Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии и исследование суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка технологии и исследование суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов
на правах рукописи
Кинасов Дмитрий Гургенович
РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУСПЕНЗИИ АНТАЦИДНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ АЛЮМИНИЯ И МАГНИЯ ГИДРОКСИДОВ
15.00,01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Пятигорск - 2005
1
мн^
49 Мб
на правах рукописи
Кинасов Дмитрий Гургенович
РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУСПЕНЗИИ АНТАЦИДНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ АЛЮМИНИЯ И МАГНИЯ ГИДРОКСИДОВ
15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела
Автореферат
» диссертации
на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
►
Пятигорск - 2005 .
Работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии
Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, доцент
Кузнецов Анатолий Владимирович
Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор
Молчанов Геннадий Иванович
кандидат фармацевтических наук, доцент Кобыльченко Надежда Васильевна
Ведущая организация: Пермская государственная фармацевтическая
академия
Защита состоится «16» февраля 2005 года в «9-00» часов на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 в Государственном образовательном учреждении высшего и послевузовского профессионального образования Пятигорской государственной фармацевтической академии (357502, Пятигорск, пр. Калинина, 11)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего и послевузовского профессионального образования Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Автореферат разослан «-/¿У» января 2005 г. Ученый секретарь—..
профессор ТЛ^З |
Компанцева Е.В.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Профилактика и лечение язвенной болезни представляет собой комплекс социально-экономических и медицинских мероприятий, направленных на сохранение и укрепление здоровья людей. Поэтому создание современных технологий и развитие базы производства лекарственных препаратов, в том числе антацидного действия, несомненно, относится к приоритетам государственного значения.
Антапидные препараты применяют при комплексной терапии язвенной болезни или в качестве средства, кратковременно купирующего симптомы гипе-рацидных заболеваний желудка. Антациды нейтрализуют кислоту хлористоводородную, адсорбируют пепсин, снижая их раздражающее действие в отношении слизистой оболочки желудка. Кроме этого, растворы антацидных веществ механически защищают слизистую оболочку в результате адсорбирующего и обволакивающего действия.
По данным, приведенным компанией Р.МВС, в 2003 году объем продаж препаратов группы «Антациды» на территории РФ составил 25,2 млн. долл. в оптовых ценах, при этом доля продаж отечественных лекарственных препаратов этой группы составила всего около 1 %. Применяемые отечественные антацид-ные средства представлены 8 торговыми наименованиями; лекарственными формами - порошками и таблетками, содержащими моновещества - алюминия или магния гидроксиды, натрия гидрокарбонат или магния карбонат.
В то же время Российский фармацевтический рынок насыщен импортируемыми антацидными средствами, большинство из которых представлены в форме суспензий, содержащих комплексы действующих веществ - в основном, алюминия и магния гидроксиды. Комбинации указанных лекарственных веществ обеспечивают оптимальную антацидную емкость, так как алюминия гид-роксид характеризуется низкой скоростью наступления антацидного эффекта, но обладает продолжительным действием, а магния гидроксид, соответственно, высокой скоростью, но кратковременным действием.
Относительно суспензий как лекарственной формы следует отметить, что по ассортименту, выпускаемому отечественной фармацевтической промышленностью, они занимают одно из последних мест, что объясняется, в том числе, и проблемой обеспечения точности их дозирования. Этой проблеме, а также оптимизации технологии суспензий методом диспергирования и обоснованию выбора вспомогательных веществ посвящены труды отечественных ученых: Тенцовой А.И., Белоконя И.Ф., Козьмина В.Д., Вайнштейна В.А., однако в их работах альтернативному методу получения суспензии — конденсации - уделяется недостаточное внимание. В то же время за рубежом суспензии антацидного действия изготавливают методом конденсации, но необходимая научная информация в патентной литературе не раскрывается; кроме этого, процесс синтеза гидрокси-дов, как правило, многофакторный и параметры, от которых зависит качество суспензии, вариабельны.
Исходя из вышеизложенного следует, что как теоретический, так и практический интерес представляли исследования по разработке собственного джепери-ка антацидного действия, содержащего алюминия и магния гидроксиды в форме суспензии; а также всестороннее изучение метода химической конденсации путем установления зависимости качества комплексной суспензии от физико-химических и технологических параметров процесса. Планируемые исследования вызвали явную заинтересованность отечественных производителей, в том числе «Ирбитского ХФЗ», в плане разработки состава, технологии и проекта НД на суспензию антацидного действия, содержащую алюминия и магния гидроксиды. При этом было указано на целесообразность использования в качестве исходных ингредиентов алюминия и магния сульфатов - как наиболее доступных и обеспечивающих стабильность и рентабельность производства.
Учитывая вышеизложенное, считаем, что исследования по созданию комплексного антацидного средства в форме суспензии важны и актуальны.
Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований являлась разработка технологии и оценка качества лекарственной формы антацидного действия в виде суспензии на основе алюминия и магния гидроксидов.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи-
• изучить влияние химических и физико-химических факторов на технологию алюминия и магния гидроксидов;
• провести исследования по обоснованию технологии суспензии алюминия и магния гидроксидов,
• разработать и обосновать состав суспензии антацидного действия;
• провести валидацию методик анализа и разработать нормы качества на предлагаемую суспензию, установить срок годности;
• провести исследования по изучению антацидного действия, острой и хронической токсичности суспензии;
• разработать нормативную документацию на суспензию антацидного действия - лабораюрный регламент и проект ФСП.
Научная новизна и теоретическая значимое 1ь работы. На основании проведенных комплексных физико-химических, технологических и фармакологических исследований разработана и обоснована оригинальная технология суспензии антацидного действия - «Альмахит».
Впервые, в результате детального изучения метода химической конденсации, показана зависимость выхода и качества лекарственных веществ от физико-химических и технологических параметров процесса; установлена закономерность влияния рН среды на дисперсность частиц алюминия и магния гидроксидов и, соответственно, на устойчивость суспензии. Таким образом, разработаны теоретические основы для аналогичных исследований с использованием метода химической конденсации.
Предложена оригинальная композиция вспомогательных веществ, доказана целесообразность введения в состав суспензии природного вещества хито-зана, который выполняет роль загустителя и обладает кислотонейтрализующей активностью.
Изучено влияние соотношения ингредиентов и дисперсности их частиц на кислотонейтрализующую активность и буферность действия суспензии «Альмахит».
Практическая значимость результатов исследования. Разработан и предлагается к медицинскому применению лекарственный препарат антацидного действия - суспензия «Альмахит».
Результаты проведенных комплексных физико-химических и технологических исследований позволили предложить для промышленного освоения экономически эффективную технологическую схему производства, объединяющую в единый процесс стадии как получения лекарственных веществ - алюминия и магния гидроксидов, так и самой суспензии.
Эффективность антацидного действия разработанной суспензии, доступность исходных ингредиентов, их себестоимость, а также воспроизводимость технологии являются обоснованием целесообразности производства суспензии «Альмахит».
Результаты анализа предварительной себестоимости суспензии «Альмахит» позволяют прогнозировать ее доступность для более широких слоев населения в сравнение с импортируемыми аналогами что в свою очередь, повысит эффективность лечения.
Степень внедрения. По результатам исследований разработан лабораторный регламент и проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на суспензию антацидного действия «Альмахит», которые прошли технологическую и аналитическую апробацию в условиях производства (Акт внедрения от 12.05.04). Материалы по разработке ФСП на суспензию «Альмахит», планируемую к выпуску, представлены к рассмотрению Фармакопейным комитетом МЗ и СР РФ (№ 4704 от 28.10.04).
Основные положения, выносимые на защиту:
• экспериментально-теоретическое обоснование мотивации разработки суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов;
• результаты оптимизации многофакторного процесса получения алюминия и магния гидроксидов методом совместного обратного осаждения;
• экспериментально-теоретическое обоснование технологии суспензии антацидного действия «Альмахит»;
• результаты обоснования выбора вспомогательных вешеств и разработанная технологическая схема производства суспензии «Альмахит»;
• результаты экспериментальных данных по биофармацевтической оценке, разработке норм качества и определению срока годности суспензии «Альмахит»;
• результаты фармакологических исследований по изучению антацидного действия суспензии «Альмахит».
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на 5-ом Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2003 г.); на 57 региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2002 г.); на 59 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004 г.); на 2-ой региональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов Краснодарского края «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2004 г.). По результатам исследований опубликованы 4 работы.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01200215436) в рамках проблемы «Фармация».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста в компьютерном наборе, содержит 46 таблиц, 23 рисунка, список литературы, включающий 155 источников, в т. ч. 20 - зарубежных авторов, состоит из введения, обзора литературы, главы 2, посвященной объектам и методам исследований, 3-х глав собственных исследований (включающих технологические аспекты, разработку норм качества, фармакологические исследования), выводов, списка литературы, приложения.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Фрагментарные маркетинговые исследования в области антацидных препаратов
Для создания дженерика антацидного действия, с целью обоснования состава действующих веществ и выбора лекарственной формы, нами проведен контент-анализ зарегистрированных в РФ антацидов (таблица 1).
Таблица 1 - Лекарственные препараты антацидного действия, разрешенные к применению в РФ
Лекарственный препарат Страна производитель Состав действующих веществ Лекарственная форма
«Алмагель-нео» Болгария Алюминия и магния гидроксиды суспензия
«Алмагель» Алюминия и магния гидроксиды суспензия
«Алмагсль А» Алюминия и магния гидроксиды суспензия
«Магольдрат» Германия Алюминия магния 1 идроксид сульфат суспензия
«Алмазилат» Магния алюмосиликатный гидрат суспензия, таблетки
«Тальцвд» Алюминий-магний гидрокарбонат 1идрат суспензия, таблетки
«Карболдрат» Натрий карбонатогидрокси-алюминат гидрат суспензия {
«Роктель» Франция Алюминия гвдроксид суспензия |
«Гастрацид» Алюминия и магния гидроксиды суспензия, | таблетки 1
«Маалокс» Алюминия и магния гидроксиды суспензия, | таблетки
«Альфогель» США Алюминия фосфат суспензия
«Анацид» Алюминия и магния гидроксиды суспензия
«Тисацид» Алюминия магния гидрокарбонат таблетки
«Фосфалюгель» Нидерланды Алюминия фосфат (коллоидный) суспензия
«Алюмаг» Польша Алюминия и магния гидроксиды таблетки
«Черри-намагел» Алюминия и магния гидроксиды суспензия
«Тамс» Словения Кальция карбонат, магния карбонат таблетки
«Гастерин» Алюминия фосфат (коллоидный) суспензия
«Гелусил-лак» Сербия Алюминия силиката гидрат таблетки, суспензия
«Гастал» Хорватия Магния карбонат, алюминия и магния гидроксиды таблетки
«Ренни» Швейцария Кальция и магния карбонаты таблетки
«1 естид» Индия Алюминия и магния гидроксиды, магния трисиликат таблетки
Продолжение таблицы 1
«Дайджин» Алюминия и магния гидроксиды суспензия, таблетки
«Альпрогель» Алюминия и магния гидроксиды суспензия, таблетки
«Магния окид» Россия Магния оксвд порошок
«Алюминия гидроокись» Алюминия гадроксид таблетки
«Викаир» Магния карбонат основной Висмута субнитрат таблетки
«Алцид» Алюминия гидроксид таблетки
«Викалин» Магния карбонат основной Висмута субнитрат таблетки
«Алюминия гидроксид» Алюминия гидроксид порошок
Анализ приведенных данных свидетельствует о том, что наиболее широко представлены, а значит и востребованы, антациды невсасывающегося действия. Среди них группа, содержащая монопрепараты - алюминия гидроксид составляет - 12,5% («Алцид», алюминия гидроксид), других солей алюминия -15,6% («Фосфалюгель», «Гелусил-лак»). Наиболее широко представлены антациды, содержащие комплекс действующих веществ - алюминия и магния гид-роксиды - 46,9% («Алмагель», «Маалокс», «Анацид», «Гастрацид»).
В результате систематизации приведенных данных по используемым лекарственным формам установлено, что отечественные антацидные препараты представлены только таблетками и порошками, в то время как 44% импортируемых антацидов - в форме суспензий (рисунок 1).
В суспензии ■ таблетки □ порошки
импортные антациды отечественные антациды
Рисунок 1 - Результаты контент-анализа антацидных препаратов по лекарственным формам
Как показали результаты контент-анализа, в РФ не выпускаются анта-цидные средства как в форме суспензий, так и в других лекарственных формах, содержащих комплексы действующих веществ.
С целью изучения востребованности антацидных средств, содержащих комплекс алюминия и магния гидроксидов в форме суспензий, который обеспечивает соответствие всем требованиям, предъявляемым к современным ан-тацидам: кислотонейтрализующую активность. Буферность действия, выраженность адсорбирующего и обволакивающего действия, представляло интерес определить услов!{ый объем их продаж на примере одного из регионов РФ.
Для этого была использована региональная электронная программа «Инпро», в которой представлены предложения оптовых фармацевтических фирм, работающих в регионе Ставропольского края. В результате запроса в ряд таких компаний было установлено, что 78% из них постоянно поддерживают двухнедельный запас лекарственных препаратов. Исходя из этого, анализируя в программе «Инпро» цены и остатки, пересчитанные на месячный запас, нами для импортируемых суспензий, содержащих алюминия и магния гидроксиды, определены условные объемы их продаж за месяц в количественном и денежном выражении. Полученные результаты на примере лекарственного препарата «Алмагель» приведены в таблице 2.
Таблица 2 - Анализ продаж суспензии «Алмагель» на фармацевтическом рынке Ставропольского края
Оптовые фирмы Оптово-отпускная цена Количество Сумма
(руб.) (УП.) (руб.)
«Мед-честа» 33,64 440 14802
«Флора» 33,64 478 16080
«Ч.п. Бушнина» 34,00 372 12648
«Интерлизинг» 34,57 468 16180
«Кетгут» 35,11 644 22610
«Русь» 35,82 436 15618
«Официна» 35,90 680 24412
«Органика» 35,99 396 14252
_Продолжение таблицы 2
«Голд-фарм» 36,24 496 17976
«Фарм-сфера» 36,36 480 17452
«Пятигорский АС» 36,96 418 15450
«Протек» 37,29 940 35052
«Морон» 38,04 528 20086
«ИнтерКэр» 39,08 804 31420
«Генезис» 39,58 520 20582
«Шрея» 39,77 608 24180
«Донской госпиталь» 41,28 764 31538
«Аптека-Холдинг» 42,13 732 30840
«Катрен» 45,22 624 28218
Итого: 10828 409396
Из анализа приведенных данных следует, что месячный объем продаж суспензии «Алмагель» только на территории Ставропольского края составляет более 10 тыс. упаковок, на сумму, по оптово-отпускным ценам, более 400 тыс. руб., а годовой, соответственно, более 5 млн. рублей. Необходимо отметить, что, несмотря на 30 % разброс в ценах, высокий условный объем реализации суспензии «Алмагель» сохраняется.
В результате проведенного АВС-анализа продаж суспензий антацид-ного действия было установлено, что реализация суспензии «Алмагель» со-I ставляет 26 %; «Алмагель А» - 29 %, а «Маалокс» - 33 %, т. е. все они отно-
сятся к группе «В».
( Полученные результаты подтвердили актуальность и целесообразность
создания отечественного антацидного средства, содержащего алюминия и магния гидроксиды в форме суспензии, т к. лекарственные препараты этой группы востребованы и представляют коммерческий интерес для производителей.
Современные исследования в области технологии антацидных препаратов и их применения
Исследования по технологии суспензии проводили методом химической конденсации, широко используемым в смежных отраслях отечественной
промышленности, в том числе для получения катализаторов. Этот метод в отличие от диспергирования, при котором исходными компонентами являются алюминия и магния гидроксиды, позволяет использовать алюминия и магния сульфаты, которые значительно дешевле гидроксидов и стабильно доступны, так как выпускаются в достаточных количествах 5 производственными объединениями. Кроме этого, используя метод химической конденсации, при определенных условиях возможно объединение стадий получения действующих веществ и самой суспензии в единый технологический процесс
При разработке технологии алюминия и магния гидроксидов, заключающейся во взаимодействии растворов алюминия и магния сульфатов с раствором натрия гидроксида, было изучено влияние на выход этих веществ концентраций указанных растворов и температуры. Экспериментально установлено, что оптимальными являются: концентрация растворов алюминия и магния сульфатов - 20 %, натрия гидроксида - 10 %, температура процесса - 70 °С.
С целью получения суспензии раствор натрия гидроксида смешивали с растворами алюминия и магния сульфатов, декантировали, полученные алюминия и магния гидроксиды промывали водой очищенной до отрицательной реакции на сульфаты, добавляли воду очищенную и взмучивали.
Поскольку одним из основных параметров, влияющих на устойчивость и эффективность действия суспензий, является дисперсность твердой фазы, нами изучено влияние значения рН среды на размер образующихся частиц алюминия и магния гидроксидов. С этой целью процесс взаимодействия растворов алюминия и магния сульфатов проводили путем прямого и обратного осаждения, различие между которыми заключается в порядке добавления раствора натрия гидроксида.
Приготовленные суспензии оценивали по седиментационной устойчивости и кислотонейтрализующей активности, так как эти показатели находятся в прямой зависимости от степени дисперсности лекарственных веществ. Кисло-тонейтрализующую активность (КНА) определяли путем нейтрализации не-прореагировавшей кислоты хлористоводородной по значению нейтрализующе-
го капацитета; седиментационную устойчивость (Б) - по динамике образования надосадочного слоя (таблица 3).
Таблица 3 - Результаты определений седиментационной устойчивости и кислотонейтрализуюшей активности суспензий, полученных прямым и обратным осаждением
Методы н5 Время Но Б КНА
осаждения (мм) (час) (мм) (%) (мэкв/Юмл) I
0,1 150 100
1 141 94
2 140 93.3
Обратный 150 4 139 92,4 26,0
8 136 90,7
12 134 89,3
24 130 86,3
0,1 150 100
1 137 91,3
2 134 89
Прямой 150 4 131 87,3 20,8
8 128 85
12 124 82,7
24 116 77
Из анализа приведенных данных следует, что седиментационная устойчивость и кислотонейтрализующая активность проявляется лучше у суспензии, полученной методом обратного осаждения, т. е. образование высокодисперсных
частиц веществ, особенно алюминия гидроксида, происходит при высоком значении рН среды, что было подтверждено дальнейшими микроскопическими исследованиям и.
Однако седиментационная устойчивость полученной суспензии нуждалась в оптимизации, т. к. не обеспечивала регламентируемую НД точность дозирования. С этой целью нами использован технологический прием - повышение вязкости дисперсионной среды путем введения в суспензию вспомогательных веществ - загустителей. Изучено влияние следующих веществ: аэросила, хитозана, метилцеллюлозы (МЦ), сорбита. Указанные вспомогательные вещества вводили в концентрациях от 1 до 3%, суспензии ресуспендировали и через ) 0 минут по содержанию действующих веществ методом комплексонометрии оценивали точность дозирования (рисунок 2).
Эхитозан
содержание 100 действующих дд вешеств, %
80
□ аэросил
I МЦ О сорбит
1,5 2 2,5
концентрация вспомогательных веществ
Рисунок 2 - Результаты определения влияния вспомогательных веществ на точность дозирования суспензии
Из анализа приведенных данных следует, чю используемые вспомога-
тельные вещества, за исключением сорбита, обеспечивают регламентируемую точность дозирования. При обосновании выбора оптимального из них, нами экспериментально подтверждены данные литературы о кислотонейтрализую-щей активности хитозана, доказано, что он повышает антапидную емкость суспензии на 5-8 %. Выбрана оптимальная концентрация хитозана - 2 %, что подтверждено при изучении структурно-механических свойств суспензии на приборе ВгоокАеШ и последующим анализом реограммы течения.
Доказано, что в состав суспензии, кроме хитозана, целесообразно введение корригирующих веществ - аспартама, эссенции апельсиновой и стабилизатора - калия сорбата.
На основании проведенных исследований нами разработан следующий состав суспензии антацидного действия:
Исходя из названия входящих в состав веществ - алюминия гидроксида, магния гидроксида, а также хитозана, разработанная суспензия условно названа «Альмахит».
Технологическая схема производства суспензии «Альмахит» представлена на рисунке 3.
Состав Алюминия гидроксид Магния гидроксид Хитозан Аспартам
Эссенция апельсиновая Калия сорбата Воды очищенной до
4,40 3,60 2,00 0,10 0,01 0,05 100,00
г
ВР 1 1 Подготовка производственных помещений
ВР I 2 Подготовка технологического оборудования
ВР13 Подютовка персонала
Подготовка
ВР14 технологической
одежды
ВР 1 Санитарная
Кб подготовка
производства
ВР2 1
Взвешивание компонентов
ВР2 2 I Подготовка посуды
ВР
2.3
Приготовление раствора натрия гидроксида_
ВР 24
Приготовление раствора алюминия сульфата
ВР 2.5
Приготовление раствора магния сульфата_
ТП 3.1 Смешивание растворов алюминия и магния сульфатов с раствором натрия гидроксида
ТП 3 2 Декантация
Введение
ТПЗЗ. вспомо! агельных
веществ
ТП34
Добавление очищенной
воды
УМО 4 1 | Фасовка препарата
УМО 4 2 Маркировка .4- УМ0 4 Упаковка и
готовой продукции Кх,Кт, маркировка
Кб суспензии
УМО 4 3 Упаковка •4*
ВР2 Кх, Кт Подготовка сырья
1 г
тпз. Кт, Кх Приготовление суспензии
1
Потери
Потери
Отходы
На склад готовой
продукции
Рисунок 3 - Технологическая схема производства суспензии «Альмахит»
Как следует из приведенных данных, разработанная технология позволила объединить стадии получения как алюминия и магния гидроксвдов, так и самой суспензии в единый технологический процесс, что позволит повысить рентабельность производства.
Биофармацевтическая оценка качества суспензии «Альмахит» и изучение ее фармакологической активности
Далее в опытах «in vitro» была проведена биофармацевтическая оценка суспензии «Альмахит» по кислотонейтрализующей активности и буферности действия. Кислотонейтрализующую активность оценивали по количеству кислоты хлористоводородной, вступившей в реакцию с алюминием и магнием гидроксидами, путем титрования ее избытка раствором натрия гидроксида. Буферность действия оценивали по изменению рН среды, используя методику Шнекенбургера. В качестве сравнения использовали импортируемые суспензии «Алмагель» и «Маалокс» (таблица 4).
Таблица 4 - Результаты определения кислотонейтрализующей активности и рН среды
Лекарственный препарат КНА, мэкв/10 мл рН
1 мин. 10 мин. 20 мин. 30 мин. 60 мин.
«Альмахит» 28,80 ± 0,62 5,37 5,85 4,05 3,98 3,4
«Алмагель» 27,60 ± 0,32 5,15 5,04 4,13 3,98 3,4
«Маалокс» 28,00 ± 0,48 5,39 5,90 4,58 4,5 3,5
Из анализа представленных данных следует, что суспензия «Альмахит» обеспечивает быструю, в течение 1 минуты, кислотонейтрализующую активность и буферность действия - более часа, т. е. по биофармацевтическим пока-
зателям не уступает зарубежным аналогам.
При разработке норм качества нами была проведена валидация разработанных методик но основным показателям: специфичность, точность, селективность. В итоге была показана воспроизводимость методик качественных и количественных оценок относительно суспензии «Альмахит». Основу нормирования качества суспензии составили следующие показатели: отклонения в массе - не более 3 %; ресуспендируемость; рН - от 6,5 до 9,0; вязкость - от 200 до 400 мПа/с; содержание алюминия и магния гидроксидов- 4,4 и 3,6 г, соответственно, которое определяли методом комплексонометрии; кислотонейтрализующая активность не менее 28 мэкв/10 мл.
Определение срока годности суспензии «Альмахит» проводили как в естественных условиях (исследования продолжаются), так и в условиях «ускоренного старения» по всем нормируемым показателям качества. При «ускоренном старении» наблюдение проводили в течение 502 суток (при 40 °С), что соответ-ствуе! 5,5 юдам хранения в собственных условиях. В результате проведенных исследований нами рекомендован срок годности суспензии «Альмахит» - 5 лет.
Фармакологические исследования суспензии «Альмахит» были посвящены изучению токсичности и специфической активности антацидного действия.
Определение острой токсичности проводили по методу Кербера на мышах. Наблюдения за общим состоянием животных в течение двух недель не выявили заметных отклонений в сравнении с контрольной группой, что позволило отнести суспензию «Альмахит», согласно классификации по Сидорову К.К., к малоопасным веществам.
Изучение хронической токсичности суспензии проводили на крысах, в дозах, сопоставимых с терапевтической дозой для человека. Животным экспериментальной группы ежедневно, в течение 60 дней, интрагастрально вводили суспензию «Альмахит», а группе сравнения - суспензию «Алмагель». В ходе эксперимента оценку общего состояния животных проводили по двигательной активности, наличию судорог, реакций на раздражители, состоянию кожного покрова и т.д.
На 60-ый день эксперимента были проведены биохимические исследования сыворотки крови животных (таблица 5)
Таблица 5 Биохимические показатели сыворотки крови белых
крыс
Группа, доза «Альмахит», Змл/кг «Алмагель», 3 мл/кг Контроль
Показатель Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки
Общий белок 85,6±1,7 84,1 ±2,0 89,0*1,1 86,7±1,2 85,6±0,1 86,3±0,1
АлАТ 0,5±0,06 0,5±0,1 0,6±0,06 0,5±0,02 0,7±0,1 0,7±0,1
Щелочная фосфатаза 447±25,0 420±44,3 349±38,3 321±19,3 343±14,4 263±14,4
Холестерин 3,5±0,2 3,2±0,1 3,6±0,1 3,2±0,3 2,8±0,1 2,4±0,1
Р-липо протеины 2,4±0,2 2,1 ±0,1 2,5±0,1 2,1 ±0,2 1,7±0,1 1,4±0,1
АсАТ 1,0±0,04 1,0±0,02 1,1±0,05 1,0±0,04 1,0±0,04 0,8±0,04
Мочевина 3,9±0,2 4,1±0,1 4,5±0,2 4,3±0,3 3,5±0,2 4,5±0,2
Креатинин 66,4±6,9 62,5±3,7 70,9±3,9 62,5±4,9 83,3±3,9 72,9±5,9 |
Глюкоза 5,2±0,4 6,3±0,3 5,5±0,2 6,5±0,4 5,4±0,1 5,8±0,1 1
Примечание: во всех сериях р>0,05 относительно контрольной группы.
Результаты визуального наблюдения за животными, а также анализ данных, представленных в таблице, свидетельствует о безопасности длительного использования суспензии «Альмахит».
Антацидную активность суспензии «Альмахит» изучали на экспериментальной язве желудка по методу Окабе. Исследования проводили путем анализа гистологических срезов желудка крыс в области модельной язвы. Срезы готовили общепринятым методом заливки в парафиновые блоки и окрашивали гематоксилин-эозином. Снимки срезов проводили на компьютерном микроскопе INTEL. Кроме контрольной группы животных, в исследованиях параллельно наблюдали за животными группы сравнения, получавших антацидный препарат «Алмагель». Результаты фрагмента исследований на 12 день эксперимента представлены на рисунке 4.
3 4
Рисунок 5 - Динамика язвозаживления в опытных группах животных (1. Контроль 3 день; 2. Контроль 12 день; 3. «Алмагель» 12 день;
4. «Альмахит» 12 день)
Из анализа приведенных данных следует, что у животных, получавших лекарственные препараты как «Альмахит», так и «Алмагель», размер язвы в сравнении с контрольной группой уменьшился приблизительно в 5 раз, кроме этого, заметно снизилась лейкоцитарная инфильтрация и отек.
На 12 день эксперимента установлена практически полная регенерация слизистой в области язвы, что свидетельствует об эффективности антацидного действия суспензии «Альмахит».
Результаты проведенных исследований, а также положительная апробация аналитической и технологической схем в условиях промышленного производства, позволили рекомендовать суспензию «Альмахит» в качестве отечественного лекарственного препарата антацидного действия.
Общие выводы
Впервые проведен контент-анализ антацидных препаратов, разрешенных к применению в РФ. Установлено, что отечественные антацидные средства представлены только моновеществами и выпускаются в форме порошков и таблеток, в то время как 44 % импортируемых антаци-дов составляют комплексные суспензии.
Определены условные объемы продаж суспензий антацидного действия в регионе Ставропольского края, которые свидетельствовали о целесообразности разработки технологии отечественного аналога - комплексной суспензии антацидного действия, содержащей алюминия и магния гидроксиды.
Проведены подробные теоретические и экспериментальные исследования по изучению процесса получения алюминия и магния гвдрокси-дов относительно специфики фармацевтического производства. Впервые установлено, что оптимальными параметрами процесса являются: соотношение алюминия и магния сульфатов 1:0,8; концентрация их растворов - 20 %; раствора натрия гидроксида - 10%; рН среды - 10,0; температура процесса - 70 °С.
Экспериментально доказана возможность и целесообразность объединения стадий получения как действующих веществ - алюминия и магния гидроксидов, так и самой суспензии - в единый технологический процесс.
Разработан и обоснован состав вспомогательных веществ; доказано, что загуститель хитозан обеспечивает суспензию необходимыми структурно-механическими свойствами и, кроме этого, повышает ее кислотонейтрализующий капацитет до 8 %. Определены оптимальные корригирующие вещества (эссенция апельсиновая, аспартам), а также консервант (калия сорбат).
Разработаны нормы качества на суспензию «Альмахит», регламентирующие ее фармакотехнологические показатели: кислотонейтрали-
зующая активность не менее 28 мэкв/10 мл; отклонения в массе суспензии - не более 3 %; ресуспендируемость, рН - от 6,5 до 9,0; вязкость - от 200 до 400 мПа/с: содержание алюминия и магния гидро-ксидов - 4,4 и 3,6 г, соответственно. Результаты определения нормирующих показателей качества суспензии «Альмахит», при определении сроков годности, позволили рекомендовать срок хранения - 5 лет.
7. Проведены фармакологические исследования суспензии «Альмахит». В опытах «т vivo» изучены антацидное действие, острая и хроническая токсичность суспензии. Установлено, что суспензия «Альмахит» относится к малоопасным веществам, обладает высокой кислотонейт-рапизующей активностью и буферностью действия не менее 1 часа, т.е. по терапевтическому действию аналогична антапидному препарату сравнения - суспензии «Алмагель».
8. В результате проведенных комплексных физико-химических, технологических и фармакологических исследований предложен собственный дженерик антацидного действия, содержащий комплекс действующих веществ алюминия и магния гидроксиды - суспензия «Альмахит». Разработаны лабораторный регламент и проект ФСП на суспензию «Альмахит», которые успешно апробированы в условиях производства. Материалы по разработке ФСП на суспензию «Альмахит», планируемую к выпуску, приняты к рассмотрению Фармакопейным комитетом МЗ и CP РФ (№ 4704 от 28.10.04).
Список опубликованных работ по диссертации:
Кинасов, Д Г Анализ ассортимента антацидных препаратов для обоснования перспективности создания комбинированной лекарственной формы на основе алюминия и магния гилроксидов / Д.Г. Кинасов, A.B. Пантюхин // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (57; 2002; Пятигорск): Материалы... - Пятигорск, 2002. - С. 129-130. Кинасов, Д.Г. Создание корригированной суспензии антацидного действия / Д.Г. Кинасов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2 - 3. -С. 128.
Кузнецов, A.B. Разработка жидких лекарственных форм для лечения язвенной болезни желудка / Кузнецов A.B., Пантюхин A.B., Кинасов Д.Г. // Успехи современного естествознания. - 2003. - №11. -- С. 62 - 63. Кузнецов, A.B. Разработка корригированной суспензии антацидного действия и изучение ее антиульиерогенной активности / A.B. Кузнецов. Д.Г. Кинасов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. - Пятигорск, 2004. - Вып. 59. - С. 285-286.
РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУСПЕНЗИИ АНТАЦИДНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ АЛЮМИНИЯ И МАГНИЯ ГИДРОКСИДОВ
Кинасов Дмитрий Гургенович
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Подписано в печать 12.01.05 г. Формат 60 х 84 1/16. Бумага книжно-журнальная. Печать - ротопринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № Пятигорская государственная фармацевтическая академия 357502, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11. Ротапринт ПятГФА
í I
«
I %
I*- - 9®
РНБ Русский фонд
2005-4 49416
Оглавление диссертации Кинасов, Дмитрий Гургенович :: 2005 :: Пятигорск
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ ТЕХНОЛОГИИ АНТАЦИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ
ПРИМЕНЕНИЯ
1.1. Язвенная болезнь желудка - причины и этиология
1.2. Роль антацидных препаратов в профилактике и терапии язвенной болезни
1.3. Физико-химические и технологические аспекты изготовления суспензий
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Кинасов, Дмитрий Гургенович, автореферат
Актуальность темы.
Профилактика и лечение язвенной болезни представляет собой комплекс социально-экономических и медицинских мероприятий, направленных на сохранение и укрепление здоровья людей. Поэтому создание современных технологий и развитие базы производства лекарственных препаратов, в том числе ан-тацидного действия, несомненно, относится к приоритетам государственного значения.
Антацидные препараты применяют при комплексной терапии язвенной болезни или в качестве средства, кратковременно купирующего симптомы ги-перацидных заболеваний желудка. Антациды нейтрализуют кислоту хлористоводородную, адсорбируют пепсин, снижая их раздражающее действие в отношении слизистой оболочки желудка. Кроме этого, растворы антацидных веществ механически защищают слизистую оболочку в результате адсорбирующего и обволакивающего действия.
По данным, приведенным компанией RMBC, в 2003 году объем продаж препаратов труппы «Антациды» па территории РФ составил 25,2 млн. долл. в оптовых ценах, при этом доля продаж отечественных лекарственных препаратов этой группы составила всего около 1 %. Применяемые отечественные антацидные средства представлены 8 торговыми наименованиями; лекарственными формами — порошками и таблетками, содержащими моновещества - алюминия или магния гидроксиды, натрия гидрокарбонат или магния карбонат.
В то же время Российский фармацевтический рынок насыщен импортируемыми антацидными средствами, большинство из которых представлены в форме суспензий, содержащих комплексы действующих веществ — в основном, алюминия и магния гидроксиды. Комбинации указанных лекарственных веществ обеспечивают оптимальную антацидную емкость, так как алюминия гид-роксид характеризуется низкой скоростью наступления антацидного эффекта, но обладает продолжительным действием, а магния гидроксид, соответственно, высокой скоростью, но кратковременным действием. ^
Относительно суспензий как лекарственной формы следует отметить, что по ассортименту, выпускаемому отечественной фармацевтической промышленностью, они занимают одно из последних мест, что объясняется, в том числе, и проблемой обеспечения точности их дозирования. Этой проблеме, а также оптимизации технологии суспензий методом диспергирования и обоснованию выбора вспомогательных веществ посвящены труды отечественных ученых: Тенцовой А.И., Белоконя И.Ф., Козьмина В.Д., Вайнштейна В.А., однако в их работах альтернативному методу получения суспензии - конденсации - уделяется недостаточное внимание. В то же время за рубежом суспензии антацидно-го действия изготавливают методом конденсации, но необходимая научная информация в патентной литературе не раскрывается; кроме этого, процесс синтеза гидроксидов, как правило, многофакторный и параметры, от которых зависит качество суспензии, вариабельны.
Исходя из вышеизложенного следует, что как теоретический, так и практический интерес представляли исследования по разработке собственного дже-нерика антацидного действия, содержащего алюминия и магния гидроксиды в форме суспензии; а также всестороннее изучение метода химической конденсации путем установления зависимости качества комплексной суспензии от физико-химических и технологических параметров процесса. Планируемые исследования вызвали явную заинтересованность отечественных производителей, в том числе «Ирбитского ХФЗ», в плане разработки состава, технологии и проекта НД на суспензию антацидного действия, содержащую алюминия и магния гидроксиды. При этом было указано на целесообразность использования в качестве исходных ингредиентов алюминия и магния сульфатов - как наиболее доступных и обеспечивающих стабильность и рентабельность производства.
Учитывая вышеизложенное, считаем, что исследования по созданию комплексного антацидного средства в форме суспензии важны и актуальны.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящих исследований являлась разработка технологии и оценка качества лекарственной формы антацидного действия в виде суспензии на основе алюминия и магния гидроксидов.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
• изучить влияние химических и физико-химических факторов на технологию алюминия и магния гидроксидов;
• провести исследования по обоснованию технологии суспензии алюминия и магния гидроксидов;
• разработать и обосновать состав суспензии антацидного действия;
• провести валидацию методик анализа и разработать нормы качества на предлагаемую суспензию, установить срок годности;
• провести исследования по изучению антацидного действия, острой и хронической токсичности суспензии; разработать нормативную документацию на суспензию антацидного действия - лабораторный регламент и проект ФСП.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
На основании проведенных комплексных физико-химических, технологических и фармакологических исследований разработана и обоснована оригинальная технология суспензии антацидного действия - «Альмахит».
Впервые, в результате детального изучения метода химической конденсации, показана зависимость выхода и качества лекарственных веществ от физико-химических и технологических параметров процесса; установлена закономерность влияния рН среды на дисперсность частиц алюминия и магния гидроксидов и, соответственно, на устойчивость суспензии. Таким образом, разработаны теоретические основы для аналогичных исследований с использованием метода химической конденсации.
Предложена оригинальная композиция вспомогательных веществ, доказана целесообразность введения в состав суспензии природного вещества хитозана, который выполняет роль загустителя и обладает кислотонейтрализующей активностью.
Изучено влияние соотношения ингредиентов и дисперсности их частиц на кислотонейтрализующую активность и буферность действия суспензии «Альмахит».
Практическая значимость результатов исследования.
Разработан и предлагается к медицинскому применению лекарственный препарат антацидного действия — суспензия «Альмахит».
Результаты проведенных комплексных физико-химических и технологических исследований позволили предложить для промышленного освоения экономически эффективную технологическую схему производства, объединяющую в единый процесс стадии как получения лекарственных веществ - алюминия и магния гидроксидов, так и самой суспензии.
Эффективность антацидного действия разработанной суспензии, доступность исходных ингредиентов, их себестоимость, а также воспроизводимость технологии являются обоснованием целесообразности производства суспензии «Альмахит».
Результаты анализа предварительной себестоимости суспензии «Альмахит» позволяют прогнозировать ее доступность для более широких слоев населения, в сравнение с импортируемыми аналогами, что, в свою очередь, повысит эффективность лечения.
Степень внедрения.
По результатам исследований разработан лабораторный регламент и проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на суспензию антацидного действия «Альмахит», которые прошли технологическую и аналитическую апробацию в условиях производства (Акт внедрения от 12.05.04). Материалы по разработке ФСП на суспензию «Альмахиг», планируемую к выпуску, представлены к рассмотрению Фармакопейным комитетом МЗ и CP РФ (№ 4704 от 28.10.04).
Основные положения, выносимые на защиту:
• экспериментально-теоретическое обоснование мотивации разработки суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов;
• результаты оптимизации мпогофакторного процесса получения алюминия и магния гцдроксидов методом совместного обратного осаждения;
• экспериментально-теоретическое обоснование технологии суспензии антацидного действия «Альмахит»;
• результаты обоснования выбора вспомогательных веществ и разработанная технологическая схема производства суспензии «Альмахит»;
• результаты экспериментальных данных по биофармацевтической оценке, разработке норм качества и определению срока годности суспензии «Альмахит»; в результаты фармакологических исследований по изучению антацидного действия суспензии «Альмахит».
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы доложены на 5-ом Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2003 г.); на 57 региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2002 г.); на 59 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004 г.); на 2-ой региональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов Краснодарского края «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2004 г.). По результатам исследований опубликованы 4 работы.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01200215436) в рамках проблемы «Фармация».
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста в компьютерном наборе, содержит 46 таблиц, 23 рисунка, список литературы, включающий 155 источников, в т. ч. 20 - зарубежных авторов, состоит из введения, обзора литературы, главы 2, посвященной объектам и методам исследований, 3-х глав собственных исследований (включающих технологические аспекты, разработку норм качества, фармакологические исследования), выводов, списка литературы, приложения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка технологии и исследование суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов"
Общие выводы
1. Впервые проведен контент-анализ антацидных препаратов, разрешенных к применению в РФ. Установлено, что отечественные антацидные средства представлены только моновеществами и выпускаются в форме порошков и таблеток, в то время как 44 % импортируемых антацидов составляют комплексные суспензии.
2. Определены условные объемы продаж суспензий антацидного действия в регионе Ставропольского края, которые свидетельствовали о целесообразности разработки технологии отечественного аналога -комплексной суспензии антацидного действия, содержащей алюминия и магния гидроксиды.
3. Проведены подробные теоретические и экспериментальные исследования по изучению процесса получения алюминия и магния гидроксидов относительно специфики фармацевтического производства. Впервые установлено, что оптимальными параметрами процесса являются: соотношение алюминия и магния сульфатов 1:0,8; концентрация их растворов - 20 %; раствора натрия гидроксида - 10%; рН среды - 10,0; температура процесса - 70°С.
4. Экспериментально доказана возможность и целесообразность объединения процессов получения действующих веществ — алюминия и магния гидроксидов и процесса приготовления суспензии — в единый технологический цикл.
5. Разработан и обоснован состав вспомогательных веществ; доказано, что загуститель хитозан обеспечивает суспензию необходимыми структурно-механическими свойствами, и кроме этого, повышает ее кислотонейтрализующий капацитет до 8 %. Определены оптимальные корригирующие вещества (эссенция апельсиновая, аспартам), а также консервант (калия сорбат).
6. Разработаны нормы качества на суспензию «Альмахит», регламентирующие ее фармакотехнологические показатели: кислотонейтрализующая активность не менее 28 мэкв/10 мл; отклонения в массе суспензии — не более 3 %; ресуспендируемость; рН-от 6,5 до 9,0; вязкость - от 200 до 400 мПа/с; содержание алюминия и магния гидроксидов - 4,4 и 3,6 г соответственно. В условиях «ускоренного старения» изучены нормирующие показатели качества суспензии. Результаты исследований позволили рекомендовать срок хранения суспензии «Альмахит» в течение 5 лет.
7. Проведены фармакологические исследования суспензии «Альмахит». В опытах «in vivo» изучены антацидное действие, острая и хроническая токсичность суспензии. Установлено, что суспензия «Альмахит» обладает высокой кислотонейтрализующей активностью и буферностью действия не менее 1 часа, т.е. по терапевтическому действию аналогична антацидному препарату сравнения — суспензии «Алмагель».
8. В результате проведенных комплексных физико-химических, технологических и фармакологических исследований предложен собственный дженерик антацидного действия, содержащий комплекс действующих веществ алюминия и магния гидроксиды - суспензия «Альмахит». Разработаны лабораторный регламент и проект ФСП на суспензию «Альмахит», которые успеппю апробированы в условиях производства. Материалы по разработке ФСП на суспензию «Атьмахит», планируемую к выпуску, приняты к рассмотрению в Фармакопейный комитет МЗ и CP РФ (№ 4704 от 28.10.04).
122
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Кинасов, Дмитрий Гургенович
1. Л. Алексеев, В.ТТ. Курс качественного химического полумикроаншшза: Кр. справочник / В.Н. Алексеев М: Гос.химиздат, 1973. - 586 с.
2. Алексеев, В.Н Количественный анализ: Кр. справ. / В.Н. Алексеев М.: Гос.химиздат, 1952. — 574 с.
3. Альмагель-нео в лечении функциональной диспепсии и метеоризма / М.Р. Конно рев, A.M. Литвяков, Н.Н. Шолохова, В.Н. Раков // Мед. новости. 2003. - № 2. - С.61 - 64.
4. Балабудкин, М.А. Роторно-пульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности / М.А. Балабудкин М., 1983. — С. 92-100; 130-142.
5. Баранская, Е.К. Париет в лечении язвенной болезни / Е.К. Баранская // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — № 5. — С. 26-33.
6. Бейгель, М.З. Определение размеров частиц в суспензиях цинк-инсулина методом спекра мутности / М.З. Бейгель, Н.Н. Соболева, В.И. Трофимов // Хим. фармац. жури. - 1985. - № 11. - С. 1395 - 1400.
7. Беленький, М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.А. Беленький Л.: Мед. лит., 1963. — 152с.
8. Белоконь, И.Ф. Изучение точности дозирования суспензий для детей / И.Ф. Белоконь // Фармация. 1989. - Т. 38, № 1. - С. 68 - 69.
9. Бибик, Р. Оценка микробиологического качества косметических препаратов / Бибик Р., Мартинцов И. // Farmaceuticky obzor. 1986. — Т.55, № 4. -С. 147-156.
10. Болезни пищевода и желудка / Ред. Ф.И. Комаров и др.-М., 1995. 220 с.
11. Бондаренко, А.И. К вопросу о степени дисперсности лекарственных веществ в фармацевтических суспензиях / А.И. Бондаренко // Фармация. 1982. - № 4. - С. 27 - 30.
12. Борисочкина Л.И. Антиокислители, консерванты, стабилизаторы, красители, вкусовые и ароматические вещества в рыбной промышленности / Л.И. Борисочкина М.: Пищ. пром-сть, 1976. - 182 с.
13. Брежнева, Н.М. К вопросу получения устойчивых суспензий из сульфаниламидных препаратов / Н.М. Брежнева, Н.А. Куприна // Всссоюз. съезд фармацевтов (1; 1967; Пятигорск): Тр. . М., 1970. - С. 599 -605.
14. Булгаков, С. А. Расширение возможностей лечения язвенной болезни при использовании современных антацидных препаратов / С.А. Булгаков // Клинич. фармакология и терапия. 1998. — Т. 1, № 1. - С. 14 - 16.
15. Ш. Буреш, Б .Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Буреш Б.Я., Бурешова O.K. — М., Высш. шк., 1991. — С. 119122.
16. Васильев,. Ю.В. Современные антацидные препараты в гастроэнтерологической практике / Ю.В. Васильев // Леч. врач -2004. №4 - С. 18 — 23.
17. Влияние турбулентности потока на возникновение и развитие кавитации / TO.JL Левковский, А.В. Чалов // Активный журн. 1978. - Т\24, вып. 2. -С. 221 -227.
18. Выявление пилорических кампилобактеров / ИльченкоА.А., Смотрова И.А., Жуховицкий В.Г., Аруин Л.И. // Сов. мед. 1990. — N 4. -С. 19-23.
19. Гаевый, М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии: Учеб. для учащихся фармац. ВУЗов / Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Петров В.И. Волгоград, 1996. - С. 204 - 207; 214216.
20. Дик, И.Г. Гидродинамическая модель ускорения седиментации мелких частиц в бидисперсной суспензии/ И.Г. Дик, Л.Л. Миньков, Т. Неессе // Теплофизика и аэромеханика. 2001. - Т. 8, № 1.- С. 283 — 294.
21. Горбаков, В.В. Сравнительная характеристика антисекреторных препаратов различных групп по данным суточного рН—мониторирования /
22. B.В. Горбаков, Ю.С. Макаров, Т.В. Голочалова // Леч. врач 2001. -№ 5 - 6. - С. 11.
23. Государственная фармакопея СССР. -X изд. — М.: Медицина, 1968. —1. C. 1079.
24. Государственная Фармакопея СССР: Выц. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М : Медицина, 1987. - 336 с.
25. Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа / МЗ СССР. -11-е изд., доп. М: Медицина, 19S7. - 398 с.
26. Градус, Л.Я. Руководство по дисперсионному анализу методом микроскопии / Л.Я. Градус — М., 1979. — 28 с.
27. Граковская, Л. К. Суспензия как лекарственная форма / Л.К. Граковская, Г.Б. Баршева // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981. - С. 272 - 274.
28. Григорьев, П.Я., Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / Григорьев П.Я., Яковенко Э.ГТ. -М.: Медицина, 1996. 508 с.
29. Григорьев, П.Я., Справочное руководство по гастроэнтерологии / Григорьев П.Я., Яковенко А.В. -М., 1997. 410 с.
30. Гольбрайх, JI.C. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / Л.С. Гольбрайх // Соросовский образоват. журн. 2001. - Т. 7, № 7. -С. 51-56.
31. Давыдова, В.А. Изучение возможности солюбилизации некоторых гидрофобных веществ / В/А. Давыдова // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981. - С 275 - 276.
32. Диагностика, лечение и профилактика обострений и осложнений кисло-то-зависимых и хеликобактерзависимых заболеваний: Метод, указания / МЗРФ-М., 1997.-30 с.
33. Дильбарханов, Р.Д. К вопросу получения стабильных лекарственных суспензий / Р.Д. Дильбарханов, Г.С. Башура, З.Р. Сафиулина // Съезд фармацевтов Каз. ССР (2; 1981; Чимкент): Тез. докл. Чимкент, 1981. -С. 340-341.
34. Евстратова^ К.И. Физическая и коллоидная химия: Учеб. Для фарм. вузов и факультетов / Евстратова К. И., Купина Н. А., Малахова Е. Е. М.: Высш. тик., 1990. - С. 451 - 453.
35. Ермолаева, В.Е. Трилонометрическое определение в катализаторе Ре-нея / В.Е. Ермолаева, Н.И Фролова, Г.Е. Бурцева // Хим. фармац. журн. - 1976. - Т. 10, т 10 - С. 134 - 136.
36. Златкина, А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения / А.Р. Златкина. М., 1997. - 240 с.
37. Здоровье детей России / Под ред. А.А. Баранова М., 1999. - С. 66 — 92.
38. Зупанц, Н.Б. Экспериментальное обоснование использования глюкозоа-мина и его производных в медицине: Дис. в форме науч. докл. . д-ра. мед. наук. /Н.Б. Зупанц. Купавна, 1993. - С. 42 - 43.
39. Ивацгкин^ В.Т. Антациды: мйн'отерапия или компонент противоязвенного лечения в клинике внутренних болезней / В.Т. Ивашкин // Новые эффективные лекарственные средства. — М.: ТОП-Мед, 1997. Вып. 1. -С. 31.
40. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров K.IC. М.: Медицина; 1977. - 170 с.
41. Зюбр, Т.П. Использование аэросила для стабилизации суспензий гидрофильных веществ / Т.П. Зюбр, Э.М. Мищенко // Всерос. съезд фармацевтов (5; 1987; Ярославль). Тез. докл. Ярославль,, 19S7. - С. 143 — 144.
42. Козьмин, В.Д. Использование эффекта Ребиндера для интенсификации производства фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981.-С. 276-277.
43. Капралов, Н.В. Антисекреторная эффективность омеза при лечении язвенной болезни по результатам в нутриже луд очного рН-мониторирования / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая, А.В. Савченко // Мед. новости. —2002.1.-С. 55-56.
44. Кинасов, Д.Г. Создание корригированной суспензии антатщдного действия / Д.Г. Кинасов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -2003. №2 -З.-С. 128.
45. Кноре, Д.Г. Физическая химия: Учеб. для биол. ф. тов университетов и пед. Вузов / Кноре Д.Г., Крылова Л.Ф., Музыкантов B.C. - М.: Высш. шк., 1990.-419 с.
46. К вопросу получения тонкодисперсных субстанций в производстве суспензий / Б.И. Вакушин, В.А. Еремин, А.Е. Рипко, Е.Г. Глушко // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): Тез.докл. Кишинев, 1980.-С. 79-80.
47. Козьмин, В.Д. Использование эффекта Ребиндера для интенсификации производства фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин // Все-рос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981.-С 276-277.
48. Козьмин, В.Д. Теоретические основы подбора поверхностно-активных веществ для стабилизации фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин// Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): Тез. докл. Кишинев, 1980. - С. 81.
49. Козьмин, В.Д. Об использовании ПАВ для получения тонких эмульсий и суспензий / В.Д. Козьмин // Съезд фармацевтов Грузии (1; 1978; Тбилиси): Материалы. Тбилиси, 1978. - С259 - 262.
50. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / Колб В.Г., Камышанов B.C. — Минск, 1982. —425 с.
51. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода: Метод, рекомендации / Сост.: А.А.Ильченко, Э.Я.Селезнева. -М.: ЦНИИГ, 2001.-40с.
52. К технологии устойчивых суспензий, стабилизированных полисахаридом микробного происхождения / Н.П. Блинов, И.Я. Гуревич, Н.Е. Гончарова и др. // Совершенствование методов приготовления лекарств. ВНИИ фармации. 1979. - Т. 17. - С. 124 ->30.
53. Критерии оценки качества лекарственных препаратов мелкодисперсных систем (порошки, суспензии) / ГО.Ф. Крылов, JI.A. Пушкина, Г.И. Елькина, И.В. Исаева // Всерос. съезд фармацевтов (5; 1987; Ярославль): Тез. докл. — Ярославль, 1987. С. 174 - 175.
54. Крыжановский, С.А., Современные лекарственные препараты: Полное практич. руководство / Крыжановский С.А., Витинова М.Б. — М.: Рипол классик, 1998. С. 1040.
55. Кудрин, А Л. Проблемы .взаимодействия лекарственных веществ / А.Н. Кудрин // Фармация 1983. - № 2. - С. 71 - 76.
56. Лапина, Т. Л. Лечение эрозивно-язвенных поражении: желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.Л. Лапина // Рус. мед. журн. 2001. — Т.9, № 13-14.-С. 602.
57. Лапина, Т.Л. Язвенная болезнь: возможности лечения на пороге нового века / Т.Л. Лапина // Consilium Medicum. 2000. - Т. 2, № 7. - С. 275 -279.
58. Левченко, В.И. Корригирование вкуса лекарственных веществ /
59. B.И. Левченко, Т.В. Гармаш // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств pi фотохимических препаратов: Тез. докл. Всесоюз. науч.-технич. конф.1990 г. Харьков, 1990. - С. 142 - 143.
60. Лекарственные препараты. Каталог— М„: Сампо, 1995. — С. 225.
61. Литвак, Б.Г. Экспертные оценки и принятие решений / Б.Г. Литвак М.: Патент, 1996.-319.C.
62. Логинов, А.С. Язвенная болезнь и Hp: новые аспекты патогенетической терапии / Логинов А.С. М.: Медицина, 1995. - 230 с.
63. Лурье, К).К). Справочник по аналитической химии: Справ. / К).К). Лурье -М.: Химия, 1989. -448 с.
64. Маркова, Л.М. О диспергируемости суспензионных лекарственных форм в роторно-пульсационном аппарате / Л.М. Маркова, М.А, Балабудкин, С.А. Плюшкин // Хим. фармац. журн. - 1982. - Т. 16, №5.-С. 611-613.
65. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд. пере-раб. и.доп. / М."Д. Машковский - М.: Новая волна, 2000. - 2т.
66. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости Фармакол. Ком. -1998, №1.1. C. 27-32.
67. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / Под ред. И.В. Саноцкого. -М.: Медицина, 1970.-343 с.
68. Методы оценки индивидуальной эффективности антацидных препаратов: Метод, пособие / Сост.: С.В. Бельмер и др. М.: РГМУ, 2001. - 32с.
69. Минушкин, О Н. Место современных: антацидных: препаратов в лечегшн кислотозависимых заболеваний / О Н. Минушкин // Леч. врач. — 2001. — Ж 5-6:-С:8-Г0.
70. Муравьев, И.А. Исследование реологических свойств гидрофильных мазей гшщиралта/И; А. Муравьев, Т.Ю: Манджиголадзе //Фармация; — 1997: -Т. 46, № 1-С. 15-16.
71. Муравьев, И.А. Технология лекарств: Учеб. для учащихся фармац. вузов / И; Ач Муравьев М:: Медицина^ 1980;— T.i2; —783 с.
72. Никишина, И: П. Перспективы применения суспензии Нимегезик в педртатрической практике / ИЛ: Никишина // Рос: ревматол. журн, — 1999.-№3,-С. 18:
73. Новоселов, Н.П., Современные представления о строении целлюлозы, хитина и хитозана. Механизм их растворения и биологическаяактивность / Н.й: Новоселов, Е:С.Сашина //• Биологически активные вещества в растворах.-М: Наука, .200 Ь-С.363-397.
74. Оганесян, Э Т. Неорганическая химия / Учеб. для фармац. вузов / ЭЛ. Оганесян-М.: Высш: нис, 1984 С. 5401
75. ОСТ 91500.05.001:00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. М.: Изд.-во стандартов, 2001. - 45 с.
76. Охлобыстин, А.В. Внутрижелудочная рН-метрия в оценке эффективности ингибиторов секреции соляной кислоты у больных язвешюй болезнью двенадцатиперстной кишки. Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Охлобыстин—М., 1997. 18 с.
77. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Э. Палка // Детские лекарственные формы: Материалы симпоз. . 23 сент. 1972 г. — М., 1972. С. 56-65.
78. Пат. 5112604 США, МКИ5 А61 КЗ 1/79 Пероральные суспензии / Берге Стефан, Шультс Роберт, Ричард Каб (США). № 455379; Заявлено 28.09.95; Опубл. 15.04.97. -9 с.
79. Пат. 5631026 США, МКИ6 А61 КЗЗ/12 Aqueous antacids with calcium carbonate and magnesium salt / Beyerle Douglas S., McNallv Gerard P.; McNeil PPC' Inc. (США). - № 455234; Заявлено 31.05.95; Опубл. 20.05.97-2 с.
80. Пат. 5498426 США, МКИ6 А61 КЗЗ/42, А61 ЮЗ/10 Liquid antacid compositions / Wilson Robert L., Ubelhor Sara A., Cruz William A.; The Procter&Gamble Co. (США). № 316981; Заявлено 03.10.94: Опубл. 12.03.96.-3 с.
81. Пат. 5563258 США, МТТК6 С07 H11/00, С07 HI/00 Sucralfate aqueous suspension and its method of preparation / Sasahara Kazuo, Sihratori Mituo, Tanaku Sakae; Chugai Seiyaku K.K. (Япония). — Лг2 429512; Заявлено 26.04.95; Опубл. 08.10.96. 3 с.
82. Пат. 5547943 США, МКИ6 А64 КЗ 1/70 Sucralfate preparation / Jida Yoshimitsu, Mashida Minoru; Chugaj Seiyaku K.K. (Япония). № 306202; Заявлено 02.02.89; Опубл. 20.08.96.-2 с.
83. Пат. 5490985 США, МКИбА61 К9/127 Extented duration antacid product / Wallach Donald F.H., Mathur Rajiv, Philippot Jean, Kumar Surendra; Micro-Pak, Inc. (США). № 210645; Заявлено 18.03.94; Опубл. 13.02.96.- 1 с.
84. Пат. 5360793 США, МКИ5 А61 КЗ i/70 Rafting antacid formulation / Brooks William J.; Sterling Winthrop Tnc. (США). № 66824; Заявлено 24.05.93; Опубл. 01.11.94. -2 с.
85. Пат. 1721990 РФ, МКИ С01 F7/02 Способ получения алюминия гидроксида / Смирнов В.К., Ирисова К.Н., Молодыка^ А.В., Привалов В.А., Салата Т.П., Суслова Е.И., Кипнис М.А. (РФ). № 4763723/26; Заявлено 29.11.89; Опубл. 19.06.95. -1 с.
86. Пат. 2083722 РФ, МКИ С25 В1/00 Способ получения оксида алюминия / Ламберов А.А., Лиакумович А.Г., Агаджанян С.И., Вязков В.А., Левин О.В. (РФ). № 94037737/25; Заявлено 06.10.94; Опубл. 10.07.97. -1с.
87. Перькова, Н.Н. Биофармацевтическая характеристика суспензии сульфадимезина для детей / Н.Н. Перькова, А.В. Николаев, Л.А. Мамедов // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. —Воронеж, 1981. — С. 275 —276.
88. Песков, Н.П. Курс коллоидной химии / Н.П. Песков, Е.М. Александрова-Прейс -М.: Л., 1978. -280с.
89. Пестряков, В.А. Таинственные микробы и язвенная болезнь желудка / В.А. Пестриков // Здоровье Вологодчины. 2000. - № 12. - С. 21.
90. Получение и оценка магнитно-направляемых хитозановых микросфер, высвобождающих аспирин // РЖ 190. Технология лекарственных веществ / ВИНИТИ 2003. - № 17. - С. 3.
91. Получение и характеристика микрокапсул, представляющих комплексы хитозана и этилцеллюлозы // РЖ 190. Технология лекарственных веществ / ВИНИТИ 2003. - № 19. - С.4.
92. Пономарев В.Д. Аналитическая химия: Учеб. в 2-х т. — М.: Высш. шк., 1982.-Т. 1,2.
93. Применение бруфена-сиропа в детской практике / И.Н. Захарова, Л.П. Гаврюшова, Т.М. Творогова и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 10 -14 апр. 2000 г. -М., 2000. С. 241.
94. Прогнозирование седиментационной устойчивости суспензий некоторых противомикробных средств / Н.Н. Старкова, Ю.А. Ершов, Н.В. Соколов, А.И. Тенцова // Фармация. 1992. - Т. 41, № 1, - С. 19 -24.
95. Разработка состава стабильной суспензии порошка костного для инъекционного введения / О.А. Растопчина, Т.С. Кондратьева,
96. B.А. Соколов, А.Ф. Калашник // Фармация. 1992. - Т. 41, № 4.1. C. 14-18.
97. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.Г. Фисенко. М., 2000.-С. 18-22.
98. Рю, Ч.С. Получение многофункционального низкомолекулярного хитозана и его применение в косметике / . Ч. С. Рю, X. Б. Ким // Косметика и Медицина, 2003. - № 1. - С. 26.
99. Сайд, И.А. Разработка составов для восстановления герметичности за-колонного пространства при капитальном ремонте скважин: Дис. . канд. технич. наук. / И.А. Сайд-Уфа, 2003. 150 с.
100. Седиментационная устойчивость суспензий некоторых противо-микробных средств / Ю.А. Ершов, Н.В. Соколов, Н.Н. Старкова, А.И. Тенцова. // Хим. фармац. журн. - 1991. - Т. 25, № 8. -С. 64 - 67.
101. Седиментационная устойчивость суспензий некоторых противо-микробных средств / Ю.А. Ершов, Н.В. Соколов, Н.Н. Старкова, А.И. Тенцова. // Хим. фармац. журн. - 1991. — Т. 25, № 7. -С. 75 - 78.
102. Селезнева Э.Я. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода. Автореф. дис. канд. мед. наук / Э.Я. Селезнева. -М., 2001.-29с.
103. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов JI.H., Гацура В.В. М., 2000. - 352 с.
104. Сидоров К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ.-М.: Медицина, 1973. -Вып. 13. —С. 47-51.
105. Симаненков, В.И. Применение антисекреторных препаратов при ки-слотозависимых заболеваниях / В.И. Симаненков, Н.В. Захарова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2002. - № 4. - С. 30 - 32.
106. Современные аспекты антацидной терапии / О.Н. Минушкин, Ю.Ф. Литвшценко, Н.Д. Дигилова и др. -М., 1998. 59 с.
107. Спасова, Л. Г. Получение и характеристика концентрированного алю-миний-гидроксидного геля в качестве антацидного средства из алюминия трихлорида гексагидрата / Л.Г. Стасова, С.К. Кафеджийски // Фармация -1999.- Т. 44, № 1 — С. 5-8.
108. Стасова, JI. Г. Сравнительный анализ некоторых антацидных суспензий в условиях in vitro / Л.Г. Стасова, С.К. Кафеджийски // Хим. фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 2. - С. 46 - 47.
109. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, па-риета и нексиума у больных язвенной болезнью / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Ю. С. Макаров, Ю. В. Немытин // Клинич. перспективы гастроэнтерологии и гепатологии 2002. - № 5. - С. 19 - 22.
110. Сравнительная характеристика кислотоподавляющих препаратов путем проведения фармакологических проб при интрагастральной суточной рН— метрии / Г.Ч. Махакова, Д.Т. Дичева, Т.А. Одинцова и др. // Леч. врач. — 1999.-№ 6.-С. 24-26.
111. Справочник Видаль (VIDAL). Лекарственные препараты в России, М., 1998.-С. 2026.
112. Суркова, И.Р. Применение аэросила в технологии суспензий / И.Р. Суркова, Т.Ф. Рудая // Съезд фармацевтов Каз. ССР (2; 1981; Чимкент): Тез. докл. Чимкент, 1981. - С. 354 - 355.
113. Тарновская, И.И. Сестринское дело в терапии язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки / И.И. Тарновская // Сестринское дело. -2000. -№ 4. -С. 16.
114. Тенцова, А.И. Терапевтическая эффективность лекарств / Тенцова А.И., Ажгихин И.С. -М., Медицина, 1974. 110 с.
115. Технология лекарственных форм: Учеб. в 2-х т. / Кондратьева Т.С., Иванова Л.А., Зеликсон Ю.И. и др. М.: Медицина 1991. - Т. 1. -С. 38-44; 159; 232-251.
116. Технология лекарственных форм: Учеб. в 2-х т. / Бобылев Р.В., Гря-дунова Г.П., Иванова JI.A. и др. М.: Медицина 1991. - Т. 2. - С. 491 -503.
117. Трухманов, А. С. Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения / А. С. Трухманов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 1997. № 1. -С. 39 - 44.
118. Устройство для диспергирования суспензий / А.В. Прошин, В.А. Вайнштейн, С.А. Плюшкин, JI.M. Маркова // Хим. фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 1. - С. 50 - 53.
119. Федулова, Г.П. Сиропы: Метод, указания. / Г.П. Федулова, В.Я. Лебеденко, Н.С. Сорокина М., 1994. - 20 с.
120. Фигуровский Н.А. Седиментометрический анализ / Н.А. Фигуров-ский.-Л., 1988.-234 с.
121. Фролов Ю.Г. Курс коллоидной химии: Поверхностные явления и дисперсные системы / Ю.Г. Фролов М.: Химия, 1989. — 416 с.
122. Харитонов, Ю.Я. Аналитическая химия: Учеб. в 2-х т. / Ю.Я. Харитонов. -М.: Высш. шк., 2001. -Т.1. -616 с.
123. Харламова, О.А. Натуральные пищевые красители / Харламова О.А., Кафка Б.В. -М.: Пищ. пром-сть, 1979. 185 с.
124. Хмелев, В.Н. Многофункциональные ультразвуковые аппараты и их применение в условиях малых производств, сельском и домашнем хозяйстве. / Хмелев, В.Н. Попова О.В. Барнаул: Кн. изд-во АлтГТУ, 1997.- 160 с.
125. Ходаков, Г.С. Реология суспензий. Теория фазового течения и ее экспериментальное обоснование / Г.С. Ходаков //Рос. хим. журн. Журн. Рос. хим. о.-ва. 2003. - Т. XL7, № 2. - С. 33 - 44.
126. Черкышкина, А.А. Идентификация магния в магнийсодержащих препаратах / А.А. Черкышкина // Современные аспекты исследований в области фармации: Тез. докл. Рига, 1977. -С. 149-150.
127. Шептулин, А.А. Новое в антацидной терапии кислотозависимых заболеваний / А.А. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии 1997. - № 3.- С. 53 - 55.
128. Шоломицкая, И.А. Подбор антисекреторных препаратов при лечении дуоденальных язв по результатам интрагастрального рН-мониторинга / И.А. Шоломицкая // Тр. молодых ученых: Сб. науч. работ. М., 2002. -С. 164-167.
129. Щербаков, П.Л. Применение препарата фосфалюгель в гастроэнтерологии / П.Л. Щербаков // Сателит. симпоз.: Препарат Фосфалюгель в современной практике гастроэнтеролога и врача-интерниста 21-23 апр. 1999 г. -М., 1999.-С. 1-9.
130. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева. — М.: УБНТИМедпром, 1987. -27 с.
131. Ясницкий Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.В. Дольберг, Т.В. Медведева // Хим. фармац. пром сть. - 1987. - Вып. 9. - 14 с.
132. Borderias, A. Corrigens Alimentaria / Borderias, A. Corrigens // Ali-mentaria- 1984. Vol. 21, № 151. - P. 89-90.
133. Comparison of acid inhibition by either oral high-dose ranitidine or omeprazole / Hurlimann S, Abbiihl B, Inauen W, Halter F // Aliment Pharmacol Ther. 1994. - № 8(2). -P. 193 - 201.
134. Effect ranitidine and amoxycillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulser / Hentschel E., Brandstatter G., Dragosics B. et al. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. -P. 308-312.
135. Graham, D.Y Campylobacter pylori and peptic ulcer disease / D.Y. Graham // Gastroenterology. 1989. - Vol.96. - P. 615-22.
136. Heist Herbert E. Can flavour be controlled automatically?// New Scientist. 1966. - Vol. 32, № 52. - P. 298-300.
137. Martindale. The Extra Pharmacopeia. London: Pharm. Press, 1982. -P. 2082.
138. Maton, P.N. Antacides revisited: a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic us / Maton P.N., Burton M.N. // Drugs -1999. Vol. 57, N. 6. - P. 855 - 870.
139. Modlin, I.M. From prout to the proton pump / Modlin I.M. // Schnetztor-Verlag Gmb Konstanz. 1995. - P. 81 - 93.
140. Okabe S., Experimental production of duodenal and antral ulcer inrats / Okabe S., Pfaifer C. // Fed. Proceeding. 1970 - Vol. 29, № 2. - P. 255.
141. Antisecretory activity of PPIs / Pantoflickova D., Darta G., Jornod P., Blum A.L. // United European Gastroenterology Week (8; 2000; Brussells): Abstract. Brussels 2000. - P. 54.
142. Pearson J. Hastric mucus isolation and polymeric structure of the unde-gradeant glycoprotein its breakdown by pepsin / Pearson J., Allen A., Vinables Ch. //Hastroenterology. 1980. - Vol. 78, № 4. - P. 709-715.
143. Prevention by aluminium phosphate of gastric lesions induced by ethanol in the rat: role of endogenous prostaglandins and sulfhydryls. / Duchateau A, Thiefin G, Varin-Bischoff S et al. // Histol Histopathol. 1990. - № 5(1). - P. 89-94.