Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Сравнительный анализ генерических и оригинальных антибиотиков для парентерального применения, используемых в Российской Федерации

На правах рукописи

005012791

ЦЮМАН Юлия Петровна

СРАВНИТЕЛЬНЫМ АНАЛИЗ ГЕНЕРИЧЕСКИХ И ОРИГИНАЛЬНЫХ АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 9 [* \?

Смоленск

-2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор Козлов Роман Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Зырянов Сергей Кенсаринович доктор биологических наук Молодавкин Геннадий Матвеевич

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится » 20/Л г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.097.02 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « /£ » МйЬта 20^ г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.А. Яйленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

На сегодня антибактериальные препараты являются наиболее часто назначаемыми из всех лекарственных средств. Проблема рациональной и адекватной антибиотикотерапии сегодня как никогда актуальна, что связано со многими причинами:

• антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств, используемых в различных областях медицины (до 70% от объема назначенных лекарств в условиях стационара) (Silva Е. et al., 2010).

• по расходам на лечение инфекционных заболеваний и частоте осложнений антибиотики занимают первое место (Бут Г., 2007).

• антибиотики являются жизненно важными средствами, но потенциально способными вызвать побочные эффекты, в связи с чем, их применение необходимо строго контролировать.

Вопросы качества и целесообразности использования определенного антимикробного средства остаются предметом дискуссий (Яковлев C.B. и др., 2006; Фаращук А.Н., 2008; Хайкина Е.В., 2006; Семыкин С.Ю. и др., 2003). Существует точка зрения, что широкое использование генерических антибиотиков является одним из путей рациональной фармакотерапии. Однако на практике врачам приходится сталкиваться со многими трудностями при назначении препаратов-генериков по причине их неэквивалентности оригинальным препаратам. При сравнении различных антибактериальных средств большое значение имеет фармацевтическая эквивалентность, поскольку значительная часть химиотерапевтических средств выпускается в лекарственных формах для парентерального введения (Бут Г., 2007). Немаловажным при изучении идентичности двух лекарственных средств, помимо основных действующих компонентов, является выявление микробной контаминации, посторонних частиц, продуктов разрушения, остатков растворителя, а также загрязнения неорганическими веществами, поскольку все вышеуказанные посторонние примеси могут представлять собой угрозу здоровью пациента (Бут Г., 2007). В связи с этим актуальным является изучение генериков, их эквивалентности и чистоты. Уровень качества генериков должен быть не ниже того уровня, который определяется соответствующей фармакопейной статьей (Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л., 2007; Pitman S.K., Sorofinan В., 2009). Однако большинство анализов качества препаратов проводится за рубежом (Mendez A.S., 2003; Elragehy N.A. et al., 2008).

Для эффективной терапии пациентов с инфекционными заболеваниями необходимы антибиотики, о которых получены современные и достоверные данные о содержании и стабильности активного компонента, а также данные о наличии и видах примесей, что и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Провести сравнительный анализ оригинальных и генерических препаратов антибиотиков для парентерального применения, часто используемых в Российской Федерации, на основе которого предложить рекомендации по оптимизации их использования в клинической практике.

Задачи исследования

1. Сравнить содержание активного вещества в воспроизведенных копиях цефоперазона, цефоперазона/сульбактама, меропенема, левофлоксацина, азитромицина с оригинальными препаратами.

2. Оценить стабильность активного вещества в растворе воспроизведенных копий цефоперазона, цефоперазона/сульбактама, меропенема, левофлоксацина, азитромицина с оригинальными препаратами.

3. Изучить наличие растворимых и нерастворимых примесей в воспроизведенных копиях цефоперазона, цефоперазона/сульбактама, меропенема, левофлоксацина, азитромицина.

4. На основе качественных характеристик препаратов предложить рекомендации по оптимизации их применения в клинической практике.

Научная новизна исследования Впервые:

• Проведено исследование используемых в Российской Федерации генериков антибиотиков для парентерального применения на чистоту, наличие примесей, содержание активного вещества и его стабильности с использованием метода обращено-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии по сравнению с оригинальными препаратами.

• Получена качественная характеристика генериков.

• Обоснованы рекомендации для выбора исследуемых антибиотиков для парентерального применения, используемых для терапии тяжелых инфекций в Российской Федерации.

Практическая ценность работы

1. Полученные данные по фармацевтической эквивалентности изученных препаратов создают доказательную основу для решения вопроса об их взаимозаменяемости при терапии тяжелых инфекций.

2. Проведенные исследования дают возможность рационального выбора антибиотиков для парентерального применения в смысле эффективности и безопасности при терапии тяжелых инфекций.

3. Результаты проведенного анализа, показывающие фармацевтическую эквивалентность некоторых изучаемых генерических препаратов, приводят к снижению стоимости терапии инфекций в стационарах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Содержание активного вещества, стабильность, наличие растворимых и нерастворимых примесей в антимикробных препаратах для парентерального применения являются важным критерием оценки их фармацевтической эквивалентности оригинальным препаратам.

2. Сравнительный анализ качества оригинальных и генерических антибиотиков создает основу для взаимозаменяемости препаратов для лечения тяжелых инфекций.

3. Анализ фармацевтической эквивалентности различных препаратов антибиотиков является одной из обязательных задач проведения исследований их эффективности при терапии инфекционных заболеваний.

Внедрение результатов в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, используются в ОГБУЗ «Смоленская областная детская клиническая больница» и ОГУЗ «Смоленская областная клиническая больница», г. Смоленск. Результаты диссертационной работы используются также в работе НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации при проведении занятий со слушателями ФПК и ППС, при подготовке информационно-методической литературы. Полученные результаты включены в цикл занятий со студентами фармацевтического факультета на кафедре общей и медицинской химии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на 38 и 39 конференциях молодых ученых (Смоленск, 22 апреля 2010 г. и 21 апреля 2011 г.), на проблемной комиссии «Иммунология, иммуноморфология и имунопатофизиология» ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития РФ (2008, 2011), заседании сотрудников кафедры фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития Российской Федерации (2010), Ш Сибирской конференции по антимикробной терапии совместно с Международным обществом по химиотерапии (ISC) (Томск, 2010), конференции «Актуальные аспекты современной антимикробной терапии» (Смоленск, 2010), XII Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии (Москва, 2010), конференции «Безопасность и эффективность антимикробной терапии: уроки доказательной медицины» (2011), II Центрально-российской конференции по антимикробной терапии (Ярославль, 2011), XIII Международном конгрессе по антимикробной терапии MAKMAX/ESCMID (Москва, 2011), II Уральской конференции по антимикробной терапии (Екатеринбург, 2011), XXI конгрессе ECCMID (Милан, 2011), на совместном заседания сотрудников кафедр госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, клинической фармакологии, общей и медицинской химии, ЦНИЛ, НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (23 декабря 2011 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 публикация в зарубежных научных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 156 источников, из них 62 отечественных и 94 иностранных. Материалы иллюстрированы на 31 таблице, 33 рисунках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящая работа выполнена на базе НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

В исследование было включено 38 флаконов препаратов цефоперазона: генерический Медоцеф (Medochemie, Кипр), и оригинальный Цефобид (Pfiser, США), 20 флаконов цефоперазона/сульбактама: генерические Цебанекс (Orchid, Индия), Сульцеф (Medochemie, Кипр), Сульмовер (Suzhou Dawnrays Pharmaceutical, Китай), Сульперацеф (ABOLMed, Россия) и оригинальный Сульперазон (Pfizer, США), 70 флаконов меропенема: генерические Меропенем Спенсер (Cooper Pharma, Индия), Меропенем Веро (Шенжен Хайбинь Фармасьютикал, Китай) оригинальный Меронем (AstraZeneca, Великобритания), 37 флаконов левофлоксацина: генерический Элефлокс (Ranbaxy Laboratories, Индия) и оригинальный Таваник (Sanofi Aventis, Германия), 57 флаконов азитромицина: генерические Азинорт (Neon Laboratories, Индия), Азитрал (Alembic, Индия) и оригинальный Сумамед (Pliva, Хорватия), - антибиотики для парентерального применения, используемые в Российской Федерации. Всего 222 флакона.

Для изучения концентрации активного вещества и спектра растворимых примесей применялась ВЭЖХ. Для ее реализации использовалась следующая аппаратура: аналитические весы: Sartorius R200D (Sartorius AG, Геттинген, Германия), дегазатор: X-Act 4-channeI Degasser (Jour Research, Онсала, Швеция), насос: 600Е Multisolvent Delivery System (Waters, Милфорд, США), автосамплер: 717 plus Autosampier (Waters, Милфорд, США), термостат: ТСМ (Waters, Милфорд, США), рециркулятор подвижной фазы: Model 1704 (Jour Research, Онсала, Швеция), рН-метр: Sartorius РВ-11 (Sartorius AG, Геттинген, Германия), сбор и обработка данных: Millennium v2.10 Chromatography Manager (Waters, Милфорд, США).

Для анализа нерастворимых примесей использовалась вакуумная фильтрация растворенного содержимого флаконов с последующей микроскопией фильтров. Использовалась следующая аппаратура: фильтрационная воронка из нержавеющей стали с мембранными фильтрами MF-Millipore, 0,45 мкм, 13 мм (Millipore, Бредфорд, США); стереомикроскоп Stemi DV4 (Carl Zeiss, Геттинген, Германия), цифровая камера DCM300, программное обеспечение ScopePhoto (Scopetek, Хангжу Жейянг, Китай). Все используемые химические реактивы имели класс «для ВЭЖХ» или «аналитическая чистота». Вода, очищенная системой Milli-Q®

(Millipore Corp., Бедфорд, CILIA), использовалась во всех процедурах и манипуляциях.

Обработка данных и статистический анализ

Обработка данных и анализ результатов исследования были проведены с использованием программ Excel (Microsoft, США) и программного обеспечения Millennium v2.10 Chromatography Manager (Waters, Милфорд, США) - НИИАХ, Смоленск. Для расчета концентрации активного вещества использовали невзвешенную линейную регрессиию для площади хроматографичеких пиков по отношению к его теоретической концентрации в калибровочных уровнях.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

1. Сравнительный анализ препаратов цефоперазона

При сравнении качества оригинального препарата Цефобид (Pfiser) и генерического препарата цефоперазона Медоцеф (Medochemie), все изученные образцы не имели значимых отличий в содержании активного вещества - цефоперазона. Его содержание во флаконах препарата Цефобид варьировало от 97,2% до 104,8% (среднее ± СО: 101,3 ± 2,39%) от указанного на флаконе содержания действующего вещества, во флаконах Медоцеф от 94,5% до 97,7% (среднее ± СО: 95,8 ± 1,03%). Таким образом, все изученные образцы соответствовали требованиям Британской, Американской и Европейской фармакопеи, предъявляемым к содержанию активной субстанции в лекарственном препарате.

До настоящего времени отечественные регуляторы принимали стандарты Европейской фармакопеи в качестве основного ориентира (Краснюк И.И. и др., 2011). У нее наименее строгие требования к содержанию активного вещества в препарате: колебания могут быть в диапазоне ±15%. Британская фармакопея действует на территории Соединенного Королевства вместе с Европейской фармакопеей (Краснюк И.И. и др., 2011). В нашей стране интерес к Британской фармакопее связан с тем, что она описывает требования к дозированным лекарственным формам. У Британской фармакопеи наиболее жесткие требования к содержанию активного вещества в препарате: допустимы колебания в диапазоне ±5%. Фармакопея США - наиболее динамично развивающийся фармакопейный стандарт. Она выпускается единственной в мире негосударственной фармакопейной организацией - Фармакопейной конвенцией США, которая является одной из самых влиятельных фармакопейных организаций в мире (Дорофеев В.Л., 2011). Ее стандарты качества действуют не только в США и Канаде, но и принимаются на вооружение в ряде других стран. В литературных источниках,

рассматривающих анализ качества препаратов, применяются стандарты именно Фармакопеи США (Nightingale С.Н., 2000; Nightingale С.Н., 2005). Согласно ее требованиям колебания в содержании активного вещества в препарате допустимы в диапазоне ±10%. В России национальная фармакопея до сих пор отсутствует в виде единого полноценного издания ¿Дорофеев В.Л., 2011).

У исследованных препаратов цефоперазона выявлена практически одинаковая стабильность активного вещества при хранении их растворов в различных условиях (рис.1).

108

0 1 2 3 4 5 6 7

День

Цефобид (+4°С) нв- Цефобид (+20°С)

-о- Медоцеф (+4° С) -в- Медоцеф (+20°С)

Рис. 1. Динамика изменения содержания цефоперазона в разведенных препаратах Цефобида и Медоцефа при хранении

Хранение образцов Цефобида и Медоцефа в холодильнике при температуре +4°С не приводило к существенным изменениям содержания активного вещества. При хранении образцов обоих препаратов при температуре +20°С на 3 день содержание цефоперазона в образцах обоих препаратов изменялось (снижалось) одинаково. Содержание активного вещества при +20°С измеряли только в течение трех дней, т.к. после этого наблюдался его значительный распад.

Установленный с помощью ВЭЖХ спектр и состав растворимых примесей был сопоставим в препаратах обоих производителей. Как видно из рисунка 2, оба препарата имели одинаковый спектр примесей (три пика на хроматограмме). Идентичность основных пиков примесей в обоих препаратах цефоперазона была подтверждена при сравнении спектров УФ-

поглощения. Относительное содержание указанных примесей было сопоставимо для обоих препаратов (выраженное как частное площади пика примеси к площади пика цефоперазона), однако в случае с Медоцефом оно было незначительно выше, что заметно на увеличенных хроматограммах препарата.

Все препараты были свободны от нерастворимых примесей.

Рис. 2. Наложенные хроматограммы препаратов Цефобид и Медоцеф (увеличенные хроматограммы)

2. Сравнительный анализ препаратов цефоперазона/сульбактама

Сравниваемые оригинальный препарат Сульперазон (Pfizer) и генерические препараты цефоперазона/сульбактама (1:1): Цебанекс (Orchid), Сульцеф (Medochemie), Сульмовер (Suzhou Dawnrays Pharmaceutical) и Сульперацеф (ABOLMed) не имели значимых отличий в содержании сульбактама. Процент отклонения содержания сульбактама от указанного на флаконе должного количества во всех изученных препаратах составил ±10%. Содержание цефоперазона превысило указанное на флаконе должное количество более чем на 15% в одном образце Сульперазона (Pfizer, лот № 0717-39730) и в двух образцах Цебанекса (Orchid, лот № 07217007). Другие изученные образцы по содержанию этого активного вещества соответствовали 100 ±10% спецификации. Наименьшим содержанием цефоперазона (94,3 ± 0,9%) характеризовался Сульперацеф.

Таким образом, по содержанию сульбактама все исследованные образцы препаратов соответствовали требованиям Американской и Европейской, но не Британской фармакопей. По содержанию цефоперазона один образец оригинального препарата Сульперазон (Pfizer, лот № 0717-39730) и два образца генерического препарата Цебанекс (Orchid, лот № 07217007) соответствовали требованиям только Европейской фармакопеи. Все остальные изученные образцы препаратов по содержанию цефоперазона и сульбактама соответствовали требованиям Американской и Европейской фармакопей, предъявляемым к содержанию активной субстанции в лекарственном препарате.

Различий в стабильности препаратов по содержанию сульбактама и цефоперазона после разведения содержимого флаконов (на 12-м и 24-м часах хранения препаратов при комнатной температуре) практически всех производителей отмечено не было (рис.3). Однако заслуживает внимания препарат Сульперацеф, для которого наблюдалось уменьшение концентрации цефоперазона на 15% после 24 часов хранения.

Результаты испытаний стабильности относятся к важнейшим параметрам, которые необходимо учитывать, поскольку малая стабильность может привести к токсичности лекарств или к возрастающей потере активности (Мешковский А.П., 2003; German R. et al., 2010).

Все флаконы исследованных препаратов не содержали нерастворимых примесей в значимых количествах.

Рис. 3. Стабильность при комнатной температуре в разведенных препаратах сульбактама и цефоперазона

3. Сравнительный анализ препаратов меропенема

При сравнении качества оригинального препарата меропенема Меронем (AstraZeneca) и генерических препаратов: Меропенем Спенсер (Cooper Pharma) и Меропенем Веро (Шенжен Хайбинь Фармасьютикал), значимых отличий в содержании активного компонента не выявлено. Содержание меропенема во флаконах препарата Меронем варьировало от 96,53% до 102,73% (среднее ± СО: 99,61 ± 1,74%), во флаконах Меропенем Спенсер от 95,02% до 101,97% (среднее ± СО: 98,19 ± 1,96%), во флаконах препарата Меропенем Веро от 101,01% до 106,78% (среднее ± СО: 103,46 ± 1,69%). Изученные образцы препаратов соответствовали требованиям Британской, Американской и Европейской фармакопей, предъявляемым к содержанию активной субстанции в лекарственном препарате.

Стабильность меропенема после разведения содержимого флаконов была оценена после 12 и 24 часов хранения препаратов при комнатной температуре в защищенном от света месте, в связи с тем, что на свету происходит разложение активного вещества меропенема. Судя по содержанию активного вещества в растворах препаратов при хранении, значительных различий в их стабильности не отмечается (рис.4).

Все препараты меропенема оригинальный Меронем и генерические Меропенем Спенсер и Меропенем Веро имели растворимую примесь (рис.5). Установленный с помощью ВЭЖХ состав растворимой примеси был сопоставим в препаратах всех производителей. Данная примесь расценивается как продукт деградации меропенема, что доказывается увеличением размеров хроматографического пика примеси пропорционально уменьшению концентрации меропенема при хранении

разведенного препарата. Относительное содержание указанной примеси (выраженное как частное площади пика примеси к площади пика меропенема) составило <0,25% для Меронема и Меропенема Веро и <0,41% для Меропенема Спенсер.

Рис. 4. Стабильность меропенема при комнатной температуре в разведенных препаратах (суммарные данные)

а . □ а і в і о . и □ і вЦ а .ааи-і о .ааі2:і и .аоііЯ

<

а .ааов] а к:т • □ .□ао2:|

-□ асог - а . и о 04

А

ч ?

V

Рис.5. Наложенные хроматограммы препаратов Меронем, Меропенем Веро и Меропенем Спенсер (увеличенные хроматограммы)

Чистота препаратов является важным фактором, который обеспечивает эффективность антибактериальной терапии (Марцевич С.Ю. и др., 2004).

Химические растворимые примеси, появляющиеся в процессе синтеза того или иного лекарства или из-за его нестабильности, могут спровоцировать токсические явления при его употреблении. Примеси и продукты деградации как результат изменения формы соли активного компонента потенциально могут оказывать генотоксичный эффект (Meredith P.A., 2009). Присутствие неиндентифицированных примесей с содержанием более 0,1% в преларатах-генериках может означать, что они не соответствуют рекомендациям ICH (Vial J. et al., 2008).

Исследованные образцы препарата Меропенем Спенсер характеризовались недопустимо долгим временем растворения содержимого флаконов в воде. Время, необходимое для растворения лиофилизированного содержимого флаконов в воде, было измерено из-за низкой и невоспроизводимой растворимости препарата Меропенем Спенсер. Все препараты меропенема для внутривенного введения имеют рекомендации по растворению содержимого флаконов в стерильной воде для инъекций. Однако, в то время как для полного растворения оригинального препарата Меронема, как нами установлено, требовалось менее 5 минут, растворение содержимого флаконов Меропенем Спенсер занимало от 20 минут до 3 часов. Два флакона последнего препарата содержали видимые на глаз нерастворенные частицы даже через 4 часа после разведения и при условии периодического встряхивания в течение этого времени (рис.6).

Рис. 6. Фотография флакона № 13 партии № 8D25E Меропенем Спенсер (Cooper Pharma Ltd.)

Судить об эквивалентности генериков оригинальному препарату при низкой растворимости последнего не представляется возможным,

равно как и ожидать от них аналогичного клинического эффекта (Козлов С.Н., 2007).

Флаконы препаратов Меронем и Меропенем Веро не содержали нерастворимых примесей. В то же время, в образцах Меропенем Спенсер после четырех часов растворения содержимого флаконов было обнаружено достаточно большое количество нерастворимых примесей, при чем оно различалось по количеству в разных флаконах (рис.7).

Меронем (AstraZeneca) № партии / флакона

FN300 / 7

\

FN301 /7

f

1

к м

FN301 /8

FR508 / 6

Меропенем Веро (Шенжен Хайбинь Фармасьютикал) № партии / флакона

\Х \

090626171/ 19

090626171/ 22

Меропенем Спенсер

(Cooper Pharma) № партии/флакона

Ч- ШЯШШі "j.

Фп-

<

К <

8D25E / 3

8D25E/4

% ' ■

8D25E/10

8D25E/ 12

Рис. 7. Микрофотографии аналитических фильтров после фильтрации препаратов Меронем, Меропенем Веро и Меропенем Спенсер

Главная опасность наличия в инъекционном растворе твердых частиц - возможность эмболии сосудов, которая может вызвать смертельный исход в случае, если закупоренными окажутся сосуды, питающие сердце или продолговатый мозг (Белоусов Ю.Б., 2003).

Твердые микроскопические частицы примесей могут приводить к развитию нежелательных реакций - скрытым легочным гранулемам, локальным инфарктам в тканях, тяжелым дыхательным расстройствам, вплоть до летальных исходов (Бут Г., 2007). Загрязняющие частицы, возможно, не представляют большую угрозу для неповрежденной ткани, но могут быть особо опасны для пациентов после травмы, хирургического вмешательства, или сепсиса и таким образом предрасположить к осложнениям, типа острого дыхательного болевого синдрома или другим видам патологии (Lehr Н.А. et al, 2002).

4. Сравнительный анализ препаратов левофлоксацина

При сравнении качества оригинального препарата левофлоксацина Таваник (Sanofi Aventis Deutschland, GmbH) и генерического препарата Элефлокс (Ranbaxy Laboratories Ltd.) все образцы не имели значимых отличий в содержании активного компонента.

Содержание левофлоксацина во флаконах препарата Таваник варьировало от 98,57% до 101,24% (среднее ± СО: 99,98 ± 1,33%), во флаконах Элефлокс от 98,51% до 101,21% (среднее ± СО: 99,91 ± 1,35%). Исследованные образцы препаратов соответствовали требованиям Британской, Американской и Европейской фармакопей, предъявляемым к содержанию активной субстанции в лекарственном препарате.

Анализ хроматограмм препаратов показал присутствие незначимых количеств растворимых примесей (с площадью пиков, не превышающей 0,1% от площади пика основного вещества) в образцах обоих препаратов. Это присутствие выразилось в единственном пике неидентифицированной примеси со временем удерживания 3,42 мин на хроматограммах обоих препаратов (рис.8). Относительная концентрация и спектры поглощения данной примеси были идентичны у сравниваемых препаратов.

Все препараты были свободны от нерастворимых примесей.

5. Сравнительный анализ препаратов азитромицина

При сравнении качества оригинального препарата азитромицина Сумамед (Pliva, Хорватия) и генерических препаратов Азинорт (Neon Laboratories Ltd, Индия) и Азитрал (Alembic Ltd, Индия) выявлены значимые различия в содержании активного вещества. Только образцы оригинального препарата Сумамед содержали заявленное количество азитромицина (среднее ± СО: 100,1% ± 1,9%) и, таким образом, полностью соответствовали требованиям Британской, Американской и Европейской фармакопей. Содержание азитромицина во флаконах генерических препаратов существенно варьировало и не достигало заявленных значений: во флаконах Азинорт от 75,0% до 96,0% (СО: 89,3% ± 4,7%), во флаконах препарата Азитрал от 90,0% до 99,0% (среднее ± СО: 94,3% ± 2,9%).

Стабильность азитромицина после разведения содержимого флаконов была оценена после 12 и 24 часов хранения препаратов при комнатной температуре (рис.9). Судя по содержанию активного вещества в растворах препаратов при хранении, отличий по показателям стабильности оригинального и воспроизведенных препаратов азитромицина не отмечается.

Исследованные препараты оригинальный Сумамед и генерические препараты Азинорт и Азитрал содержали различные растворимые примеси, детектируемые на хроматограммах (рис.10). Относительные площади пиков всех выявленных примесей составляли до 0,4% от площади пика основного вещества.

В образцах всех препаратов обнаружился пик примеси со временем удерживания 2,21 мин. В соответствии со спецификацией препаратов, данный пик был идентифицирован как лимонная кислота. Значимых

различий в относительном содержании лимонной кислоты в исследованных препаратах не обнаружено.

Рис. 9. Стабильность азитромицина при комнатной температуре в разведенных препаратах (суммарные данные)

Образцы препарата Азитрал содержали дополнительный пик неизвестного вещества с временем удерживания 3,51 мин, площадь которого относительно площади пика азитромицина составила (среднее ± СО) 0,40% ±0,03%.

Образцы препарата Азинорт содержали дополнительный пик неизвестного вещества с временем удерживания 3,47 мин, площадь которого относительно площади пика азитромицина составила (среднее ± СО) 0,31% ± 0,04%. Образцы препарата Сумамед содержали дополнительный пик неизвестного вещества с временем удерживания 6,14 мин, площадь которого относительно площади пика азитромицина составила (среднее ± СО) 0,40% ± 0,02%.

Время растворения содержимого флаконов (при комнатной температуре и умеренном встряхивании) составило (среднее ± СО): для препарата Сумамед 4,5 ± 1 мин, для препарата Азинорт 6,0 ± 1 мин, для препарата Азитрал 18,1 ± 1 мин. Таким образом, оригинальный препарат Сумамед характеризовался наиболее быстрой растворимостью лиофилизированного содержимого флаконов (4,5 ± 1 мин).

Фильтрация через аналитические фильтры не выявила наличия нерастворимых частиц ни в одном из исследованных препаратов.

Рис. 10. Образцы хроматограмм препаратов: Азитрал (а), Азинорт (б), Сумамед (в)

ВЫВОДЫ

1. По содержанию активных веществ генерические препараты Медоцеф, Меропенем Веро, Меропенем Спенсер, Элефлокс не отличались от оригинальных препаратов Цефобид, Меронем, Таваник и соответствовали требованиям Британской (95%-105%), Американской (90-110%) и Европейской (85-115%) фармакопеи.

2. Генерические препараты Сульцеф, Сульмовер и Сульперацеф по содержанию цефоперазона и сульбактама соответствовали требованиям Американской и Европейской фармакопей. По содержанию цефоперазона один образец оригинального препарата Сульперазон и два образца генерического препарата Цебанекс не соответствовали требованиям трех фармакопей. Содержание азитромицина во флаконах генерических препаратов Азинорт и Азитрал, в отличие от оригинального препарата Сумамед, существенно варьировало и не достигало заявленных значений.

3. Все изученные нами генерики оригинальных препаратов Цефобид, Сульперазон, Меронем, Сумамед не имели значимых отличий в стабильности активных веществ по сравнению с оригинальными препаратами, кроме препарата Сульперацеф, у которого отмечалась низкая стабильность цефоперазона.

4. Генерики оригинальных препаратов Цефобид, Сульперазон, Меронем, Таваник, Сумамед имели одинаковый с оригинальными препаратами спектр растворимых примесей, кроме препарата Меропенем Спенсер, для которого относительное содержание найденной растворимой примеси в два раза превысило ее содержание в оригинальном препарате (0,41%).

5. Оригинальные препараты Цефобид, Сульперазон, Меронем, Таваник, Сумамед и их генерики были свободны от нерастворимых примесей, кроме препарата Меропенем Спенсер, в котором было обнаружено их достаточно большое количество. Одновременно он характеризовался недопустимо долгим временем растворения (< 3 ч). Также растворение препарата Азитрал занимало в четыре раза больше времени, чем оригинального препарата Сумамед и в три раза больше, чем препарата Азинорт.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• В медицинской практике рекомендуется использовать наряду с оригинальными препаратами Цефобид (Pfizer Inc.), Меронем (AstraZeneca Ltd.), Таваник (Sanofi Aventis, GmbH) их генерики: Медоцеф (Medochemie Ltd.), Меропенем Веро (Шенжен Хайбинь Фармасьютикал Ко. Ltd.), Элефлокс (Ranbaxy Laboratories Ltd.), соответствующие требованиям Британской, Американской и Европейской фармакопеи.

• Предлагается не использовать вместо оригинального препарата Сумамед (Pliva, Ltd.) его генерики: Азинорт (Neon Laboratories Ltd.) и Азитрал (Alembic Ltd.), не содержащие заявленное количество активного вещества, и вместо оригинального препарата Меронем (AstraZeneca Ltd.) генерический препарат Меропенем Спенсер (Cooper Pharma Ltd.), исследованные образцы которого содержали большое количество нерастворимых примесей.

• Целесообразно использовать генерики Сульцеф (Medochemie) и Сульмовер (Suzhou Dawnrays Pharmaceutical), соответствующие требованиям Американской и Европейской фармакопей, а не оригинальный препарат Сульперазон (Pfizer) и генерические препараты Цебанекс (Orchid), не содержащие заявленное количество активного вещества, и Сульперацеф (ABOLMed), характеризующийся низкой стабильностью цефоперазона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цюман Ю.П. Об адекватности замены генериками внутривенных форм оригинальных препаратов: нужны ли сравнительные исследования? / A.A. Никулин, Ю.П. Цюман, A.A. Мартинович, М.В. Эйдельштейн, P.C. Козлов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. -2010. -Т. 12, № 1. - С. 31-40.

2. Цюман Ю.П. Азитромицин: сравнение качества инъекционных лекарственных форм оригинального препарата и его воспроизведенных препаратов / A.A. Мартинович, М.В. Эйдельштейн, Ю.П. Цюман, P.C. Козлов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2011. - Т. 13, № 4. - С. 294-304.

3. Цюман Ю.П. Высокоэффективная жидкостная хроматография как метод анализа качества антимикробных препаратов / Ю.П. Цюман // ВестникСГМА: спецвыпуск.-2010.-С. 120-121.

4. Tsuman J. Moxifloxacin concentration in plasma and pancreatic pseudocyst fluid of patients with chronic pancreatities / A. Ovsyankin, R. Kozlov, A. Martinovich, G. Gerasimov, J. Tsuman // 21st ECCMID (European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)/27th ICC, abstracts accepted for publication only, Smolensk, RU, 2011. - № R2284. - S680.

5. Цюман Ю.П. К вопросу о применении генерических антибиотиков в медицинской практике / Ю.П. Цюман // Сб. науч. докладов международной научно-практической конференции «Профилактика основной принцип отечественного здравоохранения», матер. Международной научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедры физической культуры, ЛФК и спортивной медицины и 60 -летию Областного врачебно-физкультурного диспансера, 20-21 мая, г. Смоленск,2011.-С. 156-158.

6. Цюман Ю.П. Методические основы количественного определения антибиотиков при анализе качества генерических препаратов / Ю.П. Цюман // Сб. науч. докладов международной научно-практической конференции «Профилактика основной принцип отечественного здравоохранения», матер. Международной научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедры физической культуры, ЛФК и спортивной медицины и 60-летию Областного врачебно-физкультурного диспансера, 20-21 мая, г. Смоленск, 2011. - С. 158160.

7. Цюман Ю.П. Практический подход к выбору препаратов некоторых оригинальных и генерических антибиотиков для парентерального применения при лечении пневмоний / Ю.П. Цюман // Вестник СГМА. - 2011. - № 4. - С. 68-69.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ, HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография,

high performance liquid chromatography ГХ газовая хроматография

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖХ жидкостная хроматография

ЛС лекарственные средства

МНН международное непатентованное название

СО стандартное отклонение

ТХ, ТСХ тонкослойная хроматография

УФ детекция ультрафиолетовая детекция ЯМР ядерный магнитный резонанс

FDA Food and Drug Administration, Управление

по контролю за пищевыми продуктами и ЛС ICH The International Conference on Harmonisation of

Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use, Международная Конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком GMT Good Manufacturing Practice, Надлежащая

производственная практика USP United States Pharmacopea, Фармакопея США

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Печ. листов 1,0. Дата сдачи в печать 06.03.2012 г. Заказ № 1693/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70