Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация кремнийсодержащих вспомогательных веществ

На правах рукописи

ТЕРЕЩЕНКО ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА

АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ КРЕМНИЙСОДЕРЖАЩИХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

15 00 02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

3 о СЕН 2008

Москва - 2008

003447062

Работа выполнена в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук

Титова Айна Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

Карташов Владислав Сергеевич

доктор фармацевтических наук, профессор

Щавлинский Александр Николаевич

Ведущая организация-

ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

заседании диссертационного совета Д 208 040 09 при Московской медицинской академии имени И М Сеченова по адресу 119019, Москва, Никитский б-р, 13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И М Сеченова по адресу 117998, г Москва, Нахимовский проспект, 49

Защита диссертации состоится

2008г в 14 часов на

Автореферат разослан « »

2008г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор фармацевтических наук, ,, ^ профессор I/С^СФ

Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Возрастающее требование к безопасности, эффективности и качеству лекарственных препаратов обусловливают необходимость разрабатывать новые и совершенствовать существующие методы анализа и подходы к стандартизации исходного сырья, используемого для их изготовления, в том числе вспомогательных веществ Это реализуется в создан™ особой градации качества субстанций «для фармацевтического применения».

Одной из важных групп вспомогательных веществ, широко используемых при производстве лекарственных препаратов, являются кремний-содержащие вспомогательные вещества (КСВВ), к которым относятся тальк, кремния диоксид коллоидный безводный и кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат, магния силикат и магния трисиликат Все они включены в ведущие зарубежные фармакопеи

В России контроль качества талька осуществляется по ФС 42-0066-01, магния трисиликата - по ст 386 ГФ X, срок действия которых истек, качество кремния диоксида коллоидного безводного, используемого в фармации под торговым названием «Аэросил», оценивается по ГОСТ 14922-77, в котором отсутствует указание о возможности применения его для фармацевтических целей. Фармакопейные стандарты качества на кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат и магния силикат в России не разработаны

Сравнительный анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству указанных веществ показал, что они значительно различаются по нормам допустимых отклонений, методам и методикам анализа и нуждаются в гармонизации

Таким образом, разработка фармакопейных статей на КСВВ, гармонизированных с требованиями зарубежных фармакопеи, является актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе ее развития

Цель работы и основные задачи исследования Настоящее исследование посвящено разработке комплексного подхода к стандартизации КСВВ с учетом современных требований к фармацевтическому анализу. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи- провести сравнительный анализ уровня требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству КСВВ;

- изучить требования к внешнему виду и растворимости КСВВ,

- изучить методы и методики анализа, используемые для подтверждения подлинности, определения чистоты и количественного определения исследуемых веществ, и выбрать оптимальные и унифицированные;

- составить проекты фармакопейных статей на КСВВ, гармонизированные с требованиями зарубежных фармакопей, по исследуемым разделам,

- изучить возможность использования ИК-спектроскопии для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах.

Научная новизна исследования Впервые проведено комплексное изучение КСВВ с учетом современных требований фармацевтической науки и с использованием современных физико-химических методов анализа

Показано, что методики подтверждения подлинности КСВВ, описанные в разных фармакопеях, являются гармонизированными, проведена их внутригрупповая унификация

Впервые изучены спектральные характеристики КСВВ в ближней ИК-области и показана возможность использование данного метода для подтверждения подлинности талька, магния трисиликата и кальция силиката в субстанциях

Впервые показана возможность использования НПВО дтя подтверждения подлинности КСВВ в субстанциях Предложенная методика явля-

ется более быстрой, объективном, чем испо 1ьз\емая в настоящее время методика ИК-спектроскопии пропускания в таблетках с калия бромидом

Установлено, что кальция силикат, магния трисиликат и кремния диоксид коллоидный безводный в процессе смешивания с калия бромидом и формирования диска для получения ИК спектра пропускания легко абсорбируют воду из воздуха

Установлено, что методики определения примесей солей кальция и магния в тальке с помощью комплексонометрического титрования содержат систематическ) ю погрешность (завышено количество ивдикатора и указана ошибочная величина рН среды при титровании)

Доказано, что методики определения примесей солей железа, мышьяка и тяжелых металлов являются гармонизированными в отношении КСВВ. Проведена внутригрупповая унификация методик определения чистоты КСВВ

С помощью процедуры валидации установлено:

- методики количественного определения КСВВ по кремнию с сжиганием и без сжигания в присутствии фтористоводородной кислоты являются гармонизированными в отношении кремния диоксида коллоидного безводного и магния трисиликата и не гармонизированными в отношении кальция силиката,

- фармакопейные методики количественного определения КСВВ по магнию являются гармонизированными;

- методика количественного определения КСВВ по кальцию содержит систематическую погрешность (завышено содержание объема титранта, добавляемого первоначально к испытуемому раствору)

Установлено, что НПВО может быть использовано для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ я некоторых лекарственных препаратах

Практическая значимость работы На основании проведенных исследований разработаны 3 проекта ФС. «Тальк», «Кремния диоксид кол-

лоидный водный», «Кремния диоксид коллоидный безводный» и 2 проекта ОФС «Испытание на чистоту и допустимые примеси Испытание на мышьяк» и «Испытание на чистоту и допустимые примеси Испытание на соли железа».

Разработаны методики подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах

Положения, выносимые на защиту Комплексный подход к стандартизации КСВВ

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на научной конференции ПГФА (Пятигорск, 2006г), научно-практической конференции ФГУ «НЦЭСМП» «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006 г), научной конференции ИСКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» (Москва 2006 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, 2 из них -в журналах, рекомендованных ВАК

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИКЛС ФГУ «НЦЭСМП» «Анализ и стандартизация вспомогательных веществ».

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, 7 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы Диссертационная работа проиллюстрирована 38 таблицами и 48 рисунками. Список литературы включает 140 источников

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты исследования: кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный водный, тальк, магния трисиликат, магния силикат, кальция силикат

Сравнение фармакопейных требовании к качеств\ КСВВ

Анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству КСВВ показал, что они значительно различаются по показателям качества, методам анализа и нормам допустимых отклонений и нуждаются в унификации и гармонизации

Внешний вид н растворимость КСВВ

Визуальный анализ внешнего вида образцов указанных субстанций и их микроскопическое исследование показали, что на фармацевтическом рынке существуют разные виды субстанций КСВВ, различающиеся по оттенку цвета, форме и размеру кристаллов Полученные результаты были учтены при формировании раздела «Описание».

Актуализированы требования к растворимости субстанций КСВВ

В основе подтверждения подлинности КСВВ лежит функциональный анализ с использованием качественных реакций входящих в их состав элементов магний, кальций и кремний (табл 1) Только для подлинности талька ЕигРЬ и ВгРЬ. предлагают использовать ИК-спектроскопию пропускания (табл 1).

Сравнительное изучение качественных реакций на указанные элементы КСВВ по специфичности, простоте выполнения, доступности позволило установить, что реакции, несмотря на некоторые различия в их исполнении, являются гармонизированными Выбраны оптимальные методики по указанным параметрам Это позволило, с одной стороны, унифицировать раздел, с другой - гармонизировать его Кроме этого в процессе проведения исследования была исключена реакция с аммония хлоридом, ошибочно включенная в ФС на тальк.

Изучена возможность использования для подтверждения подлинности КСВВ разных видов ИК-спектроскопии: ИК спектры отражения в ближней области (рис.1, 2), пропускания (рис 3) и НПВО (рис 4) в средней области

6 Фармакопейные методики подтве Табпица 1 рждения подлинности КСВВ

наименование j отечественный КСВВ | документ Eur Ph Br Ph 2007 ЪЭР 30 ~.\Т 25 проект ФС

тальк 1) с натрия фосфатом 2) с аммония хлоридом 1) с натрия гидро-фосфаточ 2) возгонка SiF4 3) ИК-спектроскопия 1) с натрия гидрофосфатом ]) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка 3) ИК-спектроскопия

магния триси-ликат 1)с натрия фосфатом 1) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка S1F4 1) с натрия гидрофосфатом 2) с натрий аммония фосфатом 1) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка

магния силикат 1) с натрия гидрофосфатом 2) с натрий аммония фосфатом 1) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка Б^«

кремния диоксид коллоидный безводный показатель отсутствует возгонка S1F4 1) с аммония мо-либдатом 2) с аммония мо-либдатом и о-толидином 1) возгонка 2) потеря в массе при высушивании (не более 2,5 %)

кремния диоксид коллоидный водный 1) возгонка S1F4 2)потеря в массе при высушивании (не менее 3 %) с аммоний молиб-датом 1) возгонка 2) потеря в массе при высушивании (не менее 3 %)

Кальция силикат 1) с аммония окса-латом 2) окрашивание пламени 3) с натрий аммония фосфатом 1) с аммония оксала-том 2) с глиоксальгид-роксиаяилом 3) возгонка

В ближней области только спектр талька имеет характерные ярко выраженные полосы отражения (7185, 7153, 4814, 4481, 4366, 4323, 4181, 4121,4051 см"1), но, тем не менее, этот метод может быть использован для подтверждения подлинности магния трисиликата (7195, 7032, 5224, 4321 см"1) и кальция силиката (7030, 5217, 4454 см"') «Прозрачность» кремния диоксида не позволяет использовать указанный метод для его идентификации (рис.2).

ИК спектры НПВО и пропускания КСВВ в целом похожи^ но имеются некоторые различия. Прежде всего полосы в области 3433-3448 см'1

I Рис.3. ИК спектр пропускания талька (1), Рис.4. НПВО спектр талька (1), крем-I кремния диоксида коллоидного безвод- ния диоксида коллоидного безводного ного (2), магния трисиликата (3), кальция (2), магния трисиликата (3), кальция силиката (4), магния оксида (5) в таблет- силиката (4), магния оксида (5) ках калия бромида (1:300)

1

1(3411 см"1 - в спектре НПВО магния трисиликат) и 1632-1654 см"1 следует отнести к содержанию воды, причем в спектрах пропускания эти полосы интенсивнее, чем в спектрах НПВО тех же образцов. Возможно, в процессе

I

растирания КСВВ с калия бромидом образуется смесь, легко абсорбирующая воду из воздуха.

В обоих спектрах талька первая и третья полоса имеют практически одинаковый максимум (3675-3676 см"1 и 668-670 см"1), а вторая полоса в

спектрах НПВО смешена в коротковолнов) ю область и ее максим) м незначительно варьир\ет (1017 см"' и 988-991 см"1, соответственно)

В спектрах кремния диоксида максимум второй полосы на обоих спектрах варьирует в пределах 806-809 см"', а первая полоса в спектрах НПВО смещена в длинноволновую область (1100-1105 и 1084-1091 см"1, соответственно). То же самое наблюдается в спектрах кальция силиката и магния трисиликата

Спектр талька отличается от спектров кремния диоксида и магния оксида, что подтверждает наличие в молекуле сложной слоистой структуры (рис 3,4)

Таким образом, с учетом указанных особенностей все три варианта ИК-спектроскопии могут быть использованы для подтверждения подлинности КСВВ, кроме БИК-спектроскопии для кремния диоксида.

Раздел чистота имеет наибольшее количество различий в методиках анализа, что можно видеть на примере определения сульфатов, хлоридов, железа, кальция, магния, алюминия, мышьяка и тяжелых металлов (табл 2)

Экспериментально было установлено, что комплексонометрические методики определения примесей солей магния и кальция в тальке, описанные в ФС, не воспроизводятся по следующим причинам

- добавляется большое количество индикатора эриохрома черного Т (0,5 мл вместо 7 капель) интенсивность окраски раствора мешала фиксации точки перехода окраски индикатора при комплекснометрическом титровании примеси солей магния

- указана ошибочная величина рН среды в методике титрования примеси солей кальция (8 вместо 12) окраска индикатора при титровании не изменялась даже при добавлении избытка титранта.

Устранение указанных недостатков в методиках позволило получить правильные результаты содержания магния и кальция в модельных растворах

Таблица 2

Основные различия методик определения показателей чистоты КСВВ

[ Показатель Еиг.РЬ /Вг РЬ Ь'БР ГФ ГОСТ

Сульфаты два этапа (1 - реактив прибавляют к спиртовому р-ру СО, 2- прибавляют испыт р-р), среда -уксусная кислота СО - калия сульфата один этап, среда -хлористоводородная кислота. СО - серная кислота один этап среда хлористоводородная кислота, СО - калия с>льфат

Хлориды СО - натрия хлорид, к реактиву прибавляют испыт р-р, конечный объем - 17 мл СО - хлористоводородная кислота, к испыт р-ру прибавляют реактив), конечный объем - 50 мл СО - натрия хлорид, к испыт р-ру прибавляют реактив), конечный объем - 11 мл рН суспензии (массовая доля соляной кислоты)

Железо 1 Тиопико левый метод. ААС (тальк) Тиоглико левый метод (кремния диоксид) Тиоцианистый метод (общий) Су льфосалициловый метод ЛАС

Кальций (тальк) ААС - Комплексонометриче-ское титрование -

Магний (тальк) ААС - Комплексонометриче-ское титрование -

Алюми-ний(тальк) ААС - - -

Мышьяк Арсиновый метод с бумагой, пропитанной ртути бромидом Арсиновый метод с серебрадиэтилдитио-карбаматом Арсиновый метод с бумагой, пропитанной ртути хлоридом -

Тяжелые металлы реактив - тиоацетамид реактив - натрия сульфид -

Закрашенные ячейки - выбранные методики анализа ККСВ

На втором этапе исследования было изучено взаимное влияния примесей солей магния, кальция, железа и алюминия" в тальке в максимально допустимых количествах, указанных в нормативных документах На модельных растворах было установлено, что при использовании комплексо-нометрнческого титрования соли магния мешают определению солей кальция, а соли кальция - определению солей магния На основании проведенного анализа и экспериментальных исследовании определение металлов было рекомендовано проводить в тальке методом атомной абсорбции.

Сравнительный анализ методик определения примесеи солей железа на модельных смесях показал, что все три методики (с использованием тиогликолевой кислоты, аммония тиоцианата и сульфосалициловой кислоты) являются гармонизированными, но предпочтение было отдано использованию в качестве реактива тиогликолевой кислоты, которая дает боле четкий переход окраски при изменении концентрации веществ

Анализ методик определения мышьяка с помощью арсинового метода с использованием бумаги, пропитанной ртути хлоридом (ГФ) или ртути бромидом (Eur Ph., Br Ph) также показал, что обе методики являются гармонизированными, в проект ФС было рекомендовано включить отечественную методик}', как более быструю и простую в исполнении

Для контроля содержания тяжелых металлов в КСВВ было отдано предпочтение методике с использованием тиоацетамидного реактива. В отличие от тиоацетамидного реактива при применении натрия сульфида образуются мутные растворы, что мешает сравнению интенсивности окраски испытуемого раствора и эталона

Для анализа примесей сульфатов и хлоридов в КСВВ после экспериментальных исследований и критического анализа также выбраны методики, описанные в Eur.Ph. и Br.Ph (табл 2)

Остальные показатели качества (потеря в массе при высушивании и прокаливании, кислотность/щелочность, сернистые соединения и др) были изучены и выбраны оптимальные.

Асбестообразующие вещества представляют особую проблему качества талька В отечественной фармации в тальке допускается их содержание и нормирование указанных веществ осуществляется с помощью поляризационного микроскопа. За рубежом в фармации используют тальк, полученный из депозитов, не содержащих асбестообразующих минералов, и производитель гарантирует их отсутствие в указанной субстанции Контроль асбестообразующих веществ в тальке осуществляется с помощью ИК-спектроскопии или ренгеноструктурного анализа, в случае обна-

р\жения указанных веществ для и\ идентификации использ\ют поляризационную микроскопию Указанный подход к качеству талька в отношении асбестообраз\ющих веществ, с нашей точки зрения, является более правильным и был включен в проект ФС

Количественное определение КСВВ осуществляется по содержанию кремния (гравиметрический метод), магния и кальция (титриметри-ческий метод) Анализ фармакопейных статей показал, что описанные в них методики количественного определения различаются.

Методики количественного определения КСВВ по кремнию Принципиальным различием указанных методик является наличие или отсутствие сжигания образца в присутствии фтористоводородной кислоты (табл 3) С помощью процедуры валидации было установлено, что указанный процесс не имеет принципиального значения при анализе кремния диоксида коллоидного безводного и магния трисиликата и играет существенную роль при количественном определении кальция силиката (табл.4)

Методики количественного определения КСВВ по магнию В фармакопеях описаны две методики В основе одной из них (методика 1) лежит обратное кислотно-щелочное титрование после гидролиза магния трисиликата серной кислотой (ГФ и USP), другой (методика 2) - комплексонометрическое титрование (Eur Ph, Br Ph)

Для сравнения методик была использована процедура валидации. Для этого был построен трехуровневый эксперимент по три опыта на каждом уровне. Диапазон измерений был выбран, исходя из возможного варьирования навески исследуемого вещества Результаты проведенного эксперимента представлены в таблице 5

Полученные результаты были проверены на однородность с помощью Q-критерия и установлено, что все они не отягощены грубой погрешностью, Обе методики дают сопоставимые результаты на каждом

1аСлица Ч

Различия методик количественного определения кремния диоксида в кремниисодержащих вспомогательных веществах

Vv.iiumsi кремния диоксиды Eur Ph ,Br PI кремния диоксид кол безводный USP кремния диоксид кол безводный юсг кремния диоксид кол водный USP магния три-силикат Eur Ph, Br Ph мдшия грисили-каг ГФХ магния 1ри-силикат и сшшкаг USP кальция сшшкаг USP

навеска,г 0,2 0,5 2,0-2,2 1,0 0,7 0,5-0,55 0,7 0,4

п зсдпарптельная пробоподготовка обратил

темперлура прокаливания 900 °C 1000 ±25 °С - 1000 ±25 °С 1 - -

мппералшацин

Kiiuioia серная кислота разбавленная 25 % раствор хлористоводородной кислоты 1нрас 1 вор серной кислоты хлорная кислота вода (10 5)

leMiiepaiypa минерализации водяной бане 110°С паровая баня до прекращения выделения паров кислоты

leMiiepaiypa сушки 1000 °С 1300°С

определение

фтористоводородная ки-сло1/серная кислота 6 мл/0,2 мл 15 мл/3 капли 10 мл/10 мл 10 мл/0,5 мл 6 мл/3 капли 15 мл/5 капель

раствори 1ель д/смачивания 1 вода 2 спирт несколько . капель несколько капель 5 мл несколько капель - - несколько капель -

температура прокаливания 900 °С 1000 ±25 °С 950-1000 °С 1000 °С 900 °С Около 650 °С 1000°С 1000°с

время прокаливания не указано 30 мин до постоянной массы не указано до посюяп-ной массы до постоянной массы 30 мин до посюян-нои массы

Таблица 4

Сравнение методик количественного опредетения КСВВ по кремнию с сжига-

критерий сравнения табличное значение кремния диоксид коллоидный магния три-силикат кальция силикат хлорная ки- серная кислота слота

Р (99 % 8 8) 6,03 1 11 2,00 1,71 1,29

1 Г95%16) 2,12 0,10 0,39 28,62 31,07

уровне диапазона, а также в целом диапазоне (табл 5) Характер зависимости между навеской вещества и количеством титранта в аналитической области измерения методик был изучен с помощью коэффициента регрессии (г) и установлено, что в обеих методиках зависимость имеет линейный характер ( г, = 0,996959 и г2 = 0,999999, соответственно) и описывается линейными уравнениями (рис 1,2) у, = 2,575х-0,0367, у2= 10,508х-0,0153

Сравнение методик с помощью коэффициента Стьюдента (1,01) и критерия Фишера (1,67) показал, что обе методики дают равнозначные результаты и могут считаться гармонизированными

Методика количественного определения КСВВ по кальцию Указанная методика основана на комплексонометрическом титровании ионов кальция. Анализ описанной методики показал, что в ней содержится неточность, связанная с тем, что при прибавлении первоначального объема титранта к титруемому раствору (30 мл 0,05 М раствор натрия эдетата) он становится перетитрованным Расчеты показали, что указанное количество титранта необходимо было уменьшить до 10 мл.

Скорректированная методика была изучена с помощью процедуры валидации по схеме, описанной для количественного определения КСВВ по магнию. В результате проведенных исследований, установлено, что она имеет линейный характер в диапазоне навесок 0,35-0,45 г (г =0,999997,

\= 65,157х + 0,1164) и дает сопоставимые рез\ чьтаты в целом диапазоне и на каждом его > ровне.

Таблица 5

Уровень диапазона Методика 1 Методика 2

Навеска, г Объем, мл Найденное количество, % Навеска, г Объем, мл Найденное количество, %

Нижний 1,0026 1,0050 1,0100 2,60 2,60 2,65 28,95 28,82 28,80 0,5270 0,5034 0,5020 5,50 5,30 5,25 28,75 29,00 _ 28,81

Среднее значение 1,059 2,62 28,86 0,5108 5,35 28,85

Средний 1,0388 1,0470 1,0340 3,65 3 65 3,90 28,90 28,92 28,90 1,0388 1,0470 1,0340 10,90 11,00 10,85 28,90 28,92 28,90

Среднее значение 1,0399 3,73 28,91 1,0399 10,92 28,91

Верхний 2,0113 2,0520 2,1052 5,20 5,30 5,45 28,85 28,83 28,92 1,5061 1,5209 1,5080 15,80 16,00 15,80 28,91 28,95 28,86

Среднее значение 2,0562 5,35 28,87 1,5117 15,87 28,91

Метрологические характеристики

Уровень S2 Sr s; ± Дх ± Ах ±е,%

Методика I

Нижний 28,86 ' 0,007 0,28" 0,05 0,35 0,20 1,21 0,70

Средний 28,85 0,003 0,17 0,03 0,22 0,12 0,75 0,43

Верхний 28,87 0,002 0,16 0,03 0,20 0,12 0,70 0,41

Диапазон измерения 28,86 0,003 0,19 0,02 0,13 0,04 0,44 0,15

Методика 2

Нижний 28,85 0,017 0,45 0,08 0,56 0,32 1,95 1,12

Средний 28,91 0,001 0,04 0,01 0,05 0,03 0,17 - 0,10

Верхний 28,91 0,002 0,16 0,03 0,19 0,11 0,67 0,39

Диапазон измерения 28,89 0,005 0 24 0,02 0,16 0,05 0,57 0,19

у = 2.575Х - О 0367

6 0000

5,0000 у?

I 4,0000 у'

| 3,0000 у'

§ 2 0000 у^

1,0000

0,0000 -

0,0000 1 0000 2 0000 3,0000

Рис 5 Зависимость между навеской магния трисиликата и объемом титранта (методика I).

у = 10.508Х - 0,0153

20,0000

| 15 0000

1 10,0000

§ 5,0000

0,0000

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00

00 00 00 00 00

навеска, г

Рис 6 Зависимость между навеской магния трисиликата и объемом титранта (методика 2)

Подтверждение подлинности талька в смесях вспомогательных веществ

Одной из особенностей современного технологического процесса изготовления лекарственных препаратов является использование в их производстве различных смесей и композиций вспомогательных веществ, изготовленных другими производителями Примером этого являются смеси вспомогательных веществ, используемых для покрытия таблеток оболочкой Акрил-Из, Опадрай АМБ, Опадрай II, Шуретерик и т д В состав указанных смесей в качестве одного из компонентов часто входит тальк, для идентификации которого используется функциональный ана-

лиз по магнию и кремнию Указанная методика включает много операций, и на её выполнение требуются два рабочих дня Была изучена возможность использования ИК-спектроскопии, в качестве основы экспресс-методики подтверждения подлинности талька в указанных смесях вспомогательных веществ.

Были получены БИК- и НПВО-спектры Акрил-Из (ВЕ523336), Опадрая АМВ (Т030262), Опадрая II (ТКЬ005120 и Т030271), Опадрая (Т030265), Шуретерика (556847) Согласно прописи фирмы-изготовителя в составе всех образцов, кроме Опадрая и Опадрая II (Т030271), присутствует тальк, что подтверждают результаты, представленные на рис 3-12.

Рис 7 БИК спектры Акрил-Из, Опадрая Рис 8 БИК спектр Опадрая II АМВ (Т030262) (ТКЬ005120 и ТОЗ 0271)

Рис 9 БИК спектры Шуретерика (556847) и Опадрая (Т030265)

Рис 10 НПВО спектры Акрил-Из, Опадрая АМВ (Г030262)

Рис 11 НПВО спектр Опадрая II (ТКЬ005120 и Т030271)

Рис 12 НПВО спектр Шуретерика (556847) и Опадрая (Т030265)

Подлинность талька в смесях подтверждается по наличию полос при длинах волн около 7185 см"1 (БИК) и 3676 см"1 (НПВО). В остальных областях спектра полосы талька маскируются полосами других компонентов, входящих в состав исследуемых объектов.

Специфичность методики была изучена по отношению к титану диоксида, лактозе, крахмалу, железам оксида, поливинилпирролидону, по-лиэтиленглюсолю, входящих в состав указанных смесей, и установлено, что указанные вещества не мешают определению талька.

Предложенная методика подтверждения подлинности талька во вспомогательных смесях является специфичной, более простой, быстрой и экономичной, чем подтверждение подлинности талька с помощью качественных реакций -

Подтверждение подлинности талька в лекарственных препаратах методом ИК-спектроскопни

Тальк относится к субстанциям двойного назначения и присыпках он выполняет функцию действующего вещества, в таблетках - вспомогательного

Анализ образцов присыпок для детей методом НПВО показал наличие в них талька (рис.13) В спектрах обоих образцов имеются идентичные полосы при длинах волн 3675-3676 см"1 и 667-668 см"1, совпадающие с полосами талька (рис 4), а полосы в области 980-1100 см"' незначительно, но различаются по форме и максимуму (981+1061; 1001 см"1), что свя-

зано, по всей вероятности, с присутствием др) гих компонентов в составе зарубежного образца

Рис 13 НПВО спектр присыпок для детей зарубежного производства (Baby powder, USA) и отечественного («Присыпка для детей» ООО «Алерген»)

На рисунках 14-17 представлены БИК и НПВО спектры некоторых таблеток, в состав которых входит тальк.

Рис 14 БИК спектр таблеток «Бисептол» Пабьяницкого завода, Польша (211204, 511004,40505, 60505) и субстанций сульфаметоксазол и триметоприм

Рис 15 БИК спектр таблеток «Ори-прим» фирмы «Кадила» (Индия) «Ко-тримоксазол-ФПО» ОАО «Обо-ленское» (Россия)

Рис 16 НПВО спектр таблеток «Бисептол» Пабьяницкого завода, Польша (211204, 511004,40505, 60505) и субстанций сульфаметоксазол и триметоприм

Рис 17 НПВО спектр таблеток «Ориприм» фирмы «Кадила» (Индия) «Ко-тримоксазол-ФПО» ОАО «Оболенское» (Россия)

Определение специфичности методик было проведено в отношение крахмала, кальция стеарата, магния стеарата, стеариновой кислоты, лактозы, поливинилпирролидона, кремния диоксида, титана диоксида, железа оксида, входящих в состав препаратов и установлено, что они не мешают подтверждению подлинности талька в указанных объектах исследования

Наличие талька в составе таблеток может служить одним из критериев идентичности препарата. Примером этого являются таблетки «Ори-прим» фирмы «Кадила» (Индия) и «Ко-тримоксазол-ФПО» ОАО «Обо-ленское» (рис 16, 17)

Для определения предела обнаружения талька в лекарственных препаратах были построены модельные смеси талька и лактозы разной концентрации. Лактоза была выбрана в качестве разбавителя, как компонент, часто входящий в состав таблеток в больших количествах. В результате проведенных исследований установлено, что 0,5 % - предел обнаружения талька в модельных смесях методом НПВО, 0,01 % - БИК.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

3. Установлено, что уровень требований отечественных и зарубежных фармакопейных статей к качеству кремнийсодержащих вспомогательных веществ значительно различается по показателям качества, методам и методикам анализа, нормам допустимых отклонений и нуждается в унификации и гармонизации

4 Проведена внутригрупповая унификация методик подтверждения подлинности кремния (возгонка кремния фторида и образование белого кольца вокруг капли воды), кальция (осаждение кальция оксадата и реакция с калия ферроцианидом) и магния (с натрия гидрофосфатом) Доказано, что методики подтверждения подлинности кремнийсодержащих

вспомогательных веществ по кремнию, кальцию и магнию, описанные в разных фармакопеях, являются гармонизированными.

5 Показано, что ИК-спектроскопия в ближней и средней областях спектра может быть использована для подтверждения подлинности талька, магния fpиcиликaтa и кальция силиката в субстанциях, в процессе смешивания магния трисиликата, кальция силиката или кремния диоксида коллоидного безводного с калия бромидом и формирования таблетки для получения ИК спектра пропускания образуется смесь, которая легко абсорбирует воду из воздуха

6 Установлено, что методики определения примесей солей кальция и магния в тальке, описанные в ФС, отягощены систематической погрешностью; при совместном присутствии примесей солей магния и кальция методики, основанные на комплексонометрическом титровании указанных примесей, также дают систематическую погрешность

7 Показано, что методики определения примесей сульфатов, солей железа, тяжелых металлов и мышьяка в кремнийсодержащих вспомогательных веществах, описанные в зарубежных фармакопеях и ГФ, являются гармонизированными в отношении исследуемой группы веществ

8 Установлено, что наличие или отсутствие фтористоводородной кислоты при сжигании образца не имеет принципиального значения для количественного определения кремния диоксида в кремния диоксиде котлоидном и магния трисиликате и является важным фактором в количественном определении кальция силиката

9 Доказано, что две фармакопейные методики определения магния в магниевых солях кремниевой кислоты, основанные на обратном кислотно-щелочном титровании после кислотного гидролиза солей (ГФ, иБР) и комплексонометрическом титровании (Еиг.РИ., Вг РЬ), дают сопоставимые и равнозначные рез}льтаты и могут считаться гармонизированными

Ю.Установлено, что в методике количественного определения кальция в кальциевых солях кремниевой кислоты содержится неточность в указании первоначально добавляемого объема титранта к испытуемому раствору Ваяидация модифицированной методики показала, что она имеет линейную зависимость между навеской и объемом титранта и дает сопоставимые результаты в целом диапазоне и на каждом его уровне

11 Показано, что БИК- и НПВО-спектроскопия могут быть использованы для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах. Разработанная методика является более простой и быстрой по выполнению, чем методика, основанная на функциональном анализе магния и кремния, и позволяет определить наличие талька в концентрации не менее 0,5 % (НПВО) или не менее 0,1 % (БИК) Идентификация талька в составе таблеток может служить одним из критериев идентичности препарата.

12.На основании проведенных исследований разработаны проекты ФС «Тальк», «Кремния диоксид коллоидный водный», «Кремния диоксид коллоидный безводный» и проекты ОФС «Испытание на чистоту и допустимые примеси Испытание на мышьяк» и «Испытание на чистоту и допустимые примеси Испытание на соли железа»

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Терещенко Е.В, Титова А В. Новые аспекты стандартизации талька//Человек и лекарство, тез. докл XI Росс нац конгр., Москва, 1923 апр. 2004 г - М„ 2004. - С.896-897.

2 Терещенко Е В , Титова А В., Биглова Ю Р Разработка новой методики определения талька в лекарственных формах и композициях вспомогательных веществ.// Человек и лекарство: тез докл ХГ Росс нац конгр, Москва, 19-23 апр. 2004 г -М, 2004 - с 897

3 Терещенко Е В , Титова А В , Биглова Ю Р, Краюшкина Т Я. Гармонизация требований к качеству кремния диоксида // Человек и ле-

карство: тез. докл. XII Росс нац конгр., Москва, 18-22 апр. 2005 г. - М., 2005.-c.804.

4. Терещенко Е.В., Титова A.B., Биглова Ю.Р., Сульдин A.C., Сура-нова A.B. Оптимизация условий определений примесей в тальке // Человек и лекарство: тез докл. XII Росс нац. конгр., Москва, 18-22 апр.

2005 г. - М, 2005. - С.804-805.

5. Терещенко Е.В., Титова А.В, Биглова Ю.Р. Стандартизация кремния диоксида // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: сборник материалов, Сочи, 5-7 июня 2005 г. - М, 2005. - С 147.

6 Титова A.B., Терещенко Е.В Гармонизация требований к качеству талька // Вестник НЦ ЭСМП, 2006, № 1, С.73-76.

7 Титова AJB., Терещенко Е.В., Суранова A.B., Краюшкина Т.Я., Попова Ю.А. Гармонизация требований к качеству магния трисиликата // Человек и лекарство: тез. докл XIII Росс. нац. конгр, Москва, 3-7 апр.

2006 г.-М., 2006.-c.767.

8. Титова A.B., Терещенко Е.В., Самылина И.А, Рудакова И.П, Садчикова Н.П., Аладышева Ж.И., Батуашвили М.Р., Мелентьева Т.А, Багирова B.JI Проект общей фармакопейной статьи «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей Испытание на соли железа»// Фармация -2006, №3, С 3-5.

9 Титова A.B., Терещенко Е В , Садчикова Н П, Боковико"ва Т Н., Сульдин A.C., Багирова BJI. Проект фармакопейной статьи «Тальк»// Фармация -2006, №4 с 3-5

Подписано в печать {Ы9.0$?, Формат 60 х 90 1/16

Объем . Тираж 100 эю.

Заказ № £49

Отпечатано в ООО КПСФ «Спецстройсервис-92» Отдел оперативной полиграфин 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2

Актуальность исследования. Возрастающее требование к безопасности, эффективности и качеству лекарственных препаратов обусловливают необходимость разрабатывать новые и совершенствовать существующие методы анализа и подходы к стандартизации исходного сырья, используемого для их изготовления, в том числе вспомогательных веществ. Это реализуется в создании особой градации качества субстанций «для фармацевтического применения».

Одной из важных групп вспомогательных веществ, широко используемых при производстве лекарственных препаратов, являются кремнийсодер-жащие вспомогательные вещества, к которым относятся тальк, кремния диоксид коллоидный безводный и кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат, магния силикат и магния трисиликат. Все они включены в ведущие зарубежные фармакопеи.

В России контроль качества талька осуществляется по ФС 42-0066-01, магния трисиликата - по ст. 386 ГФ X, срок действия которых истек; качество кремния диоксида коллоидного безводного, используемого в фармации под торговым названием «Аэросил», оценивается по ГОСТ 14922-77, в котором отсутствует указание о возможности применения его для фармацевтических целей. Фармакопейные стандарты качества на кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат и магния силикат в России не разработаны.

Сравнительный анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству указанных веществ показал, что они значительно различаются по нормам допустимых отклонений, методам и методикам анализа и нуждаются в гармонизации.

Таким образом, разработка фармакопейных статей на КСВВ, гармонизированных с требованиями зарубежных фармакопей, является актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе ее развития.

Цель работы и основные задачи исследования. Настоящее исследование посвящено разработке комплексного подхода к стандартизации крем-нийсодержащих вспомогательных веществ с учетом современных требований к фармацевтическому анализу. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести сравнительный анализ уровня требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству кремнийсодержащих вспомогательных веществ;

- изучить требования к внешнему виду и растворимости кремнийсодержащих вспомогательных веществ;

- изучить методы и методики анализа, используемые для подтверждения подлинности, определения чистоты и количественного определения исследуемых веществ, и выбрать оптимальные и унифицированные;

- составить проекты фармакопейных статей на кремнийсодержащие вспомогательные вещества, гармонизированные с требованиями зарубежных фармакопей, по исследуемым разделам;

- изучить возможность использования ИК-спектроскопии для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение кремнийсодержащих вспомогательных веществ с учетом современных требований фармацевтической науки и с использованием современных физико-химических методов анализа.

Показано, что методики подтверждения подлинности кремнийсодержащих вспомогательных веществ, описанные в разных фармакопеях, являются гармонизированными; проведена их внутригрупповая унификация.

Впервые изучены спектральные характеристики кремнийсодержащих вспомогательных веществ в ближней ИК-области и показана возможность использование данного метода для подтверждения подлинности талька, магния трисиликата и кальция силиката в субстанциях.

Впервые показана возможность использования НПВО для подтверждения подлинности кремнийсодержащих вспомогательных веществ в субстанциях. Предложенная методика является более быстрой, объективной, чем используемая в настоящее время методика РЖ-спектроскопии пропускания в таблетках с калия бромидом.

Установлено, что кальция силикат, магния трисиликат и кремния диоксид коллоидный безводный в процессе смешивания с калия бромидом и формирования диска для получения ИК спектра пропускания легко абсорбируют воду из воздуха.

Установлено, что методики определения примесей солей кальция и магния в тальке с помощью комплексонометрического титрования содержат систематическую погрешность (завышено количество индикатора и указана ошибочная величина рН среды при титровании).

Доказано, что методики определения примесей солей железа, мышьяка и тяжелых металлов являются гармонизированными в отношении кремнийсодержащих вспомогательных веществ. Проведена внутригрупповая унификация методик определения чистоты кремнийсодержащих вспомогательных веществ.

С помощью процедуры валидации установлено:

- методики количественного определения кремнийсодержащих вспомогательных веществ по кремнию с сжиганием и без сжигания в присутствии фтористоводородной кислоты являются гармонизированными в отношении кремния диоксида коллоидного безводного и магния трисиликата и не гармонизированными в отношении кальция силиката;

- фармакопейные методики количественного определения кремнийсодержащих вспомогательных веществ по магнию являются гармонизированными;

- методика количественного определения кремнийсодержащих вспомогательных веществ по кальцию содержит систематическую погрешность (завышено содержание объема титранта, добавляемого первоначально к испытуемому раствору).

Установлено, что НПВО может быть использовано для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и некоторых лекарственных препаратах.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны 3 проекта ФС: «Тальк», «Кремния диоксид коллоидный водный», «Кремния диоксид коллоидный безводный» и 2 проекта ОФС «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на мышьяк» и «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на соли железа».

Разработаны методики подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах.

Положения выносимые на защиту. Комплексный подход к стандартизации кремнийсодержащих вспомогательных веществ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научной конференции ПГФА (Пятигорск, 2006г.), научно-практической конференции ФГУ «НЦЭСМП» «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006 г.), научной конференции ИСКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» (Москва 2006 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИКЛС ФГУ «НЦЭСМП» «Анализ и стандартизация вспомогательных веществ».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, 7 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы. Диссертационная работа проиллюстрирована 38 таблицами и 48 рисунками. Список литературы включает 140 источников.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлено, что уровень требований отечественных и зарубежных фармакопейных статей к качеству кремнийсодержащих вспомогательных веществ значительно различается по показателям качества, методам и методикам анализа, нормам допустимых отклонений и нуждается в унификации и гармонизации.

2. Проведена внутригрупповая унификация методик подтверждения подлинности кремния (возгонка кремния фторида и образование белого кольца вокруг капли воды), кальция (осаждение кальция оксалата и реакция с калия ферроцианидом) и магния (с натрия гидрофосфатом). Доказано, что методики подтверждения подлинности кремнийсодержащих вспомогательных веществ по кремнию, кальцию и магнию, описанные в разных фармакопеях, являются гармонизированными.

3. Показано, что ИК-спектроскопия в ближней и средней областях спектра может быть использована для подтверждения подлинности талька, магния трисиликата и кальция силиката в субстанциях; в процессе смешивания магния трисиликата, кальция силиката или кремния диоксида коллоидного безводного с калия бромидом и формирования таблетки для получения ИК спектра пропускания образуется смесь, которая легко абсорбирует воду из воздуха.

4. Установлено, что методики определения примесей солей кальция и магния в тальке, описанные в ФС, отягощены систематической погрешностью; при совместном присутствии примесей солей магния и кальция методики, основанные на комплексонометрическом титровании указанных примесей, также дают систематическую погрешность.

5. Показано, что методики определения примесей сульфатов, солей железа, тяжелых металлов и мышьяка в кремнийсодержащих вспомогательных веществах, описанные в зарубежных фармакопеях и ГФ, являются гармонизированными в отношении исследуемой группы веществ.

6. Установлено, что наличие или отсутствие фтористоводородной кислоты при сжигании образца не имеет принципиального значения для количественного определения кремния диоксида в кремния диоксиде коллоидном и магния трисиликате и является важным фактором в количественном определении кальция силиката.

7. Доказано, что две фармакопейные методики определения магния в магниевых солях кремниевой кислоты, основанные на обратном кислотно-щелочном титровании после кислотного гидролиза солей (ГФ, USP) и ком-плексонометрическом титровании (Eur.Ph., Br.Ph.), дают сопоставимые и равнозначные результаты и могут считаться гармонизированными.

8. Установлено, что в методике количественного определения кальция в кальциевых солях кремниевой кислоты содержится неточность в указании первоначально добавляемого объема титранта к испытуемому раствору. Ва-лидация модифицированной методики показала, что она имеет линейную зависимость между навеской и объемом титранта и дает сопоставимые результаты в целом диапазоне и на каждом его уровне.

9. Показано, что БИК- и НПВО-спектроскопия могут быть использованы для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах. Разработанная методика является более простой и быстрой по выполнению, чем методика, основанная на функциональном анализе магния и кремния, и позволяет определить наличие талька в концентрации не менее 0,5 % (НПВО) или не менее 0,01 % (БИК). Идентификация талька в составе таблеток может служить одним из критериев идентичности препарата.

10. На основании проведенных исследований разработаны проекты ФС «Тальк», «Кремния диоксид коллоидный водный», «Кремния диоксид коллоидный безводный» и проекты ОФС «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на мышьяк» и «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на соли железа».