Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Поиск, выделение, химическое исследование природных карденолидов, терпеноидов, фенилпропаноидов и сопутствующих веществ

?Г5 ОД

І ^ СЕН 1333

Українська фармацевтична академія

Комісаренко Андрій Миколайович

УДК 615.225:547.587.51:547.588.3:547.689.6:547.814.5

ПОШУК, ВИДІЛЕННЯ, ХІМІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИРОДНИХ КАРДЕНОЛІДІВ, ТЕРПЕНОЇДІВ,

ФЕНІЛГІРОПАНОЇДІВ ТА РЕЧОВИН,

ІЦО ЇХ СУПРОВОДЖУЮТЬ

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармакогнозії Української фармацевтичної академії (м. Харків)

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор

КОВАЛЬОВ ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ Українська фармацевтична академія, завідувач кафедри фармакогнозії

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор СЕРБІЯ АНАТОЛІЙ ГАВРИЛОВИЧ Українська фармацевтична академія, завідувач кафедри медичної ботаніки

доктор фармацевтичних наук, професор ПЕТЮНІН ГЕНАДІЙ ПАВЛОВИЧ Харківська медична академія тслядипломної освіти, завідувач кафедри клінічної біохімії та судово-медичної токсикології

доктор хімічних наук, професор ЛІТВИНЕНКО ВАСИЛЬ ІВАНОВИЧ Державний науковий центр лікарських засобів м. Харків

завідувач лабораторії хімії та технології фенольних препаратів

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. ПЛ.Шупика МОЗ України, кафедра фармацевтичної хімії та фармакогнозії

Захист відбудеться 1999 року о _____годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м.Харків, вул. Пушкінська,53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера,4).

Автореферат розісланий « 999 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пошук ефективних лікарських засобів для профілактики і ування серцево-судинних, інфекційних, шлунково-кишкових та інших захворю-гь на основі природних продуктів відноситься до числа найважливіших задач ме-шої та фармацевтичної науки.

В теперішній час для лікування різних захворювань все більше значення набу-оть речовини східні за структурою і дією з речовинами біологічного походження, яких, в першу чергу, відносяться біологічно активні сполуки рослин.

Відзначаючи високу та різнобічну біологічну активність фенілпропаноїдів: <ідних коричної кислоти, кумарину, бензопірану, фенілбензо-у-пірону, а також іпеноїдів та стероїдних речовин карденолідного ряду, нами проведений широкий пук джерел їх отримання, який показав, що похідні фенілпропаноїдів містяться «етично в кожній досліджуваній рослині, менш розповсюджені терпеноїди і лише 1,35—0,4% рослин флори країн СНД виявлені стероїдні речовини карденолідної іроди.

Па основі цих класів сполук створено багато лікарських препаратів, але мож-зості використання іх ще не вичерпані. У зв’язку з цим виявлення нових джерел їх жмання, встановлення особливостей будови, взаємоперетворень, а також тівсинтезу на основі виділених речовин, визначення їх фармакотерапевтичної дії з’ясування залежності між будовою та біологічною активністю з метою створення арських препаратів різного напрямку дії є актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна їота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Української рмацевтичної академії МОЗ України (№ держреєстрації 01.091.0002384).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є систематичний пошук і дослід-ння перспективних рослинних джерел отримання фенілпропаноїдів, які носяться до похідних коричної кислоти, кумарину, бензопірану,2-та 3-фенілбензо

- пірону, териеноїдів, стероїдних речовин карднолідної природи та інших спо-< і створення на їх основі лікарських засобів.

Для досягнення цієї мети вирішувалися такі задачі:

-пошук перспективних рослин у якості джерел отримання біологічно активних речовин з родин РаЬасеае ІлпсІІ. , Ьіііасеае Нііі. , Аросупасеае Ьіпсії. , Азсіеріа "сіасеае Ьіпсіі. , ВгазБІсасеае Ь. ;

-розробка методів їх виділення;

- встановлення будови та стереохімії нових речовин;

- визначення взаємозв'язку біологічної дії з хімічною структурою

сполук;

- розробка аналітичної нормативної докумантації на таблетки “Піфламін

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено систем фітохімічне дослідження 45 видів рослин , родів Арктостафілос (Івид) , Астраї ( 12видів ) , Борщівник ( 7 ) , В'язіль (4) ДСопійочішк (2) .Калина (1), Каштан (1 Мааккія (1) , Псоралея (1), Птахомлечник (9) і Харг (1), з яких виділено 125 спол які відносяться до похідних бензойної кислоти , оксикоричних кислот (5 ) , просі кумаринів (15) , фурокумаринів псораленового ( 9 ) та ангеліцинового ряду ( 5 дігідрофурокумаринів (2) , пірано-кумаринів (1 ) ,флавоноїдів ( 36 ) , ксантонів (: моно- та тритерпенів (10) , а також карденолідів ( 43 ) . З них 11 речов з’являються новими. Синтезовано ряд моноефірів янтарної та малеїнової кислот основі карденолідів. Встановлено, що етерифікування карденолідів згаданими і слотами блокує кардіотонічну активність.

Для віднесення фурокумаринів до псораленового або ангеліциновго ду при наявності в них віцинального з пропановим фрагментом лактону ОН-гр> при С-5 запропонований рециклізаційний метод ізомеризації лактонного кільї Вперше вивчена антигрибкова активність в ряду природних кумаринів, фурою ринів, флавоноїдів, антрахінонів та похідних бензойної кислоти . Встановлена а •болічна , антиоксидантна, гепатозахисна, протизапальна, гіпоазотемічна та прот рибкова активність в ряду виділених природних кумаринів , флавоноїдів та іі класів сполук. Встановлена кореляційна залежність «структура—дія».

Виявлені нові види рослин у якості нових сировинних джерел для створеї лікарських препаратів.

На спосіб одержання комплексу біологічно активних речовин, що має гепа протекторну дію, і засіб для лікування захворювань печінки, який вміщує даі комплекс «Піфламін» отримане позитивне рішення на видачу патенту на винахід. № 98063104 від 16.06.1998 р.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена таблетована лікарс форма препарату «Піфламін», який має гепатозахисну дію, проект ТФС на табле «Піфламіну», які пройшли 1 фазу клінічних випробувань (пр. № 4 «Про клінічні пробування препарату «Піфламін», таблетки» розширеного засідання Президії Ф макологічного комітету МОЗ України від 30.04.98).

Виявлено ряд перспективних речовин для створення лікарських препарг

з

'отигрибкової. гепатозахисної та інших видів дії.

Видані методичні посібники «Методы обнаружения кумаринов», «Общая ха-ктеристика карденолидов. Методы обнаружения, выделения и анализа сердечных икозидов», які використовуються у навчальному процесі для студентів та пірантів.

Результата хімічних досліджень роду В'язіль відображені у третьому томі івідника «Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический со-ав, использование»—Л.: Наука. 1987.-326 с.

Особистий внесок здобувача. У ході опрацювання дисертації особисто авто-ім визначена мета дослідження, шлях її реалізації, планування та виконання експе-іменту, його обробка, інтерпретація та узагальнення одержаних результатів, форкання основних положень та висновків, що захищаються. Визначені науково-їтодичні підходи до виділення, структурного, конформаційного анаяіза та терпретації при встановленні будови бензо-а-піронів; 2(3)- фенілбензо-у-піронів, бензо-у-піронів, похідних бензойної кислоти, монотерпенових та тритерпенових ікозидів, а також карденолідів. Результати досліджень взаємозв’язку структури і □логічної дії отриманих речовин. Пропозиції по використанню отриманих речовин ряда досліджуваних рослин у якості сировинних джерел для отримання тохімічних препаратів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації обговорені і третій та четвертій Українській конференціях по медичній ботаниці (Київ, 1992, •97), на І конгресі світової фармації українських фармацевтичних товариств (Львів, *94), на науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української ірмацевтичної академії (Харків, 1996), на науково-практичній конференції, при-яченій 25-річчю фармацевтичного факультету Курського медичного інститута урськ, 1991), на міжнародній науково-практичній конференції з нагоди 80-річчя стітуту лікарських рослин УААН (Лубни, 1996).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 32 друкованих робіт, у >му числі 22 статей у наукових журналах, 1 патент, 7 тез, 2 посібника.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на _311_____сторінках і

ладається зі вступу, ___6_ розділів, загального висновку та списка цитуємої

тератури, який включає____278 _ джерел. Робота ілюстрована____5____малюнками,

і 9 таблицями та 10 схемами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У пошуках перспективних джерел біологічно активіпіх речовин - карде-злідів, терпеноїдів, фенілпропаноїдів і деяких груп супутніх їм сполук, ми зверну-

лись до рослин, які здавна застосовувались у народній або наукові медицині, хімічний склад яких не був вивчений або був досліджений недостатньс При цьому ми приймали до уваги сировинну базу рослин, їх продуктивність та іни фактори з метою можливого подальшого практичного використання цих сировик них об'єктів для отримання біологічно активних речовин або організац виробництва лікарських препаратів.

Для виділення та розділення складних сумішів шуканих речовин бул використані різноманітні методи, які застосовуються у фітохімії: екстракції рослинного матеріала різними розчинниками, розділення екстрактів на близькі з полярністю фракції, сорбційну та розподільну хроматографію на різних сорбента> дрібну кристалізацію та інш. Ідентифікація речовин проведена вивчанням фізикс хімічних властивостей, елементного складу, УФ-, ТЧ-, ПМР-спектроскопії і хімічни перетворень 3 49 рослинних об'єктів більш глибокому дослідженню були піддані 4 видів. В таблиці 1 наведений перелік рослин, які вивчаються та назва виділени речовин.

Таблиця 1

Біологічно активні речовини виділені з досліджуваних рослин

Найменування вида , Дослідж. орган ,Виділені сполуки

1 2 ' 3

Astragalus austi-acus L. Надземна частина Флавоноїди: астрагалін, Ізофлавон: астрозид .

A. cicer L. -II- Флавони : апігенін,космосиїн , лютеолін. Флавоноли: нікотнфлорин -

A. dasyatus Pall. -II- Флавоноїди: нарцисин,

A. dolichophyllus Pall. -II- Флавоноїди: астрагалін, трифолін

Agalegiformis L. -II- Флавоноїди : астрагалін , ізорамнетин-З-Р-Б-глюкопіранози^ ізорамнетин-3,7-діглкжозид, дактилін, нарцисин.Циклоартани: циклогалегигенін, циклога-лєгінозид А, циклогалегінозид В

A.glycyphyllos L. -II- Флавоноїди ;хризин, апігенін, космосиїн, лютеолін,

нікотифлорин,робі ній,кверцетин,рутин, дактилін

A, glycyphyloides D C. -II- Флавоноїди: астрагалін, трифолін

A. novoascanicus Klok -II- Флавоноїди: астрагалозид

A. onobrychis L. -II- Флавоноїди:астрагалін,кверцетин,ізокверцитрин, гіперозид, біоквсрцетнн Амінокислоти- гліцин, у-аміномасляна кислот

A.pubiflorus D C. -II- Флавоноїди: ізорамнетин, астрагалозид

Продовження таблиці 1

1 2 3

sulcatus L. Надземна частина Флавоноїди; астрагалін, нарцисин

virgatus Pall, iunge. -II- Флавоноїди: астрагалін, популін, нікотифлорин, кверцетин, авїкулярин •

ronilla ele-is Pane. Насіння Кумарини: умбеліферон, скополетин, ізоскополетин, дафноретин

glauca L. -II- Кумарини:умбеліферон,скополетин,ізоскополетин, дафноре-тин;псорален.Карденоліди:узаригенін, дезглюкоузарин, глюкокоротоксигенін,коронілобіозид, алогляукотоксигенін, алогляукозид.корогляуцигенін, глюкокорогляуцигенін, коронілобіозид

scorpioi-; (L.) Koch . -II- Кумарини:умбеліферон,скополетин,ізоскополетин, дафноретин; псорален.Карденоліди: узаригенін, дезглюкоузарин, глюкокоротоксигенін, коронілобіозид,алогляукотоксчгенін, алогляукозид, корогляуцигенін,глюкокорогляуцигенін, коронілобіозид

varia L. Насіння, надземна частіша Карденоліди' гірканознд. Флавоноїди:сапонаретин, гомоориє-нтин, кемпферол, астрагалін, трифолін; Амінокислоти:лейцин Кумарини: умбеліферон,скополетин, ізоскополетин,дафноретин. Оксикоричні кислоти: л-кумарова, о-кумарова, ферулова

disarum alpi-m L. Надземна частина Флавоноїди.кверцетин,полісгахозид.авікулярин, кверцитрин, ізокверцігтрин, гіперозид.антозид. Ксантони: мангиферин, ізомангиферин

connatum -II- Флавоноїди :кверцетин,полістахозид,авікулярин, кверцитрин, гіперозид.антозид . Ксантони: мангиферин, ізомангиферин

іаскіа amurensis :pz. ex Maxim Kora. Кора,лис- тя Ізофлавони: формононетин, ононін, геністеїн, геністин

oralea drupacea inge. Надземна частина Флавоноїди:астрагалін.Похідні коричної кислоти: друпацин, друпанін

curigera securidaca :gen et Dorfl. -II- Флавоноїди: го'моориєнтин

nithogal’.im ar-atum Stev. Насіння, коробочки голівки, Карденоліди: родексин А , орнітогалозид , орнітоксин, орнітозид,орнітризид,орнітогалін

magnum Krasch. Schischk. -II- Карденоліди:родексин А,орнітогалозид,орнітоксин, орнітозид,орнітризид,орнітогалін,дігітоксигенін

Продовження таблиці

1 2 3

0. gussoшi Теп. Надземна частина, голівки Карденоліди: гітоксигенін, родексин В , ро-дексин С,сарментогенін,родексин А,родексозид

0. БсЬеИаукті-со\уіі Єгс^Ь -II- Карденоліди: родексин С, родексин А

СотрЬосагриБ ґпШсо5из К Вг Лист, насіння Карденоліди:узаригенін,дезглюкоузарин,неоузарин, гофрузид, фругозид, глюкофругозид, гомфозид, гомфацил, гомфотин

вугепіа вевБІІі-Яога ЬогіеЬ. Надземна частина Карденоліди:строфантидин,еризимін, корхорозид А, олітори-зид,еризимозид.Флавоноїди: ізорамнетин, нарцисин, ізорамнетин-З-глюко-7-рамнозид

Негасіит сагра-іїсит Рогс. Плоди Кумарини:умбеліфєрон,скополетин,біакангеліцин, геракле-сол,мармезин,колумбіанетин,сфондин, ксантотоксин, ізопім-пінелін,бергаптен,ангеліцин, ізобергаптен, пімпинелін.

Н. раїтаїига Ва-ит§. -II- Кумарини:умбеліферон,скополетин,біакангеліцин, геракле-сол,мармезпн,колумбіанетин,сфондин,ксантотоксин, ізопім-пинелін,бергаптен,ангеліцин, ізобергаптен, пімпинелін.

Н. зіЬігісит Ь. -I,- Кумарини :умбеліферон,скополетин,біакангеліцин, гераклесол,мармезин,сфондин,ізопімпинелін, бергаптен, ізобергаптен,імпсраторин,фелоптерин,остол

Н.врЬопсіуІіит Ь. -II- Кумарини :умбеліферон, скополетин, біакангеліцин, гєраклесол.мармезин,сфондин,ізопімлинелін, бергаптен,ізобергаптен,імператорин,фелоптерин.

Н. риЬе5сеп5 (НоЙт) ВіеЬ. -II- Кумарини:умбеліферон,скополетин,біакангеліцин, гераклесол,мармезин,сфондин,ізопимпинелін, бергаптен, ізобергаптен,імператорнн,фелоптерин,остол

Н. бієуєпіі Мап-den. -II- Кумарини:умбеліферон,скополетин,біакангеліцин, герак-лесол,мармезин,колумбіанетин,ізопімпинелін, сфондин, ксантотоксин,псорален.бсргапхен,ізобергаптен, пімпинелін

Н. ІІ§и8ІісіГоІі ига В'іеЬ. -II- Кумарини:умбеліферон,скополетин,біакангеліцин, мармезин ізопімпинелін,сфондин,ксантотоксин.псорален,бергаптен, ізобергаптен,пімпинелін,остол

ІлЬапогіз Ігапїса-исавіса БсЬізсЬк. Плоди Кумарини: лібанотин

Реисесіапит огсойє-1іпит(Ь.) МоепсЬ -II- Кумарини: атамантин

Продовження таблиці 1

1 2 3

nmi visnaga L. -II- Кумарини: віснадин.Фуранохромони: келін

burnum opu->L. Надземна частина, корені Іридоїди: опулюсіридоїд 1, опулюсіридош 2, гексаацетилопулгосіридоїд 1

ctostaphylos a-ursi (L.) lereng. Листя Прості феноли:гідрохінон,арбутин,галова кислота, 2;3/>-тригалоіл-О-глюкоза.Флавоноїди: кверцетин, кверцитрин, гіперозид,мірицетин,мірицетин-3- рамнозид, мірицетин- 3-ГЛЮКОЗИД

;scuJus hippo-stanum L. Насіння, кора,листя деревина Кумарини умбеліферон,скнмін, ескулетин, ескулин, цихорин, скополетин,скополін,ізоскополетин, ізоскополін, фраксетин,фраксин. Ліпіди.Тритерпени:есцин.

СТРУКТУРА ВИДІЛЕНИХ КАРДЕНОЛІДІВ І ТЕРПЕНОЇДІВ На вміст карденолідів досліджено 16 видів рослин, які відносяться до родин baceae Lindl. (рід Coronilla - 4 вида), Liliaceae Hill, (рід Ornithogalum L.), Apocyna-ae Lindl. (рід Nerium -1 вид), Asclepiadaceae Lindl. (рід Gomphocarpus (L.) R. Br. -вид), Brassicaceae L. (рід Syrenia Amlrz. -1 вид).Поглибленому хімічному вченню карденолідів піддано 12 видів. Всього досліджено 51 сполуку, які за довою стероїдного скелета відносяться до цис-А/В-.транс-А/В і Д - рядам.

З терпеноїдів були виділені три групи. Монотерпени іридоїдної природи римані з Viburnum opulus L. і опулюсіридоїди 1 та 2 , гексаацетилопулюсі-ридоїд, іклоартани циклогапегигенін , циклогалегинозид А і циклогалегинозид В - з Galegiformus, а також тритерпенові аглікони отримані при гідролізі есцину з ісіння Aesculus hippocastanum L.

Структура нових карденолідів. Карденоліди цис- А/Н-ряду Карденоліди цього ряду представлені дігитоксином, гітоксином і його ікозидами родексином В і С, сарментогеніном і його глікозидами: родексином А, (дексозидом , орнітогалозидом ; новими глікозидами 11 - гідроксіка-:сцегеніна - орнітоксином , орнітозидом і орнітризидом ; глікозидами рофантидину - корхорозидом А, оліторизидом , еризиміном , еризимозидом , :орпіозидом ; строфантидолом і його глікозидом скорпіозидолом. З них новими орнітоксин, орнітозид, орнітризид і скорпіозидол.

Орнітоксин. Глікозид виділений з насіння і голівок Ornithogalum magnum rasch. et Schischk. і О. Arcuatum Stev. Має загальну формулу С29Н44О10, т.топл. '1-173/251-254° [а]2°г) ,-20,8” (МеОН). Речовина не відновлюється боргідридом

натрію. В УФ-спектрі дає один максимум в області 218 нм (1§ є 4.25) характерни для бутенолідного кільця. При ацетилюванні досліджуваний глікозид утворю пентаацетат. При кислотному гідролізі розщеплюється на аглікон з загальної формулою С23Н34О6 і цукровий компонент Б-гумометилозу. Хід кривої дисперс оптичного обертання свідчить про цис-сочленіння А/В кілець в агліконі. Агліко при ацетилюванні утворює триацетильне похідне. В результаті отриманих даних пр будову аглікона орчітоксина і відомостей літератури було встановлено, що він явля собою Зр, 11а, 14р, 19 - тетрагідроксі-5р -кард-20 (22)-єнолід, який раніше бу отриманий з конвалії звичайної і відрізняється глікозид тільки природою цукровог компоненту. В орнітоксині цукровий компонент представлений Б-гулометилозою уявляє собою нову сполуку Зр-(0-Р-В-гулометилозопіранозил),11а, 14Р , Н тригідроксі-5р -кард-20 (22)-єнолід.

Орнітозид. Глікозид, як і орнітоксин, виділений з насіння і голівок О.та^пш КгаБсЬ. БсІизсМк. і О. АгсиаШт Бїєу. має загальну формулу т.топл. 22С

230° і за фізико-хімічними властивостями, УФ- і ІЧ-спектрами, а також якісним реакціями віднесений до карденолідів. При ферментному гідролізі розщеплюєтьс на монозид орнітоксин і Б-глюкозу (див. схему 1).

Гідроліз по Манніху і Зиверту протікає більш 10 днів, що вказує на піранозн форму вуглеводної частини орнітозиду.

Встановлено в глікозиді методом Кляйна Р-глікозидний зв'язок мі: цукрами. Виходячи з отриманих результатів ферментного гідролізу, структур орнітозида можна представити як З р -(0- Р-Б-гулометилопіранозо <4'-1">-0- р -І глюкопіранозил), 11а , 14 р, 19-тригідроксі-5р -кард-20 (22)-єнолід і є нови карденолідним біозидом.

і Орнітризид. Глікозид виділений з тих самих птахомлечників, що і дві пери речовини, має загальну формулу С41Н65О19 і утворює кольорові реакції на лактоні кільце з нітропрусидом натрію і м-дінітробензолом у лужному середовищі, що д; підставу віднести його до речовин карденолідної природи. При кислотному гідролі по Манніху і Зиверту орнітризид, як і орнітозид, розщеплюється на Б-гулометилоз Б-глюкозу і аглікон ідентичний Зр,11а, 14р, 19-тетрагідроксі-5р -кард-20 (22 єноліду. Слід відмітити , що в гідролізаті орнітризида виявляється дві -Б-глюхоз; Б-гулометилоза і аглікон 11 гідроксіканесцегеніна .

За молекулярною масою орнітризид відрізняється від орнітозида на оді глюкозу. По відмінності молекулярних обертань і продуктам окислені встановлено, що кінцева Б-гл юкоза приєднана до попередньої по четверточ гідроксилу.Виходячи з викладеного, структуру орнітризида можна представити як Зр - (О-Р -Б-гулометилпіранозо < 4'-1 ” > - О Р-Б-глюкопіранозо <4"-Г"> -О- р -Е

Схемаї

імічні перетворення орнітоксина(39), орнітозида(40) і орнітризида (41)

глюпіранозил), 11а, 14(5,19-тригідроксі- 5р~кард-20 (22)-єнолід. Орнітризид і новою сполукою.

Скорпіозияол. Глікозид виділений з насіння Согопіііа Бсогріоісіез і С. glauca Він стійкий до ферментного гідроліза. В УФ-спектрі має один максиму» поглинання в області 220 нм є 4.20) характерний для бутенолідного кільця Кислотний гідроліз 0,1 н. Н2804 приводить до утворення строфантидола (зр, 5р, 14р 19-тетрагідроксі-5Р-кард-20 (22)-єноліда) і Б-глюкози. Встановлено, що Б-глюкоз; зі строфантидолом з'єднана Р-глікозидним зв'язком. Глікозид утворює 5,6-ацетоні, з глюкозильним залишком, що свідчить про фуранозидний окисний цикл Б глюкози. Для підтвердження структури виділеної речовини проведено відновленії: альдегідної групи скорпіозида. Відновлений скорпіозид виявився ідентичнш досліджуваній речовині.Таким чином, за будовою скорпіозидол являє собою ЗР-(0 Р-И-глюкофуранозил), 5, 14р, 19-тригідроксі-5р-кард-20 (22)-єнолід і є новон сполукою.

Карденоліди транс-А/В ряда.

Алогляукозид. Глікозид виділений з насіння Согопіііа яіаиса і С. зсогріоісіез На підставі реакцій на функціональні групи віднесений також до карденолідів , , молекулярна маса та елементний склад характеризує його як монозид — С29Н42О11 [а ]21о + 7.1° ( етанол). Алогляукозид б УФ-спектрі має максимум в області 219 ш (І£ є 4.35) характерний для бутанолідного кільця, а також максимум при 305 нм (1§ 1.45), який відноситься до поглинання альдегідної групи. При гідролізі фермента-мі виноградного равлика алогляукозид розщеплюється на В-глюкозу і аглікої (С23Н32О6, т.топл 234-240’, [ а ]2!'в + 26.0; МеОН), який при ацетилюванні утворю діацетат, що свідчить про наявність двох ОН-грул, які вступають в реакцію ацилю вання .Один з гідроксилів виявляється при С-3 аглікону і зумовлений біогенезої карденолідів, який з альдегідною групою при С-10 у кислому середовищі метанол утворює метилциклонапівацеталь. Ця властивість аглікона можлива тільки пр: наявності альдегідної групи при С-10, вільного гідроксила при С-3 і транс-сочленіи ня А/В кільця стероїдного скелета . Присутність альдегідної групи в агліконі під тверджено отриманням оксиму . Такі властивості має отриманий з насіння в'язілі сірого аглікон алогляукотоксигенін, який являє собою Зр, 14р, 15р-тригідроксі-15 оксо-5а-кард- 20 (22)- єнолід . В алогляукозиді визначений р-глікозидний зв'язої Легкість ферментного розщеплення глікозида і стійкість до кислотного гідроліз

0,025 н. Н2504 дає підставу віднести глікозид до піранозидів. На підставі отримани результатів структуру алогляукозида можна представити як Зр-(0-р-П-г люкопіранс зил), 14Р, 15Р-дігідроксі-19-оксо-5а-кард-20 (22)-єнолід і є новою сполукою.

Глюкокорогляуїшгеїпп. Глікозид виділений з насіння С. §1аиса і С. Бсогріо

;з. УФ-спектр речовини дає одни максимум в області 219 нм (1^ є 4.12), ірактер-ний для бутенолідного кшьия карденолідів і не відновлюється бор-дрндом натрію, що вказує на відсутність в його молекулі карбонільїшх груп. При ермеятному гідролізі глікозид (С2,Н.мОКі, т.топл. 179-184', [а]22п+ 8.0’, МеОН) ззщешпоється на Б-глюкозу і аглікон (С23Н35О5, т.тоші. 245-249*, [а] 22ц + 25.0, [еОН), який ідентн-фікований з Зр, 14(3,і9-тригідроксі-5а-кард-20 (22)-єнолідом юрогляуцигеніном). В глікозиді, відповідно правилу Кляйна, визначений р-іікозидний зв'язок.Складність кислотного гідролізу 0,025 н. НгБОц свідчить про ранозну форму Б-глюкози у речовині Для підтвердження отриманих даних ми дновили глюкокоротоксигенін боргідридом натрію. Отримана речовина виявилась •етичною виділеному глікозиду.

Таким чином, виділений глікозид, названий нами глюкокорогляукозидом, іляє собою Зр-(0-Р-0-глюкопіранозил)-14р, 19-дігідроксі-5а-кард-20 (22)-єнолід і новою сполукою.

Коронілобіозидол. Молекулярна маса і елементний склад свідчать Про іозидну прароду досліджуваного глікозида. УФ-спектр речовини має один аксимум в області 219 нм е 4.12), який характерний для бутенолідного кільця, ри гідролізі ферментами виноградного равлика глікозид (Сз5Н540і5, т.топл. 19531°, [а] 11 о ~ 4.0, МеОН) розщеплюється на корогляуцигенін (С23Н34О5, т.топл. 24549°, [а]2ІБ - 25.0, МеОН) і Б-глюкозу. Легкість відщеплення кінцевої глюкози ерментами свідчить про приєднання її 1—>4 глікозидним зв'язком в діцукровому рагменті коронілобіозида, тому що 1—*2 і 1—>3 глікозидні зв'язки з-за просторових складнень не гідролізуються ферментами, а при наявності 1—>6 зв'язку можна було очикувати відщеплення біози. Вичерпне метилювання досліджуваного глікозида ає при послідовному гідролізі 2,3,6-триметоксі- і 2,3,4,6-тетраметоксі-В-глюкозу. становлено, що обидві глюкози в глікозиді мають (3-зв'язок. Підтвердженням триманих результатів служать фізико-хімічні властивості відновленного оронілобіозида, які виявились ідентичними коронілобіозидолу.

На підставі проведених досліджень структуру коронілобіозидола можна редставити як 3[ЦО-[3-глюкопіранозо-< 4і—>1"> -О-р-О-глюкопіранозил), 14р,19-ігидроксі-5а-кард-20 (22)-єнолід. Він виділений з в. сірого та в. завитого і є новою полукою.

Гексозулозиди карденолідів транс -А/В- ряда.

В ході вивчення карденолідів харга чагарникового було виділено 9 речовин, 4 яких віднесені до гексозулозидів: гомфотин, гомфотоксин, гомфацил та раніше ідомий гомфозид. -У якості цукрового компонента вони містять 4,6-дідезо-сігексозулозу і 6-дезоксогексозулозу , які приєднані до глікольних ОН-груп гліконів ЗР-О-1 ’а, 2а-0-2‘а та Зр-О-1 'а, 4[5-0-2'Р ацетально-кетальними зв'язками.

Гексозулозиди дають позитивну реакцію на\ 6-дезоксігексазони дінітрофенілгідразином. При високовакуумному термічному розщепленні воі утворюють метилредуктинову кислоту. В їх УФ-спектрах виявляється оді максимум поглинання в області 220 нм є 4.35 - 4.40) типовий для бутанолідно кільця карденолідів, що підтверджується ГЧ-спектрами.Позитивний хід кривих спектрах дисперсії оптичного обертання і плями поглинання в області 1230 - 12 см-1 вказує на транс-сочленіння А/В кільця у стероїдному ядрі і відсутню подвійних зв'язків при С-5 та С-4. В процесі кислотного гідроліза гомфотиі гомфацилу, гомфозиду та гомфотоксину утворюється 14-ангідроаглікони (див.схеї 2),які мають в спектрах ДОО негативний хід кривих та інтенсивну пляї поглинання в області 85] см'1. В агліконах досліджуваних глікозидів встановлено допомогою N3-10.4 наявність глікольних групіровок.

ГомФотин. Поряд зі згаданими загальними властивостями досліджуван; речовин гомфотин утворює діацетальне похідне і ацетонід, який свідчить про ци ориєнтацію гідроксилів у глікольній групіровді 4,6-дідезоксігексазонової частиі молекули (схема 2). Така конфігурація гідроксилів можлива у тому випадку, ко. одна з напівкетальних ОН-груп при С-2 4,6-дідезоксігексазона пов'язана агліконом екваторіальної 2'(3-0-4р кетальним зв'язком, а друга ОН-гру залишається вільною і займає аксиальне (а) положення. Гідроксил при С-3, як і гомфозиді, займає екваторіальне положення.

В результаті кислотного гідроліза гомфотина отриманий 1 ангідрогомфотиногенін, який у залежності від умов ацетилювання дає моно- а1 діацетат, що залежить від аксиального розміщення одної з ОН-груп. Сму поглинання в ІЧ-спектрі в області 1240 см'1 вказує на екваторіальну ориєнтац; ацетильної групи при С-3 стероїдного скелета і транс-сочленіння А/В кілець, і підтверджується високою біологічною активністю гомфотина (0.13 - 0.18 мг/кг ва кішки).Здатність 14-ангідрогомфотиногеніна, у відмінності від гомфоіенп вступати в реакцію утворення ацетоніда свідчить про цис-глікозидну групіровку 2р(а)-3р (е) або Зр (е) - 4р (а), тому що ОН-групи в 2а (е) - Зр (е) і Зр (е) і 4а ( знаходяться один до іншого в транс-положенні і ацетоніда не утворюю! Порівняння інкремертів молекулярних обертань ацетильних груп, що знаходяться 2а, 2р, 4а та 4р у стероїдному ядрі транс-А/В ряду показало, що друга ацетиль: група в досліджуваному агліконі виявляється при С-4 і має (і (а) ориєнтації підтвердженням чому служить низька швидкість ацетилювання ОН-групи в цьої положенні.

На підставі отриманих результатів • структуру гомфотиногеніна мож представити як 3|3, 4р, 14р-тригідроксі-5а-кард-20 (22)-єнолід, а його глікозі гомфотин - як 3(3-0-Га, 4(]-0-2'р, (2'а, 3'а-дігидроксі-4',6'-дідезоксогексозулозщ

ф - гідроксі - 5а- кард- 20 ( 22 )-єнолід. Гомфогин являється новою сполукою.

ГомсЬозид. Досліджувана речовина має однакові з гомфотином молекулярну асу, елементний склад та ряд інших властивостей. Як гомфозид, так і його 14-ігідроаглікон не утворює ацетоніда, недивлячись на наявність в їх молекулах іікольних групіровок. На підставі фізико-хімічних властивостей гомфозида, зодуктів його перетворення, а також безпосереднього порівняння з достовірним >азком, досліджувана речовина була ідентифікована з гомфозидом - 3 (3-0-1'а, 2а-0-

а, (2'(3, З'а-дігідроксі-4',6'-дідезоксогексозулозидо), !4(і-ггдроксі-5а-кард- 20 (22) -юлідом.

ГомФапил має загальну формулу С31Н44О9, т.топл. 268-274°, [а]22р+ 26.0, [еОН. На підставі якісних реакцій, смуг поглинання в області 1633 і 1750 см'1 в 14-тектрі, максимума поглинання в області 220 нм (^ є 4.36) в УФ-спектрі речовина диесена до карденолідів. Позитивний хід кривої у спектрі дисперсії оптичного Зерташія свідчить про транс-сочленіння А/В кільця у стероїдному ядрі, исоковакуумне термічне розщеплення гомфацила приводить до утворення етилредуктинової кислоти, що вказує на наявність у ньому в якості цукрового змпонента 6-дезоксігексазона. При обробці гомфацила метанольно-аміачним ззчином він гідролізується до оцтової кислоти і гомфозида. В дослідженій речовині ізначена одна ацетильна група.

Для визначення місця приєднання ацетильного залишку в гомфацилі роведено окислеіпія його триокисом хрому у крижаній оцтовій кислоті. В їзультаті отримана вихідна речовина. Це свідчить, що ОН-група при С-3' заміщена істильним залишком.

Таким чином, будову гомфацила можна представити як Зр-О-Га, 2а-0-2'а, і'(3-гідроксі-3'а-ацетоксі-4',6'-дідезоксігексосулозидо), 14Р-гідроксі-5а-кард-20(22)-гіолід і є новою сполукою.

ГомФотоксин. Речовина з загальною формулою С29Н44О9, т.топл. 241-243°, г]22і)+ 23.0°, МеОН при ацетилюванні дає триацетильне похідне (схема 2). У якості укрового компонента виявляється гексазон. Глікозид не вступає в реакцію творення ацетоніда. При кислотному гідролізі гомфогоксин розщеплюється до 14-нГідрогомфогеніна. Враховуючи будову гомфогеніна, можна стверджувати, що всі ри гідроксила здатні ацетилюватись і виявляються в гексазоновій частині эмфотоксина. Стійкість досліджуваного глікозида до утворення ацетоніда дає ідставу зробити висновок, що усі ОН-групи гексазонової частини молекули иявляються один до іншого у транс-положенні. Це підтверджено методом орівняння молекулярних обертань.На підставі проведених досліджень структуру эмфотоксина можна представити як Зр-О-1'а, 2а-0-2'а, (2'Р, З'а, 4'Р-тригідроксі-6'-

дезоксігексозулозидо ), 14 Р -гідроксі-5а- кард-20 (22)- єнолід і є новою сплукою.

Схема 2

Хімічні перетворення гексозулозидів харга чагарникового

0^0

н Я=Н25 ° Я=Ас 25

'014 .

'ок

о О

К=Н 22

К=Ас Ацетат 22

- О Метилредуктинова ОК Кислота

^ ОЯ _,

нзс.....

Ацетонід25 СН3

■■о' О

14-Ангідрогомфотиноген ін

Ацетон ід

14-ангіпрсгомфогишген іна

Сукцинати і малеати деяких карденолідівта їх калійові солі.

Відомо, що кардіотонічна активність залежить від величини лактонового

:ільця, типу сочленіння АУВ кілець стероїдного скелета, місця приєднання в іьому замісників, їх структури та просторової орієнтації, ступеня окисленості за-іісника у С-10, природи цукрового компонента і конфігурації глікозидного зв'язку в лікозидах.Ацетилювання ОН-групи при С-3 агліконів приводить до збільшення їх :ардіотонічної активності. Біологічна активність ацетата строфантидина перевершує ктивність строфантидина у декілька разів.Представляє значний науковий ї фактичний інтерес з'ясувати вплив на кардіотонічну активність приєднання іикарбонових кислот до агліконів карденолідів у вигляді моноефірів.В цьому плані аслуговують уваги сукцинати і малеати карденолідів, які вивчені дуже мало. У в'язку з чим, наші дослідження присвячені вивченню напівефірів цих кислот з :арденолідами.Дпя отримання сукцинатів і малеатів карденолідів узяті аглікони іізної структури (табл.2): коротоксигенін, дігітоксигенін, олеандригенін,

профантидин, які відрізняються між собою типом сочленіння А/В кільця, кількістю місцем приєднання ОН-груп, ступенем окисленності замісників при С-10 тероїдного ядра. Ацилювання проводили при змішуванні ангідридів янтарної, іалеїнової кислот і агліконів у середовищі абсолютного піридина при нагріванні. Іля поліпшення розчинності синтезованих речовин були отримані їх калійові солі.

\ При вивченні біологічної активності встановлено, що усі синтезовані юпоефіри дикарбонових кислот і їх калійові солі не мають кардіотонічної дії. Таким чином, введення в молекулу карденолідів янтарної та малеїнової кислот фиводить до отримання кардіотонічно не активних речовин, що дозволяє іроводити вивчення інших видів біологічної дії в цьому класі природних сполук.

Терпеноїди. Монотерпенові глікозиди - іридоїди.

Іридоїди були виділені з коренів та надземної частини Viburnum opulus L. ’озділення суми іридоїдів проводили на колонці силікагеля, яку промивали лороформом і хлороформно-ацетоновою сумішю, збільшуючи концентрацію щетону до 50%. В результаті отримані три речовини, названі ексаацетилопулюсіридоїдом (СмН^О^, т.топл. 111-113°, [a]20D -46±2\ МеОН), С'гїПиОіб, аморфна, [а]2°о -65±2°, СНСІ3) , ( С27Н40О15, аморфна, [а)2°о - 55 ±2°, ЛеОН). Два останніх іридоїда ідентифікували з раніше відомими опулюсіридоїдом та опулюсіридоїдом 2.Новою сполукою є гексаацетилопулюсіридоїд. В УФ~ :пектрі вона має один максимум в області 278-280 нм. В ІЧ-спектрі виявляються ■муги поглинання: 3450 (ОН), 2955 (СН3); 1750, 1360, 1205, 1140 (-ООС-СН3); 1240, 025 (=С-0-С) см_,.Під дією 10% НС1 в метанолі при нагріванні на водяній бані на фотязі години досліджуваний іридоїд перетворюється у 4-метил-8-[юрмілциклопептен (С)-піран. (СщНаОг, т.топл. 90-93”), що свідчить про його ридоїдну природу з вуглеводними замісниками в 4 та 8 положеннях.

№ п/п , Речовина і його структурна формула Загальна формула Температура топлення в °С Оптична. активність в град. УФ-спектрк вихідних речовин Кардіотонічна активність /кг/кг

Транс - А/В

1 Коротоксигенін; Зр-14р-дігідроксі-19-оксо-5а-кард-20(22)-енолід С23К32О5 220-222 +43 (МеОН) 218(4.2) 306(1.45) 0.7

2 Зр-Сукцикілкоротоксигенін С27Н37О8 235-242 +41 (МеОН) неактивний

3 зр-Калійова сіль еукцилкоротоксигеніна с27 н3*о8к 339 (разл) +39 (МеОН) 307(1.42) 210(4.14) неактивний

■ ' Цис А/В

4 Дігітоксигенін; Зр-14р-дігідроксі-5р-кард-20(22}-єколід С23Н3404 247-249 +18 (МеОН) 218.5(4.15) 0 1 сч о

5 Сукцинілдігітоксигеніна с27н38о7 234-237(разл) +17 (МеОН) неактивним

6 Зр-Калійова сіль сукцинілдігітоксигеніна с27н37о7к 350 (разл) +14 <Н20) 219 (4.12) неактивнии

7 Олеандригенін; Зр-14р-дігідроксі-1бр--ОАс-5{5-кард“20 (22)-енолід Сг5НзбОв 223-225 +10 (МеОН) 219(4.12) 0.22-0.25

8 Зр-Сукцинілолеандригеніна С27Н<оОэ 223-227 +8.2 (МеОН) неактивнии

9 зр-Калійова сіль сукцинілолеандригеніна С293Н390ЭК 290-296(разл) +6.0 (Н20) 218 (4.09) неактивнии

10 Строфантидин; Зр,14Р,5тригідроксі-19-оксо-5р-кард-20(22)-енолід СгзНзгОв 223-225 +44 (МеОН) 220 (4.12) 309. (1.5) 0.26-0.36

11 Малеїл-Зр -строфантидина СгїКзчОд 235-243 +42.5 (МеОН) неактивний

12 Калійова сіль 3-малеатстрофантидина С2?НззОдК 285(разл) +38 (Н20) 220(4.15) неактивнии

В продуктах гідроліза ферментом виноградного равлика виявлена В-алоза, ггова та ізовалеріанова кислоти.При ацетилюванні двох відомих іридоїдів І та 2 )іш перетворюються в гексаацетилопулюсіридоїд.

Таким чином, отриманий високоацшіьований іридоїд калини, названий :ксаацетилопулюсіридоїдом, за структурою являє собою ір-ізовалероїл-7(3, 10(3-анетил-8-гідроксі-11 - (тетраацетил-0-|3-0-алопіранозил)-5,9-цис-іридоїд.

Досліджуючи астрагали флори України , нами були виділені три речовини жлоартанової природи з надземної частини Astragalus galegiformus: циклогалегі-:нін: 20R, 24S - епоксіциклоартан - 3(3, ба; 16Р, 25 - тетраол (С30Н50О5, т.топл. 194->6\ [«]22d + 28,3°, МеОН); циклогалегінозид А : 20R, 24S - епоксіциклоартан-ба, 5Р, 25 -тріол - 3-0-Р'В-(2'-0-ацегил)-ксилопіранозид; циклогалегінозид В: 20R, 1S -епоксіциклоартан-ба, Ібр, 25-тріол-3-0-Р-0-ксилопіранозид.

Виділені циклоартаки не давали депресії температури топлення проб літування з достовірними зразками, які були отримані від д.ф.н. М.Д.Аланії.

В процесі виділення речовин були використані виборча екстракція, ракціонування за допомогою розчинників різної полярності, рекристалізації, а ікож колонкова хроматографія на силікагелі, окису алюмінію, поліамідному зрбенті було отримано 5 похідних оксикоричної кислоти, 15 простих кумаринів, 9 урокумаринів нсораленового ряда, 5 речовин ангсліцинового ряда, 2 похідних гідроангеліцину, одна речовина, яка відноситься до похідних дігідросеселіна.

З речовин флавоноїдної природи були виділені: 2 катехіна, 6 флавонів; 25 лавонолів, 5 ізофлавонів.З похідних оксикоричної кислоти отримано п'ять ;човин: о-кумарова, п-кумарова, ферулова кислоти, друпацин, друпанін.

В процесі вивчення кумаринів в'язілю барвистого, в. завитого і в. сірого, шітана кінського, борщевників флори України і ряду інших рослин було виділено \ простих кумаринів. Ідентифікація їх проведена на підставі фізико-хімічних іастивостей і інших методів дослідження.

Циклоартани.

Структура виділених похідних фснілпропаноїда.

Виділені кислоти були ідентифіковані з достовірними зразками за їх фізико-хімічними властивостями УФ- і ПМР-спектрами.

Друпанін

Прості кумарини .

Я

№

о

Я=Н. Кумарин Я=ОН. Умбеліферон ІІ=0-Р-В-01ср. Скимін

СО

К=Кі=ОН. Ескулетин К=0-Р-0-С1ср., Я—ОГГ Ескулин д Я-ОН, И і=0-Р'0-01ср. Цихорин 1 Я^ОСНз,Кі=ОН. Сколодегин Я=ОСН з, К,=0-р-0-01ср. Скополин R=OH, Я |=0СН 3. Ізоскополетин К==0-Р-0-С1срІ Л ,=ОСН.ч Ізоскополин

О'

О

11=0 СН3, Кі=ІІ2=ОН. Фраксетин Я=ОСН3. ЯОН, Я 2=0-(3-0-01ср. Фраксин

'-''ТН ~

К = Н,ІІ = ОСН /Ч/С005

Остол

О"

Д аф норетин

Фурокумарини. .

З фурокумаринів виділено 16 речовин, з яких 9 сполук псораленового ряду, 5. ангеліцинового ряду і 2 речовини, які належать до ряду дігідроангеліцину, основи властивості яких наведені в таблиці 3.

Таблиця З

Основні властивості виділених фурокумаринів та піранокумаринів.

Назва Загальна Т.толл. УФ-спектри: X мах в СН3ОН (нм) ^

речовини Формула *с є

.1 2 3 4

Псорален та його похідні

Псорален СцНбОз 161-163 240 (4.32), 244 (4.35), 289 (4.05), 330 (3.72)

Бергаптен сІ2н8о4 189-190 222 (4.38), 250 (4.25), 260 (4.22), 266 (4.20),312 (4.15)

Ксантотоксин С12Н8О4 145-147 219 (4.48), 245 (4.45), 260 (4.22), 262 (4.25),302 (4.18)

Імператори Ізопимпинелін с16нмо< С13Н10О5 102-103 148-151 250 (4.40), 262 (4.15), 300 (4.10) 222 (4.42),242 (2.18), 248 (4.17), 269 (4.28),272 (4.28), 313 (4.10)

Фелоптерин С17Н,605 100-102 223 (4.40), 242 (2.12), 250 (4.92), 270 (4.25),310 (3.80)

Біак- ангеліцин С17НІ807 117-118 230 (4.36), 241 (4.05), 448 (4.0), 271 (4.20), 314 (4.05)

Продовження таблиці З

1 2 3 4

Ангеліцин та його похідні

Ангеліцин С„Н603 139-140 212 (3.92), 248 (4.04), 300 (3.70)

зобергаптен С|2ІІй04 223-224 223 (4.21), 250 (4.18), 308 (3.09)

Зфондин сІ2н8о4 189-191 214 (4.25), 243 (4.11), 250 (4.16), 266

(3.85),306 (3.71), 342 (3.60)

222 (4.37), 255 (4.41), 305 (4.03)

Тимпинелін С]зНіо05 116-117 223 (4.58), 254 (4.65), 305 (4.18)

'ераклесол С17Н18О5 • 117-118

\тамаіггин С24Н30О7 58-60

Іібанотин С23Н22О7 160-161

Піранокумарин

Зіснадин С23Н24О7 85-88

Рециклізаційна ізомерія фурокумаринів.

Аналіз структурних особливостей кумаринів показав можливість використати гциклізаційну ізомерію кумаринів і фурокумаринів при доказі їх будови.

Для проведення реакції рециклізації були взяті сполуки з замісниками у С-5, охідні ізопентана (II = ізопентенілоксі або епоксіізопентенілоксі), які легко ідщеплюються кислотами з вивільненням ОН-групи сполуки з метоксильними рупами стійкі до кислого та лужного середовища і ця властивість метоксікумаринів раховувалась при проведенні реакції.

Для отримання ізомерних по фурокумариновому ядру речовин з цис-іурокумаринових кислот, які утворились, методо^ кислотного гідроліза ивільнювали ОН-групи від -СН2-СН=С(СН?)2 і СН2-СН - С-(СНз)г. При цьому творились проміжні речовини, карбоксильна група яких взаємодіє з ОН-групою ри С-5, з утворенням лактонного кільця і ангулярних ізомерних речовин по іурокумариновому ядру (див. схему 3).

Таким чином, були ізомеризовані фурокумарини псораленового ряда нгулярні фурокумарини ангеліцинового ряду ізобергаптен, пімпинелін і 6-ідроксі пімпинел і н.

'ециклізаціїо проводили за нижче наведеною схемою:

Рециклізаційна ізомерія фурокумаринів

Схема З

1 .Я=-ОСН2 -СН=С(СН3)2; Иі=Н

2.Я=-ОСН2-СН-С(СН3)2; Лі=Н ^ О ^

3.К.=-ОСЩ-СН=С(СН3)2; Я,=ОСН3

4 а=к,=-осн2-сн=с(сн,)2 он

СООН' ОМе

СООН

осн

7.Я!=Н

8.К,=ОСН,

9.Яі=ОН

Похідні діфенілпропана (флавоноїди).

Флавоноїди виділені з 21 вида рослин, які відносяться до 9 родів і з’єднані 5-ма родинами.За будовою дібензопіранового ядра вони відносяться до катехінів, флавонів, флавонолів і ізофлавонів.

Катехіни. Вони представлені двома широко розповсюдженими речовинами (н-)-катехіном і (+)-епікатехіном, які були ідентифіковані за фізико-хімічними властивостями з достовірними зразками.

Флавони.

Речовини, які відносяться до флавонів представлені 6 сполуками, з яких три аглікона: хризин (5,7-дігідроксіфлавон, С^НщО.*, т.топл. 288-290°), апігенін (5,7,4'-

ігідроксіфлавон, СІ5Нш05, т.топл. 348- 350"), космосиїн (атгенін-7-0-Р-Б-окопіранозид, С2іНмОю, т.топл. 336-343’, [а]22о-50-, ДМФА), лютеолін (С;5НіоОб, опл. 328-330“), сапонаретин (апігенін-б-С-р-О-глюкотранозид, СгіНгоОц, т.топл. 7-231“,[а]22о + 21", спирт).

Речовини ідентифіковані на підставі фізико-хімічних властивостей, УФ-гктроскопії з іонизуючими та комплексоутворюючими реагентами, а також ПМР-екіроскопії.

Флавоноли.

Група кемпферола включає 6 речовин.Речовини флавонолової природи римані з 18 рослин. Всього виділено 25 сполук: 6 речовин групи кемпферола, 9 човин групи кверцетина, 7 речовин групи ізорамнетина і 3 речовини групи рицетина.

Група кемпферола.

Кемпферол (107). Речовина віднесена до аглікону на підставі цианідинової акції по Брианту. Методом УФ-спектроскопії з іонизуючими та мплексоутворюючими реагентами в ньому встановлена наявність ОН-груп при С-С-5, С-7 та С-4'. При стопленні з лугами вона розщеплюється на флороглюцин і п-іроксібензойну кислоту. Отримані результати експеримента підтверджують їнтичність його кемпферолу (С15Н10О5, т.топл. 273-274').

Астрагалін (108), трифолін (109), популін (110), нікотифлорин (Ш) і робінін 12). Кемпферольні глікозиди (108-112) при гідролізі розщеплюються на мпферол і цукрові компоненти. Місце приєднання вуглеводів до кемпферолу гановлювали за допомогою ПМР-, УФ-спектроскопії з іонізуючими та мплексоутворюючими реагентами.

На підставі проведених досліджень виділені речовини виявились ідентичними трагаліну (кемпферол-З-О-р-Б-тлюкопіранозиду, С21Н20О11, т.топл. 196-198°, ]2іо-Ю.03\ в спирті), популіну (кемпферол-7'0-р-В-глюкопіранозид, С21Н20О11, гоїш. 266-268", [а]2!'п-46.0‘, в МеОН), нікотифлорину (кемпферол-З-О-Р-рутинозид, :7НзоО]5, т.топл. 177-180°, [а]20гг24.0, в МеОН), робініну (кемпферол-З-О-Р-Б-ібінобіозо-7-0-а-Ь-рамнопіранозид, С33Н40О19, т.топл. 192-195°, [а]22 о-120.0", в ирті).

Група кверцетина.

Кверцетин (113). Речовина за молекулярною масою і елементному складу ,знесена до агліконів, що підтверджено цианідиновою реакцією по Брианту -:рехід пігменту, що утворився в октанол.

УФ-спектри з іонізуючими та комплексоутворюючими добавками вказують на іявність вільних ОН-груп при С-3, С-5, С-7 і С-3' і С-4', що підтверджено ПМР-

спектрами. Отримані дані свідчать про ідентичність досліджуваної речовин кверцетину (3,5,7,3і, 4'-гтентагщроксіфлавону, С15Н10О7, т.топл. 309-311°).

Глікозиди кверцетина (114-121). Отримано глікозидів кверцетина вісім. В вони містять цукри по ОН-групі при С-3 аглікона.

Речовини 114 і 115 при кислотному гідролізі розщеплюються на кверцетин арабінозу. Однак обидві речовини відрізняються за фізико-хімічним властивостями. Особливо слід виділити оптичне обертання, що можливо залежні від величини окисного циклу цукрових компонентів. Порівняння властивосте досліджуваних речовин (114 і 115) з' достовірними зразками підтвердило : тотожність полістахозиду (кверцегин-З-О-а-Ь-арабіношранозид, СгоН^Ою, т.топ. 254-258°, [а]22о-38.0°, в МеОН) і авікулярину (кверцетин-З-О-а-Ь-арабінофуранози, С2оН,8010, т.топл. 208-211°, [а]220 - 140.0°, в МеОН).

Кверцитрин (116), ізокверитрин (117) і гіперозид (118) при кислотною гідролізі розщеплюються на кверцетин-і цукри Ь-рамнозу, Б-глюкозу і О-галакгоз які приєднані по С-3 аглікона. Встановлено, що вони ідентичні раніше виділеним інших рослин кверцитрину (кверцетин-З-О-а-Ь-рамнозид, С21Н20О11, т.топл. 17177°, [а]20с-180.0°, в МеОН), ізокверцитрину (кверцетин-З-О-Р-О-глюкопіранози. С21Н20О12, т.топл. 238-241°, [а]22п-69.0“, в МеОН), гіперозиду (С2іН20О]2, т.топл. 23< 239", [а]22о-44.0", в МеОН).

Крім монозидів кверцетину були виділені його біозиди біокверцетин (119 рутин (121) і діглікозид антозид (120). При кислотному гідролізі 120 і 17 розщеплюються на аглікон кверцетин, цукрові компоненти Б-глюкозу і Ь-рамнозу, 119- на Б-галактозу і Ь-рамнозу.

В результаті вивчення фізико-хімічних властивостей продуктів кислотного ' ферментного гідролізів, УФ-спектрів досліджувані речовини були ідентифіковані біокверцетином (кверцетин-З-О-Р-робінобіозид, С27Н30О16, т.топл. 238-240°, [а]22 49.0°, в МеОН), антозидом (кверцетин-3-0-р-В-глюкопіранозо-7-0-а-1 рамнопіранозид, С27Н30О16, т.топл. 217-220°, [а]22о-117°, в МеОН), рутино (кверцетин-З-О-Р-рутинозид, С27Н30О16, т.топл. 189-190°, [а]22п-30.0°, в ДМФА).

Г рупа ізорамнетина.

Ізорамнетинова група включає 7 речовин: ізорамнетин (122), ізорамнетин-3-( Р-О-глюкопіранозид (123)дактилін(124), ізорамнетин-3,7-діглюкозид (125), астр галозид (126), нарцисин (127), ізорамнетин-З-глюко-7-рамнозид (128).

Ізорамнетин (122) є агліконом перерахованих вище глікозидів. В його Iі спектрі є смуга поглинання в області 2980 см'1, характерна для метоксильної груп УФ-спектроскопією з іонізуючими та комплексоутворюючими реагентал встановлено наявність ОН-груп в 3,5,7 і 4'-положеннях. Дезметилювання аглікої

иводить до утворення кверцетина, що свідчить про наявність у вихідній ювині - ОСН3 групи при С-3'.

Місце приєднання цукрових компонентів в досліджуваних глікозидах значали УФ- і ПМР-спектрами.

Отримані результати дозволили виділені глікозиди ідентифікувати з рамнетин-3-0-(3-Б-глюкопіранозидом (С22Н22О12, т.топл. 167-17Г, [а]2°п-59.0, в ЛФА), дактиліном (ізорамнетин-3,4’-ді-0-Р-Б-глюкопіранозид, СгзНзгОп, т.топл. 6-279°, [а]2°о-60.0, в спирті), ізорамнетин-3,7-ді-0-Р-Б-глюкопіранозидом,

зНзгОп, т.топл. 205-208°, [а]2Оп-42.0, в спирті), астрагалозидом (ізорамнетин-З-О-'енциобіозид, т.топл. 201-205°, [«]20|)-57.0°), нарцисином (ізорамнетин-3-0-[3-гинозид, СгиНчОїб, т.топл. 180-182°, [а]2(’о-31.0", в ДМФА),ізорамнетин-3-0-[3-:окошранозо-7-0-а-Ь-рамнопіранозидом (С2яІ ІзгОїс, т.топл. 220-222°, [а]21о-Ю2.0°, ЛеОН).

Група мірицетпна.

Вона включає три речовини: аглікон мірицитин (129) і його два глікозиди -рицетин-3-рамнозид (130) і мірицетин-3-глюкозид (131).

Мірицетин (3,5,7,3',4',5'-гексагідроксіфлавон, Сі5Ню08, т.топл. 350-355°) при етилюванні утворює гексаацетильне похідне. Порівняння фізико-хімічних астивостей дослідженого аглікона з достовірним зразком мірицетина показало їх

ЇНТИЧНІСТЬ.

Обидва глікозиди 130 і 131 віднесені до монозидів. Встановлені в них цукри рамноза (130) і Б-глюкоза (131) і що вони приєднані по С-3 аглікона. На підставі тода молекулярного обертання встановлено, що мірицетин-З-О-Ь-рамнозид має а мірицетин-З-О-Б-глюкозид (3-глікозидні зв'язки. Стійкість до кислотного фоліза свідчить про піранозну форму цукрових компонентів.

Отримані дані експеримента дозволяють ідентифікувати глікозид 130 з рицетин-З-О-а-Ь-рамнопіранозидом (С21Н20О12, т.топл. 184-189", [а]2’п-140“, в гОН), а глікозид 131 з мірицетин-3-0-(3-Б-глюкопіранозидом (С21Н2оОіз, т.топл. 1-254°, [<х]2,п-24\ в МеОН).

Ізофлавони.

Виділено 4 ізофлавона (132-136), які на підставі УФ- і ІЧ-спектрів, а також зико-хімічних властивостей віднесені до ізофлавонів і ідентифіковані з фмононетияом (7-гідроксі-4'-метоксіізофлавон, С16Н12О4, т.топл. 256-258”), оніном (формононетин-7-0-Р-Б-глюкопіранозид, О22Н22О9, т.топл. 212-214°, |22о-27.0°, в МеОН), геністеїном (5,7,4'-тригідроксіізсіфлавои, СІ5Н10О5, т.топл. 0-293°), геністином (геністеїн-7-0-Р-Б-глюкопіранозид, С2іН2пО]п, т.топл. 2579", [а]21ц-24.0°, в піридині), астрозидом (5-гідроксі-4'-метоксі-7-0-Р-В-

глюкопіранозид-ізофлавон,' СгіНггОд, т.топл. 222-224", [а]52о-118", в ДМФА).

Прості фенольні сполуки.

Крім похідних фенілпропаноїдів у якості супутніх речовин були виділені : ідентифіковані речовини 137-139: гідрохінон (1,4-дігідроксібензол, СбН^Ог, т.топл 173-175’), арбутин (1 -пдроксі-4-0-р-0-глюкопіранозилбензол, С12Н16О7, т.топл. 20020?’, [а]22в -62.2’, в метанолі), галова кислота (3,4,5-тригідроксібензойна кислота С7Нб05, т.топл. 254-256’).

Четверта речовина 140 2,3,6-тригалот-Б-глюкоза є новою сполукою.

2.3.6-тригалоїл-Р-глюкоза (140). Речовина виявляється на хроматограма> сіллю Бе3+ у вигляді синіх плям. При кількісному кислотному гідроліз розщеплюється на 3 молекули галової кислоти і О-глюкозу, що підтверджене спектрофотометрично. Для встановлення місця приєднання галових залишків до О глюкози проведено вичерпне метилювання досліджуваної речовини з послідовним ї гідролізом. В продуктах гідрйлізу виявлені 4-моно-0-метил-0-глюкоза і 2,3,5 триметоксібензойна кислота.

Таким чином, з листя мучниці виділений новий галотанін, структуру якогс можна представити як 2,3,6-тригалоїл-О-глюкоза (С27Н24ОІ8, т.топл. 181-183’, [а]22і + 43.3", в МеОН).

Ксантони. .

З надземної частини копійочника альпійського, к. коннатум виділені ідентифіковані два ксантони мангиферин (141) (2-С-Р-0-глюкопіранозил-1,3,6,7 тетрагідроксіксантон, СюНщОц, т.топл. 257-262°, [а]2Іц + 38°, в піридині) ізомангиферин (142) 4-С-р-0-глюкопіранозил-1,3,6,7-тригідроксіксантон (СідНівОц, т.топл. 249-251*, [а]210 + 9.0°, в піридині), а також їх аглікон - 3,4,5,7 тетрагідроксіксантон (СвН»Об, т.топл. 212-214’),

Шляхи практичного використання виділених речовин і сумарних комплексів.

Оцінюючи отримані результати вивчення антиоксиданти оі мембраностабілізуючої, протизапальної та анаболізуючої активності природни кумаринів у порівнянні з дією найбільш активних лікарських препаратів токоферола, силібора і калію оротата, можна відмітити, що 7 з них (кумариї герніарин, псорален, ангеліцин, атамантин, лібанотин, віснадин) мают антиоксидантну; 7 (кумарин, герніарин, псорален, імператорин, ангеліциі атамантин, віснадин) - мембраностабілізуючу; 6 (кумарин, герніарин, псоралеї ангеліцин, атамантин, лібанотин) - анаболізуючу активності. Протизапапьн властивість мають всі досліджувані сполуки.

Суттєвий вплив на фармакологічний ефект справляли структурні змін молекул цих речовин. Посилення антиоксидантної, мембраностабілізуючої і

наболізуючої активностей спостерігалось у кумаринів, які не

пстять замісників в основному ядрі молекули (кумарин,, псорален, ангеліцин). У умарина і псоралена така закономірність спостерігалась і при визначенні іротизапальної ативності. Однак ангеліцин у порівнянні з його похідними -тамантином, лібанотином - поступався по силі протизапальної дії більш ніж у 2 >ази. Будова замісника відіграє суттєву роль в різних видах фармакологічної дії. (ведення ОН-групи в положення С-7 кумарина (умбеліферон), у положення С-8 [соралена (ксантотоксол) інактивувало антиоксидантну, мембраностабілізуючу і наболізуючу дію цих речовин. Гідроксігрупа в фуранохромоні (5-гідроксі-8-іетоксіхромон) у відмінності від близького за структурою ксантотоксола підвищує нтиоксидантну, мембраностабілізуючу і протизапальну активність. Дігідропіранове ільце в молекулі (віснадии) у відмінності від дігідрофуранового (лібанотин) різко нижувало активність або інактивувало молекулу.

Порівняння біологічної активності всіх 13 досліджуваних речовин з ктивністю лікарських препаратів показало, що дія деяких з них перевершує або находяться на рівні. Ці речовини можуть мати практичний інтерес для подальшого )армакологічного вивчення з метою створення на їх основі лікарських засобів.

У відношенні 5 штамів ( Aspergillus niger 163/3686, Candida albicans 4337, ’richophyton rubrum ВКПГ - 248/700, Tr. Mentagrophytes var. Interdigitale ВКПГ -68, Microsporum canis ВКПГ - 326/316) - збудників аспергільоза, кандидоза, рихофітії в умовах in vitro вивчена антигрибкова активність 36 індивідуальних полук, які відносяться до флавоноїдів, фуранохромоні в, кумаринів, антрахінонів і юхідних бензойної кислоти, отриманих з рослин, які відносяться до родин Fabaceae, Lanunculaceae, Asteraceae, Rutaceae, Caryophyllaceae, Asclepiadaceae, Ericaceae і La-ііасеае. Виражену стійкість до вищевказаних сполук виявили Aspergillus niger і Candida albicans. їх зріст у середніх та високих концентраціях (125-1000 мкг мл) втримували тільки кумарини, головним чином фурокумарини. Зріст Candida albi-ans у гранічних концентраціях інгібують також складні ефіри галової кислоти.

Досліджувані речовини виявились більш активними у відношенні збудників рихофітії та мікроспорії. За винятком хелідонової кислоти, всі вони затримували ріст Trichophyton rubrum, Tr. Mentagrophytes і Microsporum canis у широкому ііапазоні концентрацій (3.9-1000 мкг мл). Суттєвий вплив при цьому мали труктурні зміни молекул цих сполук. Посилення антигрибкової активності у шавоноїдів спостерігалось при збільшенні кількості гідроксильних груп у ^спільному фрагменті молекули аглікона; однак наявність вуглеводного компонента іідко впливають на активність.

У сполуках - похідних у-пірона - значне збільшення активності постерігалось при заміні в положенні 5 фуранохромона ОСН3-групи (келін) на ОН-

групу (5-гідроксікелін). Помітний вплив справляла природа замісника і антгрибкову активність в ряду похідних кумарина, які виявляють в окремі випадках виражені інгібуючі властивості у відношенні до міцеліальних грибів.

Продукти етерифікації галової кислоти мають активність по відношенню і поверхневих дерматофітів, що припускає можливість отримання таким шляхе ефективних протигрибкових засобів.

З досліджуваних сполук практичний інтерес для подальшого хімік фармакологічного вивчення можуть представляти 4-метоксіскутеляреїн, гідроксікелін, імператорин, емодин, пропілгалат і галотанін, які виявляють виборе антигрибкову дію по відношенню до поверхневих дерматофітів.

Проведені теоретичні та експериментальні дослідження в області технології ■ фармакології дозволили розробити технологію лікарського засобу, таблет< “Піфламін” покритих оболонкою, які знаходяться на клінічних випробуваннях.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.

1.В результаті проведених досліджень теоретично узагальнені результа' хімічних досліджень 49 видів рослин , які відносяться до 9 родин , що включаю

19 родів. Виділено і синтезовано 146 речовин, які належать до карденолідів (: сполука), терпеноїдів (10 сполук), похідних фенілпропаноїда: оксикоричних кисл (5 спо-лук); кумаринів (15 сполук), фурокумаринів (17 сполук), флавоноїдів (. сполуки), ізофлавонів (5 сполук); інших фенольних речовин: простих фенолів сполуки); ксантонів (3 сполуки) і речовин, які містять азот (3 сполуки).

2.Вивчений карденолідний склад 16 видів рослин з родини Бобови?

Лілейних, Ластовневих , Кутрових та Хрестоцвітних. Отримано 43 речовини кг денолідної природи, вивчені їх властивості і структура, 10 з яких є новими : але ляукозид: 3(3-(0'Р-0-глюкопіранозил)-14р,15Р-дігідроксі-19-оксо-5а-кард-20(2,'

єнолід; глюкокорогляуцигенін : Зр-(0-Р-0-глюкопіранозил)-14р , 19-дігідроксі-5 кард-20 (22 )-єнолід; коронілобіозидол: ЗР-(0-р-Р-глюкопіранозо-4'-0-р-

глюкопіранозил)-14р, 19-дігідроксі-5а-кард-20(22)-єнолід; орнітоксин: 3[!-(0-[3-гулометилопіранозил)-11 а, 14(3,19- тригідроксі-5р-кард-20(22)-єнолід ; орнітозі ЗР-(0-Р-0-гулометилопіранозо-4'-0-(3~0-глюкопіранозил)-11 а,14р,19-тригшроксі-5р-кард-20(22)-єнолід; орнітризид : ЗР-(0-Р-Б-гулометилопіранозо-4'-0-Р-0- гл копіранозо -4"-0-р- 0-глюкопіранозил)-11а,14р,19-тригідроксі-5р-кард-20(2: єнолід; скорпіозидол: ЗР-(0-Р-В-глюкофуранозил)-5,11а,14р,19-тригідроксі-5Р-кар 20(22)-єнолід.Виділені і встановлена структура трьох нових глікозидів, які містяті якості цукрового компонента гексозулозу: гомфотин Зр-0-Га,4р-0-2'р,(2’а,3 дігідроксі-4',6'-дідезоксігексозулозидо)14-гідроксі-5а-кард-20(22)-єнолід; гомфотс

i:3(3-0-4'a, 2a-0-2'a , (2'(3 ,3'P,4'(3- тригідроксі-6'-дезоксігексозулозил)-14р-роксі-5а-кард-20 (22)-єнолід; гомфацил: Зр-O-l'a, 2a-0-2'a, (2'Р-гідроксі-З'а аце-ссі-4',6'-діде;зоксі-гексозулозил)-14р-гідроксі-5а-кард-20(22)-єнолід. Дезоксогек-іулози приєднані до аглікону по С-2 і С-3 або С-3 і С-4 положенням стероїдного ілета ацетально-кетальними глікозидними зв'язками.Харг чагарниковий є поки іним видом флори СНД, який продукує цю групу карденолідних глікозидів.

3.Вперше синтезовані ефіри дикарбонових кислот з карденолідами: Зр-сцинілдігітоксигеніна (27), Зр-калійова сіль сукцинілдігітоксігеніна (28), зр-

сцинілолеандрогеніна (31), Зр-калійова сіль суїщинілолеандрогеніна (32), Зр-

сцинілкоротоксигеніна (10), Зр-калійова сіль сукцинілкоротоксигеніна (11), ЗР-

леатстрофантидина (43), зр-калійова сіль малеатсгрофантидина (44).

Встановлено, що всі синтезовані ефіри янтарної та малеїнової кислот ітоксигеніна, олеандрнгеніна, коротоксигеніна, строфантидина та їх калійові солі ідмінності від агліконів не мають кардіотонічної активності.

4.3 досліджених нових рослин, які містять серцеві глікозиди, найбільш зспективними є птахомлечник дуговидний і п. великий, які легко вводяться в ті,туру і мають високий вміст карденолідних глікозидів.

5.Вивчені монотерпенові глікозиди іридоїдної природи кори стовбурів та ренів калини звичайної, циклоартани астрагалу галеговидного і тритерпени лтану кінського, які належать до групи Р-амірина. З трьох виділених іридоїдних козидів гексаацетилопулюсіридоїд є новою сполукою і представляє собою ір-валероїл-7р, ЮР-діацил-8-гідроксі-11-(-тетраацетші-0-р-0-алопіранозил)-5,9-цис-ідоїд.

6.Досліджені фенілпронаноїди 18 видів рослин, з яких виділені і :нтифіковані 37 речовин: п'ять похідних гідроксікоричної кислоти, 15-похідних марина, дев'ять - відносяться до псоралену і його похідних, п'ять-до ангеліцину і го похідних, два-до дігідроангеліцину, одна сполука - до дігідросеселіну.

7.Вичені речовини флавоноїдної природи: флаван-3-оли (катехіни: (+)-катехін, (-епікатехін), б флавонів, флавоноли групи кемпферола (6 речовин), кверцетина (9 човин), ізорамнетина (7 речовин), мірицетина (3 речовини) і ізофлавони (5 човин).

8.3 листя Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng. Виділений новий галотанін, для ого встановлено будову як 2,3,6-три-0-галоїл-0-глюкоза.

9.Досліджуючи властивості фурокумаринів встановлено, що 5-ір о кс і фур о кум арини псораленового ряда вступають в реакцію рециклізації з воренням похідних ангеліцина.

Ю.На п'яти штамах (Aspergillus niger, 163/3685, Candida albicans 4337, Tricho-

phyton rubrum ВКПГ-248/700, Tr. Mentagrophytes var. Interdigitale ВКЩ 268, Microsporum canis ВКІТГ-326/316) збудників аспергильоза, кандидоза трихофітій в умовах in vitro вивчена антигрибкова активність 36 індивідуальни сполук, які відносяться до флавоноїдів, фуранохромонів, кумаринів, антрахінонів похідних бензойної кислоти. Виражену стійкість до вищевказаних сполук проявил Aspergillus niger і Candida albicans. їх розвиток в концентраціях 125-1000 мкг/м затримували тільки кумарини, головним чином фурокумарини, зріст Candida alb cans в гранічних концентраціях інгібують також складні ефіри галової кислоти.

Досліджувані речовини виявились більш активними у відношенні до збудник трихофітії і мікроспорії, всі вони, за винятком хелідонової кислоти, затримував зріст Tr. Rubrum, Tr. Mentagrophytes і М. Canis у широкому діапазоні концентрат (39-1000 мкг/мл),

З досліджуваних сполук практичний інтерес для подальшого вивчені представляють 4-метоксіскутеляреїн, 5-гідроксікелін, імператори!!, емоди пропілгалат і галотанін, які проявили виборчу антигрибкову дію по відношенню і поверхневих дерматофітів. .

11 .Аналіз результатів вивчення антиоксидантної, мембраностабілізуючс протизапальної і анаболізуючої активностей природних кумаринів у порівнянні фармакологічною дією найбільш активних лікарських препаратів- - токофероло: силібором і калію оротатом - встановлено, що з них сім (кумарин, герніари псорален, ангеліцин, атамантин, лібанотин, віснадин) мають антиоксидантну, с (кумарин, герніарин, псорален, імператорин, ангеліцин, атамантин, віснади мембраяостабілізуючу і шість (кумарин, герніарин, псорален, ангеліцин, атаманти лібанотин) анаболізуючу активність. Протизапальну властивість мають £ досліджені сполуки.

Суттєвий вплив на фармакологічний ефект справляють структурні змії молекул цих речовин. Посилення антиоксидантної, мембраностабілізуючої анаболізуючої активності спостерігалось у кумаринів, що не містять замісників основному ядрі молекули (кумарин, псорален, ангеліцин). У кумарина і псорале така закономірність спостерігалась і при визначенні протизапальної активнос Ангеліцин у порівнянні з його похідними (атамантином, лібанотином) поступав по силі протизапальної дії більш ніж у 2 рази. Будова замісника відіграє суггє роль у вигляді фармакологічної дії, яку він проявляє.

Порівняння біологічної активності 13 досліджуваних речовин з як такою лікарських Препаратів показало, що активність деяких з них перевершує або рів активності лікарських препаратів. Ці речовини можуть Представляти практичн інтерес для подальшого фармакологічного вивчення з метою створення на їх осш

. 29

карських засобів.

12.Розроблена і представлена до Фармакологічного комітету МОЗ України іалітично нормативна документація на таблетки “Піфламін”.Отримано дозвіл на доведения клшичішх досліджень таблеток “Піфламін” (пр.№ 4 “Про клінічні іпробування препарату “Піфламін”, таблетки” розширеного засідання Президії армакологічного комітету МОЗ України від 30.04.98.) - даний препарат пройшов :ршу фазу клінічних випробувань з позитивним результатом. Подана заява на римання дозволу на проведення другої фази клінічних випробувань.

. 13. Отримане позитивне рішення на спосіб одержання комплексу біологічно

дивних речовин, іцо має гепатопротекторну дію і засіб для лікування захворювань гчінки, який вміщує даний комплекс “Піфламін”- патент№ 98063104 від 16.06.98.

14. Фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес ряду армацевтичних та медичних вузів України.

Тема дисертації відображена в публікаціях:

Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е., Комиссаренко А.Н. /Антигрибковая активность жоторых природных флавоноидов, фуранохромонов,кумаринов и антрахинонов // істит.рес- 1991.-Т.27.-Вып.1.-С.3-10.

Дослідження глікозиду кори коренів і надземної частини Viburnum opulus L./ .Д.Іванов, М.Ф.Комісаренко, Е.Я.Ладигіна, А.М.Комісаренко/УВісник фармації.-)94.-№ 1-2.-С. 129-130.

Анаболическая, антиоксидантная, гепатозащитная и противовоспалительная ак-ганости некоторых природных кумаринов и хромонов / Н.Ф.Комиссаренко, .М.Сальникова, А.Н.Комиссаренко, С.М.Дроговоз//Растит.рес.-1993.-Т.29.-Вып.З.-.1-7. .

Комиссаренко А.Н. Новый галлотанин листьев толокнянки Arctostaphylos uva-•si (L.) 5ргеп§.//Фармаком.-1994.-№ 8-9.-С.33-36.

Кумарины Aesculus hippocastanum L./Н.Ф.Комиссаренко, А.И,Деркач,

.Н.Комиссаренко, А.И.Спиридонов, Г.В.Черменева//Растит.рес.-1994.-Т.ЗО,-

ып.З-С.53-59.

Комиссаренко А.Н., Ковалев В.Н., Комиссаренко Н.Ф./ Изофлавоноиды коры и тстьев Maackia amurensis //Химия природ.соедип.-1994.-Js'« 2.-С. 288-290. Комиссаренко А Н.. Точкова Т.В./ Биологически активные вещества листьев Агс-staphylos uva-ursi (L.) Spreng. И их количественное содержание //Растит.рес.-1995,-.31.-Вып.1.-С. 37-43. '

зо

8. Комиссаренко А.Н.. Надеждина Т.И., Комиссаренко ^ Н.Ф./Фпавоноиды ксантоны Hedisarum connatum и H. Alpinum //Химия природа. соедин.-1994.-№ 4.-С 564-565.

9. Кумарины смородины черной/ Е.В. Криворучко, В.С.Кисличенко, В.Н.Ковале) А.Н.Комисеаренко//Фармаком.-1995.-№ 10.-С. 23-24.

10. Липиды семян Aesculus hippocastanum L./ А.И. Деркач, Н.Ф.Комиссареню А. А. Зинченко, А.Н. Комиссаренко, Г.В. Черменева// Фармаком.-1995.-№ 4.-C.33-34.

11. Комиссаренко А.Н. / Карденолиды семян Coronilla glauca et С. scoipioides// Химия природ.соедин.-1995.-№ 6.-C.372-375.

12. Комиссаренко Н.Ф., Чернобай В.Т., Комиссаренко А.Н./Новые карденолид Gomphocarpus fruticosus//Химия природ.соедин.-1995 .-№ 6.-С.824-832.

13. Комісаренко А.М., Комісаренко С.М., Сациперова І.Ф./Кумарини плодів росли роду Борщовик флори України //Вісник фармації.-1995.-№ 3-4.-С.99-103.

14. Комиссаренко А.Н., Комиссаренко С.Н., Деркач А.И./Сукцинаты и малеаты ш которых карденолидов и их калиевые соли //Химия природ.соедин.-1996.-№ 4 С.568-571.

15.Комиссаренко А.Н., Чернобай В.Т., Комиссаренко С.Н./ Карденолиды, кумарин; и флавоноиды Gomphocarpus fruticosus //Раст.рес.-1997.-Т.ЗЗ.-Вып.1-.-С.29-41.

16.Комиссаренко Н.Ф., Чернобай В.Т., Комиссаренко А.Н./ Гомфацил - карденс лидный гликозид Gomphocarpus fruticosus //Химия природ.соедин.-1997.-Т.ЗЗ.-№ 1 С.68-90.

17. Комиссаренко А.Н. Биологически активные вещества Syrenia sesseliflora 1^еЬ.//Фармация.-1998.-№ 3.-С.17-18.

1 18. Комісаренко А.М. Рециклізаційна ізомерія фурокумаринів, заміщених за С-5 кумаринового ядра//Вісник фармації.-1997.-№ 2.-С.65-67.

19.Ковальова А.М., Комісаренко А.М., Комісаренко М.Ф./ Циклоартани рослин ро; Astragalus L. флори країн СНД //Вісник фармації.-1997.-№ 1 (15).-С.62-70.

20 .Комиссаренко А.Н./ Орнитоксин - нрвый кардеполидный гликозид из Ornithi galum arcuatum Stev. и О. Magnum Kragch. et S ch is с!ік//Ф із і о л о r і ч н о активі речовини,-1999,-№ 1 (27).-С. 102-104.

21. Біологічно активні речовини деяких видів рослин роду Astragalus L. флори України/А.М.Комісаренко, А.М.Ковальова, М.Ф.Комісаренко, О.О.Стремоухов, С.М.Комісаренко//Клінічна фармація.-] 998.-Т.2.-№ З.-С.83-88.

22. Липотропная активность карденолидов/ А.Н.Комиссаренко, А.М.Ковалев С.В.Ковалев, В.В.Чаусов//Провизор,- 1999,- № 6,- С.46-47.

Патент. Позитивне рішення про видачу патенту на винахід 98063104 лаїни від 16.06.98 р. МПК 6А 61К 38/43 А 61К 9/20. Ковальова А.М., місаренко А.М., Яковлевіа JI.B., Тимченко М.М., Черних В.П., Ковальов В.М., расимова О.О., Походенко М.П., Стрімоухов О.О., Бунятян Н.Д./ Спосіб ержання комплексу біологічно активних речовин, що має гепатопротекторну дію і :іб для лікування захворювань печінки, який вміщує даний комплекс “Піфламін”.

. Общая характеристика кардиостероидов. Методы обнаружения, выделения и їлиза сердечных гликозидов/ В.Н.Ковалев, А.Н.Комиссаренко, С.В.Ковалев, З.Кисличенко, А.М.Ковалева// Учебное пособие для студентов и аспирантов.-рьков: Основа.- 1997.-С.89.

. Комиссаренко А.Н., Ильина Т.В./ Методы обнаружения и выделения кумаринов// гтод.указ.-Х.-1996.-С.12.

. Физико-химическое изучение вегетативных органов черной смородины/

3.Криворучко, В.Н.Ковалев, А.Н.Комиссаренко, В'.С.Кисличенко// В сб. научи. -Ярославль-1996.-С. 134-135.

. Попова Н.В., Ковалева А.М., Комиссаренко А.Н./Количествегаюе определение нольных соединений в видах родов Вика, Вязель, Горох, Шелковица // В научн.тр.-Ярославль,-1996.-С. 134-135.

. Ковалев С.В., Макаревич И.Ф., Комиссаренко А.Н./Желтушник Витмана - новый гочник биологически активных веществ//Міжнар.наук.практ.конф.з нагоди 80-ічя ін-гу лік.рослин.

. AescuJus hippocastanum - источник биологически активных веществ/А,И.Дер-

4, Н.Ф.Комиссаренко, А.Г.Котов, Г.В.Черменева, А.Н.Комиссаренко//Мат.У ждунар.н.-произв. конф.-Симферополь.-1996.-С.289-290.

. Фітохімічне дослідження коренів ферули ілійської/В.М.Ковальов, С.В.Кова-ов, Н.В.Бородіна, А.М.Комісаренко//Мат.наук.-пр.конф.,присв.75-р. УкрФА.--1996.-С.210.

. Комиссаренко А.Н. Исследование биологически активных веществ рода Со-нПа//Мат IV мсжд.конф. по мед.бот.-3997.-С.400.

. Розробка лікарської форми на основі екстракту горіху посівного/А.М.Кова-ова,Л.В.Яковлева,М.М.Тимченко, А.М. Комісаренко//Мат. Н.-пр.конф.присв.75-р. ФФА.-Х.-1996.-С. 103-104.

Комісаренко А.М. Пошук, виділення ,хімічне дослідження природних карде-лідів,терпеиоїдів, фенілпропаноїдів та речовин, що їх супроводжутоть-Рукопис.

Дисертація на здобуття ступеня доктора фармацевтичних наук за

спеціальніс-тю 15.00.02. -фармацевтична хімія і фармакогозія.-Українська фармацевтична академія, Харків, 1999.

Дисертація присвячена системному пошуку перспективних джерел біологічн активних речовин рослинного походження.Цілеспрямовано досліджено 49 виді рослин родів , з яких виділено 125 речовин , що відносяться до похідних коричне кислоти, кумарину, 2 і 3 фенілбензо-у-пірону, терпеноїдів, стероїдних речовин кар денолідної природи і з них 11 нових сполук.В ній описани методи їх виявлена виділення і аналіза, нові біологічні властивості Визначений взаємозв'язе

біологічної дії з хімічною структурою виділених речовин. Встановлено, ш етерифікація карденолідів янтарною і малеїновою кислотами знімає кардіотонічн активність.Для віднесення фурокумаринів до псораленового або ангеліцинової ряду при наявності в них віцинального з пропановим фрагментом лактопа ОН-груп при С-5 запропонований рециклізаційний метод ізомеризації лактонового кільця.

Ключові слова: рослинна сировина, кумарини, оксикоричні кислоти,терпеноїді карденоліди , ізомеризація, етерифікація, зв'язок, структура, дія

Комиссаренко А.Н. Поиск, выделение, химическое исследование природнь: карденолидов, терпеноидов, фенилпропаноидов и сопутствующих веществ Рукопись.

Диссертация на соискание степени доктора фармацевтических наук по спеці альности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Украинская фа] мацевтическая академия, Харьков, 1999.

Диссертация посвящена системному поиску перспективных источников би логически активных веществ растительного происхождения. Целенаправлено иссл довано 49 видов растений, родов: Арктостафилос, Астрагал, Борщевик, Вязель, Г рох, Калина, Каштан, Копеечник, Смородина, Псоралия, Птицемлечник, Харг, і которых выделено 125 веществ, относящихся к производным коричной КИСЛОТ] кумарина, бензопирана, 2 и 3 фенилбензо-у-пирона, терпеноидов, стероидных в ществ карденолидной природы и других соединений.

В ней описаны методы их обнаружения, выделения и анализа, новые биолог: ческие свойства и возможности применения их в медицине. Определеіи взаимосвя биологического действия с химической структурой выделенных веществ. Отработ; технологический процесс получения таблеток «Пифламин» - препарата гепатопр текторного действия.

Изучен карденолидный состав 16 видов растений из семейства Бобовых, Л лейных , Ластовневых , Кутровых и Крестоцветных. Получено 43 вещества ка денолидной природы , изучены их свойства и структура , 10 из которых являют

5ыми: аллогляукозид: ЗР-(0~Р-В- глюкопиранозил)-14р,15р-дигидрокси-

оксо-5а-кард-20(22)-енолид; глюкокорогляуцигенин: Зр-(0-р-В-

экопиранозил)14р,19-дигидрокси-5а-кард-20(22)-енолид;корониллобиозидол: Зр-Р-В-глюкопиранозо-4’-0-р-0-глгокопиранозил)-14р,19-дигидрокси-5а-кард-22)-енолид; орнитоксин: Зр-(С)-р-В-гулометилопиранозил )- 11'а ,14р,19-

1гидрокси-5а-кард-20 (22 )-енолид ; орнитозид: 3р-(0-р-0-гулометилопиранозо-0-р-0-глюкопиранозил)-11а,14р,19-тригидрокси-5а-кард-20(22)-шид;орнитризид:3р-(0-р-0-гулометило-пиранозо - 4’-0-Р-0-глюкопиранозо -4”-З-О-глюкопиранозил ) -11а,14(3 ,19-три-гидрокси-5а-кард-20(22)-

)Лид,скор11Иозидол:Зр-(0-р-0-глюкофураиозил)-5,11а, 14р,19-тригидрокси-5Р->д-20(22)-енолид.

Впервые выделены и установлена структура трем новых гликозидов, содер-[дих в качестве сахарного компонента гексозулозы : гомфотин Зр-(0-Га,4р-0-

| , ( 2’а,3’адигидрокси-4’,6’-дидезоксигексозулозидо ) 14-гидрокси-5а-кард-20 )-енолид ;гомфотоксин: Зр-(0-4’а,2а-0-2’а,(2,р,3,р,4’р-тригидрокси-6’-дезокси-созулозил)-14Р-гидрокси- 5а-кард-20(22)-енолид ; гомфацил: Зр-(0-1’а, 2а-0-[,(2’р-гидрокси-За-ацетокси-4’,6’-дидезоксигексозулозил)-14р-гидрокси-5а-кард-22)-енолид.Дезоксогексозулозы присоединены к агликоиу по С-2 и С-3 или С-3 и I положениям стероидного скелета ацетально-кетальной гликозидными связями.

Харг кустарниковый является единственным видом флоры СНГ, продуци-ощий эту группу карденолидных гликозидов.

Изучены монотерпеновые гликозиды иридоидной природы коры стволов и щей калины обыкновенной, диклоартаны астрагала галеговидного и тритерпены итана конского, принадлежащие к группе р-амирина.Из выделенных иридоидных [козидов гексаацетилопулюсиридоид (54) - 1Р-изовалериоил-7р, Юр-диацетил-8-фокси-11-тетраацетил-0-Р-В—аллометилозапиранозил - 5,9- цис- иридоид- яв-;тся новым соединением. Исследованы фенилпропаноиды 18 видов растений содержание в них производных коричной кислоты - 2 вида , производных кума-1а -15 видов, фурокумаринов псораленового ряда - 13 видов, фурокумаринов ан-ицинового ряда - 10 видов и дигидрофурокумаринового ряда - 2 вида, дигидро-гиного ряда - 1 вид.

Выделено и идентифицировано 37 веществ фенилпропаноидной природы: ъ производных гидроксикоричной кислоты , 15 - производных кумарина , девять тносятся к псоралену и его производным , пять - к ангелицину и его про'извод-м, два - к дкгидроангелицину , одно соединение - к дигидросеселину .

Синтезирован ряд моноэфиров янтарной и малеиновой кислот карденолидов. гановлено, что этерификация карденолидов упомянутыми кислотами снимает

кардиотоническую активность.

Для отнесения фурокумаринов к псораленовому или ангелициновому ря; при наличии в них вицинального с пропановым фрагментом лактона ОН-групп при С-5 предложен редиклизационный метод изомеризации лактонового кольца.

Из листьев толокнянки обыкновенной выделен новый галлотанин, для котор го установлено строение как 2,3,6-три-0-галЛоил-0-глюкоза.

Ключевые слова: растительное сырье, кумарины, фурокумарины, оксикори ные кислоты, галлотаннин, терпеноиды, карденолиды, изомеризация, этерификаци связь, структура, действие.

Komissarenko A.N. Detection, Isolation, and chemical Study of Natural Card nolids, Teipenoids, Phenilpropanoids and Accompanyng Substances.- Manuscript.

Dissertation for the Degree of Doctor in Pharmaceutical Sciences in Speciali

15.00.02 - Pharmaceutical chemistry and Pharmakognosis.- Ukrainian pharmaceutic academy, Kharkiv, 1999.

The present study is devoted to systemic detection of prospective floral sources, i cludiny 49 kinds of plants. Which have been comprehensively investigated to isolate 1! substances derivated from cynnainonic acid, cumarinum, 2-and 3-phenylbenzo-y-pirc terpenoids, steroid substances of cardenolid nature and other compounds. The study di cusses their methods of detection, isolation and analysis.A special attention is given to t investigated interconnectednen between the chemical structure of the isolated agents a: their biological actions. A series of cardenolid monoethers of succinie and malrinic aci have been synthesised. It has been established that the etherification of cardenolids wj the given acids exterminates the cardiotonic effect.For the attribution of furocumarines the psoralene or angelycine rows with the vicinal-and-propane fragment of lacton O] group in C-5 position present a new method for the isomerisation of the lacton riny h been elaborated.

Glossary. Floral raw materials, cumarines, oxy-cinnamonic acid derivatives, terp noides, cardenolids, isomerisation, etherification, interconnectedness, structure, action.

Підписано до друку «25» 08.99 р. Формат видання 60x90/16 Папір офсетний.

Тираж 100 примірників. Зам. № 104

Надруковано ПП Алістратова 310072, Харків, пр. Леніна, 52./>