Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Нитропроизводные дихлорбензофуроксанов и их акарицидные составы в водных средах

на правах рукописи

ГОРЕЛОВА ЕЛЕНА ГЕОРГИЕВНА

НИТРОПРОИЗВОДНЫЕ ДИХЛОРБЕНЗОФУРОКСАНОВ И ИХ АКАРИЦИДНЫЕ СОСТАВЫ В ВОДНЫХ СРЕДАХ

003466548

15.00.02 - Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

°9АП

По

-о

Казань-2009 ^

003466548

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет»

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

д.х.н, профессор Барабанов Вильям Петрович

д.х.н., профессор Мельникова Нина Борисовна

д.х.н., профессор Бакеева Роза Фаридовна

Ведущая организация: Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН

Защита состоится «24» апреля 2009 года в № часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420015, г.Казань, ул.К.Маркса,68 (зал заседаний Ученого совета)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского государственного технологического университета.

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ~ Захаров В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В многообразии соединений, обладающих высокой биологической активностью, важное место занимают бензфуроксаны (БФО). Сочетание бензольного и фуроксанового колец в молекуле БФО приводит к проявлению специфических свойств данных соединений, что позволяет рекомендовать их в качестве биологически-активных веществ направленного действия в косметической продукции, товаров бытовой химии. Кроме того, БФО перспективны для внедрения в качестве препаратов, проявляющих широкий спектр биологического действия: акарицидной, бактерицидной, фунгицидной и могут быть использованы для лечения чесоточных и грибковых заболеваний животных и человека.

Многолетние исследования, проводимые сотрудниками Казанского государственного технологического университета (КГТУ) и Казанской государственной академии ветеринарной медицины (КГАВМ), по направленному синтезу и изучению биологической активности БФО, позволили получить малотоксичное соединение «Димиксан» (Ь050=5000 мг/кг для наружного применения) оригинальной структуры, характеризующееся уникальным сочетанием фармакологических эффектов при местном применении.

Использование «Димиксана» в качестве биологически-активного вещества, сдерживается тем фактом, что данное соединение не растворяется в воде, т.е. являются гидрофобным веществом.

В последние годы на кафедре физической и коллоидной химии КГТУ проводятся систематические исследования дисперсных систем нитропроизвод-ных дихлорбензофуроксанов (НП ДХБФО) с водной дисперсионной средой: лиофобных (суспнзии, золи) и лиофильных (микроэмульсии), полученные в присутствии поверхностно-активных веществ методом солюбилизации. Следует отметить, что не изучены условия получения дисперсных систем и характер взаимодействия БФО с поверхностно-активными веществами (ПАВ). Изучение способов получения дисперсных частиц, их строение и свойства, являются важным этапом получения дисперсных водных систем биологически активных нитробензофуроксанов.

Разработка и изучение свойств дисперсных систем НП БФО с целью создания акарицидных составов с повышенной биологической активностью для ветеринарии, а также использование в качестве биологически-активной добавки «Димиксана» в составах косметической продукции и бытовой химии является актуальной.

Безопасность и акарицидная активность «Димиксана» успешно подтверждена результатами испытаний сотрудниками КГАВМ (под руководством профессора, д.б.н. Гарипова Т.В.). Широкий спектр действия «Димиксана» в сочетании с хорошей совместимостью и низкой токсичностью, делает его выбор эффективным и экономически выгодным.

Цель работы: разработка эффективных акарицидных составов для ветеринарии путем создания дисперсных систем на основе 5-нитро-4,6-динитро-бензофуроксан и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан в воде и изучение их свойств.

В задачи исследования входили:

1. разработка способов получения дисперсных систем на основе двухком-понентной системы 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан - 4,6-динитро-5,7-ди-хлорбензофуроксан (Димиксан) в водных средах;

2. исследование коллоидно-химических свойств лиофобных и лиофильных дисперсий НП ДХБФО с водной дисперсионной средой;

3. разработка акарицидных составов для ветеринарии на основе солюбили-зированной субстанции «Димиксан» и оценка биологической активности. Методы исследования. В работе использованы следующие методы исследования: кондуктометрия, электрофорез, спектрофотометрия, потенциометрия, метод спектра мутности, измерение поверхностного натяжения методом Виль-гельми, седиментация.

Научная новизна.

Разработан коллоидно-химический подход к переводу гидрофобной формы «Димиксана» в водорастворимую с применением мицеллообразующих поверхностно-активных веществ (МПАВ).

Обнаружен эффект фазового разделения системы «Димиксан» - растворитель - соль - МПАВ - вода, в основе которого лежат процессы взаимодействия 4,6-динитро-5,7-дихлорбензфуроксана с МПАВ.

Впервые установлено наличие отрицательного поверхностного заряда частиц 4,6-динитро-5,7-дихлорбензфуроксана связанного с диссоциацией комплекса 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан - диметилсульфоксид.

Выявлена устойчивость солюбилизированной субстанции «Димиксана» (ДН-Э) при хранении, характеризующаяся неизменностью физических, химико-физических, биологических характеристик.

Установлена повышенная биологическая активность для акарицидных составов на основе солюбилизированной субстанции «Димиксана» на два порядка по сравнению с исходным «Димиксаном».

Практическая значимость, В результате проведения комплекса научных исследований разработаны:

- состав и методика получения солюбилизированной формы «Димиксана» (ДН-Б) в водной среде;

- акарицидные составы на основе «ДН-Б» с высокой акарицидной активностью с подтверждающим актом, для применения в ветеринарии

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на: международных, межрегиональных научно-технических и учебно-методических конференциях: «Экологическое образование и охрана окружающей среды» г.Казань 1999г.; «10-ая Международная конференция молодых ученых» г.Самара 2001г.; «1-ый форум молодых ученых и специалистов республики Татарстан» г.Казань

2001г.; XI конференция «ПАВ - наука и производство» г.Белгород 2003г.; Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем» 2002г, 2007г в Яльчике; XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии г.Москва 2007г.; научно-практическая конференция «Актуальные проблемы экономической и социально-экологической безопасности Поволжского региона» г.Москва 2008г.; материалы также опубликованы в сборниках «Жить в XXI веке» 2006-2007г.г. и на научных сессиях КГТУ 1999-2008 г.г.; Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Закономерности образования дисперсных систем на основе нитропроизвод-ных дихлорбензофуроксанов с водной дисперсионной средой и характеристика их свойств;

2. Разработка методики получения солюбилизированноой субстанции «Димиксана» при фазовом разделении системы «Димиксан»-соль-МПАВ-вода и количественный анализ фаз на содержание 4,6-динитро-5,7-дихлорбензфуроксана;

3. Разработка эффективных акарицидных составов на основе солюбилизированной субстанции «Димиксана» в водных средах;

Публикации. По материалам диссертации опубликовано один патент, три статьи, 19 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа содержит: введение, литературный обзор, экспериментальную часть, обсуждение результатов, выводы, список цитируемой литературы из 183 наименований, приложение. Общий объем диссертации изложен на 132 страницах, включая 20 таблиц и 30 рисунков.

Автор глубоко признателен доценту кафедры физической и коллоидной химии Казанского государственного технологического университета (КГТУ) к.х.н. Курмае-вой Алле Ивановне за со-руководство в проведении и обсуждении диссертационной работы. Также автор выражает благодарность профессору кафедры «Химии и технологии органических соединений азота» КГТУ д.х.н. Юсуповой Луизе Магдану-ровне за научные консультации по вопросам диссертационной работы.

Основное содержание работы

1 Объекты исследования

В качестве объектов исследования в работе использованы:

N\

р Димиксан

N

\ О

5,7- III) двухкомпонентная жеан система НДХБФО -

ДНДХБФО (70:30, %,вес).

0,N

CI

\

o2N

I) 5-нитро-4,6- II) 4,6-динитро-дихлорбензофуроксан дихлорбензофур< (НДХБФО) (ДНДХБФО)

IV) двухкомпонентные системы НДХБФО - ДНДХБФО различного соотношения, которые получены из индивидуальных компонентов путем механического смешения. Согласно проведенным исследованиям Юсуповой Л.М.и др. данные смеси обладают в большей степени биологической активностью, чем индивидуальные компоненты. Указанные смеси могут быть получены и синтетическим путем.

Физико-химические свойства НП ДХБФО представлена в таблице 1, биологическая активность «Димиксана» в таблице 2.

Таблица 1

Физико-химические свойства нитропроизводных дихлорбензофуроксанов

Соединение М.м. т °с 1 лл> v

4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (ДНДХБФО) 295 131-132

5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (НДХБФО) 250 118-119

Димиксан 263,5 114-116

Таблица 2

Биологическая активность «Димиксана»_

Акарицидная активность СК50,% Бактериостатическая активность МБСК,% Фунгицидная активность МФСК,%

Гриб плесневения

Psoroptes cuniculi Staphylococcus aureus Aspergillus niger

0,069 0,025 0,0007

Объекты исследования идентифицированы современными методами анализа: строение НДХБФО установлено рентгеноструктурным анализом; строение ДНДХБФО методом ИК-спектроскопии в совокупности с элементным анализом.

НП ДХБФО хорошо растворимы в таких растворителях как: ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, этиловом спирте и не растворимы в воде,

2 Способы получения и состав дисперсий на основе НП БФО

Для исследований были приготовлены дисперсные системы методом конденсации с использованием индивидуальных НДХБФО и ДНДХБФО, «Ди-миксан». Концентрация дисперсной фазы варьировалась в интервале 0,1 -1,0 %(вес).

В таблице 3 приведены условные обозначения дисперсий в зависимости от объекта исследования, который используется для приготовления неводного раствора нитропроизводных дихлорбензофуроксанов в диметилсульфоксиде (ДМСО).

'Габлииа 3

Дисперсные системы НП БФО, полученные физико-химическим методом

НП ДХБФО

Растворитель для НП ДХБФО НДХБФО I ДНДХБФО II Димиксан II! НДХБФО-ДНДХБФО IV

ДМСО Д-1 Д-П1 д-ш Д-1У

Обозначения Д-1, Д-11, Д-1П соответствуют дисперсиям, полученным путем замены неводного растворителя - диметилсульфоксида, в котором растворено НП ДХБФО, на воду.

Частицы дисперсной фазы НП ДХБФО в водной дисперсионной среде имеют различную форму кристаллов (рис.1)

Рис. 1 Микрофотографии золей Д-П (а), Д-1 (б), Д-111 (в) (увеличение в 96 раз)

Частицы НДХБФО имеют анизометрическую форму в виде игольчатых кристаллов, тогда как частицы ДНДХБФО имеют изометричную форму в виде тонких пластинок.

Для получения коллоидно-прозрачных систем НП ДХБФО в воде методом солюбилизации использованы растворы мицеллярных поверхностно-активных веществ (ПАВ): неионогенные (НПАВ) и анионактивные поверхностно-активные вещества (АПАВ) отечественного производства. НПАВ (АФ9-10, АФ9-12) - оксиэтилированный моноапкилфенол на основе тримеров пропилена С<!Н1ч,С6Н_|0(С:ЬЬ0)„Н. где п=Ю или 12 - среднее число молекул окиси этилена. АПАВ (а-олефинсульфонат натрия (АОЯ-Ыа)) К(СН2СН:0)га050^а. где Ш--2-3 среднее число молекул окиси этилена.

3 Исследование коллоидно-химических свойств гидрофобных дисперсных

систем НП ДХБФО

3.1 Влияние концентрации дисперсной фазы на свойства дисперсии «Димиксана»

Для установления закономерностей влияния концентрации «Димиксана» в дисперсной фазе на свойства дисперсии изучены дисперсии Д-П1. Оценку параметров образующихся дисперсий проводили методом спектра мутности.

Данные, характеризующие параметры концентрированных дисперсий представлены на рисунках 2,3.

С,Я'

о,вг

07' 0,6' 0,50,4' 0,3'

Рис.2 Кинетическая зависимость среднего Рис.3 Кинетическая зависимость массовой размера частиц г^ для Д-Ш: концентрации М для Д-Ш:

1 - 0,1%(вес); 2 - 0,5%(вес); 3 - 0,75%(вес); 1 - 0,5%; 2 - 0,75%, 3 - 1,0%;

4-1,0%.(вес).

Учитывая значения среднего размера частиц о, (рис.2), массовой М концентрации (рис.3) дисперсной фазы можно сделать вывод о том, что дисперсии Д-Ш при концентрации 0,5-1,0%(вес) теряют агрегативную и седиментацион-ную устойчивости и являются неустойчивыми системами.

3.2 Исследование кинетики электролитной коагуляции дисперсий НП ДХБФО

Изучение закономерностей электролитной коагуляции дисперсии НП ДХБФО важно для характеристики агрегативной и седиментационной устойчивости дисперсий. Введение электролита в дисперсии НП БФО приводит к коагуляции, сопровождающейся лотерей агрегативной и седиментационной устойчивости. Количественной величиной коагулирующего действия электролита является порог коагуляции. Методом спектра мутности определены пороги коагуляции (табл.4) для дисперсных систем Д-Ш.

Таблица 4

Пороговые концентрации электролитов__

Дисперсия Электролит Порог быстрой коагуляции, ммоль/л

д-ш №С1 45,0

СаСЬ 85,0

Таким образом, коагулирующим ионом является ион металла. С ростом заряда катиона увеличивается величина порога быстрой коагуляции. Коагуля-ционный процесс свидельствует о наличии заряда на поверхности частиц дисперсной фазы.

3.3 Заряд частиц и электрокинетический потенциал дисперсий

Исследованы важнейшие свойства полученных дисперсных систем НП ДХБФО, связанных с наличием заряда на поверхности частиц. Методом кон-дуктометрии исследована электропроводимость НП ДХБФО в диметлсульфоксиде. На рис.4 приведены концентрационные зависимости удельной электропроводимости (а;) растворов НДХБФО, ДНДХБФО, «Димик-саиа» в диметилсульфоксиде.

Полученные данные наглядно показывают, что ДНДХБФО проявляет свойства электролита, а НДХБФО - свойства неэлектролита, а «Димиксан» свойства слабого электролита.

Растворение ДНДХБФО в ДМСО сопровождается изменением цвета раствора, он приобретает бордово-красный цвет, что может быть связано с образованием комплекса 1.

аз, мкСм/см 100 -

—'-'-с-10'3,

012345670 моль/дм3 Рис.4 Концентрационная зависимость удельной электропроводимости растворов НП ДХБФО в ДМСО (Т=25°С); 1 - ДНДХБФО; 2 - «Димиксан»; 3 -НДХБФО.

Гипсохромный сдвиг спектра поглощения ДНДХБФО в диметилсульфоксиде косвенно свидетельствует о взаимодействии субстрата с растворителем.

Изучение рН Д-1, Д-П (рис.5) показало динамику изменения рН дисперсионной среды. Из рисунка 5 видно, что рН водной дисперсионной среды Д-П резко уменьшается до значения 3,0 (рис.5 кривая 3). Устойчивое значение рН дисперсии Д-1 можно объяснить отсутствием взаимодействия НДХБФО с водой.

Можно предположить что вода, выступая в роли достаточно сильного нуклеофила, способствует возникновению комплекса 2, которое диссоциирует по кислотному механизму.

""й—М 2

8 10 12

-г-

14

Рис. 5 Изменение рН-среды водных дисперсий: 1 - Д-1; 2-Д-Ш; 3-Д-Н.

Для подтверждения наличия поверхностного заряда, проведены электро-форетические исследования дисперсных систем. При проведении макроэлектрофореза дисперсий Д-1У, наблюдалось перемещение границы раздела "дисперсная фаза - боковая жидкость" к аноду, при этом происходило образование " зоны оранжевого фронта " с четкими границами. Спектрофотометрически исследовано. что в "зоне оранжевого фронта" происходило концентрирование ДНДХБФО.

При проведении макроэлектрофореза дисперсии Д-Ш также происходило перемещение дисперсной фазы к аноду, но при этом отсутствовала "зона оранжевого фронта". Необходимо отметить, что у Д-1 не происходило перемещения дисперсной фазы. Это явление указывает на отсутствие заряда на поверхности частиц дисперсной фазы НДХБФО.

По уравнению Гельмгольца - Смолуковского (1) рассчитаны значения С-потенциала для гидрофобных водных дисперсий (таблица 3):

С=пи/£е0н, (1)

где и - линейная скорость движения частиц дисперсной фазы, м/с; г) - вязкость дисперсионной среды, г|=0,001кг/(м-с); е - диэлектрическая постоянная, е=81; £0 - электрическая константа, ео=8,85*10"12 Ф/м; Н - напряженность электрического поля, В/м.

Таблица 5

Значения ^-потенциала дисперсий НП ДХБФО

Дисперсия Д-1 Д-Н Д-Ш

^-потенциал, В | 0 -0,079 -0,069

Следовательно, знак поверхностного заряда частиц дисперсной фазы Д-П, Д-Ш, Д-1У обусловлен диссоциацией комплекса 2, придающих отрицательный знак поверхностному заряду частицам ДНДХБФО. Частицы НДХБФО дисперсии не имеют поверхностного заряда.

4 Фазовое разделение системы «Димиксан»-соль-МПАВ-вода

Изучено влияние концентрации неонола АФ9-10 на процесс перехода нерастворимого в воде «Димиксана» в коллоидно-растворимое состояние (рис.6).

0,16 0,140,12»

0,1 -,-,-,-г-

0 2,5 5 7,5 10

С„эе 10 2 ,%вес

Рис.6 Зависимость оптической плотностн Д-Ш от концентрации добавленного АФ9-Ю (>.=560 нм)

Солюбмлизирующий эффект достигается при концентрации МПАВа намного превышающее критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ) для АФ9-10 (таблица 6).

Таблица 6 Сравнительная характеристика ПАВ

ПАВ о мН/м ККМ, %(вес)

АОБ 24,59 22,00 0,005 0,025

АФ9-10 30,5 0,015

Изучение порядка ввода компонентов в Д-И1 позволило установить новое свойство системы «Димиксан»- ПАВ-соль.

В случае ввода МПАВ перед электоролитом - наблюдали образование лиофильной дисперсной системы («ДН-8-1»). При изменение порядка введения компонентов - наблюдали эффект фазового разделения. При таком способе ввода компонентов (первоначально вводилась соль, затем МПАВ) образуются три фазовых слоя: первый (верхний) слой, второй (средний) слой и третий (нижний).

Установлено, что солюбилизированную субстанцию «Димиксана», обладающей акарицидной активностью, можно получить двумя путями в зависимости от порядка ввода компонентов (схема 1).

Схема I

Способы получения микроэмульсии «Димиксана» (ДН-Б)

1 - способ получения микроэмульсии без фазового разделения системы Д-Ш -МПАВ -ЫаС1:

Д-Ш (дисперсия «Димиксана» в воде)

МПАВ

Частичная солюбилизаиия

КаС!

Полная солюбилизаиия:

солюбнлизированная субстанция «Димиксана» (микроэмульсия ДН-5-1)

2 - способ получения микроэмульсии через фазовое разделение системы Д-Ш - НаС1 - МПАВ:

Д-Ш (дисперсия «Димиксана» в воде)

ЫаС1

Электролитная коагуляция

МПАВ .

Фазовое разделение: верхний слой - солюбилизированная субстанция «Димиксана» (микроэмульсия ДН-5-2)

Спектрофотометрически исследованы фазовые слои, полученные спосо-

бом 2.

Спектрофотометрически установлено, что верхний слой содержит ДНДХБФО (рис.7). При нагревании верхнего слоя до 50°С выпал осадок, который идентифицирован как НДХБФО. Его количество составляет 50%(вес) от его содержания в исходном «Димиксане».

Исследование осадка нижнего слоя показало (рис. 7), что в нем содержится чистый НДХБФО. Дополнительно проведенный анализ методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) в присутствии реперного вещества - НДХБФО показал полную идентичность осадка с НДХБФО. В осадок перешло 50%(вес) НДХБФО от его общего содержания в «Димиксане».

Спектрофотометрические исследование показали отличие оптического спектра поглощения среднего слоя от спектров индивидуальных НП ДХБФО. При нагревании среднего слоя до 50°С частично выделился ДНДХБФО, идентифицированный методом ТСХ. Согласно данным исследования в УФ- и ИК-областях (рис.7), можно сделать вывод о взаимодействии компонентов «Ди-миксана» с АФ9-10 и NaCI.

Изучение оптических спектров поглощения дисперсных систем ДНДХБФО в присутствии АФ 9-10 и NaC! показало, что введение неоиола и соли приводит к гисохромному сдвигу и гипсохромному эффекту (рис.8), возможно связано с образованием аддукта ДНДХБФО-ПАВ.

D

Рис.7 Оптические спектры поглощения Рис.8 Оптические спектры поглощения

растворов (разбавитель - ДМСО): !- растворов индивидуальных компонентов

«Димиксан» (с=5*10"' моль/л (раствор (разбавитель - ДМСО): 1 - ДНДХБФО: 2-

сравнения)); 2 - средний слой; 3 - верх- ДНДХБФО + АФ 9-10 + №С1; 3 -

ним слой; 4 - нижний слой (осадок). НДХБФО; 4 - НДХБФО +АФ 9-10 + ЫаС1.

Спектрофотометрическим методом рассчитано содержание ДНДХБФО в фазовых слоях (таблица 7).

Таблица 7

Сравнительный анализ содержания ДНДХБФО в фазовых слоях

Содержание ДНДХБФО Характеристика слоев (после полного разделения) Характеристика разделения Полное разделение, происходит в течение 30 - 60 минут

1-ый слой 4% 2-ой слой 26% 3-ий слои 1 слой 2 слой

Желтый, прозрачный Оранжевый, прозрачный

5 Разработка акарицидных составов на основе солюбилизированной субстанции «Димиксяна»

При разработке эффективных акарицидных составов использованы МПАВ: А05-№, АФ9-10. В таблице б представлены значения ККМ и соответствующие им поверхностное натяжение растворов ПАВ в воде жесткостью 5,35 мг-экв/л Са2+.

На основании изучения поверхностно-активных свойств некоторых бинарных смесей анионный ПАВ - неионогенный ПАВ подтвержден синергизм их действия: смешанные растворы этих ПАВ проявляют большую поверхностную активность, меньшую величину ККМ, чем каждый из индивидуальных компонентов. Разработка высокоэффективных акарицидных составов предполагала физико-химическую совместимость АОБ-Ыа и «ДН-Б», усиление биологической активности «Димиксана», стойкость при хранении.

Разработаны рецептуры средств на основе «ДН-Б» совместно с центральными заводскими лабораториями ОАО «Хитон» и ОАО «Нэфис Косметике»: концентрат с добавкой для обработки мест скопления животных и птиц; акари-цидные жидкие составы для ветеринарии; спрей для обработки лап домашних животных.

В таблице 8 приведены результаты испытаний акарицидной активности (СК50) разработанных составов, выполненные сотрудниками КГАВМ.

Таблица Я

Акарицидная активность

Состав "Компоненты, %(вес~) |СК50. %

1. Димиксан 0,5

базовый состав Аф9-10 5,0

(концентрат) ДМСО 4,0 0,00595

«ДН-Б-!» Хлорид натрия 2,0

] Вода до 100

2. базовый состав «ДН-5-2» Димиксан 0,035 АФ9-10 0,12 ДМСО 0,1 ТЭ-40 10,0 Хлорид натрия 0,08 Вода до 100 0,00524

3. зоошампунь на основе «ДН-Б» дн-Б-г АПАВ 8,0-12,0 Комплексообразователь Загуститель 0,00525

4. акарицидный состав ДН-5-2 АОБ-Ма 8,0-12,0 Загуститель комплексообразователь 0,00161

5. Димиксан 0,069

6. ДНДХБФО* 0,09

7. НДХБФО* 0,024

Как видно из таблицы 8 разработанные составы (1-4) на основе «ДН-Б» по акарицидной активности на два порядка превосходят «Димиксан» и индивидуальных компонентов, входящих в его состав. Очевидно, акарицидная активность связана с введением в разработанные составы ПАВ, которые способствуют усилению акарицидного действия НП ДХБФО.

Исследована стабильность при хранении солюбилизированной субстанции «Димиксан». Из рисунка 9 видно, что отсутствует различие в спектрах поглощения между свежеприготовленным составом и тем же составом спустя шесть лет.

0,25 0,2 0.15 -0,1 • 0,05

О

—г~

450

Рис.9. Оптические спектры поглощения солюбилизированной субстанции «Димиксан» (ДН-Б):

1- свежеприготовленного (2002г):

2- спустя 6 лет (2008г.)

500 550

длина волны, нм

Л.М.Юсупова, С.Ю.Гармомов, И.М.Захаров и яр. Средства биологической зашиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана/ Вестник Казанского технологического университета. №1, 2005г, С. 103-111.

Такая устойчивость указывает на отсутствие гидролиза высоко- реакционного способного 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан и образованием ад-дукта ДНДХБФО - ПАВ.

ВЫВОДЫ

1. Разработан способ получения дисперсий индивидуальных нитропроизвод-ных дихлорбензофуроксанов и «Димиксана» в воде. Методом спектра мутности определены параметры дисперсийй: средний размер частиц Х\, массовая концентрация М дисперсной фазы. Частицы дисперсий имеют отрицательныхй поверхностный заряд, подтвержденный электрофоретическими исследованиями.

2. Выявлено влияние солей (NaCI, CaCi2) на коагуляцию лиофобных дисперсных систем нитропроизводных дихлорбензофуроксанов. Обнаружено, что коагуляция протекает в две стадии: медленная и быстрая. Рассчитаны пороги быстрой коагуляции.

3. Предложен способ получения «прозрачной» системы «Димиксана» в воде-«ДН-S-l», в основе которого лежит процесс солюбилизации нерастворимого в воде «Димиксана» в присутствии мицеллообразующего поверхностно-активного вещества и NaCI.

4. Установлен эффект фазового разделения в системе «Дмиксан»-МПАВ-электролит-вода. Изучено влияние природы электролита и поверхностно-активного вещества на фазовое разделение. Установлен состав фазовых слоев методом спектрофотометрии. Показано, что верхний слой представляет собой «прозрачную» солюбилизированную субстанцию «Димиксана» - «ДН-8-2».

5. Разработан лабораторный технологический регламент получения солюбили-зированной субстанции «Димиксана» в водных средах - базовой основы ака-рицидных средств с повышенной биологической активностью.

6. Солюбилизированные системы «ДН-S-I» и «ДН-8-2» имеют фармакологическую активность в отношении клеща-накожника Psoroptes cuniculi. Разработанные акарицидные составы на основе «ДН-S-l» и «ДН-8-2» обладают высокой акарицидной активностью, что позволяет рекомендовать их в качестве фармакологических средств для профилактики и лечения чесоточных заболеваний в ветеринарии.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Курмаева, А.И. Заряд частиц и явление электрофореза в дисперсных системах на основе нитропроизводных дихлорбензофурокссана / А.И.Курмаева, Е.Г.Горелова, Л.М.Юсупова, В.П.Барабанов // Вестник Казанского технологического университета.-2008.- №3.-С.5-П.

2. Курмаева, А.И. Лекарственные формы на основе субстанции «Нитроксан», как типы лекарственных систем / А.И.Курмаева, Е.Г.Горелова [и др.] //Сборник научных трудов межрегиональной научно-технической и учебно-методической

конференции «Экологическое образование и охрана окружающей среды».- Казань: 1999,-С.92.

3. Курмаева, А.И. Физико-химические свойства субстанции Нитроксан в водных средах / А.И.Курмаева, Е.Г.Горелова [и др.] // Бутлеровские сообщения.-2000.- Т.1.- №4- С.35-37.

4. Горелова, Е.Г. Стабилизация дисперсий биологически активного вещества функционально замещенного бензофуроксана / Е.Г.Горелова, А.И.Курмаева, Л.М.Юсупова // Тезисы докладов по материалам 10-ой международной конференции молодых ученых.- Казань:2001,- С.89.

5. Горелова, Е.Г. Получение, свойства и применение дисперсий БАВ на основе нитробензофуроксанов / Е.Г.Горелова, А.И.Курмаева, Л.М.Юсупова // Аннотация сообщений IV научной конференции молодых ученых и специалистов Республики Татарстан.- Казань: 2001. -С.71.

6. Горелова, Е.Г. Конденсационный метод получения дисперсий биологически-активных производных нитробензофуроксанов и их разделение / Е.Г.Горелова, А.И.Курмаева [и др.] // Аннотация сообщений по итогам научной сессии КГТУ. -Казань: 2002.-С. 13.

7. Горелова, Е.Г. Особенности коллоидно-химических свойств смесей нитро-производных бензофуроксанов / Е.Г. Горелова, А.И.Курмаева [и др.] // Аннотация сообщений по итогам научной сессии КГТУ. - Казань: 2003.-С.22.

8. Патент № 2243537 С1, МПК G01N13/00. Способ оценки эффективности синтетических моющих средств / А.И.Курмаева, Е.Г.Горелова [и др.]; заявитель и патентообладатель Казанский государственный технологический университет.-№2003108214; заявл.24.03.2003; опубл. 27.12.2004.

9. Шайхутдинова, З.И. Мицеллообразованне в растворах бинарных смесей ПАВ / З.И.Шайхутдинова, Е.Г.Горелова, А.И.Курмаева// Сборник лучших студенческих работ «Жить в XXI веке». -Казань: 2005.-С.162-163.

10. Горелова, Е.Г. Влияние электролитов на устойчивость дисперсий производных нитробензофуроксанов / Е.Г.Горелова, А.И.Курмаева [и др.] // Аннотация сообщений по итогам научной сессии КГТУ. -Казань: 2006.- С. 17.

11. Горелова, Е.Г. Исследование кинетики каогуляции дисперсий биологически-активных нитропроизводных дихлорбензофуроксанов ускоренным методом / Е.Г.Горелова, А.И.Курмаева [и др.]. // Материалы IX Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». - Йошкар-Ола, 2002.-С. 106.

12. Файзуллина, A.M. Спектрофотометрическое исследование функционально замещенных нитробензофуроксанов в составе косметических и моющих средств / А.М.Файзуллина, А.И.Курмаева, Е.Г.Горелова // Сборник научно-студенческих работ «Жить в XXI веке».-Казань : 2007.- С. 153-155.

13. Файзуллина, A.M. Разработка мыла с противопаразитарной добавкой / А.М.Файзуллина, О.А.Десятникова, А.И.Курмаева, Е.Г.Горелова И Сборник научно-студенческих работ «Жить в XXI веке».- Казань: 2008.

14. Курмаева, А.И. Поверхностно-активные свойства бинарной смеси технических ПАВ / А.И.Курмаева, Е.Г.Горелова, Л.И.Ведихина [и др.] // Сборник работ по материалам межвузовской научно-практической конференции «Актуальные проблемы экономической и социально-экологической безопасности Поволжского региона». - Москва: изд-во РГОТУПС, 2008,- С.227-233.

Заказ 7 -0_____Тираж 80 экч.

Офсетная лаборатория Казанского государственного технологического университета 420015, Казань, К.Маркса, 68

В многообразии соединений, обладающих высокой биологической активностью, важное место занимают бензофуроксаны [1-5]. Сочетание бензольного и фуроксанового колец в молекуле бензофуроксанов приводит к проявлению специфических свойств данных соединений, что позволяет рекомендовать их в качестве биологически-активных веществ направленного действия в косметической продукции, моющих средствах и товаров бытовой химии. Кроме того, обнаруженные биологические эффекты открывают широкие возможности для их внедрения в медицинскую практику в качестве фармакологических средств, проявляющих широкий спектр действия: противопаразитарные, противогрибковые, антибактериальные [6-8]. Разработка таких средств широкого спектра действия для ветеринарии является актуальным.

Многолетние исследования, проводимые сотрудниками Казанского государственного технологического университета (КГТУ) и Казанской государственной академии ветеринарной медицины (КГАВМ) по направленному синтезу и изучению биологической активности бензофуроксанов и его производных, позволили получить малотоксичные соединения оригинальной структуры, характеризующееся уникальным сочетанием в одном соединении фармакологических эффектов при местном применении.

Одним из перспективных малотоксичных нитропроизводных бензофуроксанов является «Димиксан» (LD50 5000мг/кг живого веса). «Димиксан» представляет собой двухкомпонентную систему 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан - 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан [3,9].

Широкое использование «Димиксана» в качестве биологически-активного вещества сдерживается тем фактом, что данное соединение не растворяется в воде, то есть является гидрофобным веществом.

В последние годы на кафедре физической и коллоидной химии КГТУ проводятся систематические исследования водных систем нитропроизводных дихлорбензофуроксанов: лиофобных и лиофильных, полученных в присутствии поверхностно-активных веществ методом солюбилизации. Солюбилизация является одним из важнейших современных процессов основанных на том, что мицеллярные растворы поверхностно-активных веществ в воде способны растворять практически нерастворимые вещества. Растворимость в воде таких веществ происходит благодаря наличию углеводородной микрофазы, образуемой алифатическими радикалами ПАВ. Солюбилизация в настоящее время получила особенно широкое распространение в медицине, биологии, фармации.

Разработка и изучение свойств водных систем нитропроизводных дихлорбензофуроксанов на основе биологически-активной субстанции «Димиксан» актуально для практического использования в ветеринарии, в косметической промышленности, а также в моющих средствах.

Димиксан» — высокоэффективная противопаразитарная, проитивомикробная добавка, рекомендуемая в качестве акарицида, фунгицида и бактерицида для применения в ветеринарии. Безопасность и эффективность действия «Димиксана» была успешно подтверждена результатами испытаний сотрудниками КГАВМ (под руководством профессора, д.б.н. Гарипова Т.В.).

Широкий спектр действия «Димиксана» в сочетании с хорошей совместимостью и низкой токсичностью, делает его выбор эффективным и экономически выгодным. «Димиксан» - показан при заражении: паразитами животных (собак, кошек, кролик, пушных зверей, птиц) чесоточным клещем (зудень), блохами; грибковыми заболеваниями кожи.

Оригинальность структуры «Димиксана», высокая биологическая активность, специфика химических и физико-химических свойств, делают исследования перспективными, направленные на разработку фармакологических средств в водной среде.

Целью работы явилась разработка эффективных акарицидных составов для ветеринарии путем создания дисперсных систем на основе 5-нитро-4,6динитробензофуроксан и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан в воде и изучение их свойств.

В задачи исследования входили:

1. разработка способов получения дисперсных систем на основе двухкомпонентной системы 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан - 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (Димиксан) в водных средах;

2. исследование коллоидно-химических свойств лиофобных и лиофильных дисперсий нитропроизводных дихлорбензофуроксана с водной дисперсионной средой;

3. разработка акарицидных составов для ветеринарии на основе солюбилизированной субстанции «Димиксан» и- оценка биологической активности.

Методы исследования. В' работе использованы следующие методы исследования: кондуктометрия, электрофорез, спектрофотометрия, потенциометрия, метод спектра мутности, измерение поверхностного натяжения методом Вильгельми, седиментация.

Научная новизна.

Определен коллоидно-химический подход к переводу гидрофобной формы «Димиксана» в водорастворимую с применением мицеллообразующих поверхностно-активных веществ (МПАВ).

Обнаружен эффект фазового разделения системы «Димиксан» — растворитель - соль — МПАВ - вода, в основе которого лежат процессы взаимодействия 4,6-динитро-5,7-дихлорбензфуроксана с мицеллообразую-щим поверхностно-активным веществом.

Впервые установлено наличие отрицательного* поверхностного заряда частиц 4,6-динитро-5,7-дихлорбензфуроксана- связанного- с диссоциацией комплекса 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан — диметилсульфоксид.

Выявлена устойчивость солюбилизированной субстанции «Димиксана» (ДН-Б) при хранении; характеризующаяся неизменностью физических, химико-физических, биологических характеристик.

Установлена повышенная биологическая активность для акарицидных составов на основе солюбилизированной субстанции «Димиксана» на два порядка по сравнению с исходным «Димиксаном».

Практическая значимость. В результате проведения комплекса научных исследований разработаны:

- состав и методика получения солюбилизированной формы «Димиксана» (ДН-Б) в водной среде;

- акарицидные составы на основе «ДН-8» с высокой акарицидной активностью с подтверждающим актом, для применения в ветеринарии.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на: международных, межрегиональных научно-технических конференциях: «Экологическое образование и охрана окружающей среды» Казань 1999г; «10-ая Международная конференция молодых ученых» г.Самара 2001 г; «1-ый форум молодых ученых и специалистов республики Татарстан» г.Казань 2001 г; XI конференция «ПАВ — наука и производство» г.Белгород 2003г; Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем» г.Йошкар-Ола 2002г, 2007г; XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии г.Москва 2007г; «Актуальные проблемы экономической и социально-экологической безопасности Поволжского региона» г.Москва 2008г; материалы также опубликованы в сборниках «Жить в XXI веке» 2006-2007г.г. и на научных сессиях КГТУ 1999-2008 г.г.;

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Закономерности образования дисперсных систем на основе нитропроизводных дихлорбензофуроксанов с водной дисперсионной средой;

2. Роль поверхностно-активных веществ в фазовом разделении «Димиксана»;

3. Результаты разработки методики получения солюбилизированного «Димиксана» с повышенной биологической активностью.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано один патент, 3 статьи, 19 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа содержит: введение, литературный обзор, экспериментальную часть, обсуждение результатов, выводы, список цитируемой литературы из 183 наименований, приложение. Общий объем диссертации изложен на 132 страницах, включая 20 таблиц и 30 рисунков.

Выводы

1. Разработан способ получения дисперсий индивидуальных нитропроизводных дихлорбензофуроксанов и «Димиксана» в воде. Методом спектра мутности определены параметры дисперсий: средний размер частиц Гх, массовая концентрация М дисперсной фазы. Частицы дисперсий имеют отрицательныхй поверхностный заряд, подтвержденный электрофоретическими исследованиями.

2. Выявлено влияние солей (NaCl, СаС12) на коагуляцию лиофобных дисперсных систем нитропроизводных дихлорбензофуроксанов. Обнаружено, что коагуляция протекает в две стадии: медленная и быстрая. Рассчитаны пороги быстрой коагуляции.

3. Предложен способ получения «прозрачной» системы «Димиксана» в воде-«ДН-S-l», в основе которого лежит процесс солюбилизации нерастворимого в воде «Димиксана» в присутствии мицеллообразующего поверхностно-активного вещества и NaCl.

4. Установлен эффект фазового разделения в системе «Димиксан»-МПАВ-электролит-вода. Изучено влияние природы электролита и поверхностно-активного вещества на фазовое разделение. Установлен состав фазовых слоев методом спектрофотометрии. Показано, что верхний слой представляет собой «прозрачную» солюбилизироанную субстанцию «Димиксана» - «ДН-S-2».

5. Разработан лабораторный технологический регламент получения солюбилизированной субстанции «Димиксана» в водных средах - базовой основы акарицидных средств с повышенной биологической активностью.

6. Солюбилизированные системы «ДН-S-l» и «ДН-8-2» имеют фармакологическую активность в отношении клещей-накожника Psoroptes cuniculi. Разработанные акарицидные составы на основе «ДН-S-l» и «ДН-8-2» обладают высокой акарицидной активностью, что позволяет рекомендовать их в качестве готовых фармакологических средств для профилактики и лечения чесоточных заболеваний в ветеринарии.