Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Исследование NO-донорной способности нитропроизводных пятичленных нитрогетероциклов
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Трухачева, Людмила Андреевна :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Глава 1. Синтез и метаболизм NO.
1.1. Эндогенный синтез оксида азота. NO — синтазный путь.
1.2. Механизм восстановления ионов N02" в NO при участии гемоглобина и миоглобина.
1.3. Механизм восстановления ионов N02" в NO при участии фермента ксантиноксидазы.
1.4. «Химическая биология NO».
Глава 2. Методы определения N0 и его метаболитов.
Глава 3. Экзогенные доноры оксида азота.
3.1. Гуанидины и родственные соединения.
3.2. Нитроэфиры.
3.3. Органические нитриты.
3.4. S-нитрозотиолы.
3.5. Алифатические С-нитрозо и С-нитропроизводные.
3.6. N-нитропроизводные.
3.7. Сиднонимины и родственные соединения — экзогенные NO - доноры.
3.8. Фуроксаны — экзогенные NO-доноры.
3.9. Циклические N-Окиси.
Глава 4. Характеристика физико - химических методов использованных в работе.
4.1. Сущность полярографических методов анализа.
4.2. Сущность фотометрического метода.
ЧАСТЬ 2. ПРИБОРЫ И МАТЕРИАЛЫ.
ЧАСТЬ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.
Глава 5. Исследование гидролиза пятичленных гетероциклов С-нитропроизводных пиразола, имидазола, 1,2,4 -триазола и изоксазола как потенциальных доноров NO.
Глава 6. Исследование известных антимикробных препаратов тинидазол, тенонитрозол, нифуроксазид - частных представителей производных С-нитрогетероциклов — как потенциальных доноров NO.
6.1. Исследование химиотерапевтического препарата тинидазол.
6.2. Изучение кинетики щелочного гидролиза и NO донорной активности химиотерапевтического препарата тенонитрозол.
6.3. Исследование гидролитических и восстановительных превращений химиотерапевтического препарата нифуроксазид.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Трухачева, Людмила Андреевна, автореферат
Вот уже на протяжении более чем 20 лет не угасает интерес к удивительным явлениям в живом организме - генерации и метаболизму оксида азота и его биологическим функциям. Экспоненциальный рост числа работ так или иначе связанных с оксидом азота, вывел N0 в число наиболее популярных объектов исследований. Со времени открытия- ключевых функций N0 всплеск количества публикаций по изучению его влияния* на метаболизм в биологических системах, сменился не спадом, как это часто случается; а постоянным'ростом.
В настоящее время- доказано, что целый ряд патологических состояний организма обусловлен многообразием функций^О, связанных с его избытком или недостатком, и не вызывает сомнений актуальность работ, посвященных созданию новых лекарственных соединений, способных генерировать оксид азота в условиях живого организма.
Известно, что многие алифатические, ароматические и гетероциклические нитросоединения, проявляют разнообразную биологическую активность. В медицинской- практике давно и успешно используют лекарственные препараты, являющиеся производными нитросоединений, причем область их применения довольно широка. Среди таких соединений наиболее известны антибактериальные препараты нитроксолин, производные имидазола, нитрофурана и др., транквилизатор нитразепам, антигипертензивное средство1 нифедипин, а.' также природные антибиотики азотилицин и левомицетин. Однако, несмотря на относительно большой опыт применения' этих препаратов, механизм их биологического действия не всегда ясен. И нельзя исключить, что, по меньшей мере в некоторых случаях, активность этих препаратов, связана с их способностью высвобождать in vivo оксид азота, являющийся ключевым медиатором множества метаболических процессов. В связи с этим представляется-интересным исследовать С-нитропроизводные различных пятичленных гетероциклов, как соединения, способные в определенных условиях генерировать N0.
В то же время, очевидно, что наряду с исследованием новых синтезируемых соединений как потенциальных доноров оксида азота необходимо вновь вернуться к рассмотрению1 механизма действия известных лекарственных препаратов на основе нитрогетероциклических систем, структура которых предполагает наличие у них NO-донорных свойств. Это тем более важно, поскольку в настоящее время N0-донорная активность обнаруживается у многих традиционно применяемых лекарственных средств.
Целью настоящей работы является доказательство генерации оксида азота и установление возможного механизма его образования при гидролитических превращениях С - нитропроизводных пятичленных гетероциклов на основе триазола, пиразола, имидазола и изоксазола, а также, лекарственных препаратов тинидазол, тенонитрозол, и нифуроксазид, являющихся нитропроизводными соответственно имидазола, тиазола и фурана.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи; систематизировать имеющиеся данные по химическим соединениям, способным выступать в качестве доноров оксида азота. показать принципиальную возможность отщепления нитрит - аниона в ходе гидролиза изучаемых соединений. разработать методики исследования процессов элиминирования нитрогруппы в результате гидролиза изучаемых соединений с помощью методов фотометрии и полярографии.
- провести расчет кинетических параметров реакции гидролиза исследуемых производных С - нитрогетероциклов на основании результатов полученных с помощью вышеуказанных методов.
- предложить и обосновать возможный механизм образования N02"(N0) в результате гидролиза указанных соединений.
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование NO-донорной способности нитропроизводных пятичленных нитрогетероциклов"
ВЫВОДЫ.
1. Впервые полярографическим и спектрофотометрическим методами показана способность С-нитропроизводных триазола, пиразола, имидазола и изоксазола при гидролитических превращениях в растворах 0,1н щелочи элиминировать нитрогруппу в виде NO2" иона. Установлено, что определяющим фактором легкости высвобождения нитрит-аниона в результате щелочного гидролиза изученных соединений является природа базового гетероцикла. Выход N02" увеличивался в последовательности изоксазол > имидазол> пиразол> триазол, что согласуется с уменьшением ароматичности гетероциклов в этом ряду.
2. Для производных мононитроизоксазола, динитропиразола и динитроимидазола рассчитаны константы скорости, а также термодинамические параметры (энергия активации, энтальпия активации и энтропия активации) реакции гидролиза при различных температурах. На основании полученных результатов предложены схемы реакций нуклеофильного замещения нитрогруппы. Показано хорошее согласие термодинамических и кинетических параметров, определенных из результатов, полученных спектрофотометрическим и полярографическим методами, что подтверждает правомерность предположения о квазимономолекулярном порядке реакции гидролиза в данных условиях.
3. Впервые продемонстрирована способность лекарственных препаратов тинидазол, тенонитрозол, нифуроксазид при гидролизе отщеплять нитрит-анион, являющийся in vitro и in vivo маркером оксида азота. Получены и проанализированы кинетические и термодинамические параметры реакции гидролиза этих соединений при различных температурах, базируясь на которых предложены вероятные схемы процесса гидролиза.
4. Исследована реакция восстановления препарата нифуроксазид аскорбиновой кислотой в концентрациях 5*10"4, 10"4 моль/л (рН = 6,86; 8,6, t°C = 50, 70°С). На основании реакции Грисса доказана возможность расщепления C-N02 связи с высвобождением нитрит - аниона, не только в условиях щелочного гидролиза, но и в результате восстановительных превращений.
5. Установлено, что метод полярографии может применяться для оценки подлинности исследуемых лекарственных соединений (по величинам потенциалов полуволн), содержащих в своей структуре нитрогруппу. Для препарата тинидазол разработана экспресс-методика его количественного определения с помощью дифференциально - импульсной полярографии, отвечающая требованиям ГФ.
6. С учетом результатов биохимических исследований способности препаратов тинидазол, тенонитрозол, нифуроксазид дозозависимо активировать фермент растворимая гуанилатциклаза (И.С.Северина), а также полученных экспериментальных результатов по гидролитическим превращениям данных препаратов, предложен возможный новый механизм химиотерапевтического действия исследуемых соединений с учетом их NO-донорной активности.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Трухачева, Людмила Андреевна
1. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. - V.288. - p. 373-376.
2. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator // Hypertension. 1988. - V. 12. - №4. - p. 36572-36576.
3. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. — 1987. V.327. -p. 526-534.
4. Arnold W.P., Mittal С. K., Katsuki S. and Murad F. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3':5'-cyclic monophosphate levels in various tissue preparations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - V. 74. - p. 3203 - 3207.
5. Brunton T.L. Use of nitrite of amyl in angina pectoris// Lancet. 1867. - V.97. -p. 97-98.i
6. Ignarro J. Louis. After 130 years, the molecular mechanism of action of nitroglycerin is revealed // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2002. V.99. - № 12. -p. 7816-7817.
7. Koshland D.E. Molecule of the Year (editorial) // Science. 1992. - V.258. - p. 18611863.
8. Moncada S., Marietta M.A., Hibbs J.B., andHiggs E.A. The Biology of Nitric Oxide. V. 1.- London: Portland Press, 1992.
9. Moncada S., Higgs E.A. Endogenous Nitric Oxide: Physiology, pathology and clinical relevance // Eur. J. Clin. Invest. 1991. - V.21. - p. 361-374.
10. Bachmann S., Mundel P. Nitric Oxide in the kidney: synthesis, localization, and function // Am. J. Kidney Dis. 1994. - V. 24. - p. 112-129.
11. Balligand J.L., Cannon P.J. Nitric Oxide synthases and cardiac muscle. Autocrine and paracrine influences // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V. 17. - p. 18461858.
12. Barnes P.J. Nitric Oxide and airway disease // Ann. Med. 1995. - V.27. - p. 389393.
13. Das S., Kumar K.N. Nitric Oxide: its identity and Role in blood pressure control// Life Sci. 1995.-V. 57.-p. 1547-1556.
14. Dawson V.L., Dawson T.M. Nitric Oxide actions in neurochemistry // Neurochem. Int. -1996.-V.29.-p. 97-110.
15. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of Nitric Oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Opin. Immunol. 1991. - V. 3. - p. 65-70.
16. Konturek S., Konturek P. Role of nitric oxide in the digestive systems // Digestion. 1995.- V.56; p. 1-13.
17. Kobzik L., Reid M.B., Bredt D.S. Stamler J.S. Nitric oxide in skeletal muscle // Nature. 1994- V.372 - p.- 546-549.
18. Schulz J.B., Matthews R.T., Beal M.F. Role of Nitric Oxide in neurodegenerative diseases // Curr. Opin: Neurol. 1995 - V.8. - p. 480-486.
19. Stephanie LJ. Role of Nitric Oxide in Parasitic Infections // Microbiological Reviews. -1995. V.59. - № 4. - p. 533-547.
20. Ignarro J'. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide // Ann.Rev.Pharmacol.ToxicoI. 1990. - V.30. - p. 535-560.
21. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота // Биохимия. 1998. - V. 63 - №7. - с. 1029-1032.
22. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000!- V. 65 - №4. - с. 485-492.
23. Nitric Oxide. Basic Research and Clinical Application / Ed.R.J.Gryglewsky, P.Minuz.-Amsterdam, Berlin, Oxford, Tokyo, Washington: IOS Press, DC, 2001.
24. Marietta M.A. Approaches toward selective inhibition^ of nitric oxide synthase // J. Med. Chem. 1994-V. 37. - p. 1899.
25. Kelm M., Feelisch M., Deussen A., Strauer B.E., Schrader J. Release of endothelium derived nitric oxide in relation to pressure and flow // Cardiovasc Res. 1991 - V. 25. -№10.-p. 831-846.
26. Транше В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. -М.: Вузовская книга, 2004.
27. Gamge A. Researches on the blood. -On the action of nitrites on blood // Phil. Pr. Roy. Soc. L. 1868. -V. 158. - p. 589-599.
28. Реутов В.П., Сорокина E.F., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих.- М.: Наука, 1997.
29. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биол. химии.- 1995.-№.35.-с. 189-228.
30. Топунов А.Ф., Голубева Л.И. Редуктазы, восстанавливающие кислородпереносящие гемопротеиды: гемоглобин, миоглобин и легоглобин // Успехи биол: химии. 1989. - №30. - с. 239-252.
31. Ъ2'. Маргелис Л. Роль симбиоза в эволюции клетки.- М.: Мир, 1983.
32. Fridovich. I. and Handler P., Xanthine oxidase. V. Differential inhibition of the reduction.of various electron acceptors // J. Biol'. Chem. 1962. - V. 237 - p. 245-256.
33. Bray R. G. in The Enzymes (Boyer, P: D., ed.).- New York: Academic Press, 1975.- V. 12.- p. 299—420.
34. Bray R.C., Howes B.D., Turner N.A., Richards R.L., Lowe DJ. Evidence favouring a molybdenum-carbon bond in xanthine- oxidase action // Journal of Inorganic Biochemistry. 1995. - V. 59.-p. 734-738.
35. Olson J. S., BalloucD. P., Palmer G., Massey V. The mechanism of action of xanthine oxidase // J. Biol Chem. 1974. - V.249. - p. 4363-4382.
36. Millar T.M., Stevens C.R., Blake D.R. Xanthine oxidase can generate nitric oxide from nitrate in ischaemia // Biochem Soc Trans. 1997. - V. 25. - p. 528 - 534.
37. Северина,И.С. Роль растворимой гуанилатциклазы в молекулярных механизмах, лежащих в основе физиологических эффектов оксида азота // Биохимия. 1998. -V. 63; - №7. - с. 939 - 949.
38. Nitric Oxide Donors For Pharmaceutical!and Biological-Applications / edited by Peng George Wang Tingwei Bill Cai, and Naoyuki Taniguchi: N.Y.:Wiley, 2005.
39. Wang PIG., Xian M., Tang X., Wu X., Wen Z., Cai Т., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications // Chem. Rev. 2002.-V. 102.-№4-p. 1091-1099.
40. Reif A., Zecca L., Riederer P., Feelisch M., Schmidt Hi Nitroxyl oxidizes NADPH in a superoxide dismutase inhibitable manner // Free. Radical'Biol. Med: 2001. - V. 30. -№7- p.803-808.
41. Wink D. A., Osawa Y., Darbyshire J. F., Jones C. R., Eshenaur S. C., Nims R. W., Inhibition of cytochromes P450 by nitric oxide and a nitric oxide-releasing agent // Arch. Biochem. Biophys. 1993: -V. 300. - №1. -p.l 15-123.
42. Beckman J. S. in Nitric Oxide: Principles and-Actions / Ed.: J. Lancaster. San Diego: Academic Press, 1996, p. 1.
43. Koppenol W. H. The basic chemistry of nitrogen monoxide and peroxynitrite // Free Radical'Biol. Med. 1998. - V.25. - p. 385-389.
44. Murphy M. P., Packer M. A., Scarlett J. L., Martin S. W. Peroxynitrite: a biologically significant oxidant // Gen. Pharmacol. 1998. - V.31. - №2. - p. 179-189.
45. Stamler J. S. Redox signaling: nitrosylation and* related target interactions oi • nitric oxide// Cell. 1994.-V.78. - p. 931-938.
46. Murphy M. E., Sies H. Reversible conversion of nitroxyl anion to nitric oxide by superoxide dismutase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - V.88. - №23. - p. 10860 -10877.
47. Fukuto J. M., Hszieh R., Gulati P., Gulati P., Chiang К. Т., Nagasawa H. N,0-diacylated-N-hydroxyarylsulfonamides: nitroxyl precursors with potent smooth muscle relaxant properties // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992. - V.187. - №3. -p. 13671376.
48. Feelisch M. Nitroxyl gets to the heart of the matter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003.-V.100.-№9-p. 4978-4985.
49. Salgo M.G., Stone K., Squadrito G.L., Battista J.R., Pryor W.A. Peroxynitrite causes DNA nicks in plasmid pBR322 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - V.210. -№3. - p. 1025-1030.
50. Salgo M.G., Bermudez E., Squadrito G.L., Pryor W.A. Peroxynitrite causes DNA damage and oxidation of thiols in rat thymocytes corrected. // Arch. Biochem. Biophys.- 1995,-V. 322.- №2.-p. 500-505.
51. Стивенсон P.JI. Странная история доктора Джекила и мистера Хайда. Пер.с англ.(Сер. Б-ка приключений).- Архангельск: Правда севера, 1992г.
52. Yermilov У., Rubio J., Becchi М., Friesen M.D.-, Pignateli В., Ohshima H. Formation of 8-nitroguanine by the reaction of guanine with peroxynitrite in vitro // Carcinogenesis.- 1995.-V. 16.- №9.-p. 2045-2050.
53. Douki Т., Cadet J., Ames B.N. An adduct between peroxynitrite and, 2'-deoxyguanosine: 4,5-dihydro-5-hydroxy-4-(nitrosooxy)-2'-deoxyguanosine // Chem. Res. Toxicol.- 1996.-V. 9. -№l.-p. 3-7.
54. Kissner R., KoppenolW. H. Product Distribution of Peroxynitrite Decay as a Function of pH, Temperature, and Concentration // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - №2. -p. 234-239.
55. Breimer L.H., Lindahl T. Thymine lesions produced by ionizing radiation in double-stranded DNA // Biochemistry 1985 - V.24 - №15. - p. 4018-4022.
56. Pou S., Nguyen S.Y., Gladwell Т., Rosen G.M. Does peroxynitrite generate hydroxyl radical? // Biochim. Biophys. Acta. 1995 - V. 1244. - № 1. - C. 62-68.
57. Ере B. DNA damage profiles induced by oxidizing agents // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1996 -V. 127. - p. 223-249:
58. Walker Т., Tamir S., Ji H., Wishnok J. S., Tannenbaum S.R. Nitric Oxide Induces Oxidative Damage in Addition to Deamination in Macrophage DNA // Chem. Res. Toxicoh 1995. - V. 8. - №3. - p. 473-477.
59. Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A., Ischiropoulos H., Beckman J.S. Peroxynitrite, a cloaked oxidant formed by nitric oxide and superoxide // Chem. Res. Toxicol. 1992. - V.5. - №6. - p. 834-842.
60. Ramezanian M.S., Padmaja S., Koppenol W.H. Nitration and hydroxylation of phenolic compounds by peroxynitrite // Chem. Res.Toxicol. 1996. - V. 9. - № 1 - 232-240.
61. Ере В., Hegler J. Oxidative DNA damage: endonuclease fingerprinting // Methods Enzymol. 1994. -V. 234. -p.l22-131.
62. Pryor W.A., Jin X., Squadrito G.L. One- and two-electron oxidations of methionine by peroxynitrite // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91'. - №23. - p. 11173-11177.
63. Kostka P. Free radicals (nitric oxide) // Analytical Chem. 1995. - V. 67. - №12. - p. 411-418.69/ Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида-азота и ингибиторы его образования // Успехи химии. 1997. - т.66. - №8. - р.792-807.
64. Radi R., Cosgrove Т.Р., Beckman J.S., Freeman B.A. Peroxynitrite-induced luminol chemiluminiscence // Biochim. J. 1993. - V.290: - p. 51-57.
65. Уильяме У.Дж. Определение анионов: Справочник. Пер. с англ.-М.: Химия, 1982- 624с.
66. Варич В.Я., Ванин А.Ф., Овсянникова JI.M. Обнаружение эндогенной окиси азота в печент мышей методом электронного парамагнитного резонанса // Биофизика. 1987 - т. 32 - №6. - С. 1062-1063.
67. Wennmalm A., Lanne В., Petersson A.-S. Detection of- endotelial-derived' relaxing factor in human plasma in the basal state and following ishemia using electron paramagnetic resonance spectrometry // Anal. Biochem. 1990. - V.187. - p. 359-363.
68. Tsukahara H., Gordienko D.V., Goligorsky M.S. Continuous monitoring of nitric oxide release from human-umbilical insendothelial cells // Biochem. Biophys. Res.Commun. -1993: v.193. - № 2. - p; 722-729.
69. Tsukahara H., Gordienko D.V., Tonshoft В., Gelato M.S., Goligorsky M.S. Direct demonstration of insuline7like growth factor-I-induced nitric oxide by endotelial cells // Kidney Int. 1994. - №2.- p. 598-604.
70. Ochimori K., Ishida H., Fukahori M., Nakazawa H., Murakami, E. Practical* nitric oxide measurements emploing* a nitric oxide-selective electrode // Rev. Sci. Instrum. -1994. V.65. - № 8.- p. 2714-2718.
71. Malinski Т., Taha Z. Nitric oxide release from a single cell, measured in situ by a porphyrinic-based microsensor // Nature. 1992. - V.358. - № 6388. - p. 676-678.
72. Taha.Z., Kieckle F., Malinski T. Oxidation of nitric oxide by oxygen in biological systems monotored by porphyrinic sensor//Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992.- V.188.-№2.- p. 734-739.
73. Malinski Т., Radomski M.V., Taha Z. Moncada. S. Direct electrochemical measurement of nitric oxide release from human platelets // Biochem: Biophys. Res. Commun. 1993. -V .194. - № 2. - p. 960-965.
74. Lantoine F., Trevin S., Bedioui F., Devynck J. Selective and sensitive electrochemical measurements of nitric oxide in aqueos solution: discussion and new results // J. Electroanal. Chem. -1995. V.392. - №1-2,- p.85-89.
75. Grigoryev N.B:, Levina V.I. Estimation of biological activity of NO-generating substances, using electrochemical methods. 6th International Frumkin Symposium' "Fundamental aspects of electrochemistry". Abstracts. Moscow. 1995, p. 176
76. Левина В.И., Григорьев Д.А., Григорьев Н.Б. Использование реакции образования нитропруссид-иона для непрямого* полярографического детектирования соединений, генерирующих окись азота // Хим. фарм. журн. 1995. - т. 29. - №8. - С.56-59.
77. Koikov L. N., Grigoriev N.B., Granik V. G. Oximes of quinuclidin-3-ones as nitric oxide donors // Mendeleev Commun. 1996. - №3. - p. 94-96.
78. Archer S. Measurement of nitric oxide in biological models // FASEB J. 1993. -V.7. - №2. -p.349-360.
79. Cataloge of the Laboratory Equipment for the Life Sciences.World Precision Instruments. 2005.
80. Misko-T.P., Schilling R.J., Salvemini D., Moore W.M.,Currie M.G. A fluorometric assay for the measurement of nitrate in biological samples // Anal, Biochem. 1993. -V.214. - p.11-16.
81. Herce-Pagliai С., Kotecha S., Shuker D.E. Analytical methods for 3-nitrotyrosine as a marker of exposure to reactive nitrogen species: a review. // Nitric Oxide. 1998. - V.2. -№5. -p.324-336.
82. Tarpey M.M., Wink D.A., Grisham M.B. Methods for detection of reactive metabolites of oxygen and nitrogen: in vitro and in vivo considerations // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004. - V.286. - №3. -p.R431-444.
83. Chiou C.C.Y., Liu S.X.L., Li N.P., Chiang C.H., Varma R.S. Ocular hypotensive effects of L-arginine and its derivatives and their actions on ocular blood flow // J.Ocular.Pharmacol.Therap. 1995. -V. 1*1. - №1. - p. 1-10.'
84. LiuS.X.L., Chiou C.C.Y., Varma R.S. Improvement of retinal*functions after ischemia with L-argininc and its derivatives // J.Ocular.Pharmacol.Therap. 1995. - V. 11. - №3. -p. 261-265.
85. Granic V., Grigoryev N., Vinograd L., Severina I., Mashkovsky M., Nikitin V., Evgalycheva G., Kalinkina M., Busigina O. b-Mercaptoguanidine derivates new class of potential NO-generating compounds // Mendeleev Comm. - 1996. - №6 -p.161-163.
86. Murad F. The role of nitric oxide in modulating guanylyl cyclase // Neurotransmissions. 1994. -V. 10. - №2. - p. 1-4.
87. Al-Sa'Doni H., Ferro A. S-Nitrosothiols: a class of nitric oxide-donor' drugs // Clinical Science. 2000. - V. 98. - p.^ 507-520.
88. McGuire J.J., Anderson D.J.,.Bennett B.M. Inhibition of the biotransformation and pharmacological actions of glyceryl trinitrate by the flavoprotein inhibitor, diphenyleneiodonium sulfate // J. Pharmacol: Exp. Ther. 1994. - V.271. - № 2. -p.708-714.
89. Bron J., Sterk G.J., Werf J.F. Xlllth Int.Symp.on Med.Chem. // Paris. 1994. - P.166.
90. Thatcher G.R., Bennett B.M., Dringenberg H.C., Reynolds J.N. Novel nitrates as NO mimetics directed at Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. 2004. - V.6. - № 6. -p.75-84.
91. Pokrovskaia E.V. Novel antithrombotic drugs. From the 19th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Kardiologiia. 2004. - V.44. -№3. - p. 70-74.
92. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления // Кардиология. 1998. - V. 38. - № 9. - С. 84.
93. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - V.303. - № 3.-p.1273-1282.
94. Машковский М.Д. Лекарственные средства, изд. 14. Москва: Новая волна, 2000.
95. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР МЕД, 2001.
96. Feelish М. The biochemical pathways of nitric oxide production from nitrovasodilators: appropriate choice of exogenous NO donor and aspects of preparation and handling of aqueous NO solution// J. Cardiovascular. Pharm. 1991. - V.17. - № 3. - p.25-33.
97. Bartberger M.D., Mannion J.D., Powell S.C., Stamler J.S., Houk K.N., Toone E.J. S-N dissociation energies of S-nitrosothiols: on the origins of nitrosothiol decomposition rates // J.Am.Chem.Soc. 2001. - V.123. - p.8868-8869.
98. Bainbrigge N., Butler A.R., Goerbitz C.H. The thermal stability of S-nitrosothiols: experimental studies and ab initio calculations on model compounds // J.Chem. Soc. Perkin Trans.2. 1997. -V. 135. - p. 351-354.
99. Sexton D.J., Muruganandam A., Mckenny D.J., Mutus B. Visible light photochemical release of nitric oxide from S-nitrosoglutathione: potential photochemotherapeutic applications // Photochem. Photobiol. 1994. - V.59. - p. 463-467.
100. Trujillo M., Alvarez M.N., Peluffo G., Freeman B.A., Radi R. Xanthine oxidase-mediated decomposition of S-nitrosothiols // J.Biol.Chem. 1998. - V. 273. - p. - 78287834.
101. Aleryani S., Milo E., Rose Y., Kostka P. Superoxide-mediated decomposition of biological S-nitrosothiols // J.Biol.Chem. 1998. - V.273. - №11. -p.6041-6045.
102. Park J.W. Transnitrosation as a Predominant Mechanism in the Hypotensive Effect of S Nitrosothiols // Korean Biochem: J. - 1993. V. 26. - № 5. - 391-396; Chem-. Abstr. 1994, 120, 45544t.
103. Arnelle D.R., Stamler J.S. NO+, NO, and NO- donation by S-nitrosothiols: implications for regulation of physiological functions by S-nitrosylation and'acceleration of disulfide formation // Arch. Biochem. Biophys. 1995. - V. 318. - № 2. - p. 279-282.
104. Butler A.R., Al-Sa'doni H.H., Megson I.L., Flitney F.W. Synthesis, decomposition, and vasodilator action of some new S-nitrosated dipeptides // Nitric Oxide. 1998. - V. 2. -№3.-p. 193-202.
105. Rehse K., Herpel M. New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities, Part 20. Azodioxides activated by electron acceptors in geminal or vicinal position // Arch. Pharm.Pharm. Med. Chem. 1998. - V.331. -p.104 -110.
106. Rehse K., Herpel M. New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities, Part 21. Pseudonitrosites and other azodioxides with vicinal electron acceptors // Arch. Pharm.Pharm. Med. Chem. 1998.-V.331.-p. 111-117.
107. Xuan В., Chiou G.C.Y. Release of Nitric Oxide by N-Nitropyrazoles in, Rabbit Lacrimal Gland Cell Culture // J. Ocular Pharmacol; Therapeutics. 2003. - V. 19. - № 3.-C. 265-270.
108. Dendorfer A., Pharmacology o£ nitrates and other NO donors // HERZ. 1996. -V.21.-№ 1.-38-49.
109. Schonafinger K. Heterocyclic NO prodrugs // Farmaco. 1999. - V.54. - №5. -p.316-320.
110. Corell Т., Pedersen S. В., Lissau В., Moilanen E., Kankaanranta M-K. Т., Vuorinen P., Vapaatalo H., Rydell E., Andersson R., Marcinkiewicz E., Korbut R., Gryglewski R. J.,
111. Pharmacology of mesoionic oxatriazole derivatives in blood, cardiovascular and respiratory systems // Pol. J! Pharmacol. 1994. - V.46. - p.553-566.
112. Feelish M., Schonaflnger K., Noak E. Thiol-mediated generation of nitric oxide accounts for the vasodilator action of furoxans // Biochem.Pharmacol. 1992. - V. 44. -№ 6. -p.1149-1157.
113. Medana G., Ermondi' G., Fruttero R., Di Stilo A., Ferretti A., Gasco A. Furoxans as nitric oxide donors. 4-Phenyl-3-furoxancarbonitrile: thiol-mediated nitric oxide release and biological evaluation // J. Med. Ghem. 1994. - V.37. -p. 4412-4416.
114. Sako M., Oda S., Ohara S., Hirota K., Maki Y. Facile synthesis and NO- generating property of 4H-l,2,5.oxadiazolo[3,4,-D]pyrymidino-5,7-dione-l-oxides // J. Org. Chem; 1998.- V.63. -p.6947-6954.
115. Cerecetto Н., Porcal W. Pharmacological properties of furoxans and benzofuroxans: recent developments-2005. V.5.- №l-.-p.57-71.
116. Северина И.С., Белушкина H.H., Григорьев Н.Б. Ингибирование агрегации тромбоцитов человека новым классом активаторов РГЦ; генерирующих оксид азота // Биохимия.- 1994.- V.59.- С. 1689-1697.
117. Майрановский С.Г., Страдынь Я.П., Безуглый В.Д. Полярография в органической химии. Л.: Химия, 1975.
118. Государственная фармакопея СССР. XI. - Вып.1,2. -М.:Медицина,1998.
119. Коренман- И.М1. Фотометрический анализ. Методы определения, органических веществ. М.:Химия, 1970 - 334 с.
120. Эммануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высшая школа, 1974.-400 с.
121. Grigoriev N.B., Chechekin G.V., Levina V.I., Arzamastsev A.P., Granik V.G. N0-Depending- mechanism of the antimicrobial activity of 5- nitrofurane derivates. // 1999, Abstracts 59-th International Congress of FiP. -Barselona. CBS-0-001.
122. Белушкина H.H., Григорьев Н.Б., Северина И.С. N-нитропирозолы новый класс активаторов гуанилатциалазы, генерирующих оксид азота // Биохимия. - 1997. -т.62. - №10.- С.1353-1359.
123. Григорьев Н.Б., Левина В.И., Азизов О.В., Пятакова Н.В., Паршин В.А., Арзамасцев^ А.П., Северина И.С., Граник В.Г. NO-донорные свойства химиотерапевтического средства- "Метронидазол"* // Вопр. мед., биол. и. фармацевтич. химии. 2002. - №4. - С. 10-14.
124. Testa В., Mayer J.M. Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Chemistry, Biochemistry and Enzymology, WILEY-VCH. 2003. - p. 710-718.
125. Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Edited by .A.R.Katritsky, Pergamon Press, Oxford, N-Y, Toronto, Sidney, Paris, Frankfurt, Sedition, 1984, v.6, p.3.
126. Munno A., Bertini V., Lucchesini F. On the base catalysed ring opening of 3-unsubstituted isoxazoles. Derivatives of 4- and 5-phenylisoxazole // J. Chem-.Soc. Perk. Trans. II, 1977, (9), p. 1121 1124.
127. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985. -287 с.
128. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций: М.: Мир, 1977.-658 с.
129. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота- (химический аспект) // Изв.АН, Сер. хим. 2002. - № 8. - С. 1268-1287.
130. Hof Н., Stroder J., Buisson J.P., Royer R. Effect of Different Nitroheterocyclic Compounds on Aerobic, Microaerophilic, and Anaerobic Bacteria // Antimicrobial agents and chemotherapy. 1986, 30 (50),p. 679-683.
131. Viode C., Bettache N., Cenas N et al. Enzymatic reduction studies of nitriheterocycles // Biochem. Pharm. 1999. - V.57. - № 5. - p. 549-557.
132. Шугалей И.В., Целинский И.В. Генерация, реакционная способность активных форм кислорода и их деструктивная роль в процессах жизнедеятельности // Журнал общей химии. 2000.— т. 70. - №.7. - С. 1057-1068.
133. Goldman1 P., Wuest J.D. Reaction of nitroimidazoles. Nucleophilic substitution of the nitro group // J. Am.Chem. Soc. 1981. - V.103. -№20. - p.6224-6226.
134. Cockerill A.F., Harden R.C., Mallen D.N.B. Antiparasitic nitroimidazoles. Part II. The decomposition of 5-nitro-2-(4-trans-styryl)-l-vinylimidazoles by sodium hydroxide // J.Chem Soc. Perk. Trans. II. 1972.- №10.- p.1428-1436.
135. Григорьев Н.Б., Чечекин Г. В., Левина В. И., Арзамасцев А. П., Граник В. Г. Генерация оксида азота при химическом восстановлении? антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда // ХГС. 1999. - № 7. - С. 902-906.
136. La-Scalea Mauro A., Serrano Silvia H.P., Gutz Ivano G.R. Voltammetric Behaviour of Metronidazole at Mercury Electrodes // J. Braz. Chem. Soc. 1999. -V. 10. - № 2. -127-135,
137. Salo J.P., Salomies H. High performance thin- layer chromatographic analysis of hydrolyzed tinidazole solutions. II. Hydrolysis kinetics of tinidazole // J Pharm Biomed Anal. 1996. -V. 14.- №8-10.- p.1267-1273.
138. Rao A.K.S.B., Prasad R.S., Rao C.G., SingbB.B. Isomerization of tinidazole involving a novel N-alkyl group migration'// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1989. - V.l. - №7. -p.1352-1353.
139. Вакульская Т.Н., Ларина Л.И., Нефедова О.Б., Петухов Л.П., Воронин М.Г. Полярография нитразолов.2. Нитроимидазолы,// ХГС.- 1979.-№10. С.1398-1404.
140. Cockerill A.F., Harden R.C., Mallen D.N.B. Antiparasitic nitroimidazoles. Part II. The decomposition of 5-nitro-2-(4-trans-styryl)-l-vinylimidazoles by sodium hydroxide // J.Chem Soc. Perk. Trans. II. 1972. -№10. 1428-1436.
141. Koch R.L., Goldman P. The anaerobic metabolism of metronidazole forms N-(2-hydroxyethyl)-oxamic acid // J.Pharm. Exp.Ther. 1979. -V.208. - №3. -406-410.
142. Rao A.K.S.B., Prasad R.S., Rao C.G., Singh-B.B. Isomerization of tinidazole involving a novel N-alkyl group migration // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1989. -№7. - 13521353.
143. Abu Zuhri A.Z., Al-Khalil S., Shubietah R.M., El-Hroub I. Tini Electrochemical study on the determination. of tinidazole in tablets // J Pharm Biomed Anal. 1999.- V.21. -№4. -p.881-886.
144. Slamnik M., Determination of Tinidazole in' Tablets by dc Polarography // J. Pharmaceutical Sciences. 1976. - V. 65. -№5. - 736-739.
145. Dymicky M., Huhtanen C.N., Wasserman A.E., Inhibition of Clostridium botulinum by 5-nitrothiazoles // Antimicrob. Agents Chemother., 12(3), 353-6 (1977)
146. Депешко И.Т., Трескач В.И., Туркевич H.M. Оптические характеристики 5-нитротиазолов // Фармация. 1979. - № 4. - С. 30 - 33.
147. Thiazole and its derivatives/ edited by J. V. Metzger A. -N.Y.: John Wiley & Sons, Inc., 1979.
148. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. Рига: Изд-во Академия наук Латвийской ССР, 1958.
149. McCalla D.R., Biological effects of nitrofurans // J. Antimicrob. Chemother. 1977. -V.3.- p.517-520.
150. Шубин В.E., Исследование методом ЭПР образования окиси азота при восстановлении нитрофуранов и нитроимидазолов. 1. Растворы гемоглобина // Studiabiophysika. 1983.-т.97.- №2.-С.157-164.
151. Tavares L.C., Christe J.J., Santos M.G. et al., Synthesis and biological activity of nifuroxazideandanalogs.il// Boll Chim Farm. 1999.-V. 138.-p.432-436.
152. Страдынь Я.П., Рейхман Г.О. Механизм полярографического восста-новления 5-нитрофурфурилиденгидразонов // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1972. - № 2. - С. 180-186.
153. Cogolli P., Testaferri L., Tiecco М., Tingoli М., Factors controlling the fate of radical ipso intermediates. Homolytic alkylation of furan derivatives // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. - 18.-p.800-801.