Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Исследование по созданию детских лекарственных форм антацидного и противокашлевого действия

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ Українська фармацевтична академія

На правах рукопису Для службового користування Прим.

ПРОХВАТИЛО Олена Іванівна

ДОСЛІДЖЕННЯ ПО СТВОРЕННЮ ДИТЯЧИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ АНТАЦИДНОЇ ТА ПРОТИКАШЛЬОВОЇ ДІЇ

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків - 1993

/ ,

/ у' . ,4."

Робота виконана в лабораторії технології дитячих лікарських форм Державного наукового центру лікарських засобів.

Науковий керівник - доктор фармацевтичних наук, професор В.М.Спиридонов

Офіційні опоненти - доктор фармацевтичних наук, професор В.І.Чуєшов

доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник П.І.Кабачний '

Провідна організація - Запорізький медичний інститут

Захист лисестапії відбудеться п 1$ ” 1^-®1993 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 066.09.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, Харків, вул.Пушкінська,53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці адміністративного корпусу Української фармацевтичної академії /310002,Харків,

вул .Пушкінська, 53/.

Автореферат розісланий " ^ ______1993 р#

Вчений секретар спеціалізованої ради Д С68.09.0І доктор фармацевтичних наук, професор

Д. 1 .Дмитрі евс ький

Актуальність теми. В терапії дітей специфічність лікарської форми мав набагато більше значення, ніж в терапії дорослих, тому, що наявність різних вікових груп вимагає одержання для них відповідних точних доз препаратів, корекції смакових властивостей та забезпечення зручністю прийому в залежності від показників, віку та стану дитини. Звідси виникає першорядна необхідність створення перораль-них дитячих лікарських форм для прийому в рідкому стані, яка забезпечує природний та щадячий шлях їх введення.

Цілеспрямоване введення різних смакових, консистентних та стабілізуючих добавок у дитячі лікарські форми виправдано не тільки з фізико-хімічної та споживацької сторони, але й з фармакологічної, тому, що це забезпечує в багатьох випадках більш високу біодоступ-ність, специфічну активність, нешкідливість, пролонгуючу дію та мікробну чистоту, що в цілому ставить їх, у порівнянні з деякими лікарськими засобами-аналогами, на більш високий ступінь ефективності, якості та конкурентоспроможності.

З економічної точки зору створення дитячих лікарських форм, розрахованих на курс лікування дитини, що містять в 2 - 5 разів менше дорогих лікарських речовин, ніж упаковки для дорослих, призводить до різкого скорочення витрат субстанцій, що в умовах гострого дефіциту має більший соціальний та економічний ефект, який полягає у випуску з однакової кількості сировини у декілька разів більше готової продукції.

В терапії дитячих хвороб особливе місце займає лікування органів травлення та верхніх дихальних шляхів. Так, хронічний гастрит у старшій групі дітей /вікова група/ виявлено більш ніж в 40^ випадків, а запаленнями верхніх дихальних шляхів діти хворіють декілька разів на рік.

Ця проблема поглиблюється ще й тим, що відсутні спеціальні дитячі лікарські форми для терапії вищеназваних захворювань. Тому створення пероральних дитячих лікарських форм антацидної та протикашльової дії е актуальним завданням вітчизняної фармації та охорони здоров’я.

Мета роботи. Розробка складів та технології одержання дитячих лікарських форм антацидної та протикашльової дії, володіючих високою бІОДОСТуПНІСТЮ, достатньої) стійкістю, необхідною точністю та легкістю дозування, приємними смаковими властивостями, стабільністю при зберіганні.

' Основні завдання дослідження.

- науково обгрунтувати вибір лікарських речовин для створення дитячих лікарських форм антацидної та протикашльової дії;

- г.квчити мааливість одержання мукалтину, який відповідає вимогам Дергавної Фармакопеї XI видання з мікробної контамінації;

- гавчити вплив різних вуглеводів на маскування смаку лікарських речовин;

-• провести дослідження впливу різних стабілізаторів на фізичну стійкість суспензій лікарських речовин;'

- науково обгрунтувати склади та технології одержання гранул "Кальнагін" та "Ефемубран".

Наукова новизно. Розроблено ефективний склад нового антацидного, иротивиразкового препарату для дітей під назвою "Кальмагін" для вживання у вигляді приємної на смак суспензії. Препарат вигідно відрізняється за рядом показників специфічної активності, нешкідливістю та зручні сто використання в педіатрії. Оригінальність препарату захищено авторським свідоцтвом И437023.

Вивчено взяєиоеплие лікарських та допоміжних речовин, умов їх обробки на стабільність лікарської форми у гранулах та суспензії, мікробну контамінацію, технологічність процесу одержання проміжних

4

та кінцевого продуктів, внаслідок чого розроблено промисловий спосіб одержання нальмагіну.

Досліджено різні методи обробки мукалгикзг та знайдено оптимальні умови деконтакінації, що дозволило підвищити його якість.

Розроблено та науково обгрунтовано оригінальний скл&п та технологію одержання протикашльового препарату під назвов"ЕІемубран" -гранули для суспензії, на основі рослинних та сгатетжтия субстанцій.

Практична значимість роботи. Розроблено та затверджено нормативно-технічну документацію, згідно якої впроваджено в промислове виробництво дитячу лікарську форму "Кальмарін” - гранули для суспензії на Дослідному заводі Державного наукового центру лікарських засобів /ДЗ ДЩЛЗ/ та Луганському хіміко-фармацевтичному заводі /акти впровадження від 20.10.85 р. та від 30.11=88 р./

Розроблені та затверджені техніко-економічнз обгрунтування, лабораторний технологічний регламент ка одержання гранул "Ефемубран", згідно з яким на ДЗ ДЩЛЗ проведено наробку на збільшених завантаженнях /акт про наробку від 13.03,91 р./.

Апробація роботи. Основні результати дослідження доповідались на 4-му з'їзді фармацевтів України /Запоріжжя, 1934/; Всесоюзній науково-технічній конференції "Актуальннфроблемя создания лекарствен ных форм с заданными биофармацевтическими свойствами" /Харьков,1989/; Всесоюзній науково-технічній конференції "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств" /Москва,1991/; 1-ій Республіканській науково-технічній конференції ’’Оптимизация производства и анализа таблетированных лекарственных препаратов" /Львов,1992/.

За матеріалами дослідження опубліковано 9 робіт та одержано авторське свідоцтво СРСР №1437023 на антацидний засіб "ІСалькягін".

Обсяг та структура дисертації.

Д’лсергаційна робота викладена на 141 сторінках машинопису, складається із вступу, огляду я і т ера тури/гло ва І/, експериментальної частики /глава 2 - 5/, кагальних висновків, списку літератури та додатку. Робота ілюстрована 28 таблицями та 16 рисунками. Бібліографічний псназчик місгнть 177 найменувань /137 російською тв 40 іноземною мовами/.

У вступі сформульована актуальність, мета та завдашя дослідження, наукова новизна, практичне значення роботи.

Б огляді літератури /глава І/ наведені відомості про сучасні лікарські аасоби, цо виробляються в країнах СВД та ва кордсноы, використання допомігших речовин, методів стерилізації лікарських речовин, відомості про упаковку дитячих лікарських форм.

У главі 2 описано об’єкти гга иєтоди дослідження.

У главі 3 ЕИіиадено відомості по розробці складів двох дитячих лікарських форм антацидної та протикашльової дії, вивченню фізичної стійкості суспензій ентацидів та муколтину, шливу вуглеводів на маскування смаку суспензій, о також шливу стабідізаторів-гогусників на фізичну стійкість суспензій антацидів та мукалткну.

У главі 4 описані дослідження з розробки технології одержання гранул "Кальмагін" яа "Ефемубран", наведені їх технологічні схеми.

Глава 5 присвячена фармакологічним дослідженням та оцінці якості гранул "Кальмагін".

Положення, со виносяться на захист;

- теоретичні та експериментальні дослідження з розробки складів та технолог і ї одержання двох препаратів антацидної та протикашльової дії - гранул "Кальмагін” та "Ефемубран“;

- результати оцінки якості та фармакологічного вивчення препарату "Кальмагін".

б

І. Вибір діючих лікарських речовин для створення дитячої лікарської форми антацидної дії.

З метою розробки препарату для корекції кислотно-лужної рівноваги в організмі, наші дослідження були направлені на створення комбінованої лікарської форми для дітей антацидної дії.

З ряду протикислотних засобів нами вибрані як антациди речовини, які мають найбільший показник добутку розчинності - нерозчинні кальцію карбонат осаджений та магнію карбонат основний.За фармакологічною дією кальцій та магній карбонати відносяться до антацидів сповільненої дії. Для збільшення швидкості наступу терапевтичної дії у вибрану суміш антацидів ввели натрію гідрокарбонат.

Кількісні співвідношення діючих лікарських речовин нами вибрані за їх антацидною діао в дослідах іп за методом Горда,

Мартіна та Тейлора. Для цього були приготовлені штучні суміші з різним вмістом антацидів. /табл. І/.

Таблиця І.

СКЛАД ШТУЧНИХ СУМІШЕЙ АНТДЦЦДІВ

____КІлькісний_вміст_пнтаци5Іві_г/І00_мл_________________________

№ п/п Кальцію карбонат магнію карбонат натрію гідрокарбонат

осаджений основний

І. 1,6 2,6 1,6

2. 2,8 4,2 2,8

3. 4,0 6,0 4,0

4. 5,2 7,8 5,2

5. 6,4 9,6 6,4

Метод полягає в тому, ще в суспензії штучних сумішей антаци-дів додавали по 3 мл І н розчину соляної кислоти і через кокні 5 хвилин протягом ЗО хвилин визначали показник pH суспензії.

Початкова концентрація соляної кислоти /pH 1,8/ та періодичне додавання її в рівних кількостях /ип/ г, галезсності від складу штучних сумішей антацидів імітувало виділення шлункового соку.

Антацидну активність оцінювали за показником pH суспензій досліджуваних складів штучних сумішей, цо повинен наближатися до показника pH нейтрального середовища ї<а ве кількістю мл соляної кислоти, додаваної в суспензії до отримання показника pH 1,8, імітуючого виділення шлункового соку. Для порівняння отриманої антацидної дії використовували суспензію таблеток "Вікалін".

Результати досліджень представлені в табл.2.

Таблиця 2

ПОРІ ШШІЬНІ ПОКАЗНИКИ АНТАЦИДНОЇ ШИШОСТІ СКЛАДУ В ДОСЛІДАХ

Склад /Рп/п/ Показник pH суспензії при Кількість І н розчину

сумішей анта- додаванні 3 мл І н розчину соляної кислоти,необхідн.

цидів з водою соляної кислоти для доведення до показ-

ника pH 1,8

на час дода- через ЗО мл ммоль

вання хвилин

Суспензія вікаліну 2,51 2,73 8 2 92

Суміш М 2,40 2,51 5 182,5

Суміш )?2 3,90 4,40 6 219

Суміш КЗ 5,61 6,06 9 328,5

Суміш №4 5,66 6,00 9 328,5

Суміш №5 6,00 6,10 10 365

Встановлено, що оптимальним є співвідношення діючих речовин у суміші № 3 /табл.2/. Таке співвідношення компонентів дає можливість одержати очікуваний показник рН, близький до нейтрального середовища. В цей же час, для цієї ж суспензії кількість додаваної соляної кислоти для одержання показника рН 1,8 дорівнювала 9 мл.

2. Вибір діючих лікарських речовин для створення препарату протикашльової дії.

З метою розробки препарату для лікування грипу, гострих респіраторних вірусних інфекцій, бронхітів наші дослідження були направлені на створення комбінованоі лікарської форми для дітей протикашльової ДІЇ.

Як протизапальний засіб з наявних лікарських речовин обраний антипірин, який володіє найменш вираженою побічною дією та достатньою терапевтичною активністю.

Як спазмолітична та бронхорозширююча речовина обраний ефедрину гідрохлорид, який є доступним та сумісним з іншими діючими і допоміжними речовинами.

Як седативний засіб для розроблюваної лікарської форми протикашльової дії обраний натрію бромід, який найчастіше використовується в дитячій практиці та сумісний з іншими компонентами обираючого складу.

З наявних у вітчизняній медицині відхаркуючих засобів нами вибрані мукалтин та натрію бензоат. Мукалтин - полісахарид природного походження, достатньо ефективний, нешкідливий; натрію бензоат використовується як синергіст дії мукалтину. Крім цього, він володіє антисептичними властивостями.

При мікробіологічному аналізі обраних діючих речовин для розроблюваної лікарської форми для дітей було встановлено, що всі інгредієнти, окрім мукалтину, відповідають вимогам Державної Фармакопеї XI видання /Щ XI/ за мікробною контамінацією. ч-

Мукалтин, як природний продукт, підпадає мікробному забрудненню.

Аналіз показав, що число мікроорганізмів у мукалтині, виготовленому на ВО "Львівфарм" складало ІО^ЮО/г. Тому нами проведено дослідження по вивченню його стерилізації та можливості зниження мікробної контамінації відповідно до вимог ДФ XI.

З ці є® метою випробувано різні методи стерилізації мукалтину -термічний, що включає повітряний та паровий способи; хімічний -обробку різними розчинами консервантів; радіаційний - опромінення на лінійному прискорювачі електронів. Одержані результати представлено на колових діаграмах /рис. 1,2,3,/.

При термічному методі стерилізацію мукалтину проводили у сушильній шафі при температурі ІОО°С та І20°С; час експозиції складав

15.30.60 хвилин. Мікробіологічний аналіз мукалтину після таких умов обробки показав лише незначне зменшення числа мікроорганізмів. /рис.І/.

Обробху субстанції паровим способом здійснювали при тмепературі І20°С та тиску пару 0,11 МПа у автоклаві; час експозиції складав

15.30.60 хвилин.

Встановлено, що тільки при витримці мукалтину у автоклаві протягом 60 хв. нами одержані зразки, у яких вміст мікроорганізмів відповідає вимогам ДФ XI, але при цьому спостерігалась термічна деструкція полісахариду, про яку судили за зміною кольору.

При хімічному методі стерилізації /рис.2/ обробку мукалтину проводили 70% та 96% спиртом та розчинами консервантів. Суміші мукалтину з різними консервантами витримували протягом 30,60 хв. та 24 год.

Встановлено, що тільки використання катаміну АБ дає можливість одержати мукалтин з вмістом бактерій 10 КОО/г, але і в цьому випадку спостерігалось змінення кольору мукалтину.

а - повітряний

1 - час експозиції при Т ІОО°С - ЗО хвил.

2 - - " - - " - - " 0- - 60 хвил.

3 - час експозиції при Т 120 С - 15 хвил.

4--"--" - -"--ЗО хвил.

/ деструкція мукалтину/

б - паровий'

1 - час експозиції в автоклаві - 15 хвил.

2 - _ зо хвил.

3 - - 60 хвил.

Помітки до рисЛ,2,3,4;

заштриховане концентричне коло - вміст мікроорганізмів до обробки

відсічені пунктиром сегменти - допускаємий вміст за Д5 XI бактеоііі до 1000, грибів до 100 '

заштриховані відсічені сегменти з цифрами - вміст мікроорганізмів та їх кількість після обробки

N

РИС. І МІКРОБНА КОНТАМІНАЦІЯ МУКАЛТИНУ ДО ТА ПІСЛЯ ТЕРМІЧНОЇ ОБРОБКИ

»-НО* СО

І - бактері ї II - гриби

70% спирт

- час експозиції - ЗО хвил.

- - 60 хвил.

" - - 24 години

1 - час експозиції - ЗО хвил.

2 - - " - - 60 хвил.

3 - - " - - 24 години

1 - обробка сорбіновою кислотою 0,1%

2 - - " - натрію бензоатом І,Кб

3 - - " - сумішшю ніпагіну /0,05%/ з ніпазолом /0,

4 - - " - катаміном АБ 0,01%

РИС.2 МІКГОБНА КОНТАМІНАЦІЯ МУКАЛТИНУ ДО ТА ПІСЛЯ ХІМІЧНОЇ ОБРОБКИ

,02%/

гас.З МІКРОБНА КОНТАМІНАЦІЯ МЙШТИНУ ДО ТА ПІСЛЯ РАДІАЦІЙНОЇ ОБРОБКИ

1 - доза опромінювання 0,5 Мрад

2 - - " - 10 Мрад

3 - - " - 15 Мрад

4 - - " - 2.0 Мшл

rac'4 +КОНТАМІШІЯ МЛШІИНУ

му^мй™ “ гоя>™-

Радіаційну обробку мукалтину /рис.З/ проводили на лінійному прискорювачеві електронів спільно з співробітниками Українського фісико-техиічного інституту. Дози опромінювання варіювали від

0,5 Мрад до 2,5 Мрад.

Як видно о рис.З, вже при найменшій дозі опромінювання /0,5 Мрад/ одержували мукалтин, який відповідає вимогам ДФ XI за мікробно» контамінацією.

При вивченні якісних показників мукалтину до та після опромінювання встановленого він відповідає вимогам фармакопейної стаїті на мукалтин /й'С 42-2193-04/.

Поряд о радіеціїішш методом нами була проведена робота по вивченню цодлиессті зішасннк мікробної контамінації мукалтину шляхом використання роторно-вакуумної сушарки. Робота проведена спільно

о старшим науковим співробітником лабораторії технології фіто-хіміч-них снрсбнацгв ДНЦЛЗ, к.хім.н. Приваловой Е.Г.

&.сперимснгалшо Еотанозлено, що технологічні параметри сушіння мукалтину на цьому обладнанні дали можливість стабільно одеркувати продукт, який иідпопідає оа мікробною контамінацією мукалтину, одержаному при радіаційному методі стерилізації.

Не рис.4 представлені результати мікробної контамінації мукалтину до та після сушіння на роторно-вакуумній сушарці.

Таким чином, знайдене нами технологічне рішення проблеми зниження мікробної контамінації мукалтину дозволило використати більш сучасне технологічне обладнання - роторно-вакуумну сушарку замість використання дорогого та складного методу стерилізації, який вимагає окремих виробничих площ. Удосконалена технологія одержання мукалтину впроваджена в промислове виробництво в І991 році на БО "Львівфарм".

Одермння мукалтину, чистого в мікробіологічному відношенні /рис.4/ дозволило ввести його як діючу речовину до складу препарату

протикашльової дії.

На підставі проведених експериментальних досліджень в лабораторі ї пікової фармакологі! ДКЦЛЗ, саа.лаб.д.мод.и., проф.Г.В.Ойолеицева, була вибрана приведена ттече кількість кожного з компонентів з розрахунку на одну дозу / г / : иітгшірину - 0,025, ефедрину -гідро-хлориду - 0,0025, натрію броміду - 0гС5? ііатріга бензоату - 0„05„ мукалтину - 0,05.

3. Вивчення спливу вуглеводів на маскування смаку вибраних діючих речовин.

Солоно-лужний смак антацидних речовин зумовлений введенням натрію гідрокарбонату. ’

Неприємним гірким смаком володіють діючі ліїшрські речовини, крім натрію бензоату га мукалтину, які входять до склада' протикашльового препарату.

Для розв’язання завдання по створенню лікарського препарату для дітей з приємними смаковими властивостями, тс коригенгн смаку вивчені фруктоза, глюкоза, сорбіт, ксиліт, цукоре фруктові сиропи та їх композиції. Концентрації коригентів, що вивчалися, варіювали у межах від І0& до 65%. Оцінку смаку проведено за методикою А.І.Теицової.

Оптимальне значення числового індексу / 4,2 бали/ для суспензії антацидів отримали при введенні цукру а концентрації 64%.

Оптимальне значення числового індексу смаку / 4,6 бали / для суспензії протикашльового препарату одєрзаги при введенні цукру в концентрації 15%.

4. Вивчення впливу різних стабілізаторів-загусників на фізичну стійкість суспензії антацидів та мукалтину.

Виходячи з того, що у антацидному складі порошки кальцію та магнію карбонатів практично нерозчинні у воді, а у протикашльовому -мукалтин при змішуванні з водою утворює в’язкі та мутні розчини, тс перйзаченею лікарською формою для перорального вяиезння може бути суспензія.

Вивчення фізичної стійкості нестабілізованих суспензій антацидів та мукалтину за допомогою методу седиментації показало, що осад часток твердої фази спостерігається в перші хвилини. Тому для створення дитячих лікарських форі, які застосовуються у рідкому вигляді /суспензії/, необхідне введення стабілізаторів-загусників, що забезпечують достатню стійкість та необхідну точність дозування.

Як стабілізатори-загусники для суспензії антацидів нами досліджені метилцелюлоза-100, натрію КЩ, гліцерин, полі вині лпі ролі дон, пропилен-гліколь, взяті в різних концентраціях./ рис. 5 /.

РИС.5 ДІАГРАМА ФІЗИЧНОЇ СТІЙКОСТІ СУСПЕНЗІЇ АШЦВДІВ З РІЗНИМИ СТАБІЛІЗАТОРАМИ:

1 - антациди+цукор в концентрації 2056. 40%, 64%

2 - антациди+цукор 64%+ натрію КШ 0,1%. 0,3%

3 - теГ + Щ-ІОО 0Д%Д&

4 - те ж + гліцерин 2.0%. 6,0%

5 -

6

те ж те ж

те ж

^ АУІІЦСипп

+ ПШ 0Ж ІЛ . _

-*■ пропиленглхколь 1,0%, 6,0%

Встановлено, іцо найбільшою стійкістю / 15 хв. та більше / володіють суспензії антацидів, які вміщують натрію КЩ в концентрації

0,3%. Крім того, натрію КМЦ вибрано в якості стабілізатора-загусника, їоді як за літературними даними, він підсилює дію антацидів, а також володіє обволікаючим, адсорбуючими властивостями, протизапальною дією,

З метою одержання стійких суспензій мукалтину, вивчено натрію альгінат, натрію КЩ, полівинілпіролідон, пектин, гліцерин /рис.6/.

І

$

2

і'0

'й 5 З £

о, є

о,і

г.о

0,1

15

1,0

1,0

1 2 З 4 £■ Є

РКС.6. ДІАГРАМА ФІЗИЧНОЇ СТІЙКОСТІ СУСПЕНЗІЇ МШШШУ З РІЗНИШ СТАБІЛІЗАТОРАМИ:

1 - суспензія мукалтину + цукор в концентрації 15%

2 - суспензія мукалтину + цукор 15% ■+ натрію альгінат

3 -

4 -

5 -

6 -

те ж

те ж те ж

0,1%, 0,6%

+ натрію 0,1%,

+ ПШ 1,0%, 3,0%

+ гліцерин 1,0%, 2%

+ пектин 0,5%, 1,0%.

+

Встановлено, що введення натрію альгінату в концентрації 0,6% призводить до одержання суспензії, стійкої протягом часу /до 10 хв./, достатнього для вживання одної дози препарату.

Перевагою натрію альгінату, у порівнянні з іншими допоміжними речовинами, є те, що за літературними даними, він володіє радіопро-текторною та протизапальною дією.

Таким чином, проведені-нами дослідження по стабілізації суспензії розроблюваних двох лікарських препаратів для дітей дозволили одержати достатньо стійкі суспензії для дозування їх необхідною точністю. Однак, з метою розробки стійких при тривалому зберіганні лікарських форм, нами запропоновані гранули для суспензії.

Препарату антацидної дії нами присвоєна назва "Кальмагін",

Препарату протикашльової дії нами присвоєна назва "Ефемубран".

Порівняльна фармакологічна характеристика препарату "Кальмагін" та його аналогів /суспензія "Альмагель" та таблетки "Вікалін"/, проведена спільно з співробітниками лабораторії вікової фармакології ДНЦЛЗ /зав. лаб. д. мед. н., проф. Г.В.Оболенцева/.

Встановлено, що "Кальмагін" швидше, ніж "Вікалін" знижує кислотність шлункового соку до pH 3,5-5, не порушуючи активності пепсину;

за величиною олужуючої дії "Кальмагін” не поступається препарату "Альмагель" та перевершує препарат "Вікалін", не змінюючи буферних властивостей крові;

"Кальмагін" так як і "Вікалін" та "Альмагель" не порушує кислотно-лужної рівноваги в організмі, не подразнює шлунок, не пригнічує рухову активність кишечника;

Препарат "Кальмагін" менш токсичний, у порівнянні з таблетками "Вікалін", токсичність яких перевищує "Кальмагін" в 20 рвзів.

Наведені дані одержані в умовах клініки.

Розроблена нами лікарська форма - гранули "Кальмагін" для суспензії, на відміну від таблеток "Вікалін", створює умови для рівномірного

18 '

розподілу препарату по слизовій шлунку і сприяє більш швидкому та повному контакту з шлунковим вмістом.

5. Розробка технології одержання гранул "Кальмагін" та "Ефемубран".

Розробка технології одержання гранул "Кальмагін" та "Ефемубран" проведена з урахуванням властивостей антацидних інгредієнтів /кальцію карбонату осадженого, магнію карбонату основного, натрію гідрокарбонату/ та порошків, які входять до складу гранул "Ефемубран"-антипірину, ефедрину гідрохлориду, натрію броміду, натрію бензоату, мукалтину, які відрізняються за дисперсним складом, характером поверхні формі кристалів, сипучості, насипної маси,тещо.

Вивчення дисперсності пороків проводили на 5 серіях кожного з досліджуваних лікарських речовин ситовим аналізом.

Встановлено, що за дисперсним складом вицеперераховані порошки неоднорідні /рис. 7/. Тому перед початком технологічного процесу середиьокрупні та крупні порошки необхідно подрібнювати.

З метою розробки оптимальних параметрів технологічного процесу одержання гранул "Кальмагін" та "Ефемубран" нами вивчена тривалість процесу подрібнення порошків. Експериментально встановлено тривалість змішування інгредієнтів після зволоження, природа зволожувача та його кількість. Вивчено вплив різних умов сушіння грануляту.

Враховуючи те, що натрію гідрокарбонат, як гігроскопічна речовина, сприяв злежуваності гранул "Кальмагін" та зменшував їх сипучість у процесі тривалого зберігання, нами в технологію одержання введена операція опудрення гранул аеросилом. Оптимальні значення технологічних параметрів досягнуті при додаванні аеросилу у кількості 0,75 г на одну упаковку / 75 г/. В процесі тривалого зберігання властивості гранул, опудрених аеросилом не змінювались, злежуваність їх не спостерігалась. ,

19

И1С. 7. ДИФЕРЕЩІГіНІ КРИВІ РОЗПОДІЛУ ЧАСТОК ПОРОШКІВ ЗА ФРАКЦІЯМ:

кальцію карбонат осаджений Д/, магнію карбонат основний /2/, натрію гідрокарбонат /3/, антипірин /4/, ефедрину гідрохлорид /5/, натрію бромід /6/, натрію бензоат /7/, мукалтин /8/.

Таким чином, технологічна схема одержання гранул "Кальиагін"

/ рис. 8 / включає такі стадії: ДР — І допоміжні роботи; ТП - І одержання зволоженого гранулату; ЇП - 2 одержання гранул "Кальмагінї УМО - І фасовку та упаковку.

Для упакування гранул запропоновано банки з оранжевого скла місткістю 150 мл з міткою, яка позначає 100 мл з нагвинчуваними кришками, в комплект яких входить мірний стаканчик з рисками від 2,5 до 20 мл.

Вміст гранул в упаковці - 75 І 5%.

На підставі проведених досліджень науково обгрунтовано склад та розроблено технологію одержання дитячої лікарської форми "Кальмагін"-гранули для суспензії. Оригінальність складу препарату захищено авторським свідоцтвом СРСР №1437023.

РКС. 8 ТЕХНОЛОГІЧНА СХЙІА ОДЕРЯАННЯ ГРАНИ "КАЛЬМАГІН"

Склад препарату "Кальмагін" / г на одну упаковку 75 г /:

І. Кальцію карбонат осаджений - 3,0

2. Магнію карбонат основний

- 4,5

3. Натрію гідрокарбонат

- 3,0

4. Натрію КМЦ

- 0,3

5. Аеросил

- 0,75

6. Цукор

-63,45

75,0

Оцінку якості гранул "Кальмагін" проводили відповідно з розробленою та затвердженою тимчасовою фармакопейною статтею /КС 42-1466-84/.

Нами розроблений як більш сучасний, перспективний та оперативний метод кількісного визначення іонів магнію та кальцію у препараті "Кальмагін" з використанням високоефективної іонної рідинної хроматографії для постадійного контролю технологічного процесу одержання гранул "Кальмагін". Робота проведена під керівництвом провідного наукового співробітника відділу вивчення якості лікарських препаратів, к. хім. н. М.Г.Левіна.

Технологічна схема одержання гранул "Бфемубран" відрізняється від технології одержання гранул "Кальмагін" відсутністю стадії опудрювання та фасовкою готового продукту.

Фасовку гранул "Ефемубран" здійснювали в цефленові пакети по 0,9 г на автоматі для однодозової фасовки порошків, розробленому ни НВО "Прогрес'.'

Неки науково обгрунтовано скггад та розроблена технологія одеряаїтя дитячої лікарської форми "К^вмубран“ - гранули для суспензії. Склад препарату “Вуемубран" / г на одну дозу 0,9 г /:

1. Антипірин - 0*025

2. Ефедрину гідрохлорид - 0,0025

3. Натрію бромід - 0,05

4. Натрію бєнзоат - 0,05

5. Мукалтіш - 0,05

6. Натрію альгігат - 0,03

?. Цукор - 0,692

0,9

На підставі проведених досліджень розроблена така изукоііо-'гехніч-на документація на гранули "Нольмагін”: тешіно-ексномічне обгрунтування, лабораторний та дослгдію-лроіжсловнй технологічні регламенти, тимчасова фармзкше&іа статте /ГОС 42-1466-84/.

Одержано акти про впровадження у виробництво препарату ’’Кальками" на Дослідному г^аводі ДЩЛЗ та Донському ХФЗ / акти від ¿0.10и85 р. та від ЗО.II.88 р. /.

На гранули "Щеиубран" розроблені: техніно-еконсмічне обгрунтування та лабораторний теятологічннй регламент. Гранули "В^у-бран" нароблені на Ебільяетп?х здгянт&хгеинях в умовах ДЗ ДЩЛЗ / акт про наробку від 13.03.91 р. /.

висновки

І. На підставі теоретичних то експериментальних досліджень розроблено оригінальний антацидний препарат під назво» "Кальмагін" -гранули для суспензії, який перевищує свої аналоги за рядом показників специфічної активності та менш токсичний, який має приємний смак, його можна точно дозувати дітям будь-якого віку /авт.свід. СРСР №1437023/.

2. В результаті вивчення технологічних властивостей та фізико-хімічної сукупності лікарських та допоміжних речовин, визначення мікробної контамінації, апробації різного обладнання, розроблена технологічна та апаратурна схеми виробництва препарату "Кальмагін", складена та затверджена нормативно-технічна документація, а таиоп здійснено впровадження створеної дитячої лікарської форми в промислове виробництво но Дослідному заводі ДНЦЛЗ та Луганському хіміко-фармацевтичному заводі, /акти впровадження від 20.10.85 р. та 30.11.88 р. /,

3.Длл оперативного контролю лікарських речовин у препараті "Кальмагін" розроблено новий метод кількісного визначенння іонів магнію та кальцію з використанням високоефективної рідинної хромато-графі ї,

4. Досліджено вплив умов подрібнення антацидів на їх якість та фізичну стійкість супензії, показано, що обробка в центробіжно-планетарному млині призводить до змін деяких якісних показників останніх та сприяє підвищенню в 2 - 3 рази стійкості суспензії.

5. Розроблено то науково обгрунтовано оригінальний склад протикашльового, протипростудного препарату у вигляді дитячої лікарської форми під назвою "Ефеиубран" - гранули для суспензії, на основі рослинних та синтетичних субстанції5.,

6. Вивчено умови деконтамінації мукалтину різними методами, у результаті чого розроблено та впроваджено у виробництво на БО "Львіь-фарм" новий спосіб одержанння цієї субстанції, яка відповідає вимога*' ДФ XI з мікробної контамінації.

2'ї

Основний зміст дисертаційної роботи викладений у таких публікаціях:

1.- Л.СД437023 СССР, ШИ4 Л 61 К 9/20 Антацидное средство

/ Г.В.Оболенцева, И.А.Белоусов, В.Н.Спиридонов, Е.И.Вксленко

и др. - Заявл. 2.01.86; Опубл. 15.07.88. .

2. Изучение влияния вспомогательных веществ на стабильность и активность противовоспалителышх и аш-иаллергаческих средств

для детей /В.Н.Спиридонов, Г.В.Оболенцева, П.И.Безрук, Е.И.Вислен-ко н др.//Состояние и перспективн разроботки, производства й использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств: Тез.докл.Всессюз.науч.конф.-Харьков,1?в2.-С.104-105.

3. К вопросу создания детских лекарственных форм /В.II.Спиридонов,

М.А.Трунова, Р.Ф.Ставрова, И.Ф.Белоконь, В.Ф.Болоконь, Е.И.Висленко и др.//Тез.докл.4-го съезда фармацевтов Украинской ССРт Запорожье, 1984.-С.70.

4. Некоторые вопросы создания детских лекарственных форм противовоспалительного и антигистаиинного действия /К.11.Висленко,Е.Т.Еилпкова/ Современные псиек'ш создания и исследования лекарственных форм:

Тез.докл.Всесоан.науч.коиф.-Баку, 1034. - С.,105-106.

5. Разработка состава и технологии детской лекарственной форум кальмагина для лечения гастритов и язвенной болезни /Е.И.Прохватило,

B.Н.Спиридонов, В.Ф.Белоконь, В.Ф и др.//Лктуальнке проблем* создания лекарственных форм с заданными биофарм-ацелтическими свойствами: Тез.докл.Всесоюзлгаучн.-1*ехн.¡сонф. - Харьков, 1989,-

C.72.

6. Изучение возможности получения деконтаминкрованных субстанций растительного происхождения противовоспалительного и бронхоли-тического действия /Е.И.Прохватило, В.Н.Спиридонов,В.Ф.Белоконь

и др.//Актуалыгые проблемы создания лекарственных форм с заданными бнофарыацевтичеснкми свойствпкк:Тез.докл.Всесояз.научно-техн.конф.-

Харьков, 1989. - С. 200. 25

7.Использование природных полисахаридов в детских лекарственных формах /Е.И.Прохватило, В.Н.Слиридонов.Э.Г.Привалова и др./ /Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов:Тез.докл.Всесоюз.научно-техн.конф.- Харьков« 1990.-С.137-138.

В. Вц0ор корригентов вкуса для состава протившростудного.противо-кашлевого действия /Е.И.Прохватило //Создание , исследование и применение новых лекарственных препаратов:Тез.докл.конф. молодых ученых и специалистов. - Харьков. 1991. - С.6.

9. Оценка качества мукалтина после стерилизации различными методами /В.Н.Чушенко, Е.И.Прохватило, В.Н.Спиридонов и др.//Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств:

Тез.докл.Всесоюз.научн.конф. - Москва. I99I.-C.54.

10.Новый метод определения кальция карбоната осажденного и магния карбоната осноеного в препарате "Кальмагин" /Е.И.Прохватило,

М.Г..Левин, Н.В.Асмолова и др.//Оптимизация производства и анализа таблетированных лекарственных препаратов: Материаллы I Республиканской научно-техн.конф.- Львов, 1992. - C.II2.

По/ншо.'пю и ирчлть ()7.()Ъ/П. Формлт 00хЧ4/К>. Офоотн. ипчать. Усл.и.;|. 1,0. Уч.-ичл. 1*0. Гирл* 100. Илкл.ч 2\2.

'510104, Хлрькон, ротапринт ХФТИ