Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Оптимизация условий применения резиновых пробок для укупорки инъекционных растворов в аптеках

j яисс^тч:;^ ¡

'РОССИЙСКАЯ "

.СУДА'гСТВСННАИЦОШСТЕРСТВО ЭДРАВ001РЙПЕПНЯ POCCWCKOI 5il5Ji«01£ÄÄ СТДЕРАЦКИ

HflS'ÏRO-ÎCCÎÏAOBftTEIbCKlî ИПСТЯТ9Т «АРКйЦЯМ

На пгравая руквписа

РШОВП EÍEIIA ВвАДЯВМРОВЯА

' ОПТШЗПЦИЯ »СвОВКН ПРЙ8ЕПЕП99 PE3MH0B1I ПРОВОК Д19 УКУПОРКИ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ В АПТЕКАХ

Спевдадьячеть 19,00.01 - технология лекарств я органпяоцм

фармацевтического двха

АВТОРЕФЕРАТ

дяссертацбй нп соискакяв учекой степени вянлпАвта Сарклцватячаскях паця

Москва - 1992

Работа выполнена в Научно-исследовательском институт* фармации Министерства здравоохранение РоссиДско* Федерации

Научные руководители: доктор фармацевтических наук, ст. и. сотр. Й.И.Йртеиьев кандидат биологических наци В.В,Василевская

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, ст.и,сотр. С.Й.Валввио

кандидат фармацевтических наук, ст.и.сотр. Т.Н.Боковиков«

• Ведуцее учреидение:

Носковскав медицинская академии им, Сеченова

Защита (остоитсв на заседании специализированного совета Д 074.28.61 при Научно-исследовательском института фариации /г.Москьа,

ул.Красикова, 34/. * ,

*

С диссертацией мовно ознакомить» в библиотеке Ш фармации.

Автореферат разослан 1Э9#, -

Учений секретарь

специализированного Совета Д ,074.26.01 .......- - -------

канд. фармац, наук, ст.и,сотр. . Д.В.Боброва

овцля хпршкристикй работу

пкталльность теин

Инъекционные лекарственные формы занимает значительное место в иоыенклатцрв локарствгшных срмптп, Их прокнипнное производство но удовлетворяет полностьв потребности здравоохранения, н по-превнеиу главным ппставаиком инъекционных растворов в лечебно-профилактические учревдения пнлявтса аптеки.

На качество инъекционных лекарственных форм значительное влииние оказывает укупорка, Единственны» материалом, максимально удовлетворенна требованиям к укупорочным материала» дли инъекционных фора, авлается резина. Однако до настоядего време-нн .для резин отечественных м<!рш'. недостаточно изучены вопросы проницаемости для микроорганизмов, паров поды, а такае физико-механической устойчивости при взаимодействии с иоитактирув-цей средой,

Установлена вааная роль укупорочных средств в микробной загрязненности лекарственных препаратов /Валевко С.Я. и др.,1990/.

Эти проблемы требуит детальной проработки для научно-обоснованного применения резиновых изделий для укупорки инъекционных растворов.

В настоядее время химическая промывленность страны не обеспечивает пробками фармацевтической ■ роизводстпо в достаточном количестве. Поэтому в аптеках проколотые пробки применяптся повторно. Это является нынувденной мерой, существенно ухудвао-цей качество препара >в и создавшей опасность применения нестерильной лекарственной формы,

С цельв повыпення качества препаратов и улцчвения снаОае-ния аптечной сети укупорочными средствами нами совместно с ННИР разрабатывается новая система укупорки на основе пробки многократного применения,

Про^ктир„ .ваз система укупорки состоит из втулки / пробки многократного применения / и вкллдыиа. Втулка, изготовленная из стойкой к стерилизации резины, выдервивает не менее 10 циклов зксплуатации.

- 2 - :

Дли изготовлении втулки НИИР предловил резину на основе бцтадиеннитрильного каучука, ранее н« примепиввувси дли укупорки инъекционных лекарственных фирм /предварительные исследование ПОКазаЛИ непригодность к ИИШЛЬЗОНаНИВ в длиной конструкции резин, примеиинммх и фармацевтической практике в настощее время /,

Вкладу» прокалываетси при переливании препарата больным и используетсн один цикл. 1Ыле калдого цикл» применении производится замена »кладмвп, и I вши с чин в комплект с одной втулкой ■ходит 10 ЫКЛаДМВиЙ.

Годовой потребность в пробках многократною применении уменьшится соответственно количеству циклов использовании, Отечественная проммвленность рас полагает сырьем дли выпуска такого объема укциорачных средсти, Криви того, снизится себестоимость лекаретвенннх форм, что особенно важно о условных рыночной якономиии.

Резиновой пробка многократного использовании является осноиным объектом навего исследования. •

цш роьотн и осноннмк зпдпчи исшдоппния

1|ельа настоящей работы инлветси совершенствование условий применении резиновых пробок дли укупорки инъекционных растворов ■ аптеках.

П соответствии с поставленной цельв необходимо ревить сле-дувцин задачи:

1, изучить мик|юбнуа обсеменинность резиновых пробок и елиини« 1анит<«|1во гигиенической обработки на данный показатель;

2. исследи« (ть проницаемость резин дли микроорганизмов и паров йоды растворов дли инъекций;

3. изучить- совместимость резни н инъекционных растворов V влияние рас теории на физико-механические свойства резин; резин - на качество инъекционных растворов/; >

4, исследовать возыохности создании системы „лупоркй на основе пробки многократного применении „ли инъекционных раствори» аптечного изготовление / воямошость использование резин на Сазе б!|тадиениитри*ьного каучука; стабильность растниров во флаконах, укупоренных пробками, использованными многократно;

- 3 -

разработка новой системы укупорки/;

5. разработать рекомендации ПП использоплнив комплвктл укупорки тары с инъекционными растворами аптечного изготовление на основе резиновых пробок многократного применение,

нпачнпя нопизпп глпоты

В процессе научении влияниа факторов роцентуры резинн и условий подготопки, упаковки и хранение пробок мл микробнув об-сеирцонность укупорочных средств с помпцьа метода посева смывов установлена ведущая роль в микробной загрязненности санитарно-гигиенических факторов; внявлрц различный характер влияние стадий предварительной санитарно-гигиенической обработки на сниаение микробной обсемененности.

С учетом специфических особенностей резин ил основе совмещения прямого и косвенного методов разработана новая лабораторная модель косвенного мембранного метода для определения проницаемости плроп воды, газов и микроорганизмов через репина.

С помодьы разработанной модели установлен» микробонепрони-цаевость резиновых мембран в обычных условиях хранения и закономерности процессов проницаемости паров впдм растворов для инъекций через резины. Паропроницаемость резин на 2 порядка вы-ае, чем у пластмасс и комбинированных материалов. Выявлено различное влияние рецептуры резины на характер изменений коэффициентов проницаемости от толщины мембраны.

С использованием результатов исследования совместимости, учитывавшего взаимное влияние компонентов системы "резина -раствор", определен комплекс показателей для выбора укупорочных средств, вклнчагций изменения физико-механических характеристик и массы резинн, а такяе показателей качества инъекционных рас-иоров и установлены индинидуальные характер и степень изменений показателей для конкретных сг ютаиий "резина - раствор".

С г, мочь сочетания вакуумметрическог о метода определения гврмр,тичности и методов изучении стерильности установлено минимальное значение степени герметичности упаховки, гарантирующее стерильность инъекционных растворов.

С использованием комплекса санитария-химических, токсикологических и фармацевтических испытаний установлена розмогнпсть

применении пробок из речинм на основе бутадисннитрилышго кау-1 чука марки CKII-2Ö (IMII'I дла укупорки инъекционних растворов н количественные критерии нетоксичности пробок, определяемые в санитарии химическим анализи,

В процессе изучении влииниа на качество растворов / стерильность, содержании мнханмчегких прниосей, физико-химическме; свойства растворов,герметичность упаковок / количества циклов использовании разработанной резиновой втулки, установлена воз-молнисть ее многократно!о применения дли укупорки инъекционных растворов,

практической зипчимасть

Па основании проведенных исследований разработаны и инед-

рвни:

- требование к отгру<ке потребители в высуленном состоянии резиновых укупорочных средств, подвергаемых в нроцессб производила обработке о водной (.роде /письмо КИМР N li-2-1728 от П.09,32./; ^

- допцетммаи степень герметичности системы упаковки ийъек-ЦИ0И1ШХ растворов / "ветидичяскин :казаниа по использовании комплекта укупорки тары с инъекционными растворами аптечного изготовлении на основе резиновых пробок многократного применение", утв. 11ИНФ ИЗ РФ 5.10,92./;

- условии технологической обработки, контроля качества н область применении резины 92-133О Д дли укупорки инъекционных растворов /пии,мо ИИИР n (¡ 2-1726 от (В.09.92., изменение Н 5 к ТУ 38,001)31 4 79 "Пробка резиновая для икупорки флаконов с лекарственными формами внутреннего и нарувного применения" /зарегистрировано в Госстандарте Совета Министров РФ 00.07,92,, акт о внедрении n Ь-2 МйВ/1 от 18,09.92. ИИИР/;

< ~ комплект укупорки инфузионных растворов в аптеках, вклв-чамций втулку многократного применении НПО из резины 52-1330 Д, вюадыс '"пенициллиновув" пробку/ н алвминнввый колпачок типа К ? /ТУ -,>,408398 !10 "Пробки резиновые многократного применение для укупорки тары с кнфузионными распарами аптечного изготовления".утв. ИИИР 22,10.90. и Изменение Н 1 к ним, ути. 24.09,91. .акт о внедрен Н Б-2-И6В/1 от 18,09,92. ИИИР/, M i

вененке И 4 к ОСТ 64-009 Яб "Колпачки и прокладки алпаиниепнв п флаконан и бутылкам для лекарственных средств, кропи и кровпзл-аенителей",рпг.Н 040132/04 , авторское свидетельство П 1717493 'на изобретение "Затвор"/; на Томской эаппде резиновой обуви, выпущена опытная партия втулок, в сек вйрп нпябрв 1991г в медсаи-частн II И9 г.Косквм проппдены их испытания с половительныа результатом / письмо от 09.12.91, /;

- условия эксплуатации нового комплекта укупорки /"йвтодн-чесиио указания по использовании комплекта укупорки тара с инъекционными растворами аптечного изготовления на основе резиновых пробок многократного применения", утв. ННИЭ ИЗ Р0 3.10.92./.

| АПРОБАЦИЯ

Результаты диссертации кодопени на научной конференция ."Вклад молодых ученых в реаенпе проблем формации" /Зосква, 1991/ и Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" /Купавна,1Э92/,

1

: публикации

По теме диссертаций получено авторское свидетельство на изобретение, опубликовано 3 работы, 2 статьи наход тся в печати.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИИ С ИРОБЛЕмННН П/1(111011 ©АР8АЦЕВТИ-ЧЕСКНХ НАУК

■ Диссертационная работа выполнена в лаборатории технологии лекарстг пшнх српдств фармацевтических производственных предприятий Научно-исследовательского института флригщии /ИИИ9 МЗ РФ/ в соответствии с текущими планами НИР "НИН®", номер гос.ре-, лстрации 01.89.000 <246 /1990/ и 01.9.10 007532 /1991/; в соответствии с проблемой Научног" совета АМН й 48 "Фармация", частной 1робг *ой 48,02 "Фчрвацовтическая технология и биофзр-мация".

ОБЪЕМ Н СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация нзлоаона на 251 странице и состоит из вгедр-ния.обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследования.

- 0 - " ' : выводов, списка литературы и приловениа. Содвраит 49 таблиц и Зв рисунков. Список литературы нкличает 17? источников, из ник 89 на иностранны* языках.

Во »видении сформулированы актуальность, цель н задачи исследований, показаны научней новизна и практическая) значимость работы, < Обзор лнтератирм погвщен современному состояние научных^ исследований в области укупорки инъекционных растворов, Иредс-

I

тавлена информация о влиянии упаковочных материалов на качество инъекционных лекарственных форм, о требованиях к резинам, при-' мениемыи дли укупорки препаратов дли мнъокций, к методах их изучения.

Во второй глав« описаны характеристики исследуемых резин и инъекционных раствиров, а таиае используемых в работе методов,

В третьей главе излпввны результаты исследования санитар-, но химическими и токсикологическими методами возмоаности применения для укупорки инъекционных растворов резин на основе бута-диеннитрильниго каучука марки СКН 20 АМПЧ. % . , •

б четвертой главе содераатся пезультаты сравнительного изучения резин, мспользуеммх для укупорки инъекционных препаратов: микробной обсеменинности, проницаемости для паров воды и микроорганизмов и совместимости резин с растворами для инъекций. Совместимость резин оценивалась по влияние растворов на физико механические свойства и массу резин и влияние резин на качество инъекционных растворов.

Пятая глава погвяценл исследовании области фармацевтического применения резйнм 32-1330 Д, Изучена стабильность растворов для инъекций во флаконах, укупоренных пробками в процессе длительного хранения, и возмоаность многократного примонания резиновых пробок. Разработана оптимальная система укупорки на .основе резиновой пробки иногократного использование.

П0Л01ШУ, ВЫДВИГАЕМОЕ НА ЗПЩУ;

-Результаты исследований иикробнок обсеионенности резино-| вах пробей,

-Результатм изучения проницаемости резин для марин води и микроорганизмов,

-Экспериментальные данные по совместимости репин с инъекционными растворами.

-Результаты санитарно-химических, токсикологических и фармацевтических исследований роэин на основе бутадиеннитрилммго каучука.

-Рекомендации по использования комплекта укупорки тары с инъекционными растворами аптечного изготовления на основе резиновых пробок многократного применения.

СОДЕРВПИИЕ РАБОТН

(

! ОБЪЕКТЫ Н ВЕТО/1» ИССЛЕДОВАНИЯ

Для исследований возмовност • использования для укупорки инъекционных растворов взятй 3 рецептуры разрабатываемой резины 52-1330 на основе бутадиеннитрильиого каучука «арки СКН 20 ЙКПЧ / вифра Д, 0 и В/1 /, отличагзиеся составов ускорительной группы, маркой тйхуглерода и наличием или отсутствием бензойной кислоты. Рсз><"ы изучались в форме пробок 411 и ятулок для пробок многократного использования.

Для сравнительного изучения резин использовали такше применяемые в фармацевтической практике резины марок Р^-П. ИР-21, 52-363/1 н 52-539/1, Резины изучали в виде пробок, мембран и специальных образцов для физико-механичсских испытаний.

Для оценки их качества выбраны са.итарно-химическив, токсикологические, физико механические показатели, микробная обсе-мененность, проницаемость для пароп поды и микроорганизмов.

Саг'тарно-химичъские испытания проводили в соответствии с "Иетодичсскими указаниями по санитарно-гигиенической оценке резиновых н латексных изделий медицинского назначения",1Я8Вг.

Вытяяки готовили в паровом стерилизаторе при твмпературп 120+2° С в течение 30 мин при соотношении поверхности материала / в см*2 / к объему экстра ента /в мл/ 1:2. В вытявках определяли: органолептичоские показатели/ цвет, вкус, запах /; мутность /нефелометр НФМ/; изменение рН /рИ метр рН-121/; сухой остаток; миграции восстанавливающих веществ / пермапганатнув окисляеиость и восстановительные примеси /"Регламент,устанавливавший порядок проведения санитарно-химических, токсиколт ичпе-

- в -

ких и биологических испытаний стерилизовании* ипрнцеи инъекционных однократного применение", 1991 /; миграций: тиурама Д, цн~ пата, втнлцммата, альтлксп, каптакса, дмфенилгуанидина, диок-тнлфталата /ТСХ/ и ионных примесей /цинка /ТСХ/ .свинца,барии,мавьяка/.

В раде случаов диоктилфталат кроип иптода тонкослойний хроматографии определили eqe газохроматограснчески на хроматографе "((нет* с пламькно-ионмшционным детектором.

Снимали УФ спннтрм иытмвок /спектрофотометры СФ-26, Вессап DU 7 ti Specord К 40/ н UK тиктры сухих остатков из экстрактов / фотометр фирмы Hitachi 2'i0 НО, таблетки калия бромида/.

испытании DWTUBUK на ТОКСИЧНОСТЬ включали методы in vitro /определение гемолитического и цитотоксичоского действия/ к In vivo.

СИЭНКО •ИЕХШЧКСШ ШШШИа резин проводил» по следили показатели»: твердость пи Eop\j ñ /ГОСТ 203-7'j/, модуль 3Q0X, от1 носвтельное удлинение при patpuue, остаточное удлиненно, у с л о и -нав прочность при растявенми /ГОСТ 270-75/.

ПРОНИЩИОСТЬ резин для u.ipon поди инъекционных растиороп н микроорганизмов изучали с иомоцьь разработанной подели посменного мембранного метода. Дли »того стеклянные квпоти объемом около 90 мл с номпденнмви в них растпорами или питательной средой механическим способом герметично закрывали резиновыми всыб-ранам» с номоцьв спецмеш.них скоб и хранили в соответствии с задачами якгпнрииинтов,

ВИКРОШВ ОИСШ.ЮНОСТЬ резиновых укупорочных средсто определяли в соответствии с "иетодическими указаниями по микробиологическому контрило-в аптеках" II 3162-04 от 29.12.84,

Дла фармацевтических испытаний резин выбрани вода для инъекций о растоори натрив хлорида 0,92, глвкози 52, натрия гидро-,карбоната М, тривекаина U, папаворина г/х 2X. кислоты глнто-«молвой \Х, стрептоцида растворимого S*, норсульфазол-натрия 5Х и ятаяов натркв 1 ОХ длв инъекций.

Все ислольэцвмие субстанции отвечав требования»} ГСХ. Б pitcr 'ах, ииходииеихса о контакте с резинами, опредола-лн все нормируемые показатели, причем цпитность и мутность -J ^отоэлехтроколорвыотрмччеки на КФК-2 и ФЭК-SB ПЯ. Определение

количественного содергання глпкози проводили йодоаотрически /Кулеюпл й.И.и др., ПНЯ/, стрептоцида рлстмримого, нпрг ;|л(>фл-зол-плтрия - счектрофотомртричвски При аналитических длинах . поли 2ПП им я 211?. мм соответствию /Триус II.В.,1900/. Кроив того, стабильность сульфлниллаидних препаратов изучали методом

тех.

Наряду с этим, раствори норсульфазол-натрия изучали с по-но!?ьи ИК-спектро<ротоыятрии на приборе марки 5росог(1-73 ЗР фирии Карл ЦоПс.

| !! всех рлствороп снимали спектры о Ив- , л иногда и в видимой, областях на спектрофотометрах млрок СФ-20 и Воевал 011-7,

У растворов, в НТЛ которых спдсраится требование нл лпнро-¡гонность, проверяли этот показав .ь по ГФХ1.

Лла исследования возмо4ипсти использования системы упакоп-,'ки нл основе пробки ыногократного применения эксперимент проводили ил бутылках стеклянных для кропи, трансфузионных И инфузн-оииих препаратов / ГОСТ 10Л12-83 / с гладкой горловиной / тип II / номинал! .ой вместимости ПО,21)0 и 500 нл из стекла НС-2. Колпачки пляиииисвно к бутылкам / ОСТ 04-009 ЯП / относились к типу И-3 / колпачки закатываемые с тремя надрезами нл дне /.

ГЕРМЕТИЧНОСТЬ упаковок определяли вакуумметру- ски /Справочник фармацевта,1901/, СТЕРИЛЬНОСТЬ растворов - но ГФХI автодани прямого посева или микрофильтрлции, Исследоплние ПОСТОРОННИХ НРХПИНЧЕСКИХ ИРИМЕСЕИ приводили микроскопически, а такие автоматически на фотометрическом счптчикв ФС-131.

СРАГИИТЕЛЫЮЕ ИЗУЧЕНИЕ РЕЗИН, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ПКИППРКИ ИНЪЕКЦИОННЫХ ПРЕ11ПРПТ0В

На основании исследования микробной обсемененнпсти установлено :

1/ Чробг* из резин ралшх варок обсеменены микроорганизма ми. Степень и характер микробной обсемененности гдлвннм образом зависят от соблюдения правил их подготовки и упаковки на предприятии-изготовителе и аптечном складе, условий их хрчнрния; рецептура резин такхе оказывает влияние на эти показатели,

2/ Наиболее высокая микробная контаминация обнаружена ч

пробои из резины 25 П но основе натурального каучука.

3/ Мытьо пробок в растворе CMC и кипячение в значительной степени сииаавт микрибнув обссмененность,

4/ При злготинки инрок резиновые пробки контаминирувтсв, вторично, болей других - пробки из резины 25-П.

3/ Микрофлора возвратных резиновых пробок вклвчавт неотрицательные / impoi енобразувции / бактерии; микрибнаи контаминация увеличивается поело нскрытии флаконов.

Для изучений ириницаемт ти микроорганизмов и паров воды использовали мембраны из petmi, изготовленные в НИИР.

С номовьа метода шндувний суспензии микроорганизмов при хранении в естестненных у<линиях в течение 37 сут установлено, что моибран'м из резины 23 II толциной 0,40 - 0,ß!i мм и из резины 52-1330 Д толщиной 0,10 0,22 мм непроницаемы для микроорганизмов.

D исследовании проницаемости парив воды растворов дли ИН1>-•кциА после определении средней толщины мембранами герметично закрывали стеклянные квветм с помеченными в них дистиллированной водой, растворами глвкозы 3Z и Норсульфазол-натрия 5 и 102. Хранили упаковки при относительной ьхвности воздуха 2X при различных температурах , строили графики зависимости изминений массы от времени хранения и вычислили коэффициенты проницаемости /Артемьев А.М.,1Ш/.

Экспериментально определено 40 предельных коэффициентов проницаемости.

Т.к. для резин 32 1330 Д и 52 599/1 был выявлен разброс покупателей коэффициентов проницаемости, связанный с толциной мембраны, мы проанализировали эту связь. Рисунок 1 демонстрирует явни вырлвеииив снивенмп коэффициента проницаемости при увеличении тилщины резины 52-599/1 и понывение значения этого показатели с ростом толщины мембраны для резины 52-1330 Д.

Полученный результаты показывает , что коэффициенты прони~ цлемоств резины 52-1330 Д дли парон ооды примерно г 2-2,5 раза вьве, чем и резины 25'П. и при 25 и С их порядок равен -4, при 40 н 50 С он имеет значение -3, Коэффициенты проницаемости ¡мпиим 52-399/1 на порядок ниве по сравнению с этими резинами.

Следуит ответить, что »ти величины для полимерных наторил-

Зависимость коэффициента проницаемости резины 52-1330 Д я 52-393/1 для паров води инъекционных растпорпв пт толчинм мембраны Л50оС/

Кпр I(TÍ г т/а? су»

Кцр ИГ* г ш/ а? оу*

0,06 0,10 0,16 1,т

а) 52-593/1; б) 52-1330 Д 1- вода дня инъекций; 2 - р-р норсульфазол-натрия 5Z; 3 - р-р но,.сульфазол-натрия 10*: 4 - р-р глвкоэы ЗХ.

Рис. 1

лов, вироко используемых и хороао зарекомендован IX спба для хранения лекарственных средств, таких как пплиятилсн и его комбинации, иыевт порядок -б /Артпмъеп Я.И.,1930/,

Следовательно, полученныв результаты подтвпрмдавт необходимость применения резиновых пробок для укупорки лекарственных средств большей толяшш, чем из пластмасс, в сочетании с а."¡пми-ниевнм юлппчкои.

Проведенными экспериментальными исследованиями ппдтперлдя-на возммность прииенпния математического уравнения для расчета 1,изффициента проницаемости паров воды /Артемьев А.И,.1340/ через резины при заданных условиях чо двум известным коэффициентам прог-цаем *ти при более высоких температурах; этим методом определено 10 предельных коэффициентов проницаемости при 20 С ,'их моано использовать для расчетов конструкционных параметров укупорочных средств.

Исследована совместимость 10 инъекционннх растворов с !3 марками резин, используемых для.их укупприпания, Оценка прппп-

дилась по физико-механический показателям, пассе образцов резни и показателей стабильности растворив,

В результата лроиедпших исследований установлено,что фм-викь-механичеекмв 'свойства резин после контакта с мнъекционниии растворами изменяется. Характер и степень изменений ипдиниду-альни дли кавдого вида резин и зависит от состава раствора.

Резина 52 1330 Л наиболее разнообразно реагировала па раствори дли инъекций.Самые заметные изменения проявились с раствором папаверина г/х.

Поведение резины S2 П30 Д согласуется с данными литературы о том, что сильный минеральные кислоты иызивавт существенное /до SOJC / изменение прочности резин на основе бутадиеннитриль-ного каучука /Воробьева Г.У., l'Jfil/, Изменении структуры поверхности наблодались с растворами /тайл.1/ кислоты /глвтаыино-ваы;рН 3,40/ и силой слабых оснований и сильных кислот /трные-канн; pH 3,70 и папаверина г/х; (ill 3,50 /. Таковых изменений не произоадо с растворами глакози и стрептоцида растпориаого, кислыми ди стврили |,1ции, т.к. их pli о рпзультато опыта с розни о il

*

52-1330 Д сдвинулись о целочнув сторону вине допустимых пределов.

Изучение второй стороны совместимости сочетания "резина -раствор" пока»ало, что нлилучвиаи свойствами с точки зрения стабильности инъекционных лекарственных препаратов обладает рв-зина 32 VJ'J/I. Ликь с одниы из десяти изученных препаратов в результате длительного непосродстпенного контакта она била пе-сопместима / р р норсульфазол-натрии 5Z /.

Резина на оснЬве силиконового каучука обеспечивает стабильность кислых препаратов; нейтральные раствори она подкисляет. В случаи щелочного раствора этазол-натрия подкислоиио приводит и ныплденио осадка сразу поело вскрытии флаконов. , Рьзннл 52-3Ü3/1. подщелачивает сыне порыв нейтральные, а иногда и кислые, растворы. В целочном растворе иорсулыра-аоя-иатрйы происходит небольвое снижение водородного показателя в образование вркц окравинных продуктов пазлоЕония. :

Рвзмпп 23 П несовместима со велочниыи раствораыи, извлена-вцимв и» нее белковые примеси, Вследствие этого получлптся гру-бар взвеси. Кроые того, и растворы мэ резины 25 И ыигрнрувт

..................- 13 -

Таблица 1

Показатели codurcthuocth резина 52-1330 Д с ннъскциошшнн растворами /2 вес хранения в непосредственной конт аа/

1 {Количеств. ! Цветность! ИутностьМ'азрцаонне

Раствор ! рн (содержание! D при 1 ! 0 прн:1 t резины

! ! :¿ ! s 400hm f u540hh !

! ! ! ЬЗОим ! 1 -50мм !

1 1 2 ! 3 ! 4 \ 5 \ 8

- подл для 3,0-7,0 ¿0,005 «0,045

¡ШЪПКЦИО.П

контроль 0,7 - 0,005 0,005 отс.

опит 7,9 - 0,013 0,005 отс.

- натрия 5 .0-7,0 0,07-и,93 «0,005 «0,043

хлорида 0.3Z,п

контроль Ü.3 0,91 0.000 0,005 отс,

oi1üt 7.7 0,93 0,000 0,000 отс.

-глгкози 3£,п 3,0-1,1 4,05-5,13 «0,170 «0,045

контроль 3,0 5.04 0,029 0,005 отс.

опит Г),3 5,04 0,029 0,005 отс.

- натрия гид-

рокарбоматл 4X,

п 0,0-9,0 i 3,08-4,12 «0,005 •;v<0,045

контроль 0,1 ' 4,10 0,020 0,010 отс.

опит о,п 4.11 0,015 0.010 отс,

тринокаина •

. lJÉ.'n 4,4-8,1 0,97-1,03 ¿0,005 «0,045 '

контроль 5,7 0,30 0,007 0,ы0 отс. ,

опыт 0,3 0,87 0,000 0,000 ' ирис.

Продолжение таблицы 1

1 ! г 1 3 1 4 ! 5 ! 0 ;

- папаверина , -

г/х 22, п 3,0-4,0 1,94-2,00 «0,038* С0.045

контроль 3,6 2,03 0,020 > 0,025 отс.

опыт 4,6 . 1,53 0,080 0,092 прис

- к-ти глвта- 1

миновой Ц.п 2,6-3,6 0,97-1,03 .¿0,038* ¿0,045 1

контроль 3,1 1,00 0,005 0,005 лтс. 1

опыт 3,5 0,79 0,005 0,005 прис. !

-стрептоцида 1

растворимого

г%,п 3,8-5,0 4,75-5,25 ¿0,057* «0,045

контроль 6,3 4,97 0,005 0,000 отс.

опыт 5,6 4,90 0,005 0,000 отс.

-зтазол-нат-

рия 102.п 7,6-9,0 9,70 10,30 «0,057* «0,045

контроль 7.7 9,78 0,030 0,045 отс.

опыт 7,8 9,04 0,040 0,045 отс.

-норсульфазол

натрия 52,п 9,2-10,5 4,75-5,25 «0,057* «0,045

контроль 9,5 5,25 0,070 0,045 отс.

опыт 9.4 5,16 0,078 0,125 отс.

* 1-10 км

сурьма, повыменное количество восстанавливающих вецеств и аммиака.

Резина 52-1330 Д на основе бутадиеннитрмльного каучука совместима со щелочными раствпрами/таОл. Ь'.Нпйтралыше/иногда кислые/ раствори она кодцелачипает, что принодит к понименив

концентрации действующих веществ, сопровождающемуся в некоторых случаях поцвдением окраски или выпадением ойадка.

Установлено, что растворы, контактировавшие с резиной 52-133Q. Д, но обладают пирогвпными свойствами. . ! Обобщая результаты исследования совместимости резин с инъекционными растворами , moiho заключил , что ни одна из изученных резин не является универсальной.Определяя область применения резины, необходимо проводить фармацевтические испытания с конкретными объектами использования,

ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗКОШЮСТИ СОЗДАНИЯ РЕЗИНОВОЙ ПРОБКИ ШШГОКРАТНОГО ПРИЧИНЕНИЯ

!

Исследование возмотости создания резиновой пробки многократного применении для укупорки инъекционных растворов в аптеках включало несколько разделов; изучении возможности использования резин на базе бутадиеннитрильного каучука /применяемые в настоящее время в фармацевтической практике резины не обладают необходимым для многократного использования свойствами/стабильности растворов во флаконах, укупоренных пробками, использованными многократно; разработка новой системы укупорки.

В первом разделе экспериментальной работы было проведено сравнение по санитарно-химическим показателям предлагаемых резин на основе бутадиеннитрильного каучука /табл,2/.

Наилучшей иллюстрацией качества витяшек в данной случае слуват УО-спектри /сы.рис.2/. Резины рецептур Б и В/1 дают максимум при 221 на, принадлежащий бензойной кислоте, при этом оптическая плотность в диапазоне 220-360 нм повыиаетса так, что d 3-4 раза превосходит таковую для резины рецептуры Д. Ннграция бензойной кислоты подтверадается и сниаепиеи величины рН витя-зек/табл.2/.

Este одно направление нашей рабг-ы - изучение влияния многократного использования втулок для укупорки инъекционных растворов на санятарно-хинические показатели.Исследование проводили на втулках из розины 52-1330 Д. Укупорочными средствами, об-раОотпннчми в соответствии с инструкцией, нослвдЬвателъно укупоривали флаконы с раствором натрия хлорйда 0,9* на 50 мл.

- 1В -

Таблица 2

Влияние рецептуры резины 52-1330 на саннтарио-химичоскив I показатели вытявек из пробок / 3 цикла использования /

1 • Рецептура

Показатель- ! 02-1330 Л 1 32-1330 Е ! 52-1330Б/1 |

-дрН (¿1,0) 40,00 -0,55 -0,05

-¿мутности,смА-1 0,00039 0,00009 0,00070

-Окнсляемость,

иг 01/100смА2 1,52 1,94 1,98

(¿3), Х±Б ±0,00 ¿0,04 ¿0,00

-Сухой остаток.

г/100ыл,(ч<0,005) 0,00100 0,00130 0,00440

-0 при 220 им. 0,43 0,37 1,14.

272 ни 0,17 0,18 0,20

-т уран Д,мг/л(ч<0,05) отс. 0,04 0,00

-цнмат,мг/л С.<0,05) отс. отс. отс.

-этилциыат,мг/л(ч<0,05) отс. отс. 0,02

-альтакс* отс. 0,02 отс.

-каптакс* отс. 0,08 0,00

-ЛФГ,мг/л ($0,15) 0,02 0,16 0,20

-Д0Ф /ГХ/,мг/л (ч<2 ) 0,066 • итс. отс.

-гп1+,мг/л (¿1) 0,4" 0,04 0,04

-в-во Н.УЕ КГ 0,90 . 0,20 0,70 0,70

* ДКМ суыыы альтакса и каптакса - 0,40 мг/л

Результ, гы исследований показывает,что на протяяении 25 циклов использования втулки из резииы 52-1330 Д стабильны, раз-рувения структуры материала, вызывающего резкое ухудвение сани-тармо-химических показателей, не происходит. Наилучвнми по показателям миграции являются пробки, проведмие 10 и более циклов использования. Вытяжки из них отвечают всем суцествуицим в настоящее время требованиям.

Экспериментально было установлено, что лучвая из изученных рецептур рнзин была рецептура вифра 52-1330 Д; однако регламен-

тируема" для аптек предварительная обработка не обеспечивает требуемого качества вытяжек из новых пробок длю этой марки ре-' зины. Необходимо было изучить возможность разработки условий предварительной обработки, гарантирующей стабильность лекаре-; твенных форм для инъекций.

Для режения этой задачи мы изменяли ремимы обработки, проводимой как в заводских условиях производства укупорочных средств, т.ак и в аптечных условиях. 1

Изучали вытяжки из укупорочных средств, обработанных в вести различных режимах. Результаты показали , что ужесточение условий обработки очень незначительно улучвает показатели миграции.

В проведенном экспериментальном поиске методов предварительной обработки укупорочных средств из резины 52-1330 Д, га-( рантирующих стабильность инъекционных лекарственных форм, уста-; новлеио, что в наибольшей степени улучшают качество вытяжек до-' полгчтельная стадия автоклавирования при 150°С в течение часа в заводских условиях , а также кипячение в растворе кислоты. Однако,самые жесткие условия обработки не дают полностью удовлетворительных по санитарно-хиыическим показателям вытяжек.

Токсикологически были изучены новые и многократно использованные пробки из резины 52-1330 Л и 52*1330 Б/1, а также пробки, проведшие жесткую предварительную обработку,

Эсчановлена токсичность новых пробок /цитотоксическое и общетоксическое действие/; многократное использование уыеиьшает биологическую актив), сть резин.

Режим обработки Н 5, включающий двукратное автоклавирова-ние при 150°С, автеклавирование при 120°С в воде обессоленной в заводских ус 1виях и стандартную предварительную обработку в аптеках, устраняет токсичность пробок.

Суммируя проведенные санитарно-химические и токсикологические исследования, можно сделать вывод о том, что все изученный режимы предварительной обработки пробок из резины 52-1330 Д приводят к весьма незначительным изменениям показателей миграции, При этой в вытяжках содержите« дифенилгуанидин /ДФГ/ на уровне/ равном или большем допустимого, абсорбция в УФ-свето превышает требуемое значение, а также в значитвльном количестве

выпивается вещество К / И.Н -диметил-Я-Ицианоэтил! дитиокарба-мат / .ранее не определяемое в санитарно-химическом анализе, с неустановленным допустимым количеством миграции /ДНУ/.

Вклад вымываемых веществ в "уммарную абсорбции вытяжки мы попытались оценить / см. рис.3 /.

В целом момно сказать, что спектр .штяжки из резины в значительной степени определяется поглощением вещества Н, мигриру-вщего из каучука.

Исходы из того, что в случав прохождения укупорочными средствами из резины 52-1330 Д в заводских условиях при их производстве еще одной стадии автокланирования в воде при тпмнора-туре 150°С в теченно 1 часа 1/ вытяжки из них утрачиваот токсическое действие, и 2/ в результате такой обработки наглядно изменяется лишь УФ-споктр вытяжки, то характер спектра можно считать признаком безопасности применения изделий.

Проверку спектральных характеристик вытяжек рекомендива-но ввести в НТД на укупорочные средства из резины данной ыарки.

Величина оптической плотности вытяжек в диапазоне длин волн от 230 до 350 нм не должна превышать 0,35 ед; резкое снижение абсорбции должно заканчиваться при 230-240 нм.

Т.к. экспериментальные данные показывают, что.нетоксичная вытяжка имела величину перыанганатной окисляемости не более 1,70 мг0^/100 см'', то это значение также должно быть внесено в рормативно-техническув документации на пробки из резины Ь<!-1330 Д как предельное.

! При проверке стабильности растворов для инъекций во флаконах, укупоронных пробками 4Ц /тип 2/ из резины на основе бута-диеннитрильного каучука двух рецептур - 52-1330 Д и 52-1330 Б -било установлено, что растворы натрия хлорида 0,9)!, гяпкозн 52 п натрия гидрокарбпната после стерилизации и хранения в течение 12-18 «ее остаются стабияышии и отвечает требиланиим НТД. Вода для инъекций в случае иервь. о V пользования указанных Ьробои не отвечает требованиям НТД по показателю "восстанавливавшие вещества", в случае повторного использования - отвечает.

Результаты исследования показывает необходимость уяееточе-иия предварительной санитарно-гигиенической обработки пробок из резины 52-1330 Д.

Н^ччено влияние многократности использования резиновых втулок /дп 25 циклов/ на качество инъекционного раствора натрий хлорида 0,9% /табл.3/.

Установлено, что рН, число механических включений и количественное содержание действующего вецества не зависят от числй циклов использования втулок. |

Установлена усадка пробок из резины 52-1330 Д с цвели- • ченяем количества циклов эксплуатации; ео величина на противники 25 циклов применения находится в допустимых пределах.

Экспериментально изучено влияние герметичности укупорки на стерильность растворов для инъекций. Установлено, что стерильг ность упаковок сохраняется в случае отсутствия вытеканич раствора при атмосферной давлении. Это является предпосылкой дли

!

Таблица 3 . '

Результаты исследования раствора натрия хлорида 0,92 для ннъак* пий - 50 мл, укупоренного с использованием втулок из резины | 52-1330 Д, примененных многократно /р-р после стерилизации/ |

Показатель 1 . Количество циклов применение

1 11 10 I 25 !

-Количественное содер-«аиив.Х /0,873-0,927/

XiûX

- pH /5,0-7,0/Дьх

-К-во механич.вклвчвг -ний в 50мл р-ра размером

10 «км 25 мкм х" / контроль

- % негермегичнмх упаковок при вакууме 550 мм.рт.ст., от к-ва флаконов

- Стерильность

0,676 ¿0,000 б, 9±0,1

42 / 15 8 / 4

1,3 / 77 стер.

0,903 ±0,007 0,3iO,2

2/0 0 / 1

0/54 стер.

0,68В ¿0,000 6,4iÖ,2

12 / 7 3 / 3

0/19 стор.

I ■■' -2|-

снменмя нории герметичности комплекта тары с укупорочным средством после автоклавнровання до 5 мм.рт.ст. | Экспериментально исследовано влияние конструкции истеки икупоркн мл качество инъекционных растворов. ' Разработана оптимальная система укупорки .вклвчащая пробку многократного применения, состоя*1я i втулки конструкции [14 и вкладына, в комплекте с алвмининвым колпачком К 7,/приоритет подтворяден авторским свидетельством N 1717493 "Затвор"/; для нее определен максимальный объем заполнения флакона, обеспечиваний сохранение целостности упаковки / 50,200 и 400 мл при номинальной вместимости соответственно ПО, 250 и 300 мл /.

Изучено качество воды и раствора натрия хлорида для инъек-• ций. укупоренных пробками,обработанными в разных релимах, вклв-часцих двухстадийное аптоклавирование в заводских условник производства укупорочных средств/табл.4/.

Таблица 4

Влияние ршнма обработки втулок нп ризнни 52-1330 Д и ; удельно!) поверхности резины на количество восстанавливавших ' вецеств в воде для инъекций

' Рвяиы I Ооъвм раствора, мл

i обра- 1 • 400 ! 200 ! 50

1 ботки fвосст,! окнслве- !восст.f окксляе- fвосст.1 окисля-

! в-ва îmoctb.xiS, I в-ва !мость,х>5, 1 в-ва !иость,а*5,

1 ! иг 0^/л I ! иг О^/л 1 f иг 0л/л

i H 5 отс. 0,55*0,01 отс. 0,?9.|0,01 ,' прис. 3,0Hi0,17 ! H 3 отс. 0,51±0,04 отс. 0,70*0,04 прнс. 2,36*0,08

! fl б отс. 0,4!)i0,04 отс. 0.BU0.04 отс. 1.Ш0.13

i

j Установлено, что для укупорки флаконов объеяиа 50 мл необходимой стадией предварительной обработки гчобок является кипячение в растворе хлороводородной кислоти/ ролим N0/. Дробное 'автоклавирпиании в воде с заменой растворителе /реки» НЗ/ обос-пвчнвавт лучаие химические показатели канта., гнрув^их с резиной сред.

Па основании полученных экспериментальных данных резина 52-1330 Л введена в изменение N 5 к техническим условиям Т9 ЗВ.00ВЗМ-79 "Пробка резиновая дли укупорки флаконов с лекарственными формами внутреннего и нарувного применения"; I

разработаны технические -условия ТЯ 30.106338-90 "Пробки резиновые многократного применения для укупорки тары с инфузи-онными растворами аптечного изготовления" и Изменение N 1 к ним, а так»е Изменение N 4 к ОСТ 64-009-86 "Колпачки и прохлад ки алюминиевые к флаконам и бутылкам для лекарственных средств,! крови и кровезаменителей".

Разработаны "Методические рекомендации по использование комплекта укупорки тары с инъекционными растворами аптечного изготовления на основе резиновых пробок многократного применения, I

ВЫВОДИ •

)

I »

1. На основе комплекса санитарно-химических, токсикологических, фармацевтйческих и физико-механических исследований предложена новая марка резины 52-131)0 Д и разработана новая система укупорки тары с инъекционными растворами.

С использованием результатов проведенного сравнительного изучения резин определен комплекс показателей выбора укупорочных средств для инъекционных растворов, включающий микробную обсемененность, коэффициент -роницавмости паров воды, изменения физико-механических характеристик и массы резины, а такве показатели качества инъекционных растворов.

2. Изучено влияние факторов рецептуры резины и условий подготовки, дпаконки и хранения пробок на микробнуп обсемсненность укцпор1 ших средств и установлена ведущая роль в микробной аа1 рязненности санитарно-гигиенических факторов; выявлен различный характер члияния стадий предварительной санитарно-гигиенической обработки укупорочных средств на микробнуп обсеме-нннность.

Уст ншвлен пирогенобразуяций характер микрофлоры возврат^ мах резиновых пробок и увеличении микробной контаминации при хранении после вскрытия флтонов.

По результатам проведенных ипгледпваний уточнены требова-

I - 23 -

ник к отгрузке потребителю резиноных укупорочных средств.

3. С учетом специфических особенностей резин на основе • совмещении прямого и косвенного методов разработана ноь.1Я лабораторная модель для определения проницаемости паров поды, газов

н микроорганизмов через резины.

С помочив разработанной модели ус ..шпнлена микробонепрони-цаемость мемб|)ан из резин в обычных условиях хранения и закономерности проницаемости парен воды растворов для инъекций через резины, Для 3 ыарок резин определено 40 предельных коэффициентов проницаемости при разных температурах, Выявлено, что пропи-цаеыость резин на 2 порядка виме, чем у пластмасс и комбинированных материалов,

, Подтнер«дена позмошость расчета низкотемпературного коэффициента проницаемости паров поды через резины при заданных условиях по двум известным коэффициентам нроницлеыости при болев высоких температурах и рассчитано 10 коэффициентов при 20°С,

Выявлено различное влияние рецептуры резины на характер изменений коэффициентов проницаемости от толцины мембраны,

4. С использованием данных исследования совместимости 3 марок резин с 10 растворлыи для инъекций, учитываемого взаимное влияние компонентов системы "резина - раствор", установлены индивидуальные характер и степень изменений показателей / фнзи-150— механических свойств и массы резин, физико-химических свойств препаратов /. Выявлены группы препаратов, перспективных для контакта с изученными резинами,

5. С использованием комплекса санитарно-химических, токсикологических н фармацевтических исследований установлены возможность укупорки инъекционных растворов 'пробками из резинн марки 52-1330 Д на основе бутадиеннитрильного каучука СКН-26 ,АМ11Ч и количественные критерии нетоксичности пробок, определяе-аио о санитарка-химическом анализе; разработаны условия технологической обработки, контроля качества, а ?акве область прояснения рвзини / для введения в соответстпувчув ПТП /.

| Я, С ппмищьа сочетания вакуумаетрического метода определения герметичности и ыетодов определения стерильности установлено минимальное значение степени герметичности упаковки инъекционных растворов, гарантирующее стерильность.

7. Разработана оптимальная система укупорки, вклвчавщая втулку многократного применения КПП из резины 52-1330 Д. вкла-дыа и алюминиевый колпачок типа К-7. Приоритет подтвержден авторским свидетельством N 1717193 "Затвор", j

Разработана нормативно-техническая документация на компо-1 ненты системы упаковки, согласно которой осуществлен выпуск; их опытных партий. ,

В. Разработаны "Методические указания по использованию комплекта укупорки тары с инъекционными растворами аптечного изготовления на основе резиновых пробок многократного примене-; ния", утвержденные ИИИФ КЗ РФ 05.10,92.

<

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рыжкова Е.В..Василевская В.I.,Артемьев А.Н. Микробная: обсемененность резиновых укупорочных средств // Вклад молодых ; ученых в ревение проблем фармации: Докл. науч. конф. ВНИ-НС.-М.,1991.-С.10-104.-Деп. в НПО "Совзмединформ" 11.09.91.! N 21726. 1

2. A.c. 1717493. Затвор / Лапенюк А.С.,Хитрая A.A.«Лапенюк В.А..Менфиль Л.З., Соминский A.A., Артемьев Л.Н,, Рыжкова E.B.,j Исаев И.И.,Дубов А.Г. // Бюллетень изобретений,-1992,-N9,

3. Рыжкова Е.В., Артемьев А.И. Исследование взаимосвязи миграции биологически активных веществ и токсического действия, резин на основе Сутаднешшт"кльного каучука // Тез.докл. Рос-: сийск.науч, конф, "Создание лек. средств".-Москва,1992.-С.277. j

4. Рыжкова Е.В., Артемьев А.И. Исследование влияния предварительной обработки пробок на основе бутадиенпитрильного кау-;. чука на санитарно-химичсскне показатели и токсичность // Тез. j докл, Россий-к.науч.конф. "Создание лек. средств".-Москва.1992,. -С.27бс77.

ЕЯЛкшммр« Ш