Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Прогнозирование и обоснование гигиенических нормативов промышленных и атмосферных загрязнителей(на примере амино- и нитропроизводных бензола)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТЕННЫЙ САНИТАРНО-ГИГИЕНИЧЕСКИЙ Л1ЕДИЦИНСКИИ ИНСТИТУТ

ГВ—Ш1-

£ */ Ди11 На правах рукописи

КАБИРОВ Касим Казиханович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

ГИГИЕНИЧЕСКИХ НОРМАТИВОВ ПРОМЫШЛЕННЫХ И АТМОСФЕРНЫХ ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ

(на примере амино- и ннтропроизводных бензола) 14.00.07— Гигиена

Автореферат диссертации, на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург — 1994

■<! *

Работа выполнена в Пермском государственном медицинском институте.

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент В. А. Демаков.

Официальные оппоненты: член-ко.рреспондент РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Г. В. Селюжицкий;

доктор медицинских наук, профессор Н. Н. Алфимов.

Ведущая организация: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт гигиены труда и профессиональных заболеваний МЗ Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «_»_1994 года в___ часов на заседании специализированного совета

К. 0842102 при Санкт-Петербургском государственном санитарно-гигиеническом медицинском институте (195067, Санкт-Петербург, Пнскаревский пр-т, 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного санитарно-гигиенического медицинского института.

Автореферат разослан «_»-1993 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент В. В. Семенова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Ежегодно в народном хозяйстве находят применение сотни и тысячи новых химических веществ. Следствием процесса химизации является интенсивное загрязнение окружающей среды различными химическими соединениями, в том числе амино- и нитропро-изводными бензола, которые широко используются в производстве химических реагентов, красителей, лекарственных препаратов и т.д. Данные соединения являются интенсивными и постоянными загрязнителями окружающей среды Пермской области и способны оказывать неблагоприятное влияние на здоровье населения (П.А.Поддужный, 1981) .

Б то же время возможности санитарно-гигиенической слукбы, гко-номические и технические проблемы не позволяют своевремэнно обосновать гигиенические нормативы на вновь синтезированные химические вещества. В связи с этим существует необходимость разработки экспрессных и надежных методов обоснования гигиенических нормативов химических веществ в различных средах (И.В.Саноцдай, 1988; Г.Р.Сидоренко, 1992).

Существует значительное количество подходов к расчетному определению токсикометрических параметров химических веществ. Широко используются в практике гигиенического нормирования утзердденные Министерством Здравоохранения страну Методические >капздИЛ по уст:—' новленкю ориентировочных безопасных уровней воздействия гредных веществ в атмосфере населенных мест, воздухе производственных яомгщэ-ний, воде водных объектов. Разработаны и группы урагяелий для прогнозирования токсичности н ПДХ амино- и нитронроизводних ряда бензола (Б.Никифоров с соавт., 1979; Н.М.Василенко, В.И.Звезда!!, 1931).

Однако большинство математических моделей построено на использовании физико-химических констант, характеризующих свойства соединений на молекулярном уровне (температура плавления, температура кипения, молекулярная масса и др.). По «ыенк» ряда авторов, деяний подход к получению расчетных нормативов не достаточно '-.ЭДектиг-ен, т.к. кратность расхождения между полученными расчетным пугея >! экспериментально установленными норматива/»; длл ряда веществ составляет несколько порядков (В. А. Цендрсеская, 1983; Ковязин, 1987). Более перспективном направлением является расчет токсшяжетрических параметров химических соединений по их ялектронно- ядервкм характеристикам (И.П.Уланова с осавт., 1^87: ".И.Ксрбькова с соавт., 1987; А.И.Халепо с соаат.. 1950).

Предпринимаются попытки прогнозирования не только параметров токсичности, но и класса опасности вредных веществ (Г.И.Сидоренко с соавт., 1983; А.В.Любимов, Н.Е.Айнбиндер, 1985). По мнению Г.Н.Кра-совского (1979), И.П.Улановой (1971), использование показателей опасности, наряду с параметрами токсичности, может существенно улучшить прогноз ВДК химических соединений в различных средах. Требует дальнейшего изучения и подход к гигиеническому нормированию амино- и нитросоединений бензола в атмосфере населенных мест. Одним из важнейших показателей, необходимых для обоснования максимальных разовых ПДК в атмосферном воздухе, является порог запаха. Учитывая это, актуальным является прогноз степени опасности и ольфакторного действия химических веществ по электронно-ядерной структуре их молекулы (Л.А. Тепикина с соавт., 1990).

Возрастание масштабов производства и применения амино- и нитросоединений ряда бензола неизбежно приводит к увеличению потенциальной опасности для здоровья населения и в плане возникновения отдаленных эффектов действия. Анализ заболеваемости работниц анили-но-красочной и других отраслей химической промышленности свидетельствует о значительной доле заболеваний, связанных с нарушением репродуктивной функции женщин (А.Н.Тимченко, 1990; Р.А.Рязанова, 1990). Данные экспериментальных иссле.г.сьший свидетельствуют о наличии эмбриотропного эффекта у различных представителей амино- и нитропроизводных бензола (А.И.Галушка с соавт., 1988; Н.А.Зайцев, 1983; С.Е.Хипко, 1989). Но только четверть всех соединений исследуется на наличие у них отдаленных эффектов действия, что приводит к некорректному обоснованию гигиенических нормативов (Н.Ф.Измеров, 1992). Для более точного обоснования гигиенических нормативов с учетом отдаленных эффектов необходимо установление класса опасности вещества на основе сравнения специфического и общетоксического действия. Однако имеются лишь единичные работы, посвященные сравнительному изучению специфического и общетоксического действия промышленных загрязнителей - амино- и нитропроизводных бензола (А.И.Галушка с соавт., 1988; С.Е.Хипко, 1989). Поэтому необходимо дальнейшее изучение специфичности эмбриотропного эффекта веществ указанного класса.

Проводятся исследования и в направлении прогнозирования эмбри-отропности химических веществ (А.В.Любимов, 1989; В.В.Бабин, 1991). Но для промышленных загрязнителей, в том числе для амино- и нитроп-. роизводных бензола, расчетные способы установления отдаленных эф-

- з -

фектов отсутствуют, что определяет необходимость поиска зависимости эмбриотропного эффекта от свойств соединения.

Дель и задачи исследования. В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось совершенствование гигиенического нормирования промышленных и атмосферных загрязнителей (амино- и нитропроизводных бензола) на основе изучения специфических эффектов действия (ольфакторного, эмбриотропного) и прогнозирования токсико-метрических параметров.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить характер биологической активности и определить параметры токсичности, опасности и ольфакторного действия 4 амино- и нитропроизводных бензола.

2. Провести сравнительное изучение общетоксического и эмбриотропного действия амино- и нитропроизводных соединений бензола при ежедневном 4-часоьом ингаляционном воздействии в течение всего периода беременности на примере 4 веществ.

3. Изучить связь параметров токсичности, опасности, ольфакторного и эмбриотропного эффектов, гигиенических нормативов амино- и нитросоединений бензола с их физико-химическими и злектронно-ядер-ными характеристиками и разработать систему уравнений для прогноза параметров токсикометрии и ЦЦК вновь синтезированных соединений данного ряда по характеристикам их структуры.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований изучено биологическое действие и определены параметры токсикометрии ряда амино- и нитропроизводных бензола. Показано, что ачино- и нит-росоединения ряда бензола, помимо общетоксического, оказывают рефлекторное, а также эмбриотропное действие при ежедневной 4-часовой ингаляции беременными крысами. При этом эмбриотропный эффект у всех исследованных веществ (2-нитро-4-бромфенол, 3,4-дифторанилин, 3,4-дифторнитробензол, 3-нитробензойная кислота) рассматривается как специфический (гзр-2.5-3.0), т.к. пороговые концентрации соединений по данному эффекту оказались ниже порогов общетоксического действия.

Обоснование эмбриотропного эффекта должно проводиться с учетом тератогенной активности, т.к. тератогенное действие для изучаемого ряда соединений является более выраженным, чем нарушения в эмбриогенезе.

Установлено влияние изомерии на степень выраженности змбриот-

ропного действия. Орто-замещенные амино- и нитросоединения ряда бензола являются менее токсичными в сравнении с мета- и пара-заме-щенными.

Установлены тесные корреляционные связи (г - 0.453 - 0.978) между параметрами токсичности, опасности и ПДК амино- и нитросоеди-нений ряда бензола с электронно-ядерными характеристиками структуры молекулы, что дало возможность предложить 147 уравнений линейной регрессии для прогноза токсикометрических параметров и ОБУВ амино-и нитропроизводных бензола в атмосферном воздухе и воздухе рабочей зоны с учетом рефлекторного и змбриотропного действия. Предложенные регрессионные модели дают возможность определения характера биологического действия, оценки класса опасности и обоснования гигиенических нормативов амино- и нитросоединений бензола в атмосфере населенных мест и воздухе производственных помещений с учетом рефлекторного и змбриотропного действия еще до стадии их лабораторного синтеза. Это, в свою очередь, позволяет осуществлять целенаправленный поиск и синтез наименее токсичных и опасных химических веществ.

Практическая значимость работы. По результатам исследований обоснованы и утверждены ОБУВ в атмосферном воздухе {М-диме-тил-2,4,6-триброманилина, 2-метил-6-этиланилина, 2,6-дихлоранилина. Разработаны и представлены для утверждения максимально разовая и среднесуточная ГЩК в атмосферном воздухе 2-нитро-4-бромфенола, обоснованы ПДК в воздухе рабочей зоны 3-нитробензойной кислоты, ОБУВ в воздухе производственных помещений 3,4-дифторанилина, 3,4-дифторнитробензола, 2-нитро-4-бромфенола.

Разработаны методические рекомендации "Прогнозирование параметров биологического действия, класса опасности и ОБУВ амино- и нитропроизводных бензола в атмосфере населенных мест и воздухе рабочей зоны по электронно-ядерным характеристикам структуры молекулы".

Материалы исследований использованы для издания справочника "Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения"/ Под ред. Б.А.Курляндского и др.- Л.: Химия.- 1992,- 432 с.

Результаты работы используются в учебном процессе кафедры общей гигиены Пермского медицинского института.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях "Задата воздушного бассейна от выбросов промпредприятий и транспорта" (Пермь, 1986); "Человек: перспективы исследований" (Пермь. 1987); "Здоровье населения - кри-

терий качества окружающей среды" (Пермь, 1987); "Вопросы гигиены в условиях ускорения научно-технического прогресса" (Уфа, 1988); "Ускоренные методы санитарно-гигиенического нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (Ереван, 1988); "Производственные выбросы в атмосферу и влияние их на экологическую ситуацию" (Пермь, 1990); "Здоровье человека и экологические проблемы" (Киров, 1991); Международных симпозиумах "Проблемы токсикологии и прикладной экологии" (Москва-Пермь, 1991), "Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии" (Москва-Пермь, 1993).

Основные положения, выносимые на защиту.

- Изученные амино- и нитропроизводные бензола являются биологически активными соединениями, обладая как общетоксическим, так и рефлекторным эффектом.

- Амино- и нитропроизводные бензола обладают специфическим эмбриот-ролным эффектом при ежедневном 4-часовом ингаляционном поступлении в организм, что обусловливает необходимость учета этого эффекта при гигиеническом нормировании веществ данного ряда в воздухе рабочей зоны.

- Параметры токсичности и опасности, рефлекторное и эмбриотропное действие, гигиенические нормативы амино- и нитропроизводных бензола корреляционно тесно связаны с электронно-ядерными характеристиками структуры веществ.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объем диссертации: работа изложена на _страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, методов исследований, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы (197 отечественных и 45 иностранных источников), содержит 51 таблицу, 36 приложений, 10 рисунков. Материалы приложения включают таблицы и документы, подтверждающие практическую значимость работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы и объем исследований.

Для решения 1-й задачи изучена острая токсичность 4-х соединений: 2-нитро-4-бромфенола, 3,4-дифтораншшна, 3,4-дифторнитробензо-ла, М,М-диметил-2,4,6-триброманилина. Токсичность вышеуказанных соединений была исследована на 3-х видах лабораторных животных. Всего использовано 530 крыс, 50 мышей, 76 морских свинок. Исследования проводились в соответствии с Методическими указаниями "К постановке

»«следований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ е воздухе рабочей зоны" (М., 1980).

Рефлекторная активность амино- и нитросоединений ряда бензола изучена на примере ^Ы-диметил-Е^.б-триброманилина, 2-метил-б-эти-ланилина, 2-нитро-4-бромфенола, 2,6-дихлоранилина. Исследование рефлекторной активности проводилось в соответствии с Методическими указаниями N 4681-88 на основе определения порогов запаха амино- и нитросоединений бензола с привлечением волонтеров в возрасте от 20 до 33 лет. Всего г.роье-дено 124? определений запаха веществ.

Для решения 2-й задачи изучено змбриотропное действие 2-нит-ро-4-бромфенола, 3.4-дифторанилина, 3,4-дифторнитробензола и 3-нит-робензойной кислоты. Объем исследований для выполнения поставленных задач определялся исходя иг имеющихся сведений о параметрах токсичности и опасности веществ изучаемого класса. Исследование эмбриот-ропного действия ряда соединений амино- и нитропроизводных бензола проводилось в соответствии с Методическими рекомендациями N1744-77. В качестве биологической модели использовано 360 самок белых крыс линии Вистар. Затравка животных осуществлялась ингаляционным путем по 4 часа ежедневно в течение всего срока беременности. Действие каждого вещества изучено в 3-4 концентрациях.

Установление порогов общетоксиче^таго действия амино- и нитропроизводных бензола осуществлялось по ряду интегральных и специфических показателей состояния организма лабораторных животных. Выбор тестов обусловлен преимущественным влиянием амино- и нитросоединений ряда бензола на систему крови, функции центральной нервной системы, печени и почек (Василенко Н.М., 1980; Василенко Н.М., Кур-ляндский Б.А., 1986). Исследованы следующие параметры: масса тела, поведенческие реакции, суммационно-пороговый показатель, морфологический состав крови, гемоглобин и его формы, активность траноаминаз и щелочной фссфатазы в сыворотке крови, содержание общих липидов, мочевины, общего аминного азота в сыворотке крови, активность ката-лазы и пероксидазы, содержание SH-групп в цельной крови, содержание мочевины, фенолов, общего аминного азота, хлоридов в моче, суточный диурез и относительная плотность мочи, уровень перекис.ного окисления липидов в гомогенате печени, содержание гормонов в плазме крови, коэффициенты массы печени, патоморфологические изменения. При оценке общетоксического действия проведено около 2000 биохимических анализов, более 3000 соматометрических и физиологических измерений.

Зля изучения действия амино- и нитросоединений ряда бензола на

эь.бриогенез определялись показатели эмбриональной гибели, масса и длина тела плодов, масса плаценты, фетоплацентарный коэффициент, регистрировалось количество гематом и видимых уродств у плодов при внешнем осмотре.

Тератогенная активность амино- и нитропроизводных бензола исследована с помощью макроанатомического метода Вильсона и метода Да-усона в модификации А.П.Дыбана (1967), позволяющими оценить аномалии рдяития и нарушения процессов осснфикации плодов. Всего использовано 1762 эмбриона (909-методом Даусона и 873-методом Вильсона).

В каждой группе по 8 беременных самок оставлялись до естественных родов. Проводился внешний осмотр новорожденных крысят, учет мертворожденных, выравние пометов по количеству крысят. Количество исследованных крысят - 1260. Наблюдение за потомством осуществлялось до двухмесячного возраста. Изучались в динамике масса и длина тела крысят на 1, 7, 14, 21, 30, 45 и 60 дни жизни. Рассчитывались индексы выживаемости и лактации.

Учитывались показатели физического развития потомства: отлипание ушной раковины, опушение, прорезывание верхних и нижних резцов, открытие глаз. Для характеристики развития ЦНС исследовались поведенческие реакции и СПП ( 30 и 60 день жизни крысят), а также развитие рефлексов (способность к перевороту, избегание обрыва и др.). У двухмесячного потомства изучался морфологический состав крови/ определялись коэффициенты массы внутренних органов.

Результаты исследований обработаны с использованием методов вариационной статистики ^-критерий Стьюдента, точный метод Фишера, и-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни).

Для решения 3-й задачи проведен корреляционно-регрессионный анализ взаимосвязи параметров токсикометрии амино- и нитропроизводных бензола с характеристиками их структуры. С этой целью осуществлен квантово-химический расчет структуры 128 молекул амино- и нит-росоединений ряда бензола по методу МО ЛКАО в я-электронном приближении Хюккеля с получением квантово-химических характеристик: энергия высшей заполненной (донорной) молекулярной орбиты (ХДОн); энергия низшей незаполненной (акцепторной) молекулярной орбиты (Хакц); энергия возбуждения (с1Х); энергия резонанса (Ю; максимальный суммарный заряд (Отах) на атоме углерода бензольного кольца, не связанного с заместителями; разность сумм зарядов МО) атомов углерода бензольного кольца и его производных; максимальный индекс свободной валентности (Мтзх) атомов углерода бензольного кольца; полная энер-

гия электронной системы (ЕП0лн); суммарный заряд на атоме азота NH2- и Юг-группы; порядок связи NH2- и Шг-групп.

Кроме того, использовались некоторые физико-химические характеристики: константа липофильности Ханча (irh), молекулярная рефракция (MR), константа Гаммета (б). Последние два параметра также отражают электронно-ядерные свойства соединений.

В качестве прогнозируемых параметров токсичности и опасности амино- и нитросоединений ряда бензола были использованы: DL50 -среднесмертельная доза для крыс и мышей при внутрижелудочном пути введения (г/кг); CL50 - среднесмертельная концентрация для крыс и мышей (мг/м3); DL84/DL16 - диапазон смертельных доз для крыс и. мышей при внутрижелудочном пути введения; КВЧ - коэффициент видовой чувствительности; КВИО (C20/CL5o) - коэффициент возможности ингаляционного отравления; KCum - коэффициент кумуляции; Liniac - порог, острого действия (мг/м3); Lim0if - порог обонятельного ощущения (мг/м3); LimCh - порог хронического действия при ингаляционной ежедневной затравке животных 5 дней в неделю в течение 4 месяцев (мг/м3); Limembr - порог змбриотропного действия при ежедневной 4-часовой ингаляционной затравке животных на протяжении всего периода беременности (мг/м3)-, ПКХр - порог хронического действия при круглосуточной ингаляционной затравке животных (мг/м3); ПДКР.3. -предельно допустимая концентрация в воздухе рабочей зоны (мг/м3); ЩКм.р. - максимальная разовая предельно допустимая концентрация в атмосферном воздухе (мг/м3); ПДКс.с. * среднесуточная предельно допустимая концентрация в атмосферном воздухе (мг/м3); lg С20/ГЩКР.3. - показатель степени опасности хронического ингаляционного отравления; Zac - зона острого действия; ZCh - зона хронического действия для промышленных загрязнителей; Zsp - зона специфического действия (по эмбриоттропному эффекту).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ I. Изучение общетоксического и рефлекторного действия амино- и

нитропроизводных бензола. Проведенные исследования показали, что изученные соединения по параметрам острой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к веществам умеренно или малоопасным и характеризуются следующими токсикометрическими величинами:

N,N-диметил-2.4,6-триброманилин: DL50 (крысы) - 6.472 ± 0.366 г/кг; DL84/DLi6 - 1.544.

Z-нитро-4-бромфенол: DLgo (крысы) - 3.810 ± 0.129 г/кг: DL50 (мыши)

- 2.500 Г/КГ; DL.84/DL16 - 1.407; КВЧ - 1.857; КСШ1 - 1.408; Lliriac -46.40 ±4.8 мг/м3.

3.4-дифторанилин: CL50 (крысы) - 10720.0 ± 1534.5 мг/м3; CL50 (мыши) - 615.0 мг/м3; DL50 (крысы) - 0.338 ± 0.050 г/кг; DL50 (мыши) -0.258 Г/КГ; DL84/DLi6 - 3.076; KCLOT - 11.236; Llmac - 23.3 ± 2.9 МГ/М3 Zac - 460.1.

3,4-дифторнитробензол: DL50 (крысы) - 0.221 ± 0.005 г/кг; DL30 (мыши) - 0.172 Г/КГ; DLS4/DLi6 - 1.216.

Клиника острого перорального отравления всех изученных соединений была аналогичной отравлению прочими амино- и нитропроизводны-ми бензола и характеризовалась симптомами повреждения ЦНС, угнетением дыхания, адинамией и судорожным синдромом. Однако у 2-нит-ро-4-бромфенола выявлена выраженная способность к кумуляции (К cum

- 1.408). Этот факт объясняется наличием атома брома з структуре вещества. Известно, что некоторые бромфенолы относятся к соединениям со средней, либо выраженной кумуляцией (Трушкоз В.Ф., 1976; Бездвсрный В.Н., 1980).

При однократном ингаляционном воздействии не установлено токсического действия 2-нитро-4-бромфенола на систему крови лабораторных животных, что согласуется с данными Н.М.Еасиленко (1986), которая для изомеров нитрофенолов при их разовом ингаляционном поступлении в организм также не выявила гемотоксического эффекта при выраженном повреждении почек и печени.

Острое ингаляционное воздействие 3,4-дифторанилина характеризовалось преимущественным поражением печени и незначительны).«'] изменениями со стороны системы крови. Подобные изменения выявлены у животных, подвергнутых ингаляции м-аминобензотрифторидом (Сансцкий И.В. с соавт.. 1975) и пентафторанилином (Гроссман Ю.С., 1973).

Учитывая наличие специфического запаха амино- и нитропроиэвод-ных бензола, нами изучено ольфакторное действие некоторых веществ данного класса (М,Н-диметил-2,4,6-триброманилин, 2-метил-б-этилани-лин, 2-нитро-4-бромфенол, 2,0-дихлоранилин). В эксперимента по определению рефлекторной активности исследовано по 4 концентрации каждого соединения. В результате обработки экспериментальных данных методом пробит-анализа установлены вероятностные пороги запаха (ECiß) веществ, равные для ¡ч,Н-диметал-2,4,6-триброманилина - 0.025 мг/м3; 2-метил-6-зтиланилина - 0.057 мг/м3; 2-нитро-4-бромфенола -0.С45 мг/м3; 2,6-дихлоранилина - 0.039 мг/м3. Исходя из величины

углов наклона зависимостей "концентрация - обонятельное ощущение" произведена оценка опасности изученных веществ, позволившая классифицировать М,М-диметил-2,4,6-триброманилин, 2-метил-6-этиланилин, 2,6-дихлораншшн как малоопасные (IY класс опасности), а 2-нит-ро-4-бромфенол - как умеренно опасное (III класс опасности) соединение. С учетом класса опасности подпороговые по обонятельному ощущению концентрации веществ составили: М,М-диметил-2,4,6-трибромани-лин - 0.013 мг/м3; 2-метил-6-этиланшшн - 0.038 мг/м3; 2-нит-ро-4-броыфенол - 0.012 мг/м3; 2,6-дихлораншшн - 0.020 мг/м3.

Полученные в эксперименте на животных параметры токсикометрии изученных соединений, а также литературные данные (Василенко Н.М. с соавт., 1987; Авилова'Г.Г., 1991) , позволили произвести расчет их ОБУВ Б атмосферном воздухе. Определение ОБУВ по параметрам токсикометрии показало, что величины гигиенических нормативов N.N-диме- , тил-2,4.6-юибромлнилина, 2-метил-б-этиланшшна, 2-нитро-4-бромфе-нола и 2.6-ди... ;анилина находятся на уровнях 0.08; 0.04; 0.09 и 0.04 мг/м3 соответственно.

Сопоставление подпороговых по запаху концентраций, определенных нами для изученных соединений, с их ОБУВ, рассчитанными по параметрам резорбтивного действия, свидетельствует о том, что последние превышают соответствующие подпорогоь;-е концентрации в несколько раз. Исключение составляет 2-метил-б-этиланилин, для которого указанные величины совпали на одном уровне (табл. 1).

Соотношение ОБУВ амино- и нитропроизводных бензола в атмосферном воздухе, разработанных по резорбтивному и ольфакторному действию

Таблица 1.

ОБУВ (мг/м3)

Кратность различий

Вещество

по резорбтив-| по ольфакторному действию! ному действию

N.N-диметил-

2,4,6-триброманилин 2-метил-6-этиланилин 2-нитро-4-бромфенол 2,6-дихлоранилин

0.08 0.04 0.09 0.04

0.01 0.04 0.01 0.02

8.0 1.0

9.0

2.0

Следовательно, при обосновании максимальных разовых гигиени-

- и -

ческих нормативов амино- и нитросоединений ряда бензола в атмосферном воздухе населенных мест лимитирующим критерием вредности является их рефлекторная активность, которая проявляется либо на тех же уровнях, что и токсическое действие (2-метил-б-этиланилин), или даже на более низких уровнях (остальные три вещества).

На наш взгляд, разработку максимальных разовых гигиенических нормативов соединений изучаемого ряда возможно осуществлять лиеь на основе исследования их рефлекторной активности без учета резорбтив-ного действия. Это предположение подтверждается и обоснованием среднесуточной и максимальной разовой ПДК 2-нитро-4-бромфенола, для которого оба норматива определены по ольфакторному действию на одном уровне (0.01 мг/м3). Подобное совпадение ПДКм.р. и ГЩКс.с. установлено и для других амино- и нитропроизводных бензола: 2,4,6-триметиланилина, 3,4-дихлоранилина, N-метиланилина, N,N диме-тиланилина, 2-метил-4,б-динитрофенола, изомеров нитрохлорбензола, для которых рефлекторное действие было ведущим.

На основании проведенных исследований предложены ОБУВ амино- и нитропроизводных бензола на уровне:

- М,Ы-диметил-2,4,б-триброманилин - 0.01 мг/м3;

- 2-метил-6-этиланилин - 0.04 мг/м3;

- 2-нитро-4-бромфенол - 0.01 мг/м3;

- 2,6-дихлоранилин - 0.02 мг/м3.

II. Изучение змбриотропного действия амино- и нитропроизводных бензола.

Результаты исследования змбриотропного действия амино- и нитропроизводных бензола свидетельствуют о способности изученных соединений на низких уровнях прерывистого ингаляционного воздействия вызывать определенные изменения в состоянии организма беременных самок, оказывать эмбриотоксический и тератогенный эффекты.

Общетоксическое действие исследованных амино- и нитросоединений ряда бензола на беременных самок крыс характеризовалось преимущественным поражением печени, почек, сердца. Одним из ранних признаков токсического действия явилось изменение активности ряда ферментов: АлАТ и АсАТ, каталазы, пероксидазы. Наблюдались изменения интенсивности ПОЛ в гомогенате печени, изменение массовых коэффициентов печени. Нефротоксичность изученных соединений проявлялась, в основном, изменениями суточного диуреза, относительной плотности мочи, содержания мочевины и общего аминного азота.

Исследованные соединения практически не вызывали повреждений со стороны ЦНС. Не выявлено повреждающего действия и на систему крови, что может быть обусловлено достаточно низким уровнем воздействия изученных соединений и согласуется с данными Хипко С.Е. (1989).

При сопоставлении порогов общетоксического действия на организм беременных самок амино- и нитропроизводных бензола (ЫттО отмечено, что 2-нитро-4-6ромфенол оказался менее токсичным в сравнении с остальными соединениями, для которых Ыгнгл практически совпали на уровне 1.0 мг/м3 (табл. 2).

Таблица 2

Пороговые концентрации амино- и нитропроизводных бензола по общетоксическому действию, эмбриотоксичности и тератогенной активности

1 Порогозые концентрации, мг/м3 |

общетокси- змбриотропное действие|

Соединение ческое 1 1

действие эмбриоток- |тератогенная|

сичность |активность |

2-нитро-4-бромфенол 2.6 2.6 1 1.0 | 2.6

3,4-дифторанилин 0.9 2.9 1 0.3 | 3.0

3,4-дифторнитробензол 0.9 0.9 1 0.3 ) 3.0

3-нитробензойная 1.0 1.0 1 0.4 | 2.5

кислота | |

Это обусловлено влиянием изомерии на проявление общетоксического действия. Согласно данным Н.М.Василенко, А.И.Халепо (1984), орто-замещенные амино- и нитросоединения ряда бензола, как правило, уступают по проявлению токсического действия мета- и пара-замещенным. 2-нитро-4-бромфенол имеет Юг-группу в орто-положении по отношению к ОН-группе, в то время как у остальных изученных соединений N02- и Мг- группы находятся в мета- и пара- положении.

Сопоставление проявления общетоксичесюго действия исследованных амино- и нитросоединений бензола (на примере прямых аналогов: 3,4-дифторнитробензол и 3,4-дифторанилин) показало, что аминопроиз-водные вызывают более выраженные изменения в организме лабораторных животных в сравнении с нитропроизводными.

Особый интерес представляют результаты изучения эмбриотропного действия амино- и нитропроизводных бензола. Эмбриотоксический эффект изученных веществ проявился повышением уровней эмбриональной смертности, как до-, так и постимплантационной, а также разнонаправленными изменениями массы и длины тела плодов, массы плаценты.

Установлена выраженная тератогенная активность всех изученных веществ, проявившаяся в увеличении числа эмбрионов с внутренними аномалиями развития, нарушениями процессов окостенения, а также изменениями в постнатальном развитии потомства. Так, тератогенная активность 2-нитро-4-бромфенола характеризовалась уменьшением прироста массы тела потомства, тормозящим действием вещества на функции ЦНС, изменениями массовых коэффициентов внутренних органов и морфологического состава крови. Однако в сравнении с постнатальными изменениями более чувствительными тестами оказались методы Вильсона и Даусона. Аналогичная картина наблюдалась и при изучении остальных веществ.

На примере исследованных соединений удалось проследить некоторые особенности проявления эмбриотропного действия амино- и нитропроизводных бензола в зависимости от их структуры. Как по общетоксическому, так и по змбриотропному эффекту 2-нитро-4-бромфенол (ор-то-замещенное соединение) оказался менее токсичным, чем остальные исследованные вещества, что позволяет высказать предположение о влиянии изомерии на степень выраженности эмбриотропного действия.

Пороговые концентрации изученных соединений по эмбриотоксич-ности и тератогенности представлены в таблице 2. Как видно из таблицы, концентрации амино- и нитропроизводных бензола, вызывающих повышенную в сравнении с контролем эмбриональную гибель, находятся на одном уровне с пороговыми по общетоксическому действию, а для 3,4-дифторанилина - даже выше в 3 раза. Однако пороговые по тератогенной активности концентрации приблизительно в 3 раза меньше, чем соответствующие по общетоксическому эффекту.

Поэтому ориентация некоторых исследователей только на эмбрио-токсичность не дает адекватной оценки повреждающего действия амино-и нитросоединений ряда бензола на репродуктивную функцию и даже позволяет ошибочно исключить наличие специфического эффекта. Следовательно, при оценке эмбриотропности веществ изучаемого ряда необходимо исследовать возможное тератогенное действие, которое, на наш взгляд, является лимитирующим при обосновании указанного эффекта. На основании проведенных экспериментов считаем, что для выявления

тератогеного действия достаточно лишь изучения макроанатомических изменений (методы Вильсона и Даусона), т.к. нарушения в развитии потомства регистрируются практически на тех же уронях воздействия или даже выше. Это позволяет сократить время и затраты на проведение эксперимента.

Изученные в эмбриотропком эксперименте соединения обладают приолизительно равной специфичностью действия (Zsp - 2.5 - 3.0) и согласно классификации потенциальной опасности влияния промышленных ядов на репродуктивную функцию (Саноцкий И.В., Фоменко В.Н., 1979) могут быть отнесены к III классу опасности (умеренно опасные соединения). Результаты исследования эмбриотропного эффекта 2-нит-ро-4-бромфенола, 3,4-дифторанилина, 3,4-дифторнитробензола, 3-нит-робензойной кислоты использованы для обоснования их гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны.

III. Изучзние связи параметров биологического действия амино-и нитропроизводных бензола с их физико-химическими и электронно-ядерными свойствами.

При проведении корреляционно-регресионного анализа из 442 уравнений отобрано 147 математических моделей с уровнем достоверности не менее 95%, которые могут быть использованы для прогнозирования параметров токсичности, опасности и гигиенических нормативов вновь синтезированных амино- и нитропроизводных бензола. Оказалось, что прогнозирование биологической активности соединений исследуемого класса возможно с использованием всех изученных характеристик структуры вещества.

Установлена возможность ориентировочного определения DLso для крыс и мышей при внутрижелудочном пути введения, CLgo для крыс и мышей, Limac. Ыкыг. ПКхр и limCh. Впервые выявлена возможность прогнозирования Ытешьг промышленных загрязнителей - амино- и нит-росоединений ряда бензола. Наиболее точные и надежные уравнения линейной регрессии представлены в таблице 3.

Разработан ряд математических моделей для прогнозирования параметров опасности амино- и нитропроизводных бензола. С целью оценки опасности отравления веществами изученного ряда рекомендуются уравнения регрессии для прогнозирования DL84/DL16 для крыс и мышей. КВЧ. Кс._ап по Лиму, КВЙО, 1&СЯ0/ПДКР. э., ZCh (табл. 4). В нашем исследовании не выявлено достаточно высоких и надежных корреляционных зависимостей между Zac и характеристиками структуры амино- и нит-

"ас-блица О

Уравнения регрессии для прогнозирования параметров токсичности амино- и нитропроизводных бензола по их фИЗИКО-ХИМИЧ'.«;КИМ и электронно-ядерным свойствам

1 Уравнение | Syx 1 ! г l F г p n

1 - аминопроизводные бензола |

lgDLso(МЫШИ)-7.313<-0. 215/ГЙ/-20. 1C81W+ ¡0.213 0.866! J? ■ i ¿'J

+ 7.338 Qmax + 0.041 ЕПОлн I ;

lgDLso(крысы) — 1.677+0.236/ah/+0.737R- ¡0.342 0.7021 л л } 24

- 8.075Qmax + 0.012ЕПОлн 1 I

IgLimac " 4-085 - 0.064 аж - ¡0.516 0.803| 4 830 0 Go ¡2

- 4.704 Nmax + 0.030 ЕПОлн 1 !

lgLimolf-2.603-1.170R-0.7ббсЮ-0.049ЕПолн10. 313 0.7301 4 137 0 0!. * о

lgLlnVh - 5.485 + 0.305/ Lrch/ + ¡0.353 0.812| 4 860 0 3 С'

+ 7.024 Qmax - 15.842 En 1 1

- нитропроизводные бензола I i I

lgDLso (мыши)—5.010+0.206/ЕЙ/+0.0093«? +|0.314 0.6271 4 373 0 01 3?

+ 0.018 Еполн + 11.095 En | 1

lgDLso (крысы)—4.082+10.089XaKU-0.539dX+ ¡0.353 0.745¡10.823 0 001 30

+ 0.022 Еполн 1 !

IgLimac " 2.812 - 13.050 dQ ¡0.224 0.892|15.638 0 0° 6

IgLlmolf " 7.119 - 0.04?a.lR -21.784Nnvax+l0.092 0.946!16.556 0 01 10

+ 0.063 ЕПолн 1 1

lgLlmch - -15.358 + 34.739 Nma:< ¡0.334 0.875119 549 0.01 8

- амино- и нитропроизводные бензола | 1

lgCLso(мыши)-8.277-11.513Nmax-0.029ЕПолн10. 286 0.7961 7 806 0 02 12

1 gCLso(крысы)-4.130-0.099a.1R+0.002ЕПОлн ¡0.178 0.898|12 443 0 01 9

lgLiiriac - 1.771 - 0.074 Ш? + 0.044ЕПОлн10.497 0.7091 7 548 0.01 18

IgLlmoif - -0.314 + 0.163dX - 0.067ЕПОлнЮ.241 0.800116 833 0.001 22

lgLimch - -0.146 + 0.432 / £lth/ ¡0.288 0.702Ц5 554 0.01 20

ПКХР - -0.703 - 0.009Ёлолн + 2.497En ¡0.079 0.811! 8 617 0 01 12

lgLiiriembr - 4.620 - 9.989Nmax-9.035Qmax+10.084 0.984141 762 0 01 8

+ 1.231 dQ I > 1 >

Примечание: Зух - среднеквадратическое отклонение: г -коэффициент корреляции; Г - критерий Фишера; Я - уровень достоверности; п - количество соединений, использованных для выведения уравнений

Таблица 4

Уравнения регрессии для прогнозирования параметров опасности амино- и нитропроизводных бензола по их физико-химическим и электронно-ядерным свойствам

Уравнение

•эух

Р <

п

- аминопроизводные бензола DL84/DLi6(MbroO - 5.855 + 0.709ZMR -

- 33.385 Qmax - 0.570 ЕПОлн DL84/DL16(крысы)- 22.992-0.025ЕпОлн-

- 7.014 Хдо„ - 16.043 dX 1БКВЧ - 1.370 + 0.075 /£яь/ -

- 3.799 Nmax + 5-828 Qmax lgKcum - 0.946 -0.025Ш? +0.088/Dth/ lgCzo/IClKp.3.- 1.547 + 3.537 Хдон

- нитропроизводные бензола DL84/DLi6(mhi]ffl) - 15.397 - 0.140М?-

- 28.264 Nmax + 0.098 Еполн DL84/DL16(крысы)-19.808 -37.960Nmax+

+ 0.016 Еполн lgKB4 - -0.873 + 2.039 Nmax +

+ 0.011 D® + 1.443 Qmax lgKcum - 1.767-4.145£Ьах -0.033ЕПОлн 1еС20/1ЩКр.э.- 8.698 - 23.251 Хакц

- амино- и нитропроизводные бензола КВИ0 - 13.634 - 25.757 Nmax - 0.786 КВИ0 —7.095 + 9.746Nmax + 13.086dQ+

+0.156 Еполн lgZCh-3.148 - 0.776/Lrth/- 0.058ЕПОлн leZch-1■734-0.700/Dth/-0.052ЕПОлн +

+ 3.103 En ZSp- 9.371 + 70.274Nmax - 10.373dQ -- 0.331Елолн " 74.777En

834

373

123

206 239

249

244

J14

257 728

974 773

405 423

0.640

0.901

0.882

0.723

0.712 0.893

0.565

0.554

0.754

0.678 0.680

0.786 0.904

0.797 0.807

0.961

5.

6.

35.

3.

5.

627

336

856

.165 455

.279

089

345

520 ,057

.288 ,477

.955 ,363

12.114

0.02

0.01

0.01

0.02 0.001

0.05

0.02

0.001

0.01 0.01

0.02 0.05

0.02 0.05

0.02

10

12

20

15 13

25

26

23

23 17

9 9

11 11

Примечание: Бух - среднеквадратическое отклонение; г - коэффициент корреляции; Г - критерий Фишера; Р - уровень достоверности; п - количество соединений, использованных для выведения уравнений

ропроизводных бензола, что не позволило вывести соответствующие регрессионные модели. Однако это затруднение может быть разрешено через расчетное определение среднесмертельных концентраций и порогов острого действия с последующи вычислением зоны острого действия путем простого деления первой величины на вторую.

Установлена также и возможность прогнозирования зоны специфического эмбриотропного эффекта ароматических амино- и нитросоедине-ний, что в свою очередь позволяет расчетным путем оценивать потенциальную опасность повреждения репродуктивной функции.

Разработан ряд уравнений для прогнозирования гигиенических нормативов амино- и нитропроизводных бензола в атмосфере населенных мест и воздухе рабочей зоны (табл. 5).

При анализе корреляционных связей параметров структуры амино-и нитросоединений ряда бензола с их токсикометрическими показателя-' ми установлены следующие закономерности. Не выявлено статистически достоверных зависимостей между энергией высшей заполненной молекулярной орбиты (Хдон) Для нитропроизводных бензола и энергией низшей незаполненной молекулярной орбиты (Хакц) для аминопроизводных бензола со всеми изученными токсикометрическими характеристиками. Это дает основание предположить, что проявление биологического действия производных анилина обусловливается донорными свойствами молекулы, а производных нитробензола - акцепторными. Особенно четко донорные и акцепторные свойства ароматических амино- и нитросоединений прослеживаются при прогнозировании БЬбо и СЬв-г/ОЦб для крыс, максимально разовых ПДК, 1гС20/ЩКр.3..

В результате исследования выявлено преимущество использования квантово-химических параметров структуры молекулы амино- и нитропроизводных бензола в целях прогнозирования их биологической активности в сравнении с физико-химическими константами. Так, с помощью последних не удалось получить достоверных регрессионных моделей для ориентировочного определения КВИО, ПКХр, и некоторых других токсикометрических параметров.

Среди квантово-химических характеристик структуры молекулы амино- и нитросоединений ряда бензола наиболее тесные и достоверные связи со всеми изученными параметрами токсикометрии имеют показатели, характеризующие реакционную способность вещества: максимальный индекс свободной валентности (Мта.х); максимальный суммарный заряд на атоме углерода, не связанного с заместителями (Отах); разность сумм зарядов атомов углерода бензольного кольца и его производных

Таблица 5

Уравнения регрессии для прогнозирования гигиенических нормативов амино- и нитропроизводных бензола по их физико-химическим и электронно-ядерным свойствам

Уравнение 2ух г Р Р < - п

- аминопроизводные бензола

1еПДК„.р. - -0.866-0.073£Ш +0.116/йГ/ 0.236 0.878 23.504 0.001 17

1епдКм.р. —5.157+10.624Нтах-0.078ЕПОлн 0.237 0.854 22.821 0.001 20

1епдкс.с. —15.386+31.867Мтах-0.036ЕПОл 0.188 0.913 12.494 0.02 8

1ЕПДКс.с. - -3.547 + 20.846 Ктах -- 0.031 Еполн " 5.232 Оп 0.198 0.923 7.703 0.05 8

ПДКр.з. - 0.286 + 0.533 / Екь/ 0.380 0.735 18.820 0.001 16

ПДКр.з. - 2.030 - 6.415 (1Ц 0.397 0.610 9.475 0.01 16

ПДКр.з. - -0.155+0.142/£л:ь/+8. бЗЮтзх 0.409 0.636 4.424 0.05 16

-нитропроизводные бензола

1гПДК„.р. - -1.585 - 1.754 Хакц 0.173 0.531 8.244 0.01 23

1ЙЩКс.с. - -3.464 + 10.035 (10 0.426 0.806 12.936 0.01 9

1епдкс.с. - 25.117 + 0.257 О/К - 0.215 0.978 21.986 0.01 9

-84.293№пах + 22.177 (14 + 0.153 ЕПОлн

ПДКр.з. " 15.388 - 29.914 Мщах 0.877 0.711 20.409 0.001 29

ПДКр.з. - 2.814 - 0.524 / £б / - 0.761 0.707 8.311 0.001 29

- 0.042 Ш? - 0.881 / Еяь/

ПДКр.з. " 6.157 - 0.724 /Еб/-0.090Ш!?- 0.763 0.744 5.448 0.01 29

- 0.740 /£яь/ - 9.860ЫтаХ + 0.072Еполй

-амино- и нитропроизводные бензола

1$ШКм.р. — 1.648-0. 030Ш? +0.149/ЕзГь/ 0.355 0.553 8.139 0.001 40

1гЦДКм.р. - -2.277+0.522с1Х - 0.019ЕПОлн 0.327 0.602 11.346 0.001 43

1§ПДКс.с. - -2.363 + 0.667/ аь/ 0.362 0.581 7.627 0.02 17

1епдкс.с. —7.514+11.399Итах+7. ЭШтах 0.504 0.577 3.491 0.05 17

Примечание: 5УХ - среднеквадратическое отклонение; г - коэффициент корреляции; Р - критерий Фишера; Р - уровень достоверности; п - количество соединений, использованных для выведения уравнений

■Ч1С1), а также полная энергия электронной системы молекулы (Епсиш)-

Таким образом, установленные корреляционные зависимости между параметрами биологической активности амино- и нитропроизводных бензола и рядом физико-химических л квантово-химических характеристик структуры молекулы позволили разработать систему уравнений регрессии для прогнозирования комплекса токсикометрических параметров, использующихся в практике гигиенического нормирования атмосферах и промышленных загрязнителей. Полученные уравнения позволяют оценивать токсичность, опасность и возможный рефлекторный и эмбриотроп-ный аффекты ароматических амино- и нитросоединений еще до проведения экспериментальных исследований, дане без самого вецестг.а. Это открывает возможности целенаправленного отбора наименее токсичных и опасных веществ для нужд промышленности и населения, а в экспериментальных исследованиях - планирования схемы нормирования и вкбора элективных, пороговых и недействующих доз и концентраций. На основании проведенных исследований разработаны Методические рекомендации "Прогнозирование параметров биологического действия, класса опасности и ОБУВ амино- и нитропроизводных бензола в атмосфере населенных мест и воздухе рабочей зоны по физико-химическим и электронно-ядерным свойствам" (Пермь, 1993).

ВЫВОДЫ:

1. Исследованные в эксперименте амино- и нитропроиэводлые бензола наряду с общетоксическим действием способны вызывать выраженный рефлекторный эффект, что обусловливает необходимость учета указанного вида биологической активности при обосновании гигиенических нормативов соединений изученного ряда в атмосфере населенных мест.

2. Ежедневное 4-часовое ингаляционное воздействие амино- и нитропроизводных бензола вызывает специфический эмбриотропный эффект 12=-р - 2.5 - 3.0), что определяет необходимость изучения этого эффекта при нормировании данных веществ в воздухе рабочей зоны. При этом влияние изученных веществ на эмбриогенез регистрируется на уровне пороговых по общетоксическому действию концентраций, а для 3.4-дифторанилина порог эмбриотоксического эффекта превышает соответствующий интегральный.

3. Тератогенную активность амино- и нитросоединений ряда бензола необходимо рассматривать как лимитирующий эффект при оценке эмбриотропного действия. Для выявления тератогенной активности достаточно применения макроанатомических методов Вильсона и Даусона.

4. Выявлена зависимость выраженности проявления эмбриотропного действия амино- и нитропроизводных бензола от структуры их молекулы. Орто-замещенные соединения (2-нитро-4-5ромфенол) являются менее токсичными чем мета- и пара-замещенные (3,4-дифтораншшн, 3,4-диф-торнитробензол, 3-нитробензойная кислота).

5. Установлена тесная и высокой степени достоверности корреляционная связь ( Р от 95 до 99.9% и более) комплекса токсикометри-ческих показателей амино- и нитропроизводных бензола, используемых в практике гигиенического нормирования, с квантово-химическими характеристиками строения молекулы. Это позволило разработать систему регрессионных моделей для прогнозирования параметров биологического действия соединений изученного ряда.

6. Установлена возможность прогнозирования рефлекторной и эмб-риотропной активности, а также специфичности эмбриотропного действия амино- и нитросоединений бензола по параметрам структуры веществ, что позволяет ускоренно обосновывать гигиенические нормативы с учетом данных видов биологического действия.

7. На основании изучения рефлекторного, эмбриотропного и общетоксического действия, а также с использованием элементов математического прогноза по параметрам структуры соединений, обоснованы и утверждены ОБУВ в атмосферном воздухе N,N-диметил-2,4,6-трибромани-лина (0.01 мг/м3), 2-метил-б-этиланилина (0.04 мг/м3), 2,6-дихлора-нилина (0.005 мг/м3). Разработаны и представлены для утверждения максимальная разовая и среднесуточная ПДК в атмосферном воздухе 2-нитро-4-бромфенола (на уровне 0.01 мг/м3). Обоснованы ПДК 3-нит-робензойной кислоты и ОБУВ 3,4-дифторанилина, 3,4-дифторнитробензо-ла, 2-нитро-4-бромфенола в воздухе рабочей зоны.

Опубликованные работы, отражающие основное содержание диссертации:

1. Использование электронной структуры молекулы для прогнозирования токсичности и опасности аминопроизводных бензола/7 Защита воздушного бассейна от выбросов промпред- риятий и транспорта.-Пермь.- 1986.- С. 59. (В соавт. с Любимовым A.B.).

2. Связь хронического действия полизамещенных' бензола с их электронной структурой// Человек: перспективы исследования.-Пермь.- 1987.- С. 22. (В соавт. с Любимовым A.B.).

3. Прогнозирование порогов рефлекторного действия полизамещенных бензола по их электронно-ядерной структуре// Здоровье населения

- критерий качества окружающей среды,- Пермь,- 1987.- С. 50. (В со-авт. с Тепикиной J1.A., Любимовым A.B., Айнбиндером Н.Е.).

4. Прогнозирование биологической активности амино- и нитросое-динений бензола по параметрам электронно-ядерной структуры// Вопросы гигиены в условиях ускорения НТП.- Уфа.- 1988.- С. 76. (В соавт. о Любимовым A.B.).

о. Обоснование гигиенических нормативов и класса опасности химических веществ на основе их молекулярной структуры// Ускоренные методы санитарно-гигиенического нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны,- Ереван.- 1988.- С. 56. (В соавт. с Любимовым A.B., Григорьевой К.В., Айнбиндером Н.Е.).

6. Разработка ОБУВ 2-метил-6-этиланилина в атмосферном воздухе населенных мест/7 Производственные Еыбросы в атмосферу и влияние их на экологическую ситуацию.- Пермь.- 1990,- С. 59-60.

7. Прогнозирование параметров ольфакторного действия полизаме-щенкых бензола по их электронно-ядерной структуре// Гигиена и санитария.- 1990, N 11.- С. 25-26. (В соавт. с Тепикиной Л.А., Любимовым A.B., Айнбиндером Н.Е.).

8. Прогнозирование параметров биологической активности амино- и нитропроизводных бензола по электронно-ядерной структуре соединений// Рукопись деп. во ВИНИТИ 5.02.90, N 646-В. (В соавт. с Любимовым A.B.).

9. Учет показателей змбриотропного действия нитропроизводных бензола при нормировании их содержания в воздухе рабочей зоны// Проблемы токсикологии и прикладной экологии.- Л.- 1991.- С.122-123.

10. Использование квантово-химических расчетных методов при нормировании нитропроизводных бензола в воздухе рабочей зоны// Здоровье человека и экологические проблемы.- Киров,- 1991.- С. 85-86.

11. Возможность расчетного определения змбриотропного действия амино- и нитропроизводных бензола// Загрязнение- окружающей средй. Проблемы токсикологии и эпидемиологии.- Пермь,- 1993.- С. 58-59.

12. Воздействие амино- и нитропроизводных бензола на репродуктивную функцию лабораторных животных// Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии,- Пермь.- 1993.- С. J83-184.