Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка различных таблетированных лекарственных форм гидазепама
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Рослякова, Наталья Викторовна :: 2003 :: Москва
Общая характеристика работы.
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Высокомолекулярные вспомогательные вещества и технологические приемы получения лекарственных форм, влияющие на биодоступность, биотрансформацию и фармакологическую эффективность лекарственных соединений.
1.1 Вспомогательные вещества и их свойства.
1.2 Фармацевтические факторы, влияющие на биологическую доступность лекарственных веществ.
1.2.1. Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ на биодоступность лекарственных веществ.
1.2.2. Влияние технологических приемов получения лекарственной формы на био доступность лекарственных веществ.
1.3 Влияние высокомолекулярных веществ в физических смесях и лекарственных формах на фармакологическую эффективность лекарственного вещества.
1.4 Корреляция между фармакокинетическими параметрами и показателями теста «Растворение».
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Объекты исследования.
2.2 Реактивы.
2.3 Экспериментальные животные.
2.4 Методы.47.
2.4.1 .Методы количественного определения гидазепама и дезалкилгидазепама в плазме крови животных.
2.4.2. Обработка биологических проб. Экстракция гидазепама и его метаболита из плазмы крови.
2.4.3. Построение калибровочных кривых.49.
2.4.4. Метрологическая характеристика методик определения гидазепама и его метаболита в плазме крови.
2.4.5. Изучение кинетики высвобождения гидазепама из таблетированных лекарственных форм в опытах in vitro.53.
2.4.6. Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных.
2.4.7. Статистическая обработка полученных результатов.
Глава 3. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ГИДАЗЕПАМА В ПОРОШКАХ ТДС, ПРИГОТОВЛЕННЫХ ПО РАЗЛИЧНЫМ ТЕХНОЛОГИЯМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НА
КРЫСАХ).
Глава 4. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ГИДАЗЕПАМА В ТАБЛЕТКАХ, ВЫПУСКАЕМЫХ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ, И ПРИГОТОВЛЕННЫХ НА ОСНОВЕ ТДС ПО РАЗЛИЧНЫМ
ТЕХНОЛОГИЯМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НА КРОЛИКАХ).
4.1. Относительная био доступность гидазепама из различных таблетированных лекарственных форм.
4.2. Степень биотрансформации гидазепама после введения кроликам различных таблетированных лекарственных форм.
Глава 5. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ТАБЛЕТОК ГИДАЗЕПАМА, ПРИГОТОВЛЕННЫХ ПО РАЗЛИЧНЫМ ТЕХНОЛОГИЯМ. системы.oz
5.2. Изучение кинетики растворения гидазепама из фармацевтически эквивалентных продуктов.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Рослякова, Наталья Викторовна, автореферат
Транквилизатор бензодиазепинового ряда - гидазепам, благодаря введению в Np положение молекулы гидразинокарбонильного радикала, отличается оригинальностью своей химической структуры, а, следовательно, физико-химическими свойствами от других известных бензодиазепинов.
Для гидазепама характерна меньшая выраженность миорелаксантного и седативного эффектов, в связи с чем отмечается существенное расслоение в спектре фармакологической активности основных и побочных проявлений действия [12]. Тем не менее, данное соединение в организме животных и человека подвергается интенсивной биотрансформации и в биоматериалах в основном определяется его дезалкильный метаболит [28, 185]. Метаболит обладает не только анксиолитическим действием, но и выраженным миорелаксантным и седативным эффектами.
Повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии возможно не только путем поиска новых лекарственных веществ, но также благодаря всестороннему учету факторов, влияющих на их эффект, и подробному изучению фармакокинетических и фармакодинамических показателей. Исследования по всасываемости и биотрансформации препаратов с учетом взаимодействия и влияния компонентов системы "лекарственное вещество - вспомогательное вещество" на терапевтическую активность препарата открывают возможность активно вмешиваться в его фармакокинетику и метаболизм, направленно регулируя процесс в интересах оптимизации лечения больных [10, 15, 54, 75].
Ранее проведенные исследования показали, что твин-80, поливинилпирролидон низкомолекулярный (ПВП), полиэтиленгликоль 400, вводимые вместе с гидазепамом в организм экспериментальных животных, позволяют регулировать за счет изменения скорости и степени процесса дезалкилирования выраженность фармакологического эффекта [47]. В наиболее высоких концентрациях неизмененный гидазепам определяется в организме животных при введении его в 4% растворе ПВП. Фармакодинамические тесты показали высокую анксиолитическую активность данной комбинации при практическом отсутствии побочных эффектов. На основании полученных данных были приготовлены и изучены водные растворы твердых дисперсных систем (ТДС) гидазепама на основе ПВП в различных соотношениях. Оптимальной с фармакокинетической и фармакодинамической точек зрения можно считать ТДС гидазепама с соотношением 1:4 (гидазепам:ПВП).
В результате целенаправленных комплексных исследований в ГУ НИИ фармакологии РАМН были приготовлены порошки и таблетки гидазепама на основе ТДС, с применением которых появляется возможность свести к минимуму побочные эффекты.
Диссертация выполнена в соответствии с плановой темой НИР НИИ фармакологии РАМН "Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, создание нейрохимических основ для разработки новых оригинальных нейротропных средств."(№ госрегистрации 01.960.00.80.94.).
Цель настоящего исследования - выбор оптимальной таблетированной лекарственной формы гидазепама, приготовленной на основе твердой дисперсной системы (ТДС) с применением фармакокинетических и биофармацевтических подходов. В связи с целью исследования были поставлены следующие конкретные задачи:
1) Модифицировать аналитический метод количественного определения гидазепама и его основного метаболита в биологическом материале с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.
2) Провести фармакокинетическую оценку порошков, содержащих гидазепам, на основе ТДС с целью выбора оптимальной прописи для последующего приготовления его таблетированной лекарственной формы.
3) Изучить в эксперименте фармакокинетику 3-х опытных прописей таблеток гидазепама, приготовленных по различным технологиям.
4) Определить степень дезалкилирования и относительную биодоступность гидазепама из таблеток на основе ТДС в сравнении с таблетками гидазепама, выпускаемыми промышленностью.
5) Провести биофармацевтичекие исследования различных прописей таблеток гидазепама с использованием теста "Растворение".
6) Проанализировать взаимосвязь между фармакокинетическими параметрами и биофармацевтическими характеристиками таблеток гидазепама различных прописей.
7) На основании проведенных фармакокинетических и биофармацевтических исследований выбрать оптимальную пропись таблеток гидазепама с целью передачи ее на изучение фармакологической активности.
Научная новизна работы.
Впервые проведено комплексное фармакокинетическое и био фармацевтическое исследование порошков и опытных серий таблеток гидазепама, приготовленных на основе ТДС. Показана принципиальная возможность изменения степени дезалкилирования и биодоступности гидазепама у животных после введения порошков и таблеток, приготовленных на основе ТДС. Установлено, что после введения животным таблеток на основе ТДС гидазепам в значительно меньшей степени подвергается дезалкилированию по сравнению с субстанцией и таблетками, выпускаемыми промышленностью.
В результате проведенных исследований выявлена корреляционная зависимость между скоростью растворения гидазепама in vitro и скоростью всасывания in vivo. Найденная закономерность показывает, что константа скорости растворения гидазепама может быть одним из факторов, определяющим скорость всасывания препарата.
Использованные в работе фармакокинетические и биофармацевтические подходы позволяют решать вопросы выбора оптимального состава и технологии приготовления лекарственной формы для препаратов, биотрансформация которых, главным образом, определяется процессами дезалкилирования.
Практическая значимость работы.
На основании комплексного фармакокинетического и биофармацевтического исследования оптимальная таблетированная лекарственная форма гидазепама (таблетки гидазепама 0,02 серии 1-98) рекомендована к доклиническому изучению ее фармакологической активности с целью последующего внедрения в медицинскую практику.
С применением таблеток гидазепама, приготовленных на основе ТДС появляется возможность свести к минимуму побочные эффекты и существенно улучшить качество лечения определенных категорий больных, а также корректировать пограничные расстройства психоэмоционального статуса человека, выполняющего обычный объем профессиональной нагрузки. Следует отметить также возможность применения данного транквилизатора у лиц, работающих в осложненных условиях (например - работой операторского типа).
Результаты корреляционного анализа, полученные в опытах in vitro и in vivo, могут быть использованы при разработке теста "Растворение" на таблетки и другие твердые лекарственные формы гидазепама.
Положения, вынесенные на защиту;
1) Модифицирован высокочувствительный метод количественного определения гидазепама и его основного метаболита в биологическом материале с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.
2) Изучена на крысах фармакокинетика двух прописей порошков ТДС, приготовленных по различным технологиям. При этом не выявлено статистически значимых различий в концентрациях и параметрах неизмененного препарата и его метаболита.
3) Изучена на кроликах фармакокинетика трех опытных прописей таблеток гидазепама на основе ТДС, приготовленных по различным технологиям. Определена его относительная биодоступность и степень дезалкилирования в сравнении с субстанцией, а также с таблетками, выпускаемыми промышленностью.
4) Биофармацевтические исследования показали, что гидазепам быстрее всего растворяется из таблеток, выпускаемых промышленностью (Т-1). Наибольшая скорость растворения гидазепама из таблеток, приготовленных на основе ТДС характерна для прописи Т-2.
5) Установлена прямая взаимосвязь между скоростью растворения гидазепама in vitro и скоростью всасывания in vivo.
6) В результате комплексного фармакокинетического и биофармацевтического исследования трех прописей таблеток гидазепама, приготовленных на основе ТДС отобрана оптимальная лекарственная форма для дальнейших фармакологических исследований. г
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва
ЛЛ
1999г) и VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва 2000г), на международной научной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности" (г.Томск 2000г), на лабораторной конференции лаборатории фармакокинетики ГУ НИИ фармакологии РАМН (Москва 2002г).
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка различных таблетированных лекарственных форм гидазепама"
1. На основе ВЭЖХ модифицирована и метрологически охарактеризована методика количественного определения гидазепама и его дезалкильного метаболита в биологическом материале.2. Установлено, что после перорального введения крысам ТДС-1 и ТДС-2 концентрации и фармакокинетические параметры гидазепама, а также его метаболита статистически не различаются.3. Выявлено уменьшение степени дезалкилирования гидазепама после его перорального введения крысам в виде порошков ТДС, по сравнению с введением в растворах различных высокомолекулярных соединений и жидкой лекарственной форме. Наибольшая степень дезалкилирования отмечена для гидазепама в 1% крахмальном клейстере (3,34), наименьшая - для порошков ТДС (0,51 и 0,39).4. Показано, что относительная биодоступность гидазепама у кроликов из таблеток, выпускаемых промышленностью (Т-1), и приготовленных на основе ТДС (Т-2, Т-3, Т-4), возрастает в ряду: Т-4<Т-3<Т-1<Т-2.5. Установлено, что после введения животным таблеток на основе ТДС гидазепам в меньшей степени подвергается биотрансформации (степень дезалкилирования 0,06 - 0,15), по сравнению с субстанцией и таблетками, выпускаемыми промышленностью (2,93 и 0,74).6. Изучение кинетики растворения гидазепама из таблетированных образцов показало, что препарат быстрее всего высвобождается из таблеток, выпускаемых промышленностью (Т-1). Самая высокая скорость растворения гидазепама из таблеток, приготовленных на основе ТДС , характерна для Т-2. Скорость растворения гидазепама из таблеток различных прописей возрастала в ряду: Т-4<Т-3<Т-2<Т-1.7. Выявлена зависимость между скоростью растворения гидазепама in vitro и скоростью всасывания in vivo. На основании полученных результатов можно сделать вывод, что константа скорости растворения гидазепама, является одним из факторов, определяющих скорость всасывания препарата.8. Комплексные фармакокинетические и биофармацевтические исследования показали, что оптимальными свойствами обладают таблетки Т-2 (высокая степень биодоступности и низкая степень дезалкилирования гидазепама). Этот состав может быть рекомендован для дальнейшего изучения фармакологической активности с последующим внедрением в медицинскую практику.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Рослякова, Наталья Викторовна
1. Алексеев К.В., Золотаревич М.Е., Шалдырван Е.А. Сравнительная оценказагущающей способности полимеров (мет)акрилового ряда./ Научн. труды ВЬШИФ, М., -1990, Т.28, с.66-70;
2. Алюшин М.Т., Грицаенко И.С., Каменская М.В. Современное состояниенаучных исследований по применению полимеров в фармации./Научн. труды ВНИИФ, М., -1990, Т.28, с. 5-11;
3. Алексовский В.Б, Химия твердых веществ.- М.: Химия, 1978;
4. Акифьев О.Н., Бундуле М.Ф., Гниломедова Л.Е. и др. Сравнительноеисследование различных технологических приемов повышения биодоступности субстанции и таблеток форидона.// Хим.фарм. ж., -1995, №4, с.44-46;
5. Андронати А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я. Гидазепам. - Киев:Наукова думка (1992), с. 196;
6. Безуглов Г.,Колокольцев A . A . / / Хим.-фарм. производство. Обз.информ., -1995., Вып.1 , с.1-33;
7. Багирова В.Л., Прокофьева В.И., Сашенкова Н.С. Сравнительнаяхарактеристика теста «Растворение» как метода оценки качества лекарственных препаратов по ГФ X I и зарубежным фармакопеям // Фарматека.1995, -№6, с.2-4;
8. Богатский A . B . , Андронати А., Головенко Я. Транквилизаторы (1,4бензодиазепины и родственные структуры).-Киев: Наукова думка (1980), 280с;
9. Васильев А.Е.Полимерные материалы.Лекарственные полимеры. М.:ВНТИЦентр, -1982. , -с .42;
10. Воронина Т.А., Б.Середенин Перспективы поиска новыханксиолитиков. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002,1.65, №5,0.4-17;
11. Выровщикова С М . , Добротворский А.Е., Зизина О.С. Применениеполимеров в технологии жидкой лекарственной формы феназепама.// Синтетич. и биологич. полимеры в фармации: ВНИИФ. Научн. труды. Т.28. - Москва, -1990, с.140 -144;
12. Гаврилин М.В., Лукашова Л.А., Компанцева Е.В. и др. Использование вциклодекстрина для снижения раздражающего действия дипразина.// Фармация, -1997, № 3 , с. 17-19;
13. Гайдукова Г.П., Гаврилин М.В., Монастырева И.И. и др.Биофармацевтическое исследование таблеток диазолина на основе комплекса включения с в-циклодекстрином.// Хим.фарм. ж.,1999, № 8 , с.27-28;
14. Гарибова Т.Л., Жердев В.П., Воронина Т.А. и др. Экспериментальноеизучение фармакокинетических механизмов развития толерантности к гидазепаму.// Эксперимент, и клинич.фармакология. -1993, № 6 , с. 48-50;
15. Гацура В.В. Фармакодинамические параметры оценки кинетикилекарственных средств.// Фармация, -1993, -Т.61, № 5 , с.42-45;
16. Гладилин К.Л., Орловский А.Ф. Дисперсии нерастворимыхинтерполимерных комплексов как новые носители для лекарственных препаратов./ Тез. докл. Олайне, -1985, с.48;
17. Государственный реестр лекарственных средств, Москва (2001);
18. Грошовый Т.А., Гуреева С И . , Прилипкин П.В. Сравнительная оценкаполимерных пленкообразующих материалов для покрытия таблеток в псевдоожиженном слое./ Научн. труды ВНИИФ, -Москва, -1990, Т.28, с.41-46;
19. Добротворский А.Е., Ковалева А.Е., Выровщикова С М . и др.Использование твердых дисперсных систем и липосом как оптимальный способ доставки лекарственных веществ./ Тез .докл. III съезда фармацевтов УкрССР, Харьков, 1979, с. 107-108;
20. Езерский М.Л., Тенцова А.И., Халифаев Д.Р. Влияние измельчениясульфадимезина и сульфадиметоксина на биофармацевтические характеристики таблеток.// Хим.фарм.ж-л, 1984, Т. 18, № 1 1 , с. 1370-1374;
21. Иванов Л.В., Кощелева Л.П., Чуева И.Н., Ляпунова O.A. Использованиефармакокинетических исследований для оптимизации состава вспомогательных веществ в готовых лекарственных формах.// Тез.докл.
22. I съезда фармацевтов УкрССР, Харьков, 1979, с.ЗО 1-302;
23. Иванов Л.В., Набокова Т.Д., Сухинина Г.В. и др. Влияниемодифицированных полисахаридов на биодоступность нитазола при пероральном введении.// Хим.фарм.ж-л. -1992, -т.26, №4, с.38-41;
24. Истранов Л.Н., Истранова Е.В. Особенности использования коллагена втехнологии лекарств.// Научн.труды ВННИФ, - М., -1990, Т.28, с.132-136;
25. Исследование высвобождения лекарственных веществ из систем доставкина основе альгинатов и циклодекстринов./Экспресс инф. Хим.фарм. прво за рубежом./НПО "Медбиоэкономика" ВЬШИ-СЭНТИ, -1991, Вьш.6, с.9-10;
26. Клиническая фармакология. Д.Р.Лоуренс, П.Н.Беннит/ М. Медицина:1991, Т.1;
27. Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Родионов А.П., Литвин A . A .Биотрансформация и фармакокинетика гидазепама у крыс.// Хим.-фарм. ж-л , -1993 ,Т .27 ,№1,с .16 -19 ;
28. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Монастырева И.И. и др.Биофармацевтическое исследование таблеток диазолина на основе комплекса включения с в-циклодекстрином.// Хим.фарм.ж-л., -1999, № 8 , с.27-28;
29. Компанцева Б.В., Гаврилин М.В., Ушакова Л.С. Производные вциклодекстрина и перспективы их использования в фармации.// Хим.фарм.ж-л., -1996, № 3 , с.43-45;
30. Компанцева Е.В., Ушакова Л . С , Макаров В.А. и др.Противовоспалительная активность кортизона ацетата в виде продуктов взаимодействия с различными циклодекстринами.// Фармация, -1997, №4, с.39-40;
31. Крученков A . A . , Щербакова О.В., Пятин В.М., Клюев С М . Влияниевспомогательных венцеств на процесс растворения бефекола из таблеток.// Фармация, -1990, Т.ЗО, № 3 , с.41-44;
32. Кутузова И.В., Бабанова Н.К. Подбор оптимального составаполиэтиленоксидных основ при создании мази с полиненасыщенными жирными кислотами./ Научн.труды ВНИИФ, М., -1990,т.28, с.88-93;
33. Лакин K . M . , Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ.М.: Медицина, -1981, -341 с;
34. Литвин A . A . , Киселева Г.С. Технологические и биофармацевтическиеаспекты применения вспомогательных веществ в технологии таблеток сульфадиметоксина./Научн. труды, ВНИИФ М., -1990, т.28, с.31-37;
35. Максютина М.П., Пилинчук Л.Г., Лукачина В.В. Взаимодействиелецитина с поливинилпирро ли доном.// Хим.фарм.ж, -1992, т.26, №7-8, с.38-39; п о
36. Маркин B.C. , Иорданский А.Л., Косенко Р.Ю. Программируемоевысвобождение низкомолекулярного модельного вещества из полислойных композиций поливинилового спирта.// Хим.фарм.ж., -1999, №7, с.24-26;
37. Мап1ковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина (1993);
38. Мешковский А.П. К вопросу о тесте "Растворение".// Фарматека, -1996,№1,с .40 -41 ;
39. Михайлова A . B . , Пожарицкая О.Н., Ванштейн В.А. Изучениебиофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол.// Фармация, -1999, №2, с.220-224;
40. Могилевич И.М., Мейя Н.В. Полимерные системы для регулируемоговыделения лекарственных веществ (обзор).// Хим.фарм.ж-л., -1989, № 3 , с.361-372;
41. Молдавер Б.Л., Дзюба Е.И., Макаренко М.Н. и др. Оптимизация состава итехнологии изготовления таблеток хлорпропамида с целью повышения их биологической доступности.// Фармация, -1985, № 5 , с. 18-20;
42. Назаров Б.В., Селезнев Е.Ф. Биофармацевтическая оценка влияниявспомогательных веществ на эффективность лекарств./ Научи, труды. Пермский фарм.ин-т., -1973, вып.5, ч.2, с.3-9;
43. Новикова Л . С , Шубина Т.Н. Изучение некоторых вспомогательныхвеществ для создания стабильных глазных капель./ Научн. труды ВНИИФ М., -1990, Т.28, с.128-132; 1.l
44. Отабекова Г. Фармакокинетические и биофармацевтическиезакономерности в проявлении действия транквилизатора гидазепама: Автореферат дисс. . . канд. биол. наук. - М . , -1993, 24;
45. Отабекова Г., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Литвин А.А.,Выровщикова С М . Влияние вспомогательных веществ на биотрансформацию и биодоступность гидазепама.// Экспериментальная и клиническая фармакология, -1993, т.56,№6, с.50-52;
46. ОФС 42-0003-00 «Растворение»
47. Перцев И.И., Дмитриевский Д.И., Стрельников Л . С Влияние ПАВ натерапевтическую эффективность лекарств./ "Физиологическая роль ПАВ" , Черновцы, -1975, с.80-82;
48. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи,терминология, логика, компьютерные методы.-М.: Издательство РАМН, 2000, -52 с;
49. Пожарицкая О.Н., Ванштейн В.А., Стрелкова Л.Ф. и др. Изучениемеханизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля-1500./ / Фармация, -1999, № 2 , с. 18-20;
50. Прищеп Т.П., Чучалин B.C. , Хоружая Т.Г. и др. Разработка состава,технологии и исследование таблеток эплира.// Фармация, -1998, № 4 , с.3840;
51. Сергеева А., Красных Л.М. Модификация фармакокинетики препаратаАДК-709 у крыс под влиянием фармацевтических факторов./ Бюлл. Всесоюзн, научи, центра по безопасн. биологич. акт.вещ-в. - М : 1991, №2, с.110-119;
52. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика вклинических исследованиях. - М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 256 с;
53. Середенин С Б . Клеточные механизмы реализации фармакологическогоэффекта. - М . : Медицина (1990), 315с;
54. Скидан И.Н. Фармакокинетика и химиотерапевтическая активностьантрациклиновых антибиотиков, ассоциированных с полимерными наночастицами: Автореф. дисс..канд.мед.наук. - М . , 2000. -С .24 ;
55. Сливкин А.И., Сироткина Г.Г., Лапенко В.Л. Получение ипротивотуберкулезная активность полимерных форм изониазида и стрептомицина на основе эфиров карбоксиметилдекстрана.// Хим.фарм.жл . , -1999, №12, с.34-37;
56. Смурный А.Г., Перепелица Н.П., Борзунов Е.Е. и др. Исследование мазина полиэтиленоксидной основе с антибиотиком АЛ-87./Научн.труды ВНИИФ М., -1990, Т.28, с. 75-80;
57. Современное состояние проблемы фармакотерапии. Биодоступностьлекарственных средств нейропсихотропного и сердечно-сосудистого действия./ Обз.инф.сер."Фармакология и токсикология", -1987,№2, с.1318;
58. Стрельцова P .M . , Селезнева Н.Г., Бел ошейков В.В. Биофармацевтическоеисследование таблеток целанида с различными наполнителями.// Фармация, -1990, т.39, № 1 , с.58-60;
59. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическаяэффективность лекарств. М., -1974, с.336;
60. Тенцова А.И., Добротворский А.Е. Твердые дисперсные системы вфармации./УФармация, -1981, т.ЗО, №2, с.65-69;
61. Тенцова А.И,, Киселева Т.С. Биологическая доступность и методы ееопределения.//Фармация, -1989, №2, с. 10-14;
62. Химико-фармацевтическое производство за рубежом./Экспресс. информ.,-1991,вып.5,с .13-16;
63. Якунина В.И., Волченок В.И. Сравнительный анализ фармакокинетики ифармакодинамики отечественного противовоспалительного препарата ортофена. / Новые лекарственные препараты -М., -1991, №10-12, с.34-41;
64. Ясницкий В.Г. Современные тенденции создания и применениявспомогательных веществ для лекарственных препаратов.// Всесоюзн. научн.-технич. конф.: Тез.докл. Харьков, -1990, с.65-67;
65. Abu-Eida E.I., Eros I., Aigner Z . Controlled drug release from coherentsystems. Part 1/Phamiazie, -1999,Vol.54, №10, p.45-49.
66. Akiyama Y . , Nomura S., Sato M . Oral absorbtion improvement of poorlysoluble drug using solid dispersion technique./ Chem.Pharm.Bull., -1996, Vol.44, №3,p .568-571.
67. Amidon G.L . , Lennernas H . , Shah and Crison J.R. A theoretical basis for abiopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability./ Pharm.Res., -1995,Vol. 413, №12.
68. A.zur.Munlen, Mehnert W. Drug release and release mechanism ofprednisolone loaded Solid Lip id Nanoparticles./ Pharmazie, -1998, Vol.53, №8, p.552-555.
69. Ammar H.O., Ghorab M . , El-Nahhas S.A. Inclusion complexation offurosemide in cyclodextrins. Part I. Effect of cyclodextrins on the physicochemical characteristics of furosemide./ Pharmazie, -1999,Vol.54, №2, p. 142-144.
70. Ammar H.O., Ghorab M . , El-Nahhas S.A. Inclusion complexation offurosemide in cyclodextrins. Part 11. Implication on bioavailability./ Pharmazie, -1999, Vol.54, № 3 , p.207-209.
73. Bally M . B . , Ansel S.M., Paul G . Liposome targeting following intravenousadministration: defining expectations and a need for improved methodology./ J.Liposome Res., -1997,Vol.7, №4, p.331-361.
74. Beciveric M . , Utjecaj tenzidana topjivast i transport Lijeka.// Farm.glas.,1988,Vol.44, №7-8,p.233-238.
75. Bercke W.E. , Leitzke S., Bornes K . Surfase-modified amikacin liposomes :organ distribution and interaction with plasma protein ./ J.Drug Target, 1996,Vol .5,№2,p.99-108.
76. Bemkop-Schnuerch A . , Pasta M . Intestinal peptide and Protein Delivery: novelbioadhesive drug-carrier matrix shielding from enzymic attack./ J.Pharm.Sci., 1998, Vol.87, №4, p.430-434.
78. Brockmeier D. , Voegeie D. , Hattingberg H . M . In vitro-in vivo correlation, atime scaling problem? Basic techniques for testing equivalence.// Drug.Res., 1983,Vol.33(l), №4, p.598-601.
79. Brunei P., V i a l T., Evreux J.L., Effect amnesiant des bensodiazepines./ZLyonPharm., -1990, Vol.41, № 6, p.513-516. 84. British Pharm. 1998
80. Chen H . , Torchilin V . , Langer R. Polymerized liposomes as potential oralvaccine carriers: stability and bioavailability./ J.Contr.Release, -1996, Vol.42, №12, p.263-272.
81. Chiou W . L . Pharmaceuticals applications of solid dispersions systems./J.Pharm.Sci., -1977(Jul), Vol.66, p.989-991.
83. Craig D.Q. Polyethylenglycol and drug release./ Drug.Dev. & Ind.Pharm.,1990, Vol.16, №17, p.2501-2526.
85. Czech A . , Jachovicz R. Attemts at pellet formulation with solid dispersions ofomeprazole.// Pharm.PoL, -1999, Vol.55,№3, p.168-172.
86. Daemen T., Scherphof C.L. , StormG. Liposomes: vehicles for the targeted andcontrolled delivery of peptides and proteins./ J.Contr.Release, -1997(May 5), Vol.46,p. 165-175.
87. Davidson N , Rapoport B . Bioavailability of carbamazepine from four differentproducts and the occurence of side effects./ Clin.Ther., -1999, Vol.21, № 3 , p.492-502.
88. Dhanaraju M . D . , Baskaran T. Enhancement of bioavailability of grseofulvin byits complexation with b-cyclodextrine// Drug.Dev. & Ind.Pharm., -1998, Vol.24, №6, p.583-587.
89. Doherty C , Vork P. The in vitro ph-dissolution dependence and in vivobioavailability of frusemide - P V P solid dispersions./ J.Pharm.Pharmacol., 1989, Vol .41, №2, p.73-78.
90. DoUo I., Chevanne F., Le Verge R. Influence of hydroxypropyl-b-cyclodextrinand dimethyl-b-cyclodextrin on diphenhydramine intestinal absorbtion in a rat./ 1.t.J.Pharm.,-1998(Jul 15), Vo l . 169,p.221-228.
91. E l -Ar in i S.K., Leuenbreger H . Modeling of drug release from polymermatrices: effect of drug loading. / Int.J.Pharm., -1995, Vol.121, №25, p . l41148.
95. Feit O., Burri P., Gurni R. Chitozan: a unique polysaccharide for drugdelivery./ Drug.Dev. Ind.Pharm., -1998, Vol.24, №11 , p.979-993.
97. F i l l S.E. Beharioral pharmacology of bensodiazepines.//Neuroscience andbiobeharioral rev., -1990, Vol.14, № 2, p. 138-146.
98. Ford J.L. Current status of solid dispersions./ Pharm.Acta Helv., -1986,Vol.61, №3,p .69-88.
99. Frick A . , Moller H . Biopharmaceutical characterization of oral controlled(modified-release) drug products in vivo/in vitro correlation of roxatidine./ Eur.J.Pharmacol. and Biopharm.,-1998 (Nov), Vol.46, p.355-360.
100. Fujioka K . , Maeda M . , Hojo T. Protein release from collagen matrixes./Adv.Drug Delivery Rev., -1998, Vol .31, № 3 , p.247-266.
101. Fuchs W.S., Weiss G., Laicher H . , MuUer M . Pharmacokinetic characteristicsof a new sustained-release formulation of theophylline microcapsules as sachet/Arzneim. Forsch., -1998, Vol.48 (5 Suppl.A), p.612-617.
102. Gibaldi M . Biopharmaceutics and clinical pharmacokinetics .fourth Ed., Leaand Febiger, Philadelphia, 1991, p.403.
103. Grohmann F .L . , Csempesz F., Szogyl M . The influence of polymers on thephysical stability and the thermal properties of dimyristoylphosphatidylcholine liposomes./Pharmazie, -1999, Vol.54, № 1 , p.52-54.
105. Gumasinghani M . L . , Bhatt H.R., Lalla J .K. Indometacin delivery from matrixcontrolled release Indometacin tablets./J.Contr.Release, -1989(Mar), Vol.8, p.211-222.
108. Huang S.M. , Mariott T.B. , Weintraub H.S. et al. The effect of food or milk onbioavailability of etintidine in healthy subjects./ Int.J.Clin.PharmacoL, -1988, Vol.26, № 3 , p . l 13-117.
109. Iglesias R., Taboada C , Garsia-Justo M .E . Development o f controlled-releasebilayer tablets for the joint delivery of furosemide and triamteren./ Pharmazie, 1998, Vol.53, №4, p.257-260.
110. Ikinci G., Capan Y . , Senel S., Dalkara T. Formulation and in vitro/in vivoinvestigation of carbamazepine controlled release matrix tablets./ Pharmazie, 1999, Vol.54, №2, p.132-136.
112. Jachowicz R., Maciejewska A . Pharmaceutical availability of oxazepam fromthree component solid dispersions./ Pharm.PoL, -1998, Vol.54, № 2 , p.70-73.
114. Ke lm G.R., Sakr A . A . Absorption< bioavailability and pharmacokinetics oftebufelone in the rat. / Drug.Dev. & Ind.Pharm., -1993, Vol.19, №7, p.809-826.
116. Konar N . , Chemg-Ju K . Water-soluble quaternary amine polymers ascontrolled-release carriers./J.AppI.Polym.Sci., -1998, Vol.62(2) p. 263-269.
117. Krowczynski L . Zarys biofarmacji. Warszawa: Panstwowy. ZakladWydawnictv Lekarskich, -1979, -237s.
119. Kublic H . , Boch Т.К., Schreier H . Nasal absorption of 17-b-estradiol fromdifferent cyclodextrine inclusion formulations in sheep./ Eur.J.Pharm and Biopharm., -1996(5), Vol.42, p.320-324.
121. Lee E.I.D., Williams K . M . Chirality. Clinical pharmacokinetic andpharmacodinamic consideration./ Clin.Pharmacokinetic, -1990, Vol.18, № 5 , p.339-345.
122. Lendner A . , Stanek G., Vierstein H . Releasing studies of amikacin from soliddispersions./ Pharm.Sci., -1998, Vol.66, № 3 , p.253-258.
123. Lerk C F . Improvement of dissolution rates for drugs in oral dosage form./1.t.J.Pharm., -1989, Vol .3, № 1 , p.lO.
124. Leucuta S.E. Studiul vitezei de dizolvare in vitro a nifedipinei din formefarmaceutice industrial si expérimentale de uz intern./ Farmacia, -1989, Vol.37, №3,p . l29 -137 .
125. Loftsson T., Masson M . , Sigurdsson H .H . Cyclodextrine as co-enhancers indermal and transdermal drug delivery./ Pharmazie, -1998, Vol.53, №2, p. l37139.
126. Margary J., Rise S.A., Fish K . J . Propylenglycol and amidate inhibitenflurance metabolism in Fisher 344 rats./ Anesthesiology, -1986, Vol.65, №3A-P.249A.
127. Masson M . , Joftsson T. Stabilisation of ionic drugs through complexationwith nonionic and ionic cyclodextrins./ J.Pharm., -1998(Apr), Vol.164, p.4555.
129. Medina R., Hurtado M . Bioequivalence study of paracetamol tablets: invivo/in vitro correlation./ Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, Vol.26, № 8, p. 821828.
130. Meshali M . , Sabbagh L, Ramadan J. Bioavailability study of the soliddispersions of the trenary systems: trimethoprim-sulfamethoxyzole with polyvnylpyrrolidone or polyethylenglycol./ Acta. Pharmacol., -1983, Vol.92, №3,p . l73 -180 .
131. Meyer M . C . Lack of in vivo/in vitro correlation for 50mg and 250mgprimidone tablets./ Pharm. Res., -1998, Vol.15, №7, p. 1085-1087.
132. Meyer M . C . Relative bioavailability and in vivo/in vitro correlation for fourmarketed carbamazepine tablets./ Pharm.Res., -1998, Vol.15, № 1 1 , p.l7871791.
133. Mojovie L . , Davinic V . , Bugarski B . Liposomes as carriers of antimicrobicaldrugs./ Drug.Dev. Ind.Pharm., -1997(5), Vol.23, p.483-488.
134. Nabekura T., Gai H . , Ito J., Terao M . Preparation of disulfiram soliddispersion for improvement of ocular absorption.// Conference on Challenges for drug delivery and Pharmaceutical technology: Abstracts. Japan, Tokyo, June 9-11,-1998, p.180-181.
135. Nishikawa M . , Takakura Y , Hashida M . Pharmacokinetic evaluation ofpolymeric carriers./Adv.Drug.Delivery Rev: -1996 (Sept), Vol .21, p.117-133.
136. Noyes A . , Whithney W.S., A new method for estimation curves ofdistribution.// J.Am.Chem.Soc.,-1897, Vol.19, № 12, p.930-933.
138. Ogata H . in: Topics in pharmaceuticals Sciences, -1991, Ed. CrommelinD.J .A. , Midha K . K . Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, -1992, p.259262.
139. Paradokostaki K . , Petropoulos J .H. Kinetics of release of a model dispersefrom supersaturated cellulose acetate matrices./ J. Contr. Release, 1998(Aug), Vol.54, p.251-264.
140. Puranagoti P., Kasina R. Preparation, characterization and evaluation ofmiconazole-cyclodextrine complexes for improved oral and topical delivery./ J.Pharm.Sci., -1998(Apr), Vol.87,p.425-428.
141. Rahman M . , Lau-Cam C . A . Evaluation of the effect of polyethylenglycol400 on nasal absorption of nicardipine and verapamil in the rat./ Pharmazie, 1999, Vol.54, №2, p.132-136.
142. Razdan B . , Nagaraj N . Y . Evaluation of dosage forms. Part 6. Studies ofcommercial oxyphenbutazone tablet dosage forms./ Drug.Dev. & Ind.Pharm., -1999, Vol.25, №9, p.1051-1056.
146. Shighara A . , Nagai T. et.al. Isolation, purification and characterization ofsome cyclodextrins./ Chem.Pharm.Bull., -1997(Nov), Vol.45, p.1856-1859.
147. Sigel R . A . in: Controlled Release: Challenges and strategies, Ed. Park K . ,A C S Symp.Ser.(1996).
148. Sisenwine S.F., Tio C O . The metabolic disposition of oxazepam in rats//DrugMetab.and Disposit.Biol.Fate chem.-1986.-vol. 14, № 1 , -p.41-45.
149. Smidt O., Bodmeier R. Incorporation of polymeric nanoparticles into soliddosage forms./ J.Contr.Release, -1999(Feb), Vol.57,p.l 15-125.
150. Soyez H . , Schacht E . Polymeric carriers: advances in drug delivery./Pharm.Tech.Eur., -1997, Vol.9(10), p.50,52,54,56.
151. Steinijans V.W.//Int.J.Clin/Pharmacol.Ther. and Tox ico l , 1992, Vol.30,suppl .№ 1, -p. 1-66,
152. Storm G., Crommelin D.J.A. Liposomes: quo vadis?/ Pharm.Sci.Tchnol.Today, -1998, Vo l . 1, № 1, p. 19-31.
153. Suleiman M.S . , Najib N . M . Release of indometacin from suppository bases./Drug Dev. & Ind.Pharm., -1990, Vol.16, №4, p.707-717.
154. Suzuki H . Some factors influencing the dissolution of solid dispersion withnicotinamide and hydroxypropylmethylcellulose as combined carriers./ Chem.Pharm.BulL, -1998(Jun), Vol.46,p. 1015-1020.
155. Szejtle J. Cyclodextrins and their inclusion complexes./ Akademia Kiado,Budapest,-1985, p.296.
156. Takahashi M . , Mochizuki M . , Iton T. Studies of dissolution tests of softgelatin capsules./ Chem.Pharm.BulL, -1994, Vol.42, №8, p.1672-1675.
158. Thompson D.O., Le Corre P., Chevanne F., Le Verge R. Inclusioncomplexation of amide-typed local anestetics with b-cyclodextrine and its derivatives.Part 3./ Int.J.Pharm., -1998(Apr 13), Vo l . 164, p/11-19.
159. Uekama K . , Hirayama F., Irie T. Cyclodextrin drug carrier systems./Chem.Rev., -1998, Vol.98(5), p.2045-2076.
161. Van Der Mootes L , Augustijns P. Physicochemical characterization of soliddispersion of temazepam with polyethylene - glycol 6000./ Int.J.Pharm., 1998(Apr 13),Vol.l64, p.67-80.
162. Van Der Watt J.G., De Villiers M . M . Measurement of mixture homogenitiand dissolution to predict the degree of drug agglomerate breakdown achieved through powder mixing./ Pharm.Res., -1994, Vol.11, № 1 1 , p.1557-1561.
163. Veiga M . D . , Alvarez de Eulate J. Dissolution study of spiramycin: influenceof agitation intensity and addition of several substances to the dissolution medium./ Int. J. Pharm., -1996(Sep 26), Vol.110, p.223-229.
164. Vierstein H . , Plass H . , Turnheini K . Biological anlability of differenceCimetidine preparations in the dog./Arzneim.-Forsch, -1990, Vol.40, №6, p.675-678.
165. Voigt R., Terborg D. Grumibametrische ertassung des eintlusses vonpolyvinylpyrrolidon aut die losungsge schwindig - keit schwerlöslicher arzneistoffe./Pharmazie, -1980, Vol.35, №5-6, p.311-312.
166. Wan L.S. , L a i W.F. Regulating drug release via nonuniform distribution ofcoating composition in multilayer drug coated granules./ Drug.Dev. Ind. Pharm., -1994, Vol.20, №16, p.2575-2583.
168. Williams R.O. Characterization of an inclusion complex of cholesterol andhydroxypropyl-b-cyclodextrin./ Eur.J.Pharm., -1998(Nov), Vol.46, p.355360.
170. Woods J.H., Katz J.L., Winger G. Abuse Uability of bensodiazepines./Pharmacol., -1987, Vol.39, № 3, p.251-413.
171. Yamamoto H . , Neiva T., Hino T. Entemal absorption of insulin in rats frommucoadhesive chitosan-coated liposomes./ Pharm.Res., -1996(Jun), Vol.13, p.896-901.
172. Y u C D . , Lee G.J. Enhancement of solubility dissolution rate and oralbioavailability of RS-82865by complex formation with cyclodextrins./ Drug.Dev. Ind.Pharm., -1998, Vol.24, №6, p.583-587.
173. Y u K . , Gebert M . , Altaf S.A., Wong D. Optimization of sustained -releasediltiazem formulations in man by use of an in vitro/in vivo correlation./ J.Pharm.Pharmacol., -1998, Vol.50, №8, p.845-850.