - Vol. 35, №3. - P.185 - 90.

164. Muller, M. Mode of action of metronidazole on anaerobic bacteria and protozoa / M. Muller // Surgery. 1983. - Vol. 93, №1. - P. 2, 165-171.

165. Mursi, N.M. A new Watersoluble pharmaceutical base / N.M. Mursi, A.S. Geneidi, A.A. Kassem // Pharm. Ind. 1977. - Vol. 39, №9. - P. 918-922.

166. Metzler, C.M. Bioavailability / bioaequivalence: study, desing and statistical issues / C.M. Metzler // J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol. 29, №4. - P. 289-292.

167. Peh, K.K. Polymeric films as vehicle for Buccal delivery: swelling, mechanical and bioadgesive properties / K.K Peh, C.F. Wong // J. Pharm. Sci. -1999.-Vol. 2, №2.-P. 53-61.

168. Treatment of bacterial vaginosis a comparison of oral metronidazole, metronidazole vaginal gel, and clindamycin vaginal cream / D.G. Fems, M.S. Litaker, L. Woodward et al. // J. Fam. Pract. 1995. - Vol. 41. - №5. - P. 443449.

169. Russel, A.D. Chlorhexidinei antibacterial action and bacterial resistence / A.D. Russel // Infection. 1986. - №5. - P. 212-215.

170. Shargel, L. Ointments / L. Shargel, Alan H. Mutnick, D. Pharm // Pharmacy review Harval Publishing Company, Media, Pensylvania. - P. 38 — 40.

171. The effects on left ventricular performance of verapamil and metropol singlyand together in exercise induced angina pectoris / B. Silke, S.P. Verma, G.I.C. Nelson et al.//Amer Heart J.- 1985. -Vol. 109, №6.-P. 1286-1293.

172. Vehicle effects in oftalmic bioavailability: An evaluation of polymeric inserts containing pilocarpin / M.F. Saettone, B. Giannaccini, P. Chetoni, G. Galli // J Pharm Pharmacol. 1984. - Vol. 36, №4. - P. 229-234.

173. Urlin, L. Treatments of the dystrophic inflammatory form of parodontosis / L. Urlin //Stomatologiia. 1979. -Vol. 61, № 4.-P. 214-219.

174. Weinstein, R.L. Double blind placebo-controlled study on efficacy, acceptability and safety of mouthwash diclofenac in oral or parodontal post surgery / R.L. Weinstein //Minerva Stomatol-2001.-Vol. 50, №9-10.- P. 315319.

175. What are Periodontal Diseases? // Minerva Stomatol 1998. - Vol. 48, №9.-P. 367-372.

176. Why is Periostat prescribed for periodontitis? // Minerva Stomatol. 2000. -Vol.37, №9.-P. 345-346.

Оглавление диссертации Автина, Наталья Валерьевна :: 2004 :: Курск

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Автина, Наталья Валерьевна, автореферат

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Автина, Наталья Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций