Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль

Кузьмина, Юлия Александровна

Диссертации по фармакологии → Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кузьмина, Юлия Александровна Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.01

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль

На правах рукописи

Кузьмина Юлия Александровна

Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль

15.00.01- Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Санкт-Петербург - 2009

003474759

Работа выполнена в ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии на кафедре промышленной технологии лекарственных препаратов.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Громова Лидия Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Умаров Сергей Закирджанович

доктор фармацевтических наук, профессор Мирошниченко Юрий Владимирович

Ведущая организация:

ФГУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и Трансфузиологии ФМБА.

Защита состоится " 22 " сентября 2009г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.088.01 при ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по адресу: 197227, Санкт-Петербург, пр. Испытателей, д. 14.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 208.088.01, кандидат фармацевтических наук

Н.В. Марченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Инфузионные растворы - это специфическая группа парентеральных лекарственных средств с повышенными требованиями к качеству, так как они вводятся непосредственно в кровоток в больших объемах. Значительную долю инфузионных растворов составляют растворы электролитов. Их применяют для коррекции нарушений водного, электролитного, водно-электролитного обмена и при других критических ситуациях.

Номенклатура электролитных растворов, выпускаемых в РФ, весьма ограничена. На сегодняшний день отечественные предприятия не производят электролитные растворы, которые соответствовали бы, таким требованиям, как изоионичность, изогидричность, изовязкостность и изоосмолярность плазме крови. Создание электролитного инфузионного раствора, который удовлетворял бы всему комплексу перечисленных требований, является актуальным.

В фармакопейных статьях предприятий на инфузионные растворы отсутствует показатель фактической осмолярности, что приводит к неадекватности схемы инфузионной терапии.

Существующие методики определения качественного и количественного компонентного состава инфузионных растворов, а также методы определения фактической осмолярности являются трудоемкими, поэтому усовершенствование аналитических методик стандартизации инфузионных растворов, а также разработка нового способа определения фактической осмолярности является актуальными.

Следует также отметить, что методика определения срока годности лекарственных средств методом "ускоренного старения" при повышенной температуре является унифицированной для всех лекарственных форм и не учитывает специфику физико-химических процессов в парентеральных растворах.

Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи данного исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО СПХФА "Разработка оригинальных отечественных импортозамещающих лекарственных средств, технологии производства и методов контроля качества" (№ 01200852351 государственной регистрации)

Цель н задачи исследования

Целью диссертационной работы является выбор состава, разработка технологии и методик стандартизации нового электролитного инфузионного

раствора, приближенного по составу и физико-химическим свойствам к плазме крови, содержащего микроэлементы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать и экспериментально обосновать технологию производства инфузионного раствора Изосоль;

2. Провести фармакологические исследования раствора выбранного состава на аномальную токсичность и специфическую активность;

3. Разработать методики количественного определения ионов в создашюм инфузионном растворе;

4. Провести сравнительную оценку существующих методов определения осмолярности; разработать современный, быстрый и точный метод определения осмолярности электролитных инфузионных растворов.

5. Проанализировать методику определения предварительного срока годности лекарственных средств методом "ускоренного старения" при повышенной температуре. Экспериментально обосновать температурный коэффициент расчета срока годности применительно к электролитным инфузион-ным растворам.

6. На основании полученных результатов разработать проект фармакопейной статьи предприятия на созданный инфузионный раствор.

Научная новизна

Впервые создан электролитный инфузионный раствор, не только соответствующий плазме крови по физико-химическим свойствам, но и содержащий микроэлементы, необходимые для стимулирования кроветворного процесса.

Установлено, что основной вклад в величину осмолярности раствора вносят ионы натрия, поэтому целесообразно рассчитывать осмолярность инфузионных растворов по уравнению регрессии на основании экспериментально определенного , содержания ионов натрия. Новизна полученных разработок подтверждена патентом на изобретение №2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов".

Впервые разработана методика качественного и количественного определения ионов в инфузионных растворах методом капиллярного электрофореза.

Экспериментально установлено, что в условиях "ускоренного старения" при повышенной температуре в электролитных инфузионных растворах критическим фактором является показатель рН; при этом температурный коэффициент скорости реакции гидролиза электролитных инфузионных растворов составляет 2,6. Этот коэффициент включен в формулу расчета срока годности методом "ускоренного старения" и позволяет достичь корреляции с результатами хранения в естественных условиях.

Практическая значимость работы

Обоснован состав электролитного инфузионного раствора Изосоль и разработана технология его производства.

Разработанная методика количественного определения ионов методом капиллярного электрофореза включена в проекте фармакопейной статьи предприятия на препарат.

Простота и точность расчетно-графического способа определения ос-молярности дают возможность его использования на предприятиях, выпускающих электролитные инфузионные растворы. При этом отпадает необходимость в экспериментальных методах определения фактической осмолярно-сти.

Расчетно-графический способ определения осмолярности апробирован на ОАО «Фирма Медполимер» (акт апробации от 15.04.2009).

Уточненное значение температурного коэффициента в формуле расчета срока годности методом "ускоренного старения" позволяет более корректно прогнозировать сроки годности электролитных инфузионных растворов.

Материалы о составе и технологии электролитного инфузионного раствора Изосоль и о расчетно-графическом способе определения осмолярности используются в учебном процессе Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии (СПХФА) при изучении дисциплин "Технология готовых лекарственных средств" в разделе "Инъекционные препараты", а также при обучении слушателей факультета дополнительного профессионального образования (ФДПО) СПХФА по учебному циклу "Современное производство инъекционных и инфузионных лекарственных форм с учетом ОМР" в разделе "Инфузионные растворы" (акты внедрения от 03.09.2008, 18.11.2008).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации прошли апробацию на региональной научной конференции студентов и аспирантов СПХФА "Молодые ученые - практическому здравоохранению Санкт-Петербург, 2007; на межрегиональной конференции Пятигорской фармацевтической академии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции", Пятигорск, 2007; на межрегиональной конференции Пятигорской фармацевтической академии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции", Пятигорск, 2008; на межрегиональной конференции СПХФА "Фармация из века в век", Санкт-Петербург, 2008; BMA "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях", Санкт-Петербург, 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 публикации в изданиях, входящих в "Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК" и патент на изобретение №2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов".

На защиту выносятся

1. Состав и технология электролитного инфузионного раствора Изосоль, содержащего микроэлементы, близкого по ионному составу к плазме крови и стимулирующего кроветворный процесс при массивных кровопотерях.

2. Разработанная методика количественного определения ионов в составе электролитных инфузионных растворов с использованием капиллярного электрофореза.

3. Новый расчетно-графический способ определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов по фактической концентрации иона натрия.

4. Уточненная формула расчета предварительного срока годности электролитных инфузионных растворов на основе метода "ускоренного старения " при повышенной температуре, позволяющая более точно прогнозировать сроки хранения в естественных условиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания матери-алов и методов исследования, двух глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 151 странице машинописного текста, содержат 36 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает 141 источник, в том числе 15 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В обзоре литературы представлены сведения о кровообращении при кровопотере и других критических состояниях пациента. Представлен обзор рынка инфузионных растворов. Рассмотрены состав и функции основных групп инфузионных растворов по современной классификации. Особое внимание уделено электролитным инфузионным растворам, требованиям к условиям современного промышленного производства и современной технологии. Рассмотрены экспериментальные методы определения осмолярности инфузионных растворов. Описаны методы стандартизации многокомпонентных электролитных инфузионных растворов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для приготовления иифузионных растворов использовали воду для инъекций (ФС 42-2620-97) (Новосибхимфарм, г.Новосибирск). Применяемые в исследовании субстанции отвечали требованиям соответствующих ФС или применялись х.ч. и ч.д.а. Растворы, использованные при разработке расчет-но-графичсского способа определения осмолярности, отвечали требованиям соответствующих ФС или ФСП.

Фильтрование растворов проводили под вакуумом через мембранные фильтры на установках Стерид SFGS 047 LS и SFHA 0,47 LS. Упакованные в стеклянные флаконы опытные партии растворов стерилизовали в стерилизаторе паровом ГК 100-2.00.000 ПС. Для качественного и количественного определения ионов в составе инфузионных растворов методом капиллярного электрофореза использовали прибор Капель- 104МТ, атомно-абсорбциошшй спектрофотометр Shimadzu АА 6800, полуавтоматический дозатор Dosimat 765. Экспериментальную осмолярность инфузионных растворов определяли с помощью термоэлектрического миллиосмометра МТ-2.

Все испытания in vivo проводили на половозрелых мышах и крысах самцах. Испытание аномальной токсичности - согласно ГФ XII (ОФС 420060-07), испытание на пирогенность - согласно ГФ XII (ОФС 42-0061-07).

При подсчете форменных элементов в крови крыс использовали камеру Горяева и микроскоп Биолам; для определения гемоглобина - спектрофотометр СФ-102; для снятия электрокардиограмм - электрокардиограф "Heart Mirror 3"; количество ионов в плазме крови определяли с помощью готовых биохимических наборов Абрис плюс.

"Ускоренное старение" образцов инфузионных растворов при температурах 50°С и 60°С с целью определения стабильности и предварительного срока годности проводили в термостате ТВ-20 ПЗ. Статистическую обработку результатов экспериментов проводили согласно ГФ .XI, в.2 с помощью программ математического планирования.

Глава 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЭЛЕКТРОЛИТНОГО ИНФУЗИОННОГО РАСТВОРА ИЗОСОЛЬ 3.1 Выбор и обоснование ионного состава инфузиоиного раствора

Изосоль'

На сегодняшний день в инфузионной терапии чаще всего используют изоосмолярные плазме крови электролитные растворы: раствор натрия хлорида 0,9%, раствор Рингера, лактасоль, раствор Рингера - Локка, плазмалит (США), трисоль, квартасоль, хлосоль, раствор Рингера - ацетат, раствор Дар-роу, йоностерил (Германия, "Фрезениус"). Эти растворы содержат основные жизненно важные ионы, входящие в состав плазмы крови (таблица 1).

Таблица 1 — Сравнительный ионный состав изоосмолярных электролитных _растворов и плазмы крови______

Растворы N3* К + Саг* М82+ сг нсо3" АцеТат Лак-тат Теорет. осмоляр-ность мОмоль/л

Плазма Крови 135145 3,55,5 2,252,63 0,6-1,1 95110 20-25 20-80 0,632,44 280-290

Раствор натрия хлорида 0,9% 154 154 308

Рингера 147 4 2 153 307

Лактасоль 140 4 1,5 1 115 3,5 30 295

Рингера-Локка 140 2,6 2 143 2 295

Плазмалит 140 5 1,5 98 295

Трисоль 133 13 98 48 292

Квартасоль 124 20 101 12 31 288

Хлосоль 120 23 104 39 ' 286

Рингсра-ацстат 131 4 2 1 111 30 280

Дарроу 102 36,2 138,9 278

Ионостерил 137 4 1,65 1,25 110 36,8 291

Из представленных в таблице 1 данных следует, что ни один из растворов не является изоионичным по отношению к плазме крови, поэтому не всегда может оказывать плазмозамещающее действие в полном объеме.

Кроме основных электролитов в состав плазмы крови входят также микроэлементы, которые делятся на незаменимые, условно незаменимые и заменимые. Их содержание в плазме крови представлено в таблице 2.

Таблица 2- Содержание микроэлементов в плазме крови

Элементы Концентрация в плазме крови, ммоль/л

Незаменимые микроэлементы

Железо 0,014-0,032

Цинк 0,012-0,022

Медь 0,011-0,025

Селен 0,0005-0,006

Марганец 0,0007-0,004

Никель 0,00002-0,00007

Молибден 0,00003-0,0007

Хром 0,00055- 0,0006

Кобальт 0,00002—0,0006

Условно незаменимые микроэлементы

Фтор незначительное количество

Заменимые микроэлементы

Рубидий, бром, алюминий,

бор, барий, титан, золото, Незначительное количество

сурьма, цезий, уран, бериллий.

. Три незаменимых микроэлемента - цинк, марганец и кобальт - выполняют в организме важные функции, а именно, ре1улируют процесс кроветворения, который нарушается при массивных потерях крови или ожоговых шоках.

Выбор ионов и их количества для введения в состав препарата осуществляли, исходя из их биологического действия и концентрации в плазме крови. Предложен следующий ионный состав инфузионного раствора под условным названием "Изосоль" (таблица 3).

Таблица 3- Ионный состав инфузионного раствора Изосоль в сравнении с

плазмой крови

Наименование Ионов Концентрация иона, ммоль/л

препарат Изосоль плазма крови

Натрий 140 135-145

Калий 4 3,5-5,5

Кальций 2,5 2,25-2,63

Магний 1 0,6-1,1

Кобальт 0,0006 0,00002—0,0006

Цинк 0,022 0,012-0,022

Марганец 0.004 0,0007-0,004

Хлорид 111 95-110

Ацетат 40 20-80

Разработанный компонентный состав раствора Изосоль:

Натрия хлорида 5,85 г

Натрия ацетата 3,36 г

Калия хлорида 0,298 г

Кальция хлорида 0,28 г

Магния хлорида 6-водного 0,2033 г

Кобальта ацетата 4-водного 0,00015 г

Цинка ацетата 2-водного 0,00480 г

Марганца ацетата 4-водного 0,00098 г

Воды для инъекций до 1л

Фармакологические исследования раствора Изосоль

Поскольку состав раствора Изосоль отличается от известных инфузи-онных растворов, необходимо было провести ряд фармакологических исследований1.

В соответствие с требованиями ГФ XII провели испытания на аномальную токсичность и пирогенность.

1 Фармакологические исследования проведены на базе лаборатории фармакологических исследований СПХФА

Специфическую активность раствора оценивали по динамике восстановления животных после экспериментальной кровопотери по следующим параметрам: масса тела, показатели периферической крови, количество ионов в плазме крови и результаты электрокардиограммы. В качестве препарата сравнения был выбран инфузионный раствор Йоностерил (Фрезениус, Германия), который близок по составу к плазме крови, но не содержит микроэлементы.

В результате проведенных испытаний выявлено, что инфузионный раствор Изосоль не обладает аномальной токсичностью и пирогенностыо.

Динамика показателей периферической крови (гемоглобин, гематок-рит, МСН, МСНС, МСУ), содержания ионов кальция, магния, калия, натрия и хлоридов, свидетельствует, что в группе животных, которым вводили инфузионный раствор Изосоль, отклонения от нормальных параметров либо не развивались, либо полиостью компенсировались на 5-10 сутки после кровопотери. Через 2 часа после начала компенсации кровопотери происходит нос-становление большинства показателей электрокардиограммы и исчезают явления аритмии, в отличии от компенсации раствором Йоностерил.

На рисунке 1 представлена динамика количества эритроцитов после острой кровопотери и компенсации инфузионными растворами Йоностерил (25 мл/кг) и Изосоль (25 мл/кг).

Время, сут

о норма а контроль ш Йоностерил щ Изосоль

Рисунок 1 - Динамика количества эритроцитов после острой кровопотери и компенсации инфузионными растворами Йоностерил (25 мл/кг) и №осоль(25 мл/кг)

У экспериментальных животных, которым вводили раствор Изосоль, количество эритроцитов плазмы крови приходило в норму к 5 дню опыта, тогда как у крыс из группы сравнения к 10 дню, что может свидетельствовать о влиянии микроэлементов, входящих в состав раствора Изосоль на кроветворный процесс.

3.2 Разработка технологии электролитного инфузионного раствора

Изосоль

Порядок загрузки компонентов устанавлен, исходя из их физико-химических свойств. Все компоненты раствора относятся к "легко растворимым", поэтому загрузку целесообразно осуществлять в порядке увеличения концентрации компонентов в растворе.

В качестве материала первичной упаковки использовали флаконы из стекла медицинского тарного обработанного (МТО), укупоренные резиновыми пробками и обкатанными алюминиевыми колпачками. В настоящее время также используются и полимерные материалы: Г1ВХ (пакеты) и полио-лефины( полиэтиленовые контейнеры, полипропиленовые пакеты), но согласно литературным данным, микроэлементы, которые входят в состав раствора Изосоль в следовых количествах могут сорбироваться на поверхности пленки.

Раствор Изосоль не содержит термолабильных веществ, поэтому можно использовать термическую стерилизацию в соответствии с рекомендуемым ГФ XI режимом : температура 121°С, давление 0,11 МПа, время экспозиции 15 мин2.

Таким образом, для производства препарата Изосоль, применена типовая технология производства инфузионных растворов.

Технологическая схема представлена в приложении.

Глава 4. РАЗРАБОТКА И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ СТАНДАРТИЗАЦИИ ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ

4.1 Разработка методики количественного определения ионов в инфузионных растворах

Для идентификации и количественного определения в инфузионных растворах ионов натрия и калия традиционно используется атомно-абсорбционная спектрометрия (ААС), а для ионов магния, кальция, хлорида, ацетата - титриметрия (Титр.).

В настоящее время известен метод капиллярного электрофореза (КЭ). Этот метод позволяет определять все перечисленные ионы, используя минимальный объем пробы и проводя только два определения: для всех катионов и для всех анионов3.

На рисунке 2 приведена электрофореграмма количественного определения ионов калия, натрия, магния, кальция.

Рисунок 2 - Электрофреграмма количественного определения ионов калия, натрия, магния, кальция

2 Испытания на стерильность проводили в центре контроля качества лекарственных средств СПХФА 1 Определение количественного содержания ионов в инфузионных растворах методами капиллярного электрофореза и зтомно-абсорбционной спектрометрии проводили на фирме Люмэкс и Государственном институте прикладной химии соответственно.

На электрофореграмме для количественного определения анионов пики располагаются в последовательности хлорид, ацетат.

Ранее метод КЭ не применялся для анализа электролитных инфузион-ных растворов, поэтому необходимо было провести сравнительную оценку точности всех трех методов: ААС, титриметрии и КЭ.

Для сравнения точности методов использовали многокомпонентный раствор Рингера-ацетат (ФСП 42-0080033505), содержащий ионы натрия, калия, магния, кальция, хлорида, ацетата.

Статистическую обработку результатов проводили согласно ГФ XI. Точность методик оценивали с помощью критериев Стьюдента и Фишера по результатам 5 измерений.

Метрологические данные приведены в таблице 4.

Таблица 4 - Метрологические данные количественного определения ионов в

растворе Рингера ацетата (ФСП 42-0080033505)

Метол Мч» МОД|Ул И С*, ммоль/л 52 Б Р, % Т <РЛ ^»•14. ДС, ммоль/л Е 5, % г 1 »ыч.

Натрии ионы

ААС 135 4 131.14 0,0069 0,08 95 2,776 57,31 0,013 ■0,01 6,39 11,93 17,25

кэ 135 4 133,33 0,0004 0.02 95 0,003 0,006 9,51

Калия ионы

ААС 4.0 4 3.71 0.00282 0,053 95 2,776 20,98 0,008 0.22 6,39 7,25 7,62

КЭ 4,0 4 4,24 0,00037 0,019 95 0,003 0,07 6,0

Магния ионы

Титр 1,0 4 0,91 0,0022 0,047 95 2,776 14,8 0,0070 0,8 6,39 9,0 7,86

КЭ 1,0 4 1,06 0,00028 0,017 95 0,0025 0,2 6,0

Кальция ионы

Титр. 2,0 4 1.77 0,00242 0,049 95 2,776 3,81 0,0074 0,42 6,39 11,5 6,54

КЭ 2,0 4 1,86 0.00037 0,019 95 0,0029 0,16 7,0

Хлорид ионы

Титр. 108 4 109,01 0.Г4363 0,379 95 2,776 3,58 0,0005 0,06 214,37 3,53 17,36

КЭ 108 4 112,35 0,00067 0,026 95 0,0031 0,0035 0,6

Ацетат ионы

Титр. 34 4 30,86 0,03167 0,178 95 2,776 13,52 0,0251 ' 0,081 6,39 9,23 38,62

КЭ 34 4 31,95 0,00082 0,029 95 0,0043 0,013 6,03

Сравнение вычисленных значений критерия Стьюдента с табличными показало, что отличие средних значений концентрации ионов в растворе, определенных методами ААС и КЭ, титриметрии и КЭ является значительным (таблица 4). Относительная величина систематической ошибки определения ионов натрия, калия, магния, кальция, хлорида, ацетата метода КЭ меньше ошибки метода ААС и титриметрии, поэтому можно считать метод КЭ более точным, чем ААС и титриметрия и использовать его для определения качественного и количественного содержания ионов в инфузионных растворах.

Сравнение рассчитанного и табличного значений критерия Фишера показало, что различие дисперсий двух рассмотренных методов не является статистически значимым (таблица 4). Следовательно, наряду с ААС и титри-метрией, для количественного определения ионов в составе электролитных инфузионных растворов может использоваться метод КЭ.

Разработанную методику КЭ для идентификации и количественного определения ионов натрия, калия, магния, кальция, хлорида и ацетата применили в дальнейшем для опытных партий электролитного инфузионного раствора Изосоль.

Таблица 5 - Пределы содержания ионов в растворе Изосоль

Ион Номинальный состав, моль/л Пределы, ммоль/л Метод

натрий 140,0 135 -145 КЭ

калий 4,0 3,7-4,3 КЭ

магний 1,0 0,9-1,1 КЭ

кальций 2,5 2,3 - 2,7 КЭ

хлорид 111 109-113 КЭ

ацетат 40 38-42 КЭ

кобальт 0,0006 0,0004 - 0,0006 ААС

цинк 0,022 0,020-0,022 ААС

марганец 0,004 0,0038-0,004 ААС

4.2 Разработка расчетно-графического способа определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов

Для нормального течения физиологических процессов в организме требуется поддержание осмолярности плазмы в пределах 280-290 мОсмоль/л, что обеспечивается регуляцией потребления и выделения воды и электролитов.

Осмолярность - суммарная концентрация в единице объема раствора кинетически активных частиц, то есть молекул, ионов, ионных комплексов, создающих определенное осмотическое давление. Поскольку между осмотическим давлением и осмолярностью существует линейная зависимость, по значению осмолярности можно судить о соответствующем осмотическом давлении, величина которого учитывается при инфузионной терапии.

Различают осмолярность теоретическую, которую рассчитывают исходя из номинального состава раствора, и фактическую, определяемую экспериментально.

Теоретическую осмолярность рассчитывают при условии предположительно полной диссоциации всех солей, присутствующих в растворе. Значение фактической осмолярности всегда ниже расчетной по ряду причин. Во-первых, в реальных растворах не происходит полной диссоциации всех молекул вследствие электростатического взаимодействия между ионами.

Кроме того, при промышленном производстве инфузионных растворов существенные отклонения фактической осмоляриости от расчетной возможны вследствие отклонения фактического содержания отдельных компонентов раствора от номинального. Согласно действующим правилам маркировки на этикетках упаковок (флаконов) с инфузионными растворами обязательно декларируются только номинальный ионный состав и соответствующее номиналу значение теоретической осмолярности.

Информация, нанесенная на этикетку, является лишь ориентировочной и недостаточна для подбора схемы лечения при инфузиошюй терапии, особенно при необходимости коррекции осмолярности.

Ведущие зарубежные фармакопеи содержат монографии Osmolality (осмолярность) или Osmolality (осмоляльность), в которых описаны методы экспериментального определения этих оказателей и случаи, когда обязательно указание экспериментальной, а не теоретической осмолярности инфузи-онных растворов.

Существует несколько экспериментальных методов определения осмолярности водных растворов:

1. По понижению точки замерзания раствора по сравнению с чистым растворителем Офиоскопический метод).

2. По различию между давлением пара над раствором и чистым растворителем (эоуяиоскопический метод). Метод практически не используется, т.к. погрешность метода значительна, что связано с различием объема наносимых на термкетеры капель растворителя и раствора.

3. По способности полупроницаемых мембран избирательно пропускать молекулы веществ (мембранная осмомстрия ). Применяется только для растворов высокомолекулярных веществ и в данном случае не рассматривается.

Криоскопический метод используется чаще всего, но имеет такие недостатки, как значительное время подготовки прибора для измерения и его высокая стоимость.

Кроме того экспериментальные методы, требующие стационарного приборного обеспечения, не могут использоваться в экстремальных условиях, когда требуется экстренное введение инфузионных растворов (природные катастрофы, военные действия, травматические шоки и т.д.).

Такям образом, разработка быстрого, достаточно точного и нетрудоемкого метода определения фактической осмолярности электролитных инфузи-оиных растворов, не требующего приборного обеспечения, весьма актуальна.

Для исследований были выбраны электролитные инфузионные растворы Дсурроу, X;.,oco..ii-, Квартасояь, Трисоль, Лакгасоль, Рингера, натрия хлорида 0,9%, применяемые при таких критических состояниях как дегидратация зшгкяетсгекого пространства, нарушение электролитного обмена, мета-боли', сскяи v.. Состав и теоретическая осмолярность этих радтвороа приведены в таблице 1.

Можно было предположить, что величина осмолярностн в наибольшей степени зависит от мольной концентрации иона натрия, который содержится в каждом электролитном растворе, при этом в наибольшей концентрации.

Для установления характера зависимости между концентрацией иона натрия в растворе и теоретической осмолярностью с помощью программы Microsoft Office Excel 2003 были построены зависимости: логарифлшческая, степенная, экспоненциальная, линейная и полиномиальная. На рисунках 3-7 представлены полученные кривые зависимости теоретической осмолярностн от номинальной мольной концентрации иона натрия. Для каждой кривой автоматически определен показатель достоверности аппроксимации (R2), показывающий точность, с которой построенная кривая приближается к реальным точкам.

£ 320 t

я Ш

о 310

s ÎD0

е. о £

ц 290

0 о г

« л и О 2 SO

£ H * 270

Г У :so

y = 7C,962Ln(x).51,372 R! = 0,3337

80 H IDO ICS 110 115 120 125 130 135 1« 146 150 1S3 160

концентрация ионов натрия, ммоль/л

Рисунок 3 - Логарифмическая зависимость

310

I 5 305

О А

? 5 ™

у = аЭ,Э7-1Х"3<ï3 R2 = 0,941

i ¿ 280 , Е г 270

J 250

£ SO » IM "IIIS 110 IIS 120 125 130 135 *Ю 1« l'.î 1» 1t0

концентрация mohos ьзтрия, нмель/л Рисунок 4 - Степенная зависимость

у = 225,76e R2 = Ü,SS19

к 5 зео

Sí

* § 2S0

O X

« g 230 É * 270

¿ 83 6« 100 106 110 11Í 120 12Í 130 135 140 146 160 136 160

концентрация ионов нагрия, ммоль/л

Рисунок 5 - Экспоненциальная зависимость

t 320

у = 0,0D5x* - 0,7517.x + 302,69

* í п

R! - 0,9876

я 5 зоо с ^ S £

Г С 290

= 0,5660X4-218,27 R! = 0,9567

1 Г

Ï £

250 270

90 SS 100 105 110 115 120 125 150 120 140 145 160 133 160 концентрация ионов на-фия, ммоль/л

Рисунок б - Линейная зависимость

270 260

^ 80 Я5 100 105 110 115 120 125 130 135 140 150 155 160

концентрация ненов натркя, кмоаь/л

Рисунок 7 - Полиномиальная зависимость

Наибольшее значение показателя И- соответствует полиномг-алгкоь зависимости (рисунок 7). Следовательно, мольная концентрация ионов иачрия а растворе и теоретическая осмолярность связаны полиномиальной зависимостью.

Для каждого инфузионого раствора, представленного в таблице 1 с помощью КЭ на приборе Капель 104-Т, определили фактическую концентрацию иона натрия. На миллиосмометре МТ-2 была экспериментально определена осмоляльность и рассчитаны соответствующие значения фактической осмолярности этих растворов (таблица 6).

Таблица 6 - Значения экспериментальной осмолярности электролитных ^__ растворов___i______

Наименова- Концентрация иона Осмоляль- Плот- Фактиче- Теоретиче-

ние раствора натрия, ммоль/л ность, ность ская осмо- ская осмо-

Номинальная Фактическая мОсмоль/л раствора, г/л лярность, мОсмоль/л ляриость, мОсмоль/л

Р-р Дарроу 102 92 264 1,00469 265 278

Хлосоль 120 115 277 1,00377 276 286

Кпартасоль 124 118 276 1,00295 278 ' 288

Трисолъ 133 120 279 1,00512 280 292

Лактасоль 140 130 280 1,00393 281 295

Р-р Рингера 147 137 291 1,00416 292 307 '

Р-р натрия хлорида 0,9% 154 144 295 1,00453 296 308

Таким же образом с помощью программы Microsoft Office Excel 2003 были построены графики логарифмической, степенной, линейной, экспоненциальной, полиномиальной зависимости фактической осмолярности от фактической концентрации ионов натрия и получены уравнения, описывающие эти зависимости. По показателю достоверности аппроксимации (R2) установленная зависимость также является полиномиальной, и уравнение отличается от предыдущего только значениями коэффициентов. Графики полиномиальной зависимости теоретической и фактической осмолярности от концентрации ионов натрия представлены на рисунке 8.

90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 150 концентрация иона натрия, иноль/л

• расчетная осмолярность ■ фактическая осмолнрность

Рисунок 8 - Зависимость осмолярности от мольной концентрации

иона натрия

• Установлено, что с увеличением мольной концентрации иона натрия в растворе уменьшается разница между величиной теоретической и фактической осмолярности. Это является дополнительным подтверждением преимущественной зависимости осмолярности инфузионных растворов от концентрации в них ионов натрия.

Достоверность разработанного расчетно-графического способа была проверена на инфузионных растворах Рингера-ацетат и Йоностерил. Для этих растворов сравнивали значения осмолярности, измеренные экспериментально на миллиосмометре МТ-2 и определенные разработанным нами расчетно-графическим способом, данные представлены в таблице 7.

Таблица 7- Сравнительные значения осмолярности инфузионных растворов

Наименовани Концентрация Осмолярность, мОсмоль/л

раствора ионов натрия, ммоль/л

Номинальная Фактическая Экспериментальный метод Расчетно- графический способ

Рингера ацетат 135 133 283±2 286±0,8б

Йоностерил 137 136 284±2 288±0,8б

С помощью программы Microsoft Office Excel 2003 определено стандартное отклонение значений осмолярности определенных расчетно-графическим способом и экспериментальным методом, которое составляет +0,86. Следовательно, для определения фактической осмолярности па ряду с экспериментальными методами можно использовать расчетно-графический способ.

4.3 Определение осмолярности раствора Изосоль

Осмолярность раствора Изосоль (мОсмоль/л), определенная разными методами имела следующие значения: теоретическая (номинальная) 299;

экспериментальная (миллиосмометр МТ-2) 296±2;

асчетно-графическая ' 294±0,86

Отличие значений осмолярности раствора Изосоль, полученных расчетно-графическим способом и определенных экспериментально укладывается в доверительный интервал. .

■ Разработанный расчетно-графический способ позволяет: 1. Исходя из фактического, а не номинального содержания ионов натрия в инфузионном растворе, рассчитать (или определить графически) фактическую осмолярность не прибегая к экспериментальным измерениям

(Патент на изобретение № 2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов").

2. Рекомендовать включить "Осмолярность", как один из показателей качества, в соответствующие ФСП всего ассортимента электролитных инфузионных растворов.

3. Подбирать адекватную схему инфузионной терапии в клинических условиях, исходя из фактического, а не теоретического (номинального) значения осмолярности.

Разработанный способ можно отнести к экспресс-методам, что позволяет использовать его в различных ситуациях.

4.4 Усовершенствование метода определения сроков годности электролитных инфузионных растворов

Для определения сроков годности лекарственных препаратов пользуются обычно методом "ускоренного старения". Согласно " Инструкции по проведению работ с. целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре" расчет срока годности (С), исходя из экспериментального срока хранения (Сэ) проводится по формуле

С = К-СЭ1

где коэффициент соответствия К = дК(э-ьчО/10>_

При этом температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2 независимо от агрегатного состояния лекарственного препарата. Однако, для растворов, в которых процессы разложения при повышении температуры йдут гораздо быстрее, чем в твердой фазе, этот коэффициент не позволяет адекватно оценить срок годности.

Для экспериментального определения значения температурного коэффициента были выбраны растворы, содержащие гидрокарбонаты и ацетаты натрия, подвергающиеся гидролизу в процессе хранения: трисоль, хлосоль и квартасоль.

В качестве стресс-условий приняты температуры 50°С и 60°С. Оценку стабильности проводили по значению рН, которое изменяется в процессе гидролиза, через каждые 23 суток при температуре 50°С и через каждые Псуток при температуре 60сС, что соответствует'6 месяцам хранения при 20°С (таблица 8).

Таблица 8 - Изменение рН растворов в процессе "ускоренного старения"

Интервал РН по ФСП 50 "С 60 иС Срок соответст-

Наименова- Срок Срок вующий реаль-

ние раствора хранении, РН хранения, рН ным условиям,

сут. сут. мес.

0 8,50 0 8,50 0

23 8,55 11 8,65 6

Трисоль 8,1-8,9 46 69 8,61 8,67 22 33 8,90 9,00* 12 18

92 8,75 44 9,12* 24

ДРН ; 0,25 0,62

0 • 8,00 0 8,00 0 ■

Квартасоль 7,9-8,5 23 46 8,05 8,11 11 22 8,23 8,41 6 12

69 8,18 33 8,57* 18"

92 8,25 44 8,65* 24

ЛрН 0,25 0,65

0 6,70 0 6,70 0

Хлосоль 6,5-7,5 23 46 6,75 6,80 11' 22 6,85 7,05 .6 ' 12

69 6,90 33 7,28 18

92 6,98 44 7,40 24

ДрН 0,28 0,70

* Значения рН выходят за установленные пределы

Можно видеть, что растворы, содержащие гидрокарбонат натрия (Три-соль, Квартасоль) в большей степени подвержены гидролизу, в отличие от раствора Хлосоль. Можно предположить, что основной причиной гидролиза в растворах является присутствие гидрокарбонат-анионов, так как в соответствии с константой диссоциации угольная кислота является более слабой (К,=4,5-10"7, К2=4,7-10'")! чем уксусная (К=2-10"5).

Известно, что процесс гидролиза это реакция первого порядка. Для подтверждения порядка реакции, был построен график зависимости десятичного логарифма концентрации протонов водорода от срока хранения.

срок хранения, мес

"в т—!-■-1-'-'

О в 11 18 24

10 ] ♦ Трисоль И Хлосоль А Квартасаль

Рисунок 9 - Зависимость десятичного логарифма концентрации протонов водорода в растворах от срока хранения при 60°С 19

Зависимость десятичного логарифма концентрации протонов водорода от срока хранения является линейной, следовательно, процесс гидролиза в ' электролитных инфузионных растворах - это реакция первого порядка. Константа скорости химической реакции равна тангенсу угла наклона прямой'к оси времени.

Для каждой прямой на рисунке 9 определили тангенс угла наклона. Аналогичные исследования провели при повышенной температуре 50°С.

срок хранения, мес

у = -0,0118х-6,684 0,9785

у = -0,0103x^3^2-Я2= 0,9928

у=-0,0105х-7,992 Я2 = 0,9952 --:-А_____,

.9 .г + Трисоль ш Хлосоль ч Кваргасоль

Рисунок 10 - Зависимость десятичного логарифма концентрации протонов водорода в растворах от срока хранения при 50°С

Соотношение тангенсов угла наклона прямых при температуре 50°С и 60°С дает температурный коэффициент скорости реакции гидролиза равный 2,6. Следовательно, для электролитных растворов содержащих соли, образованные сильным основанием и слабой кислотой необходимо при расчете предварительного срока годности использовать температурный коэффициент скорости химической реакции А=2,6. Для сравнения в таблице 10 приведены сроки годности исследованных нами растворов указанные в ФСП, а также рассчитанные при значениях А=2 и экспериментально, установленному А=2,б.

Таблица 9 - Сроки годности электролитных инфузионных растворов

Наименование твора

рас-

Сроки годности

По ФСП

Расчетный А.-2

А=2,6

2 года 9 мес. 5 лет 6 мес. 2 года 9 мес.

Трисоль Хлосоль Квартасоль

2 года 2 года 2 года

~1 год 1 год 1 мес. ~1 год_

Согласно требованиями предварительный срок годности декларируется на 6 мес. менее экспериментально установленного. При значении А-2,6 можно рекомендовать срок годности для растворов Трисоль и Квартасоль - 2 г. 3 мес., что хорошо согласуется со сроком 2 г., указанным в ФСП.

Таким образом, с помощью уточненного температурного коэффициента скорости реакции для электролитных инфузионных растворов (А=2,6), можно более корректно прогнозировать сроки годности. Для раствора Хлосоль, можно рекомендовать увеличение срока годности с двух лет, указанных в ФСП, до пяти лет.

4.5 Определение предварительного срока годности раствора Изосоль

Таблица 10 - Динамика рН раствора Изосоль в процессе "ускоренного старения"

Интервал рН по ФСП 50иС 60иС Срок соответст-

Наименование Срок хра- Срок вующий реаль-

раствора нения, рН хранения, рН ным условиям,

сут. сут. мес.

0 6,60 0 6,60 0

23 6,66 11 6,67 6

Изосоль 6,4-7,4 46 6,72 22 6,91 12

69 6,78 33 7,10 18

92 6,87 44 7,25 24

ДрН 0,27 0,65

С учетом уточненного температурного коэффициента предварительный срок годности раствора Изосоль, составляет:

С = К* Сэ = 2,6С(60 - 20)Л0)*44 = 2010 суток - 5лет 6 месяцев

Т.е. можно рекомендовать, как предварительный, срок годности электролитного инфузионного раствора Изосоль - 5 лет.

ВЫВОДЫ

1. Рассчитан и экспериментально обоснован состав, разработана технология электролитного инфузионного раствора Изосоль изоионичный, изо-гидричный, изоосмолярный плазме крови, содержащий незаменимые микроэлементы (кобальт, цинк, марганец) с функцией стимулирования кроветворного процесса.

2. Проведены исследования in vivo, подтверждающие фармакологическую эффективность раствора Изосоль.

3. Разработан новый расчетно-графический способ определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов по фактическому, а не номинальному, содержанию иона натрия (патент на изобретение № 2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов").

4. Впервые разработана методика количественного определения ионов в растворе Изосоль с использованием капиллярного электрофореза, применимая и для других электролитных инфузионных растворов.

5. Экспериментально установлен температурный коэффициент расчета срока годности парентеральных лекарственных средств при использовании метода "ускоренного старения" при повышенной температуре. Уточненный коэффициент позволяет более точно прогнозировать сроки годности электролитных инфузионных растворов и других парентеральных лекарственных средств на этапе научных исследований.

6. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия на электролитный инфузионный раствор Изосоль

Список публикаций

1. Кузьмина, Ю.А. Осмолярность как медико-биологический показатель качества инфузионных растворов. / Ю.А. Кузьмина, Л.И. Громова. - Молодежь и наука: итоги и перспективы: сб. науч. тр. - Саратов, 2006. - С. 87.

2. Кузьмина, Ю.А. Графический метод определения осмолярности электролитных инфузионных растворов / Ю.А. Кузьмина, Л.И. Громова, В.И. Чмут // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 309-310.

3. Кузьмина, Ю.А. Расчетно-графический метод определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов./ Ю.А. Кузьмина, Л.И. Громова // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: сб. науч. тр. - Воронеж, 2007. - С. 192.

4. Кузьмина, Ю.А. Новый метод контроля качества электролитных инфузионных растворов / Ю.А. Кузьмина, Л.И: Громова // Молодые ученые -практическому здравоохранению: сб. науч. тр. - СПб, 2007. - С. 93.

5. Кузьмина, Ю.А. Расчетно-графический метод определения осмолярности электролитных инфузионных растворов/10. А. Кузьмина, Л. И. Громова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. -СПб, 2008.-№1.-С. 190-193.

6. Кузьмина, Ю. А. Разработка состава и технологии электролитного инфу-зионного раствора Изосоль / Ю. А. Кузьмина, Л. И. Громова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2008. - Вып. 63. - С. 165 - 167.

7. Кузьмина, Ю.А. Научно-экспериментальное обоснование состава и технологии электролитного инфузионного раствора "Изосоль"/ Ю. А. Кузьмина // Фармация из века в век: сб. науч. тр. - СПб, 2008. - ч.2. - С. 71-74.

8. Кузьмина, Ю.А. Изучение эффективности фармакологического действия электролитного инфузионного раствора "Изосоль"/ Ю. А. Кузьмина // Фармация в XXI веке: эстафета поколений: сб. науч. тр. - СПб, 2009. — С. 152-153.

9. Кузьмина, Ю. А. Новый способ определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов / Ю. А. Кузьмина, Л. И. Громова // Вестник Российской военно-медицинской академии. Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении: сб. науч. тр. - СПб, 2009. - Ч. II - С. 387.

Ю.Патент на изобретение № 2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов"

Приложение

БР1.1 ГЬдгшовка помещший

ВР 1.2 Подготовка оборудования

ВР1.3 Пэдгаговка техншогичссюй оденщы

ВР 1.4 ГЪдгсгговка Персонала

ТП2.1 Приготовление раствора

II 12.2 Фильтрация

Ш3.1 Подготовка Бутылок

ТП3.2 Пэдгоговка Пробок

ТПЗ.З Подготовка Колпачков

1П3.4 Рсапиви утдтгорка

ТП4.1 Стерилизация

ТП4.2 Контрольна механические вктшений

№1 Кт,Кх,Киб Санта подток прошве зная >ВК1 эдства

ТП2 Кт.Кх Пэдгск! фильтра раствор вкаи дия а

тпз Кт, Кклб Розлив 1 укупорка

1П4 Кт, Кмб Сгершп мошрея гацтаи ь

УМЭ5 ■ Кт, К< ГУЬркиропка, упаковка

потери

помри

потери

отхода

Готовая продукция

На правах рукописи

Кузьмина Юлия Александровна

15.00.01 — Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Печать Н. В. Андриановой

Подписано к печати 1.07.2009. Формат 60 х 90/16. Бумага тип. Печать ризограф. _Гарнитура «Тайме». Печ. л.3,0. Тираж 100 экз. Заказ 792_

Санкт-Петербург 2009

Оглавление диссертации Кузьмина, Юлия Александровна :: 2009 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И АББРЕВИАТУР

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Инфузионные растворы

1.1 Кровь и система кровообращения человека

1.1.1 Состав, функции и свойства крови

1.1.2 Кровообращение при кровопотере и других критических состояниях

1.1.3 Инфузионная терапия

1.2 Инфузионные растворы

1.2.1 Классификация инфузионных растворов

1.2.2 Характеристика инфузионных растворов

1.2.3 Электролитные инфузионные растворы

1.2.4 "Осмолярность" как медико-биологический параметр электролитных инфузионных растворов и методы ее определения.

1.3 Обзор рынка инфузионных растворов

1.4 Современная технология инфузионных растворов

1.4.1 Требования GMP к производству стерильных лекарственных средств

1.4.2 Современные требования к инфузионным растворам. Показатели контроля качества

1.4.3 Розлив и упаковка инфузионных растворов. Материалы первичной упаковки

1.4.4 Особенности технологии инфузионных растворов

1.4.5 Стандартизация многокомпонентных инфузионных растворов

ГЛАВА 2 Объекты и методы исследований

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Компоненты использованные для изготовления опытных партий раствора Изосоль

2.1.2 Растворы, использованные при разработке расчетно-графического способа определения осмолярности электролитных инфузионных растворов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Приготовление и фильтрование инфузионных растворов

2.2.2 Стерилизация

2.2.3 Определение плотности растворов

2.2.4 Определение вязкости растворов

2.2.5 Потенциометрия

2.2.6 Определение осмолярности инфузионных растворов

2.2.7 Количественное определение ионов в инфузионных растворах

2.2.7.1 Капиллярный электрофорез

2.2.7.2 Атомно-абсорбционная спектрометрия

2.2.7.3 Титриметрия

2.2.8 Определение сроков годности инфузионных растворов методом "ускоренного старения"

2.2.9 Методы фармакологических исследований раствора Изосоль

2.2.9.1 Испытание на аномальную токсичность

2.2.9.2 Испытание на эффективность фармакологического действия

2.2.9.3 Испытание на пирогенность

2.2.10 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3 Разработка состава и технологии электролитного инфузионнного раствора Изосоль 72 3.1 Выбор и обоснование ионного состава инфузионного раствора Изосоль

3.1.1 Выбор электролитного состава

3.1.2 Выбор микроэлементов

3.1.3 Расчет количественного состава электролитного инфузионного раствора Изосоль

3.1.4 Испытание на аномальную токсичность

3.1.5 Исследование фармакологического действия 83 3.2 Разработка технологии электролитного инфузионного раствора Изосоль

3.2.1 Обоснование порядка загрузки компонентов

3.2.2 Фильтрование

3.2.3 Выбор первичной упаковки. Розлив и укупорка

3.2.4 Выбор метода стерилизации

3.2.5 Испытание на стерильность

3.2.6 Испытание на пирогенность

3.2.7 Технологическая схема производства инфузионного раствора Изосоль

Выводы по главе

ГЛАВА 4 Разработка и совершенствование методов стандартизации инфузионных растворов

4.1 Разработка методики количественного определения ионов в инфузионных растворах

4.3 Определение осмолярности раствора Изосоль

4.4 Усовершенствование метода определения сроков годности электролитных инфузионных растворов

4.5 Определение предварительного срока годности раствора Изосоль 132 Выводы по главе 4 134 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 135 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 136 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И АББРЕВИАТУР

ААС - атомно-абсорбционная спектрометрия

АДВ — активное действующее вещество в/в - внутривенное

ИР — инфузионные растворы

ИТ - инфузионная терапия

КЭ - капиллярный электрофорез

ЛВ - лекарственное вещество

ЛС - лекарственное средство

ОД - осмотическое давление

ОЦК - объем циркулирующей крови

ФС — фармакопейная статья

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ЭИР - электролитный инфузионный раствор

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Кузьмина, Юлия Александровна, автореферат

Актуальность темы

Инфузионные растворы (ИР) - это специфическая группа парентеральных лекарственных средств с повышенными требованиями к качеству, так как они вводятся непосредственно в кровоток в больших объемах. Значительную долю инфузионных растворов составляют растворы электролитов. Их применяют для коррекции нарушений водного, электролитного, водно-электролитного обмена и при других критических ситуациях.

Номенклатура электролитных растворов, выпускаемых в РФ, весьма ограничена. На сегодняшний день отечественные предприятия не производят электролитные растворы, которые соответствовали бы, таким требованиям, как изоионичность, изогидричность, изовязкостность и изоосмолярность плазме крови. Создание электролитного инфузионного раствора (ЭИР), который удовлетворял бы всему комплексу перечисленных требований, является актуальным.

В фармакопейных статьях предприятий на ИР отсутствует показатель фактической осмолярности, что приводит к неадекватности схемы инфузион-ной терапии (ИТ).

Существующие методики определения качественного и количественного компонентного состава ИР, а также методы определения фактической осмолярности являются трудоемкими, поэтому усовершенствование аналитических методик стандартизации ИР, а также разработка нового способа определения фактической осмолярности является актуальными.

Следует также отметить, что методика определения срока годности лекарственных средств (JIC) методом "ускоренного старения" при повышенной температуре является унифицированной для всех лекарственных форм и не учитывает специфику физико-химических процессов в парентеральных растворах.

Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи данного исследования.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы является выбор состава, разработка технологии и методик стандартизации нового электролитного инфузионного раствора, приближенного по составу и физико-химическим свойствам к плазме крови, содержащего микроэлементы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать и экспериментально обосновать технологию производства инфузионного раствора Изосоль;

3. Разработать методики количественного определения ионов в созданном инфузионном растворе;

Научная новизна

Установлено, что основной вклад в величину осмолярности раствора вносят ионы натрия, поэтому целесообразно рассчитывать осмолярность инфузионных растворов по уравнению регрессии на основании экспериментально определенного содержания ионов натрия. Новизна полученных разработок подтверждена патентом на изобретение №2357244 "Способ определения осмоляр-ности электролитных инфузионных растворов".

Практическая значимость работы

Обоснован состав электролитного инфузионного раствора Изосоль и разработана технология его производства.

Простота и точность расчетно-графического способа определения осмо-лярности дают возможность его использования на предприятиях, выпускающих электролитные инфузионные растворы. При этом отпадает необходимость в экспериментальных методах определения фактической осмолярности.

Материалы о составе и технологии электролитного инфузионного раствора Изосоль и о расчетно-графическом способе определения осмолярности используются в учебном процессе Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии (СПХФА) при изучении дисциплин "Технология готовых лекарственных средств" в разделе "Инъекционные препараты", а также при обучении слушателей факультета дополнительного профессионального образования (ФДПО) СПХФА по учебному циклу "Современное производство инъекционных и инфузионных лекарственных форм с учетом GMP" в разделе "Ин-фузионные растворы" (акты внедрения от 03.09.2008, 18.11.2008).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации прошли апробацию на региональной научной конференции студентов и аспирантов СПХФА "Молодые ученые - пратичес-кому здравоохранению ", Санкт-Петербург, 2007; на межрегиональной конференции Пятигорской фармацевтической академии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции", Пятигорск, 2007; на межрегиональной конференции Пятигорской фармацевтической академии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции", Пятигорек, 2008; на межрегиональной конференции СПХФА "Фармация из века в век", Санкт-Петербург, 2008; ВМА "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях", Санкт-Петербург, 2009г.

Публикации

На защиту выносятся

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 151 странице машинописного текста, содержат 36 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает 141 источник, в том числе 15 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Рассчитан и экспериментально обоснован состав, разработана технология электролитного инфузионного раствора Изосоль изоионичный, изогидричный, изоосмолярный плазме крови, содержащий незаменимые микроэлементы (кобальт, цинк, марганец) с функцией стимулирования кроветворного процесса.

2. Проведены исследования in vivo, подтверждающие фармакологическую эффективность раствора Изосоль.

6. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия на электролитный инфузионный раствор Изосоль

Заключение

Таким образом, динамика показателей периферической крови, содержания ионов кальция, магния, калия, натрия и хлоридов, свидетельствует, что в группе животных, которым вводили инфузионный раствор Изосоль, отклонения от нормальных параметров либо не развивались, либо полностью компенсировались на 5-10 сутки после кровопотери. Через 2 часа после начала компенсации кровопотери происходит восстановление большинства показателей электрокардиограммы и исчезают явления аритмии. Фармакологические эффекты инфузионного раствора Изосоль представлены в таблице 3.10.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Кузьмина, Юлия Александровна

1. Авцын, А. П. Клеточный гомеостаз и микроэлементы / А. П. Авцын, и др. // Арх. Патологии. 1988. - Т. 50. - № 9. - С. 6-11.

2. Анализ рынка ряда групп инфузионных растворов в РФ. Аналитический отчет. — СПб.: Цитомед маркетинг, 2001. 135 с.

3. Андрианова, М.Ю. Кальций крови и его фракции / М.Ю. Андрианова// Анестезиология и реаниматология. 1995. - № 1. - С. 61—65.

4. Арзамасцев, А.П. Проект общей фармакопейной статьи "Осмолярность'У А.П. Арзамасцев, В.Л.Багирова, С.В.Грачев и др. // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. -№3.-2001.

5. Афонин, Н.И. Современные принципы инфузионно-трансфузионной терапии острой кровопотери. / Н.И. Афонин // Вестник службы крови России. 2000. - №2. - С. 14-16.

6. Барышев, Б.А. Инфузионно-трансфузионная терапия акушерских кровотечений / Б.А. Барышев, Э.К. Айламазян. СПб: Человек, 2006. -С. 19-21.

7. Барышев, Б.А. Кровезаменители компоненты крови/ Б.А. Барышев // Справочник для врачей. СПб: Человек, 2005. - Изд. 2. — 158 с.

8. Ю.Буланов, А.Ю. Влияние различных типов коллоидных объемозамещаю-щих растворов на измененную систему гомеостаза / А.Ю. Буланов, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко и др. // Анестезиология и трансфузиология. -2004-№2.-С. 25-30.

9. Н.Валидация аналитических методик: Теория и практика (Часть I. Теория) / П. Носырев, М. Носырева и др. // Ремедиум. 2003. - №11 - С. 62-64.

10. Валидация аналитических методик: Теория и практика (Часть II. Теория) / П. Носырев, М. Носырева и др. // Ремедиум. 2003. - №12 - С. 65-67.

11. Воробьев, А. И. Бескровная хирургия: итоги и перспективы / А.И. Воробьев, В. М. Городецкий. — М., 2002. — С. 18—21.

12. Воробьев, А.И. Острая массивная кровопотеря / А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко и др. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-175 с.

13. Воробьев, С.И. Инфузионные растворы с кислороднотранспортными свойствами // Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии. 1999.-№2.-С.18-24.

14. Воробьева, З.В. Дыхательные газы, кислотно-основной и водно-электролитный гомеостаз/ З.В. Воробьева. М.:МГИУ, 2004. - 231с.

15. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре М. 1974. - 9 с.

16. Гайдукова, С.М. Гемотрансфузионные реакции: пути решения проблемы / С.М. Гайдукова, JI.A. Ковалкина, С.В. Видиборец // Гематологи та трансфузюлогп. 2001.- №1. - С. 24-28

17. Ганичева, JI.M. Маркетинговые исследования как этап разработки новых отечественных лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения / Л.М. Ганичева// Пермский мед. журн. 2006. - №6. - С. 101105.

18. Ганичева, Л.М. Методология разработки лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения./ Л.М. Ганичева// Фармация. -2007. №5. - С. 29-30.

19. Герасимова, Л.И. Острая ожоговая токсемия / Л.И. Герасимова, А.И.Воробьева, Н.А. Горбуновой // Сб. работ Патофизиология крови. Экстремальные состояния. М.: Триада Фарм, 2004. - С.92-103.

20. Гиберт, П. Инфузионная терапия / П. Гиберт, П. Роу. М.: БИНОМ, 2005. -136 с.

21. Горн, М.М. Водно-электролитный и кислотно-основной баланс/ М.М. Горн, У.И. Хейтц М.: Мед.лит, 2001. - 312 с.24.ГОСТ 4234. Калия хлорид.25.ГОСТ 450. Кальция хлорид.

22. ГОСТ 5861. Кобальт (II) уксуснокислый 4-водный.

23. ГОСТ 4209. Магния хлорид 6-водный.

24. ГОСТ 16538. Марганец (II) уксуснокислый 4-водный.

25. ГОСТ 4201. Натрий углекислый кислый.

26. ГОСТ 199-78. Натрий уксусокислый 3-водный.

27. ГОСТ 5823-78. Цинк уксуснокислый 2-водный.

28. ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств".

29. Государственная Фармакопея СССР. Вып.1 и 2 / МЗ СССР. 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1989. - 826 с.

30. Государственная фармакопея Российской Федерации / Министерство здравоохранения и социального развития. 4.1 - Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

31. Жидков, Ю.Б. Инфузионно-трансфузионная терапия при инфекционных болезнях у детей и взрослых/ Ю.Б. Жидков, JI.B. Колотилов. М. : МЕД-пресс-информ, 2005. - 302 с.

32. Зб.Золотов, Ю.А., Основы аналитической химии / Ю.А. Золотов, Е.Н. Дорохова, В.И. Фадеева и др. // Изд. 2-е, перераб. и доп. М: Высшая школа, 2000.-494 с.

33. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике /B.C. Камышников. М.: МЕДПресс-информ, 2004. - 920 с.

34. Карева, Н.Н. Обзор рынка инфузионных растворов РФ/ Н.Н. Карева, Е.О. Трофимова // Ремедиум №3 -2007.

35. Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии/ А.И. Карпи-щенко. СПб: Интермедика, 1998. -Т.1. -438 с.

36. Кей, Д.М. Гипонатриемия и гипернатриемия. Трудный диагноз / Д.М. Кей, Р.Б.Тейлор. М.: Медицина, 1992. - Т.1. - С. 382-399.

37. Кнорре, Д.Г. Биологическая химия: Учеб. Для хим., биол. И мед. Спец. Вузов, Изд. 3 / Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина. - М.: Высш. Шк., 2000. - 479 с.

38. Козинец, Г.И. Практическая трансфузиология / Г.И. Козинец. М.: Практическая медицина, 2005. - 532 с.

39. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф.Коровкин, В.В. Меньшиков-Элиста: Джангар, 1998. -250 с.

40. Комарова, Н.В. Практическое руководство по использованию систем капиллярного электрофореза "КАПЕЛЬ" / Н.В. Комарова, Я.С. Каменцев // СПб.: ООО "Веда", 2006. 212с.

41. Коротковских, А.П. Законодательные основы производства и обращение лекарственных средств. Уч. пособие / А.П. Коротковских, И.В. Сударев, В.Г. Гандель // М.: АНО "ФАРМСТРОЙ ГРУПП центр профессиональной подготовки", 2003. - 158 с.

42. Крысанова, Т.А. Атомно-абсорбционная спектрометрия: Учебно-методическое пособие / Т.А. Крысанова, Д.Л. Котова, Н.К. Бабенко. -Воронеж: ВГУ, 2005. 31 с.

43. Кузьмина, Ю.А. Осмолярность как медико-биологический показатель качества инфузионных растворов. / Ю.А. Кузьмина, Л.И. Громова. Молодежь и наука: итоги и перспективы: сб. науч. тр. — Саратов, 2006. - С. 87.

44. Кузьмина, Ю.А. Новый метод контроля качества электролитных инфузионных растворов / Ю.А. Кузьмина, Л.И. Громова // Молодые ученые -практическому здравоохранению: сб. науч. тр. СПб, 2007. - С. 93.

45. Кузьмина, Ю.А. Расчетно-графический метод определения осмолярности электролитных инфузионных растворов/ Ю. А. Кузьмина, Л. И. Громова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. СПб, 2008. - №1. - С. 190-193.

46. Кузьмина, Ю.А. Научно-экспериментальное обоснование состава и технологии электролитного инфузионного раствора "Изосоль"/ Ю. А. Кузьмина // Фармация из века в век: сб. науч. тр. СПб, 2008. - ч.2. - С. 71-74.

47. Кузьмина, Ю.А. Изучение эффективности фармакологического действия электролитного инфузионного раствора "Изосоль"/ Ю. А. Кузьмина // Фармация в XXI веке: эстафета поколений: сб. науч. тр. СПб, 2009. — С.152-153.

48. Кучменко, Т.А. Лабораторный практикум по курсу "Основы аналитической химии" / Т.А. Кучменко, Я.И Коренман. Воронеж: ВГТА, 2000. -185 с.

49. Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М: Медицина. - 1987. - 363 с.

50. Лифшиц, В.М. Медицинские лабораторные анализы / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2007. - 134 с.

51. Малышев, В.Д. Интенсивная терапия / В.Д, Малышев. М. Медицина -2002. - С. 315-376.

52. Малышев, В.Д. Кислотно-основное состояние и вводно-электролитный баланс в интенсивной терапии / В.Д. Малышев. М.: Медицина, 2005. -228 с.

53. Маршалл, В.Дж. Клиническая биохимия (пер. с англ.) / В. Дж. Маршалл. -СПб: Невский диалект, 1999. 368 с.

54. Машковский, М Д. Лекарственные средства. В двух т. Изд. 15-е / М. Д. Машковский. - М. "Новая волна". - 2005. - 1200с.

55. Международная фармакопея. 4 изд. Т.1. Общие методы анализа. Всемирная организация здравоохранения. — Женева. 1981. - 242с.

56. Мешковский, А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов / А.П. Мешковский // Аптека. №15. -2002.-С. 15-19.

57. Мокеев, И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия: Справочник / И.Н. Мокеев. М: Мокеева. - 1998. - 232 с.

58. Молчанов, И.В. Базовая инфузионно-трансфузионная терапия. Фармако-экономические аспекты / И.В. Молчанов, В.Н. Серов, В.А. Михельсон и др. // Вестник интенсивной терапии. 2000. - №1. - С. 3-13.

59. Молчанов, И.В. Некоторые аспекты безопасности инфузионной терапии / И.В. Молчанов, А.Ю. Буланов, Е.М. Шулутко //Клиническая анестезиология и реаниматология. 2004. - №1. - С. 19-24.

60. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского и др. Киев: Морион. - 1999. - 701 с.

61. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства.

62. Руководство по качеству. Рекомендации Р/C/S/. под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского и др. - Киев: Морион. - 2001. - 472 с.

63. Нацименто, Л. Гиперкалиемия и гипокалиемия/Трудный диагноз: В 2-х томах. Под ред. Р.Б. Тейлора. М.: Медицина. - т. 1. - 1992. - с. 302-322.

64. Парк, Г. Инфузионная терапия / Г. Парк, П. Роу. М.: БИНОМ-Пресс, 2005.- 136 с.

65. Патент на изобретение № 2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов"

66. Перцев, И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / И.М. Перцев, И.А. Зупанец. Харьков: УкрФА. - 1999- т.1. - 464 с.

67. Пискарева, А.Т. Аналитическая химия / А.Т. Пискарева, К.М. Барашков, К.М. Ольшанова. М.: Высшая школа, 1994. - 384 с.

68. Производство лекарств по GMP: сб. статей. М.: Медицинский бизнес. — 305 с.

69. Пупышев, А.А. Практический курс атомно-абсорбционного анализа. Курс лекций. Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ-УПИ. - 2003. - 442 с.

70. РД 42-501-99 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств».

71. Реамберин: реальность и перспективы: сборник научных статей. СПб: Б.И.-2002.-168 с.

72. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. — 2008. — 1456 с.

73. Руководство по интенсивной терапии / Под ред. А.И.Трещинского, Глум-чера Ф.С. К.: Вища школа. - 2004. - 583 с.

74. Руководство по парентеральному и энтеральному питанию / Под ред. И.Е.Хорошилова . -СПб: Нормед-Издат. 2000. - 376 с.

75. Рябов, Г.А. Синдромы критических состояний / Г.А. Рябов. -М.:Медицина. 1994. - 368 с.

76. Салей, А.П. К механизму адаптивного натриевого аппетита/ А.П. Салей. -Воронеж: Вестник ВГУ. Серия химия, биология. - 2000. С.134-137.

77. Сангалова, И.С. Кинетика гомогенных и гетерогенных химических реакций. Поверхностные явления / И.С. Сангалова, В.Н. Невидимов, Н.Ю. Добрынина. Екатеринбург : ГОУ ВПО УГТУ-УПИ.- 2005. - 37с.

78. Свиридов, С.В. Гетерогенные коллоидные пламозамещающие растворы: настоящее и будущее // Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии. 1999. - №2. - С. 13-17.

79. Свиридов, С.В. Неинвазивный мониторинг центральной гемодинамики / С.В. Свиридов, В.Д. Малышева. М.: Медицина. - 2002. - 200 с.

80. Сингаевский, А.Б. Инфузионная терапия при тяжелой сочетанной травме / А.Б. Сингаревскийи др. // Скорая медицинская помощь. 2002.- № 3.- С. 23-26.

81. Скальный, А. В. Микроэлементозы человека. Гигиеническая диагностика и коррекция / А. В. Скальный // Микроэлементы в медицине. 2000. - № 1.-С.2-8.

82. Сливкин, А.И. Физико-химические и биологические методы оценки качества лекарственных средств / А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменев, Е.А.Суховерхова и др. Воронеж: ВГУ. - 1999. - 368 с.

83. Современные технологии для производства инфузионных растворов в мягких контейнерах из полиолефинов. Фармацевтические технологии и упаковка. №2.- 2006. С. 58-59.

84. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения: Отраслевой стандарт. ОСТ 91500.05.001.00. - М., 2000. - 55 с.

85. Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. Трудов / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков: ИГ "РИГЕР". - Т.1 - 2000. - 780с.

86. Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. трудов. В двух томах/ Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. Харьков: ИГ "РИГЕР". -Т.2- 2000.-784 с.

87. Технология изготовления лекарственных форм / Под ред. Э.М. Аванесь-янца- Ростов-на-Дону: Феникс. 2002. - 447 с.

88. Технология лекарственных форм. В 2-х томах / Под ред. JI.A. Ивановой. -М.: Медицина. 1991. - 544 с.

89. Ткачук, В.А. Клиническая биохимия. / В.А. Ткачук. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 2004. - Изд. 2е испр. и доп. - 512 с.

90. Трофимова, Е.О. Анализ рынка инфузионных растворов/ Трофимова Е.О. // Фармацевтический вестник. 1996. - № 14. - С. 14.

91. Фармакотерапия экстремальных состояний // Фармацевтический вестник. 2000. - №9 (160).

92. Физиология человека. В 3-х томах / Под ред. Р. Шмидта и Г.Тевса. М.:Мир. - 2004. - Т.2- 314 с.

93. Физиология человека. В двух томах / Под ред. В.М. Покровского и Г.Ф. Коротько. М.:Медицина. - 2000. - Т.1- 446 с.

94. Физиология человека. Серия: Учебная литература для студентов медицинских вузов / Под ред. В.М. Смирнова М.: Медицина.—2001-605 с.

95. ФС 42-2620. Вода для инъекций.

96. ФС 42-1484-98. Раствор Хлосоль для инфузий.

97. ФС 42-1485-93. Раствор Трисоль для инфузий.

98. ФС 42-2019. Раствор натрия хлорида 0,9% для инфузий.

99. ФС 42-2572. Натрия хлорид.

100. ФС 42-3139-95. Раствор Лактасоль для инфузий.

101. ФС 42-3296. Раствор Квартасоль для инфузий

102. ФСП 42-0516-4962-04. Раствор Рингера для инфузий.

103. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия. Аналитика. В 2-х томах., М.: Высшая школа. 2003. - 558 с.

104. Химия. Большой энциклопедический словарь / Под ред. И.П.Кнонянц. -М.: Большая Российская энциклопедия, 2000. 792 с.

105. Хлябич, Г.Н. Инфузионная терапия и клиническое питание/ Г.Н. Хлябич // Фрезениус АГ-ДАГ. 1992. - 795 с.

106. Хлябич, Г.Н. Основные направления разработки и производства кровезаменителей в России / Г.Н. Хлябич // Российский медицинский журнал. 1997. - №6. - С. 8-9.

107. Чечеткин, А.В. Иммунный статус больных при массивной трансфу-зионной терапии / А.В. Чечеткин, В.А. Кривцов, A.M. Волков и др. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Мат. научн.-практ. конф. СПб. - 2000. - 252 с.

108. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств. В 2-х томах / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, JI.H. Хохлова// Харьков: МТК-книга, Изд. НФАУ. 2002. - Т. 1 - 560 с.

109. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств. В 2-х томах / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, JI.H. Хохлова// Харьков: МТК-книга, Изд. НФАУ. 2002. - Т.2 - 716 с.

110. Шевченко, Ю.Л. Безопасное переливание крови / Ю.Л. Шевченко, Е.Б. Жибурт. СПб.: Питер,2000. - 320 с.

111. Шестопалов, А.Е. Объемзамегцающая терапия острой кровопотери у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой/ А.Е. Шестопалов, В.Г. Пасько II Трудный пациент. 2005. № 4. - С. 7-11.

112. Шимухаметов, А. Фармрынок 2005: прогнозы или предсказания / А. Шимухаметов // Ремедиум. 2005. - № 4. - С.15-18.

113. Школьникова, М.А. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов / М.А. Школьникова, С.Н.Чупрова, JI.A. Калинин и др. М.: Медпрактика - М, 2002. - 28 с.

114. Шмидт, Р. Физиология человека: В 3-х томах. Пер. с англ./ Р. Шмидт, Г. Тевс. М.: Мир, 2004.- 3-е изд. - т.2 - 314 с.

115. Штефан, И.А., Математические методы обработки экспериментальных данных. Учебное пособие/ И.А. Штефан, В.В. Штефан. Кемерово: КузГТУ, 2003. - 123 с.

116. Эндрю, Р. Хаутон, Дэвид Грэй. Расшифровка ЭКГ/ Практическое руководство. Пер. с англ. В.А. Бухарина. М: Медицина. -2001. - 284с.

117. Biffl, W. L. Transfusion Medicine and Alternatives to Blood Transfusion / W. L. Biffl, E. E. Moore — 2000. — P. 481—488.

118. European Pharmacopoeia. Fourth Edition. Strasbourg: Council of Europe, 2001.-2416 p.

119. European Pharmacopoeia. Fifth Edition. Strasbourg: Council of Europe, 2004.-2779 p.

120. Harvey, D. Modem analytical chemistry. International edition, 2000. -798p.

121. Hartmann, V. et al. Techniques of stability testing and shelf-life predictions. Pharm. Ind. 1982, 44: 71-79.

122. Japanese Pharmacopoeia, the. Fourteenth edition. English version. Japanese Pharmacopoeia, 2001. - 1357 p.

123. Mark Green J. A Practical Guide to Analytical Method Validation lh Analytical Chemistry News & Features. 1996.- Vol.68, N9. - p. 305A-309A.

124. Modem blood banking and transfusion practices / edited by Denise M/ Harmening. 4th ed. - Philadelphia: F.A. Davis company, 1999. - 592 p.

125. Modern' pharmaceutics/ edited by Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes.-3rd ed., rev. and expanded. — New York: Marcel Dekker Inc., 1995 905 p.

126. Pharmaceutics: The Science of Dosage From Design/ Edited by Michael E. Aulton. Second edition. Spain: International Student Edition, 2002. - 6791. P

127. Ricketts C.R. Blood Substitutes // British Journal of Anaesthesia. 1973. -Vol.45, N9. - p.958-962.

128. Sielenkamper, A. W. Transfusion Medicine and Alternatives to Blood Transfusion / A. W. Sielenkamper, W. J.Sibbald— 2000. — P. 397— 407.

129. Schmitt, Y., Kolde H.J. Simultaneous turbidimetric determination of prothrombin time assay and fibrinogen. Fibrinolysis, 1996. Vol.10. - p.8

130. United States Pharmacopoeia, the. The National Formulary 19. United States convention, 2000. - 2570 p.

131. USP 28. The United States Pharmacopoeia. NF 23 National Formulary. -Rockville: United States Pharmacopoeial convention, Inc., 2005.-3187 p.

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль

Оглавление диссертации Кузьмина, Юлия Александровна :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Кузьмина, Юлия Александровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Кузьмина, Юлия Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций