Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация некоторых элементсодержащих лекарственных средств

\ -и 2 9 О!

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР

ЛЬВОВСКИЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

МИРОНОВА

Алла Александровна

УДК 615.2 : 547.53.074

АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ НЕКОТОРЫХ ЭЛЕМЕНТСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ЛЬВОВ 1990 г.

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля лекарственных средств.

Научный руководитель — доктор фармацевтических наук В. А. Северцев

Официальные оппоненты —

доктор фармацевтических наук профессор В. П. Георгиевский

доктор фармацевтических наук профессор А. Ф. Мынка

Ведущая организация —

Ленинградский химико-фармацевтический институт.

Защита состоится « 199 // г. в УО часов

на заседании специализированного ученого совета К088.21.01 при Львовском ордена Дружбы народов Государственном медицинском институте по адресу: 290010, г. Львов, ул. Пекарская, 69.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института по адресу: 290000, г. Львов, ул. 17 Вересня, 6.

Автореферат разослан « 199Р г.

Ученый секретарь специализированного совета К 088.21.01

доктор фармацевтических наук, _

доцент / ^/¡//М Т. Г. Каленюк

■г-- " ^ "

ОВЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ .

и..',*

Акттальнооть та мы. Уопевное выполнение ооновных. напра вле-

СОрТвЦИИ I

-~ний-развития охраны здоровья наоалания и перестройки здравоохранения СССР в двенадцатой пятилетке и не период до 2000 года в значительной степени зависит от разработки и ооздания новых лекарственных препаратов. Новое направление ореди лекарственных орадотв получили в последнее время препараты на оонове элемент-органичеоких и комплексных соединений. Однако, на для воех соединений этой грушш препаратов разработаны быстрые и надежные методы анализа, позволяющие ооущеотвлять эффективный контроль их качеотва. Для многих препаратов этого направления методы контроля качеотва и норыативно-техничвокие документы (НТД) в наотоящав время отоутотвуют (диые|оофон 1,0 г для инъекций, пластырь кровоостанавливающий о феракрилоы), а для оотальных препаратов, чиолящихоя в Гооударотвенвом рееотре, методы анализа несовершенны и на позволяет достоверно оценить их качество (феракрил, I % раотвор феракрила и др.).

В овязи о этим углубленное изучение овойотв новых препаратов и разработка элективных методик контроля их качеотва о использованием современных методов анализа являютоя одной из актуальных задач фармацевтичеокой химии.

Цель и задачи исследований. Целью работы являлооь проведение теоретических и прикладных исследований по созданию новых унифицированных методов анализа о пооледувдим включением разработанных методик в нормативно-техяичвокиэ документы на иоолвдуемые препараты, впервые вводимые в практическое здравоохранение; разработка ооновных принципов повышения эЭДектив-нооти методов оценки качества элементоодеркащих лекарственных препаратов.

Дяя достижения поставленных целей решались следующие задали:

- разработка новых"методов контроля качества и стандартизации геисафосфамида и его лекарственной формы;

- разработка новых методов контроля качества и стандартизации дамефосфамида 1,0 г для инъекций;

- усовершенствование методики количественного определения иодолипола;

- разработка новых методов анализа и стандартизации рио-доксола и его лекарственной формы;

- разработка новой, унифицированной методики количественного определения железа в феракриле и его двух лекарственных формах;

- составление нормативно-технической документации и внедрение результатов исследования в практику.

Наглая новизну. Оптимизированы условия и впервые проведены исследования по разработке унифицированной методики качественного и количественного определения железа в феракриле и его двух лекарственных формах.

Для нового препарата пластырь кровоостанавливающий с фе-ракрилом, на основании теоретических и экспериментальных исследований, сформулированы требования к нормативно-технической документации, характеризующие его качество, определены нормы допустимых отклонений по основным показателям. Разработаны и обоснованы методы оценок качества и стандартизации препарата гексафосфамвд и таблеток гексафо сфамида 0,01 г.

Теоретически и экспериментально обснованы и разработаны ыетоды контроля качества новых лекарственных средств, впервые вводимых в практику здравоохранения - димефосфона I г для

инъекций и пластыря кровоостанавливающего о феракрилом.

Практическая значимости. Научно обоснованы и созданы новые методы контроля качества и стандартизация изучаемых лекарственных средств, которые включены в 6 проектов НТД. 3 проекта НТД - Иодолипол (ФО 42-2521-78), Феракрил (ФС 42-2742-90), Пластырь кровоостанавливающий (ВФС 42-2010-90) утверждены МЗ СССР. Проект ФО на I % раствор феракрила находится на утверждении в Фармакопейном комитете МЗ СССР. Проекты ведомости

«г

изменения на Генсафосфамид и таблетки гаксафосфамида 0,01 г рассмотрены и одобрены стандартной комиссией ВНИШ и будут включены в НТД при ее пересмотре. Методика количественного определения димефосфона в препарате "Димефосфон 1,0 г для инъекций направлена в ИОФХ им. Арбузова КФ АН СССР на доалробацип на большем числе серий. Методики количественного определения риодоксола направлены на - завод-изготовитель и получено положительное заключение.

Публикатд. Основное содержание работы изложено в б научных

статьях.

Апробапия работы. Результаты и основные Аоложэния работы докладывались и обсуздались на конференциях молодых ученых ГНИИСШ МЗ СССР (Москва, 1984 г., 1986 г., 1987 г.) на Ученом Совете ШИОКЛО МЗ ССОР (Москва, 1990 г.), на Международном научном симпозиуме "Экологические аспекты в фармации" Шосква 1990 г.).

Сшь удмтраящ у тч^щщ цдмом штют-ческих натк. Работа выполнена в соответствии с темой-заданием "Разработка новых, совершенствование и унификация существующих методов исследования лекарственных веществ", включенной в'проблему "Фармация" научного совета Л 10 "Фармакология и Фармация" АМН СССР и планом научно-исследовательских работ 'ШИИСКЛС МЗ СССР. (Л Государственной регистрации О1.#5'.д0РЫ£5')-

ЙЗ .ЗСТГУ ЗДПГСРЯЩ:

- результаты исследований по созданию современных методов контроля качества и стандартизации новых оригипалышх лоиярст-

венных средств: феракрила, I % раствор феракрила, пластыря кровоостанавливающего с феракрилом, димефоофон 1,0 г для инъекций;

- новые унифицированные методы количественного определения гексафосфавдда в лекарственном веществе и в таблетках, рио-докоола в лекарственной веществе в в мази; .

- усовершенствованные методы качественного и количественного определения иодолилола.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, библиографии и приложения, вклшапце-го документальный материал о практическом использовании результатов работа.

Общий объем диссертации - 110 стр., в том числе; основной текст - 65 стр., рис. на 6 стр., табл. аа 17 стр., список литературы - 228 наименований на 21 стр.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Анадав лекарственных средств, до^ятоутшт тщ. Объектами настоящего исследования являются следующие иодорганичеокие препараты: иодолипол. представляющий собой иодированное подсолнечное масло и используемый как контрастное средство для рентгенологического исследования полостных органов и таодоксол- оригинальный отечественный препарат, обладающий противовирусным и противогрибковым действие«.

1.1. ^меадзешэ. стешет? тттт.ъ дтетешэ.»

При проведении Государственного контроля качества иодолилола выявлены существенные недостатки методики, основанной на определенна вода по методу Фаянса и вклвченной в статью 353 ГЗ 2 издания: нэодтимальные величина навески и выбор способа регистрации точки вквивалентности. Все это обусловило необходимость усовершенствования методики определения количественного содержания препарата. Наш изучены и выбраны оптимальные условия проведения определения. Установлено, что оптимальная величина навео-

ки - 0,4 г, режим нагрева - 30 мин, о обратным холодильником

щи интенсивном кипячении реакционной смеси, рН титруемого раствора - 4-5 достигается добавлением 15 мл ледяной уксусной кио-лотн. Проведение титрования в кислой среде позволяет отказатьоя от применения индикатора - фенолфталеина, метавщего четкому установлению конечной точки эквивалентности при титрования 0,1 н раствором серебра нитрата (индикатор - эозинат натрия).

Методика апробирована на сериях препарата заводского изготовления (табл. I). Относительная ошибка определения, вы-,

V •

численная с доверительной вероятностью 0,95, не превышает

± 2,Ш.

■ Таблица I.

Сравнительные данные результатов количественного определения содержания иода в препарате "йодолипол" по разработанной методике и ГФ I, ст.353

Серия Найдено иода в препарате Необходимое по методике по методике И X, по ^3-42.-21=63________С1-_3£3_ _ _ФС 42-2521-68

% метрологич. характерист. % метрологич. характерист •

30,0 Х=29,98 % 29,0 Х=27,9 % не менее

420584 30,1 27,5 29,0 % я не

30,2 3;=0,242 28,4 4=0,803 более 31,0 %

29,5 л Х* =0,672 26,9 л А» =2,232

30,1 «¿=0,95 27,7 »<=0,95

А=з2,24 % А=ц3,00 %

760184 29»6 Х=29,58 % 29,3 29,2 28,5 Х=28,5

29,7 «$=0,192 28,9 3=0,587

Ч 29,8 ¿>(¿=0,534 27,7 лЯ=1,633

29,5 <¿=0,95 28,2 «■¿=0,95

А=±1,81 % А^±5,73 %

Разработанная методика включена в проект ФС 42- взамен ст.353 И X на иодолипол. Проект утвержден МЗ СССР с присвоо-

нием Я ФС 42-2521-88.

1.2. Количественное определение шодоксода в лекарственно^ веществе. По НТД (ВФС 42-1174-81) содеряание риодоксола в препарате определяется гравиметрическим методом, основанным на каталитическом ацетшшровании препарата в среде уксусного ангидрида. Этот ыетод, хотя и не вызывает теоретических возражений, на практике обладает радом недостатков, приводящих к снижению воспроизводимости получаемых результатов. В связи с этим был осуществлен поиск альтернативного метода количественного определения.

В результате исследований, мы остановили свой выбор на методике количественного определения по йоду после восстановительной минерализации его молекулы цинком в щелочной среде'. Предварительно была проведена оптимизация условий минерализации, обеспечивающих их быотрую и полную деструкцию препарата. Установлено, что хотя восстановительная минерализация органически связанного йода в случае риодоксола может осуществляться при кошатно'температуре, ее количественное завершение требует использования в качестве среды 30 % раствор едкого натра и удлинения времени-процесса до 30 мин при условии интенсивного перемешивания. Затруднение прямого восстановления риодоксола цинком мы объясняем тем, что в 30 % растворе едкого натра рио-доксол существует в виде аниона, отрицательный заряд которого делокализован по Т^-электронной системе бензольного ядра, в

л

то время как для анионов РКС подобная делокализация отрицательного заряда не реализуется.

Таким образом, на основании проведенных исследований была показана принципиальная возможность определения количественного содержания риодоксола по йоду.

Сравнительные данные, характеризующие вновь разработанный метод количественного определения риодоксола и метод, предусмотренный ВФО 42-1174-81, приведены в табл. 2.

Таблица 2

Сравнительные данные результатов количественного опреде-.ления риодоксола по разработанной методике и методике НТД

Л ов1ЯШ________Н&Ядедо_раодо£С2Лй___Необходимое

по разработанной по методике содержание _______одета_______ДХЧ_____________

20188 99,78 1=99,74 99,12 1=99,14 Не менее

99,86 ¿¿=0,0892 98,83 .$=0,2656 *

99,63 99,45

99,75 -1*1=0,23 99,94^=0,74

99,68 ¿=0,95 99,36 ¿=0,95

99,74 А=*0,23 % ' 99,14 А«уО,74 %

Из представленных данных относительная ошибка единичного измерения по методике НТД составляет 0,74£; по разработанной методике - 0 £5%, что позволяет рекомендовать разработанную методику для включения в проект НТД. Этот метод положен в основу усовершенствования методики количественного определения риодоксола в мази. Методика обеспечивает получение достоверных воспроизводимых результатов. Относительная ошибка единичного определения не превышает ± 0,65 %, со существующей НТД ± 3,72 %.

п. Диада лешсштта СТЭДРТЗ. .СШРУРТО

Объектом исследования являлся феракрил - новый оригинальный отечественный кровоостанавливающий препарат и его лекарственные форма (I % раствор и пластырь кровооотанавливавдий). Представляет собой неполную железную соль полиакриловой кислоты.

Основанием для проведения исследований являлось то, что методы контроля качества, включенные в ВФС 42-1065-81 на фарак-

рил Ж I % раствор феракрила били несовершенны в препарат длительное время находился на режиме предварительного контроля, а на пластырь кровоостанавливающи! о феракрилоы метода контроля отсутствовали. Цель - разработка унифицированных методик качественного и количественного определения хелева феракрила и его лекарственных форм о последующим включением втих методик в фармакопейные статья.

В ходе исследований была предложена реакция подлинности препарата, основанная на образовании окрашенного комплекса о сульфасалициловой кислотой в аммиачной среде, как наиболее специфичная для нона железа; кроме того, нами модернизирована реакция взаимодействия с сывороточным альбумином. Увеличены объемы раотвора препарата до I мл и 0,5 % раствора сывороточного бычьего альбумина, участвующих в реакции, т.к. на практике только в этом случае можно испытать осадок на растворимость. В процессе углубленного исследования препарата фармакопейным методом нами было обнаружено, что он дает положительную реакцию на тяжелые металлы. Методом атомно-абсорбционной спектроскопии нам удалось установить наличие в золе препарата следовых (до 0,002 /6) кодичеотв.свинца. Другие тяжелые металлы (медь, цинк, кадмий, ртуть) не обнаружены. На основании фактических данных установлен предел содержания примеси тяжелых металлов в препарате - ив более 0,002 %, Указанный раздел в БЬО 42-1065-81 отсутствовал и вводится впервые. 2Л. Количественное определение железа в феракриле.

Для количественного определения железа в феракриле была изучена возможность использования фотометрического метода, ' основанного на образовании окрашенного комплексного соединения.

- 10 -

железа о сульфо салициловой полотой в аммиачной орвда.

На первом »тале «следования о помодью спектрофотометря-ческого метода (спектрофотометр Specoid UV-VlS ) подобрана оптимальные условия образования феррилоульфосялицигатного комплекса (соотношение об%емов реагентов и значение рН). Исходя ив максимально возможного содержания железа в феракриле я о учетом необходимости введения, по крайней мере, двухкратного количества оульфосалицнловой кислоты было установлено оптимальное соотношение объемов I % раствора феракрнла и 10 % раствора еульфо-салициловой кислота, равное 1:2. Спектр поглощения исследуемого комплекса представлен на рио. I а характеризуется максимумом поглощения про ^=425 нм я не изменяется при варьировании рН в интервале от 8 до II.

&

0.6-о.ч-0.2-

—I—

■Рио. I

—г— Z9

—I—

«О

У, см4

X 1000

Спектр поглощения ферилсульфосалинилатиого комплекса

у) ш 23530 см"1 Х- 425 нм

- XI -

Следует считать оптимальный проведение реакции в области рН 9-Ю. соответстаущей максимальной емкости аммиачного буферного раствора. При использовании в качестве стандарта -раствора железо-ашонийннх квасцов получено значение коаф-Зициентов полярной вкстинкции комплекса при этой длине волны, Е=3300. Окраска раствора устойчива в течение оуток.

Построен график (рис.2) зависимости оптической плотности раствора от количества введенного железа. Иа графика видно, что интервал концентраций, в котором соблюдается подчинение закону Бугера-Ламберта-Бера от 2 до 12 ыкг/мл. Показано, что данный метод позволяет анализировать растворы, содержащие как ионы так и Ре2+, так как прочность комплекса ) /3-

(КуСТ=8,59 • 1032) на много порядков превышает устойчивости

а

/.¡Н 0.8 0.Н

У

У

У

V

т-1-1-г

§ Ю мм ?е/нл

Рис.2 График зависимости оптической плотности раствора ферилсульфосалицилатного комплекса от количества введенного железа

комплекса о Ра , что приводи и стабилизации внсшего валент-

ного со стояния железа в комплексе »а счет окисления соединений Fe (Ш молекулярным кислородом. Для завершения пого процесса нами рекомендовано ввдерживать раогвор перед фотометри-рованием в течение 10 минут. Для повышения доступности метода приведено сравнительное определение железа по вышеописанному методу, как спектрофотометричеогаш, так и фотоколориметричео-ким способом на ФЭК-56-М о использованием синего светофильтра' Л 3. Установлено, что в пределах ошибки опта оба опоооба регистрации практически аквивалентнн.

Еа основании проведенных исследований предложена методика количественного определения хелэаа в феракриле. Разработанная методика апробирована на образцах 5 промышленных серий препарата. Результата предотавленн в табл. 3.

Результата количественного определения железа в феракриле

Таблица 3

Я серии Найдено железа, %

Метрологические харак-Хед!£ТйЧ1______

130286

_2.

0,299 0,295 0,292 0,290

1=0,294 5¿ =0,0041 /Х=0,0113 <¿=0,95

250687

0,294 0,284 0,288 0,281 0,292 0,288

А=±3,6 % 1=0,287 51=0,0043 ¿Л =0,0118 Ы=0,95 А®±3,8 %

2I0I87

0,371

Х=0,374

220287

230387

0,375 0,368 0,379 0,375

0,140 0,144 0,137 0,148 0,144

0,226 0,222 0,217 0,224

=0,0042 Л^=0,0118 </=0,95-А= 3,2 %

1=0,143 <£=0,0042 ¿#=0,0118 £<=0,95 А- 3,2 %

Х=0,221 £'=0,0036 ¿Д&=0,0100 «¿=0,95

________ й.т __________- - ___

Иэ данных таблица видно, что по разработанной методике подучены достоверные и воспроизводимые результаты. Относительная ошибка определения единичного результата по разработанной методике не превышает ± 3,8 %. На основании полученных факта- , ческих данных установлены предельно допустимые нормы содержания железа в феракриле - от 0,1 % до 0,4 %.

Таким образом, на основании проведенных исследований впервые разработаны и предложены: методика количественного определения желева в феракриле; методика определения примеси тяжелых металлов и новая реакция подлинности. Методики позволяют объективно оценивать качество препарата и включены в проект НТД на феракрнл, разработанный взамен ВФС 42-1065-81 в соответствии о комплексной программой работ по совершенствованию.технологии получения феракрида (субстанции) и готовой лекарственной формы.

Реакция подлинности на железо - образование окрашенного комплекса о сульфосалициловой кислотой в аммиачной среде и фо-

- 14 -

тометричеокая методика количественного определения железа в феракрше, как показали исследования оказались приемлемыми и для I % раствора феранрде. Предварительно были выбраны оптимальные условия применительно к данной лекарственной форме. Методика разрабатывалась на модельных смесях и апробирована на образцах _3.сврий промышленного изготовления. Результаты представлены в табл. 4. .

Таблица 4.

Результаты количественного определения содержания железа в I/Е раствора феракриа (модельные смеси)

Содержание железа Найдено железа, Метрологические

в модельной смеси, % характеристики

I. 0,300 0,00299 1=0,00296

0,00299 ■£=0,1975-Ю"4

0,00292 4Х/=0,5491.Ю~4

0,00290 о<=0,95

0,002,99 А^1,9 %

2. 0,29?. 0,00290 Х=0,00291

0,00292 Л^.2.10"4

0,00293 ^=0,556-Ю"4

0,00288 с*М),95

0,00290 А«ьГ,9 %

Из табл. 4 видно, что.относительная ошибка определения единичного результата не превыше* ±1,9 разработанная методика селективна и позволяет стандартизовать препарат по со-

держании в нем железа. Было показано, что данный метод применим также и для анализа и стандартизации препарата "Пластырь кровоостанавливавдий с феракрилом" - новой лекарственной формы, разработанной БНИИХТЛО. Разработка методик анализа проводилась на образцах 3 серий препарата полупроизводственного изготовления опытного завода БНИИХТЛО. Результаты определения

- 15 -

количественного содержания железа в препарате представлены в табл. 5.

Таблица 5

Результаты определения количественного содержания железа в пластыре кровоостанавливающем

II серии Найдено железа в % Метрологические гарант е-ки

I 0,0058 1=0,0060

0,0060

' 0,0060 ^¿хЗ.Зв'Ю-4

0,0061 о<=0,95

0,0060 А=±5,6 %

2 0,0071 1=0,0070

0,0072 ^^.ге-иг4

0,0071

0,0070 о<=0,95

0,0069 А=*4,6 %

3 0,0061 1=0,0061

0,0061 А^.ез-ю-4

0,0062 АХс*2,33' ИГ4

0,0060 <>¿=0,95

0,0060 А=аЗ,8 %

Относительная ошибка определения единичного результата по разработанной методике ие превышает ± 5,6 %.

Поскольку пластырь кровоостанавливающий с феракрилом является новым лекарственным средством и НТД на него отсутствовала, были определены и другие показатели, характеризующие его качество: "описание", "линейные размеры" к "метода контроля лиявйннх размеров". По результатам исследований составлен проект НТД и пояснительная записка к нему.

Ш. ¿ваддэ ЛРВД9ТР9РШ РМШ. ОТАШШЛ ЙРОФОР

Объектами исследования являлись гексафосфамид и его лекарственная форма - таблетки 0,01 г и димефосфон 1,0 г для инъекций.

3.1. Ковхдоль тэотва гедюй^чта и его дэтешвэавой

фотудн. .

Гексафосфамид новый оригинальный препарат противолейков-ного действия представляет ообой Л{Л/-Ди(этилешишд)-.У -циклогексжламнд тиофоофорной кислоты. .

При проведении государственного контроля было установлено, что метод количественного определения, включенный в нормативно-техническую документацию (НТД) на гексафосфамид я таблетки генсафосфаыида па 0,01 г несовершенен в не позволяет получать достоверные и воспроизводимые результаты. Определить точку эквивалентности по описанном; в НТД методу неводного титрования затруднено ввиду образования обильного осадка, образующегося в ходе реакции гексафосфамида с хлорной киолотой. Поэтому целью нашего исследования была разработка более эффективного метода количественного определения генсафосфамида в лекарственном вещеотве и таблетках о пооледущим включением его в НТД. Ори разработке методики количественного определения препарата мы исходили из наличия в структуре молекулы гевсафосфамида атилениминннт колец, являщится наиболее реакционно-способной ее частью и обуславливающих физиологическое действие препарата. Разработке методики количественного определения гексафосфамида предшествовало изучение оптимальных условий, выбор титранта и его концентрации, среды неводных растворителей, индикатора. В качестве титранта нами был предложен 0,1 н раствор бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте, средой выбрана смесь сухого ацетона и безводного хлороформа (2:1), поскольку в ней растворим продукт взаимодействия гексафосфамида с бромистым водородом. Индикатором в нашем методе служит раствор тропеолина 00 в метиловом спирте - возможность

использования данного индикатора подтверждена с помощью потен-циометряческого определения «(той »квивалентности. В процессе титрования наблвдается четкое изменение окраски индикатора в точке эквив&лентноотн.

Результаты определения количественного содержания гелса-фосфамида по разработанное методике в лекарственном веществе представлены в табл.6.

Таблица 6«

Результаты определения количественного содержания гёксафосфамида в лекарственном вещеотве

Л серил Содержание . Метрологические

гёксафосфамида, % характеристики

________________;____з_____

061284 99,07 1=59,17

98,76 ¿1*0,275

99,28 ¿Я =0,12298

99,49 ¿=0,95

99,27 А=±0,34 %

071284 , 100,06 5=99,88

99,83 »й =0,1681

99,64 4 Ху =0,0752

99,85 о^=0,95

100,02 . А=уО,21 %

081284 99,93 1=99,92

99,98 =0,0626

99,90 ¿Щ «0,0279

99,96 с^=0,95

99,В2 А=±0,08 %

091284 . 99,69 1=99,29

99,09

99,09 ' 5=0,308

99,56 ¿X: =0,13773

99,03 с( =0,95

А=±0,38 %

i_________а___________ _з_________

I0I284 99,13 IeS9,06

99,16

99,08 . • . ( v$V=0,Lt

99,81 ' , аГ,'=0,063

99,10 oí =0,95

Должно быть по-НТД; не менее 96,5 А=зР,18 %

Ив данншс табл. 6 видно, что подучены достоверные и воспроизводимые результаты. Относительная, ошибка единичного определения не превышает ± 0,38 %. Уточнены также раздели "Растворимость" я "Температура плавления".

Разработанная иэтодшса была нами использована и для количественного определения гекоафосфамида в таблетках по 0,01г.

Изучение влияния вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток (крахмал, молочный сахар, кальция стеарат) на результаты количественного определения показало, что они не растворяют в смеси хлороформ : ацетон (2:1), что затрудняет установление точки эквивалентности пра титровании. Поэтому нами предложено предварительно отделять вспомогательные вещества . путем фильтрования раствора порошка растертых таблеток в безводном хлороформе через стеклянный фильтр Л 4. Точность и воспроизводимость методики определяли на модельных смесях, имитирующих состав таблеток. Результаты представлены в табл. 7. Относительная ошибка определения единичного результата, вычисленная с доверительной вероятностью 0,95, не превышает ±1,34%. Разработанная методика апробирована на 3-х оериях препарата заводского изготовления. Получены объективные и воспроизводимые результаты (табл.8).

Методика количественного определения гексафосфамида включена в проект Изменений к ВФС 42-693-77 на таблетки гексафос-

фамида по 0,01 г. Проекты Изменений к ВФО 42-661-77 на Гекса-фосфамид я к ВФО 42-693-77 на таблетки гексафосфамида 0,1 г рассмотрены и одобрены базовое организацией - БНИХ® и будут включены при переомотре в соответствующую НТД.

Тагам образом, на основании проведенных исследований разработана и предложена аффективная унифицированная методика количественного определения гексафосфамида в лекарственном веществе и таблетках по 0,01 г. Методика апробирована и одобрена заводом-изготовителем (ПЭЗ "Санитао"), одобрена стандартной комиссией ВНИХ® и будет включена при пересмотре в действующую документацию на гексафосфамид и таблетка гексафосфамида по 0,01 г.

Таблица 7.

Результаты количественного определения гексафосфамида в модельных смесях таблеток по 0,01 г

Содержание Найдено гексафосфамида даЯЗК 110 разработанной меной смеси, г тонике (из расчета

на I таблетку) г %

Метрологические характеристики

0,0098

0,0101

Модельная смесь » I

0,0098 100,00

0,0099 101,02

0,0097 98,98

0,0098 100,00

0,0099 101,02

Модельная смесь X 2

0,0102 0,0100 0,0100 0,0101 0,0100

100,99 99,01 99,01 100,00 99,01

1=99,90 &=0,50 13

^ =0,95 А«у;1,13 %

1=99,60 51=0,59

Л =0,95 А=±1,34 %

Таблица 8.

Результаты определения количественного содержания гексафосфамида в таблетках по разработанной методике

Я серия Найдено гексафосфамида Дол: яо быть по __________х/ха&и.______Ж_______

0,0093 от 0,009 г

11284 0,0092 до 0,011 г

0,0094 1=0,0093 0,0093 0,0094

0,0096 . 31085 0,0095

0,0095 £Ю,0095 0,0096 ' 0,0095

0,0100

41285 0,0101

0,0101 1=0,0100

0,0100

0,0099

3.2. Количественное определение цицейосфона в препарате "Дрмдфррфдд 1,0 Г ДИ ЧШИУД', Препарат Димефосфон представляет собой димвтиловий эфир

I,1-дшлетил-З-кетобутилфосфоновой кислоты ЩО снд

О Щ О

и предназначен для нормализации метаболизма при различных патологических процессах. В составе молекулы димефосфона имеются кетонные, метоксильные и фосфорильные группы, поэтому для идентификации препарата нами предложены следующие качественные реакции:

- обнаружение фосфора по образованию желтого ыолибдато-фосфорного комплекса после предварительной минерализации пре-

- 21 -

парата смесью концентрированных серной и азотной кислот;

- обнаружение метоксильных групп, основанное на взаимодействии фуксинсернистой кислоты с формальдегидом, образующимся при окислении ыетоксильных групп препарата.

Количественное определение ын рекомендовали проводить по реакционной карбонильной группе, о использованием метода ок-симирования карбонильной группы гидроксиламином гидрохлоридом. Титрование проводили на рН-ыетре со стеклянным электродом.

На основании проведенных исследований выбрани оптимальные условия и разработана более совершенная методика. Количественное определение рекомендуется проводить не в водном, как. в случае субстанции, а в водно-спиртовом растворе о целью подавления реакции гидролиза оксима, нагрев раствора проводится в термостате (при температуре 75 °С), а не на бане, что создает более стабильные условия реакции окоимирования, время оксимирования 50 минут, увеличена навеска препарата и объем раствора гидро-ксиламина гидрохлорида, титрование проводится 0,05 н.раствором гидроксида натрия.

Результаты определения количественного содержания диыефоо-

фона в препарате представлены в табл.9. -

Таблица 9.

Результаты определения количественного содержания димефосфона в препарате 1,0 г для инъекции

Я серии

гашаГ

030186

Содержание димефосфона,£ Метрологические характе-

________________ЕИ£ТИКИ_____

99,95 - .1=100,1

100,43 4=0»1843

100,16 4^=0,5087

100,07 <^=0,95

100,10 А=*р,50£

99,90 1=99.55

99,31 Л=0,301

99,17 ^//=0,135 99,65 с/=0,95 99,75 А=+ 0,38«

- 22 -

По результатам исследований составлен проект НТД, регламентирующий качество димэфосфона 1,0 г для инъекций, который направлен на доапробавдю в ИОФК им. А.Е.Арбузова КФ АН СССР на большем количестве серий препарата.

оотв'вывода

1. Проведен критический анализ существующих методов оценки подлинности и количественного определения содержания действующих веществ в лекаротвенннх средствах, содержащих Йод,-фосфор и железо.

Показана возможность и разработаны основные принципа повышения эффективности оценки качества элементоодержащих лекарственных средств, в основу которых положено комплексное определение количественного содержания элемента и реакционно-способных функциональных групп.

2. Проведенные исследования позволили разработать и предложить унифицированную методику количественного определения гексафосфамида, основанную на раскрытии этилениминных циклов, входящих в структуру препарата и последующим взаимодействием их с нуклеофильным реагентом (кислота бромистоводородная), повышающую точность ж воспроизводимость анализа.

Метод применим для количественного определения гексафосфамида как в лекарственном веществе (субстанции), гак и в лекарственной форме: таблетки гексафосфамида 0,01 г.

Относительная ошибка определения единичного результата не превышает: ± 0,3 ^¿1,3 ^ соответственно.

3. На основании изучения реакции окоимироваяия карбонильной группы с последующим титрованием образующейся в ходе реакции соляной кислоты, впервые разработана методика контроля качества для нового оригинального отечественного препарата

димефосфон 1,0 г для инъекций.

4. Разработана в предложена усовершенствованная методика количественного определения иодоляпода, позволяющая снизить относительную ошибку определения единичного результата в 3-4 раза.

5. Проведенные исследования позволили предложить методику анализа риодоксола, основанную на воестановительной деструкции препарата под действием цинка в шелочвой среде. Эта методика позволяет проводить количественное определение риодоксола, как в лекарственном веществе, таг и в мази риодоксоловой.

6. На основании проведенных исследований разработана методика количественного определения железа в растворе и пластыре лекарственном, и лекарственных формах феракрила, основанная на фотометрическом определении поглощения феррилсульфосалицилатно-го комплекса. Относительная ошибка определения единичных результатов не превышает ± 3,8 %, 4,9 %, ± 5,6 % соответственно. Установлено, что при использовании данной методики присутствие

в препаратах железа в двух степенях окисления не сказываются на точности и воспроизводимости результатов анализа.

7. Разработанные методика определения количественного содержания элементсодержащих лекарственных препаратов включены

в проекты нормативно-технических документов на 9 наименований препаратов.

Впервые разработана нормативно-техническая документация на димефосфон 1,0 г для инъекций и пластырь кровооотаяакллваздай с феракрилом. Три проекта Н!ГД на иодолипол, феракрил

и пластырь кровоостанавливающий с феракрилом утверждены Министерством здравоохранения СССР.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

- 24 -

1. Метод количественного определения феракрила (Миронова A.A., Герникова Е.П., Карпова Ü.K.i/MPI. - 1984.-Раад.НП,*12.-

2. Анализ я стандартизация феракрила в лекарственной веществе и лекарственной форме (Миронова А.А.)/Материалн 5 Всероссийского съезда фармацевтом/Яроолавль, 1987, от.306.

3. Разработка аффективного метода количественного определения гексафосфамида (Миронова а.А., Боковикова Т.Н., Гудонене М.В. // MPÎ.-I987-./ Разд. ХШ, J» 2, публ .303.

4. Метода анализа исвойства дамефосфона (Миронова A.A., Гурнлев Э.А., Боковикова Т.Н., Муолиниш A.A., Виэель Э.А. // Тезисы докладов 4 съезда фармацевтов Литовской ССР, Вильнюс, 1987 г., с.133.

5. Усовершенствованный метод количественного определения иодолипола (Миронова A.A.) //Актуальные проблемы фармакологии, фармации и фармакотерапии: Материалы докл. межрайонной ковф. молодых специалистов./- M., 1988, с,

6. Термическое обезвреживание осадков сточных вод в производстве синтетических лекарственных оредств (Миронова Л.А., Северцев В.А., Попова В.И. ,Багирова В.Л, ) /'Международный научный симпозиум "Экологические аспекты в фармации". М. «1990 г., с.27.

Автор выражает глубокую благодарность за оказание научной помощи в работе профессору докт.фарм.наук В.Е.Чичиро.