Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Токсикологическая характеристика диацетофенонилселенида
- Ученая степень
- кандидата ветеринарных наук
- ВАК РФ
- 16.00.04
Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Токсикологическая характеристика диацетофенонилселенида
Пудовкин Николай Александрович
На правах рукописи
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАЦЕТОФЕНОНИЛСЕЛЕНИДА
16.00.04- ветеринарная фармакология с токсикологией
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук
Казань-2009
003481526
Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова»
Научные руководители:
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук, профессор
Смирнов Михаил Иванович
доктор сельскохозяйственных наук Алиев Марс Шарифович
доктор ветеринарных наук, профессор Набиев Фанис Галинурович, кандидат ветеринарных наук, старший научный сотрудник Хайрутдинов Эльдар Газизович
Ведущая организация:
ФГОУ ВПО «Чувашская государственная сельскохозяйственная академия»
Зашита состоится «13»ноября 2009 г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д-220.034.02 при ФГОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э.Баумана» по адресу: 420074, г.Казань, ул. Сибирский тракт, 35, КГАВМ
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э.Баумана»
Автореферат разослан «13» октября 2009г. и размещен на официальном сайте www.ksavm.senet.ru
Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, доцент
ухаметгалиев Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Исследованиями последних лет установлено, что в жизни животных и человека громадную роль играют микроэлементы. При их недостатке вследствие нарушений физиологических процессов могут развиваться патологические процессы (Я.А. Бабин, 1973; А.П. Авцын, 1991; Г.М. Абдирахманов, А.В.Зайцев, 2004).
Одним из наиболее дефицитных микроэлементов, играющих в организме животных и человека весьма важную биологическую роль, является селен. Селенодефицит отмечается в кормах многих регионов России, что вызывает у сельскохозяйственных животных хронический гипоселеноз, сопровождающийся исхуданием, анемией, нарушением сердечной деятельности, состояния иммунной системы, функций печени, почек, яичников, экссудативным диатезом, снижением активности глутатионпероксидазы в эритроцитах и гранулоцитах, гемолизом эритроцитов (H.A. Голубкина, A.B. Скальный, Я.А. Соколов, 2002; Т.Н. Родионова, А.Ю. Кутепов, М.Н. Панфилова, 2007).
Для восполнения дефицита селена в ранее животноводстве широко используется селенит натрия. Однако, его токсичность достаточно высокая, что может оказать негативное влияние на организм животных. По этой причине продолжается разработка новых селенсодержащих препаратов, которые должны удовлетворять требования ветеринарных специалистов и сельскохозяйственного производства (А.П. Кудрявцев, 1979; Т. А. Трошина, И.С. Иванов, 2005).
В последнее время создано много новых селенсодержащих препаратов. Одним из них является ДАФС-25 или диацетофенонилселенид, содержащий в своем составе 25 % органически связанного селена. ДАФС-25 синтезирован в НИИ химии СГУ им. Н. Г. Чернышевского. Однако многие стороны его токсического действия на организм животных не изучены. В связи с этим всестороннее изучение токсичности препарата является актуальной и своевременной задачей ветеринарной токсикологии.
Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы явилось проведение токсикологической оценки диацетофенонилселенида при разных путях и продолжительности введения животным, а также изучение реакции антиоксидантной системы организма животных в зависимости от применяемой дозы. Для достижения поставленной цели нами были поставлены следующие задачи:
1. Определить острую, хроническую токсичность и кумулятивные свойства селенорганического препарата диацетофенонилселенида при подкожном и внутрижелудочном введении.
2. Оценить влияние диацетофенонилселенида в различных дозах и путях введения на содержание эритроцитов, лейкоцитов периферической крови животных и вывести лейкоцитарную формулу.
3. Определить фармакодинамику селена содержащегося в составе диацетофенонилселенида при различных дозах и способах введения в органах и тканях лабораторных животных.
4. Установить патоморфологические изменения в тканях организма животных при острой и хронической интоксикации селенорганическим препаратом диацетофенонилселенидом.
5. Изучить реакцию антиоксидаигной системы защиты организма на введение диацетофенонилселенида в различных дозах и путях
Научная новизна. Впервые проведена токсикологическая характеристика селенорганического препарата ДАФС-25. Установлено, что препарат в дозах 0,05; 0,1 и 0,2 мг/кг массы тела обладает стимулирующим действием на гемопоэз, а в дозах 100 и 200 мг/кг массы тела - ингибирует антиоксидантную систему защиты организма. Впервые выявлены патоморфологические нарушения под действием ДАФС-25 во внутренних органах, которые характеризуются зернистой дистрофией печени, полнокровием легких, отмечено расширение и полнокровие сосудов в почках, увеличением просвета капилляров клубочков, набуханием проксимальных и дистальных канальцев, зернистостью цитоплазмы, кровоизлияниями и зернистой дистрофией миокарда.
Практическая значимость работы. Экспериментально установлено, что токсикологическая характеристика ДАФС-25 позволит избежать отрицательных эффектов при его применении в животноводстве и ветеринарии. По материалам диссертаций подготовлены методические рекомендации «Ветеринарная токсикология», которые используются в учебном процессе на факультете ветеринарной медицины Саратовского государственного аграрного университета имени Н.И. Вавилова.
Основные положения, выносимые на защиту: • ДАФС-25 согласно ГОСТ 12.1.007.76. относится при внутрижелудочном и подкожном введениях относится к третьему классу опасности химических веществ. Средние смертельные дозы (ЬБвл) составили: для белых крыс при
подкожном введении - 151,17 мг/кг; при внутрижелудочном введении -44,85мг/кг живой массы. Основными клиническими признаками острого отравления ДАФС-25 являются - гиподинамия, отказ от корма и питьевой воды, учащение дыхания, коматозное состояние; хронического - отказ от корма и питьевой воды, угнетение, активизация функций потовых желез;
• По величине накопления селена органы животных располагаются в следующем порядке: поджелудочная железа > головной мозг > печень> почки > тонкий кишечник > легкие > желудок > толстый кишечник > скелетные мышцы;
• ДАФС-25 в дозах 25-200 мг/кг массы тела при однократном введении вызывает увеличение уровня гемоглобина на 18,4%, эритроцитов - на 22 % и лейкоцитов - на 18,5% по сравнению с исходным уровнем
• однократное поступление в организм ДАФС-25 в дозе 150 мг/кг при бнутрижелудочном введении и 200 мг/кг при подкожном введении система антиоксидантной защиты отвечает уаеличением уровня диеновых коньюгатов в плазме крови в 1,8 раза и малонового деальдегида в 1,4 - 2,8 раза по сравнению с исходным уровнем;
• патоморфологические изменения в органах и тканях лабораторных животных при воздействии различных доз ДАФС-25 характеризуются острым катаральным гастритом, отеком легких, при микроскопии тканей паренхиматозных органов - зернистая дистрофия, в почках - гломерулонефрит, при хроническом - в сердечной мышце наблюдались кровоизлияния, а в печени - зернистая дистрофия, лимфоидные инфильтраты из лимфоидных клеток, микронекрозы, в почках - зернистая дистрофия, геморрагический гломерулит.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы болезней молодняка» (Казань, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной, патологии, физиологии, биотехнологии и селекции животных» (Саратов, 2007); 7 Всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития» (Саратов, 2007); «16-ой Всероссийской научно-методической конференции по патологической анатомии» (Ставрополь, 2007); 8 Всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития» (Саратов, 2008); международной научной конференции «Актуальные
проблемы повышения эффективности АПК» (Курск, 2008); 9 Всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития» (Саратов, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, одна - в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, собственных исследований, обсуждения результатов исследований и выводов. Библиографический список включает 188 источников, из них 114 - Иностранных. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 11 рисунками.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследований
Исследования по теме диссертации проводились в период 2006-2008 г.г. на кафедре физиологии и фармакологии и кафедре патологической анатомии и патологической физиологии ФГОУ ВПО Саратовского государственного аграрного университета имени Н.И. Вавилова.
'■■■'В опытах по определению токсикологических свойств ДАФС-25 использовано 18 кроликов и 161 белая крыса.
Острую токсичность и кумулятивные свойства ДАФС-25 при подкожном и внутрижелудочном введении изучали на самцах белых крыс живой массой 180-200 г. Препарат растворяли в подсолнечном масле. Контрольным животным в эквивалентных объемах вводили подсолнечное масло.
Наблюдение за животными ввели в течение 14 дней.
Средняя смертельная доза (ЬОя)) рассчитывалась по методу Кербера (1931). Полученные величины ЬОзо классифицировали по 4 классам токсичности химических веществ по ГОСТ 12.1.007.76.
При : изучении кумулятивных свойств использовали метод «субхронической токсичности», предложенный Лиммом (1961).
Для исследования- хронической токсичности были использованы клинически' 'здоровые белые крысы и кролики живой массой .2,5-2,7 кг. Животных в.группы подбирали по принципу аналогов.
: Патоморфологические изменения были изучены на белых крысах и кроликах при острой и хронической интоксикации препаратом ДАФС-25; при этом проводили гистологическое и гистохимическое исследования по общепринятым методикам.
Количество лейкоцитов и эритроцитов определяли по общепринятым методикам с помощью камеры Горяева. Уровень гемоглобина определяли с помощью гемометра типа ГС-3 (А.А.Кудрявцев, Л.А.Кудрявцева. Т.И.Привольев, 1969).
Содержание селена в тканях определяли флуорометрическим методом (И.И.Назаренко, В.В.Ермаков, Т.М.Гусейнов, 1975).
Влияние ДАФС-25 на перекисное окисление липидов организма определяли по уровню содержания малонового диальдегида в плазме крови тиобарбитуровым методом (А.И.Коробейникова, 1989), содержанию диеновых крньюгатов в плазме крови и спектрометрическим методом. (Л.А.Романова Д.В.Стальная, 1977).
Антиоксидантную обеспеченность организма оценивали по активности фермента каталазы в плазме крови и гомогенате тканей (М.А.Королюк, 1988).
Цифровой материал обработали статистически с вычислением критерия Стыодента на персональном компьютере с использованием стандартной программы вариационной статистики Microsoft Excel.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Определение острой токсичности и кумулятивных свойств ДАФС-25
Острая токсичность ДАФС-25 была изучена на белых крысах при подкожном и внутрижелудочном введениях.
Клиника токсического действия ДАФС-25 у белых крыс, независимо от пути введения, сопровождалась следующими симптомами. Животные, получавшие ДАФС-25 в дозах от 25 до 225 мг/кг при подкожном и 10-125 мг/кг при внутрижелудочном введении, течение первых двух часов по пищевому и питьевому поведению мало отличались от крыс контрольной группы (получавшие стерильное подсолнечное масло в соответствующем объеме и; способе введения). Через 4-5 часов животные становились угнетенными, малоподвижными, на 6-7 час после введения препарата отказывались от корма и питьевой воды. Дыхание становилось учащенным, активно функционировали потовые железы, и наступало коматозное состояние и смерть. Состояние выживших животных начинало улучшаться на 3-4 сутки наблюдения. Животные оставались малоподвижны в течение 3-4 суток. Пищевая и питьевая активность у белых крыс восстановилась на 5 сутки наблюдения. Адекватная реакция на внешние раздражители проявлялись на 5-6 сутки после введения препарата.
ДАФС-25 вводился в интервале доз 25-225 мг/кг подкожно и 10-125 мг/кг внутрижелудочно. Средние смертельные дозы (ЬОзо) составили: для белых крыс при подкожном введении - 151,17 мг/кг; при внугрижелудочном введении - 44,85 мг/кг живой массы.
Полученные результаты позволяют сделать вывод, о том, что препарат ДАФС-25 можно отнести к третьей группе опасности химических веществ (ГОСТ 12.1.007.76. «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности»).
Различия в смертельных дозах (Ь05о) при подкожном и внугрижелудочном введениях можно объяснить тем, что при внугрижелудочном введении высокие концентрации вещества поступают непосредственно в печень, которая является мишенью его токсического действия. При подкожном введении препарата динамика поступления яда в печень несколько иная.
Нами была исследована хроническая токсичность ДАФС-25 на кроликах и белых крысах при различных путях введения.
Белым крысам препарат вводился подкожно в дозах 0,05; 0,1 и 0,2 мг/кг массы тела в течение 3 и 10 суток. Контрольным животным в эквивалентных объемах, вводили стерильное подсолнечное масло. На 4 и 11 сутки проводилась эвтаназия животных.
После введения ДАФС-25 в дозах 0,05; 0,1 и 0,2 мг/кг, подопытные животные в течение 3 и 10 суток наблюдения активно передвигались по клеткам, принимали корм и воду. На внешние раздражители шумы и постукивания реакция крыс и кроликов была на уровне контроля. Шерсть животных была гладкой, блестящей.
В ходе проведения эксперимента было определено кумулятивное действие ДАФС-25 для белых крыс при различных путях введения. Животным вводили препарат подкожно и внутрижелудочно в дозах 1/10 от ЬБго и через 4 дня дозу увеличивали в полтора раза.
Средние смертельные дозы (ЬБл)) ДАФС-25 при многократном применении составили при подкожном введении 414,5 мг/кг, а при внугрижелудочном введении 73,03 мг/кг живой массы.
Коэффициент кумуляции составил 2,7 - при подкожном введении и 1,6 -при внугрижелудочном введении. Таким образом, ДАФС-25 обладает кумулятивным действием.
Таким образом, обобщая все выше приведенные данные, можно заключить, что селенорганический препарат ДАФС-25 можно отнести к 3 классу опасности, в дозах 0,05; 0,1 и 0,2 мг/кг препарат вызывает изменения в тканях паренхиматозных органов.
Изучение накопления селена в тканях и органах животных
Нами было изучено накопление селена в крови и тканях внутренних органов.
Результаты исследований приведены на рисунке 1 и 2.
Рисунок 1. Накопление селена (мкг/г) в тканях внутренних органов павших белых крыс на 1-е сутки после подкожного введения ДАФС-25
Анализируя данные рисунков 1 и 2, представляется возможным отметить следующее: у контрольных животных наибольшее количество селена содержится в печени. Наименьшая концентрация селена была зафиксирована в тканях головного мозга. В остальных органах концентрация селена находилась в пределах 0,029-0,042 мкг/г. Эти данные согласуются с результатами, полученными Я.Р.Вигк ег а1. (1972).
После подкожного и внутрижелудочного введения селенорганического препарата ДАФС-25. во все сроки наблюдения, в исследованных тканях концентрация селена достоверно повышается. Так, высокая концентрация селена отмечена в тканях головного мозга, где его содержание увеличивалось в 7,5; 8,9 и 5.2 раз при подкожном введении ДАФС-25 в дозах 125; 175 и 200 мг/кг соответственно. При внутрижелудочном введении содержание селена увеличилось в 3.5: 5.7; 7,5 раз при использовании ДАФС-25 в дозах 25; 50 и 125
мг/кг живой массы. Эти данные согласуются с результатами исследований Я.Р.Вигк ег а1. (1973).
МКГ/Г
исследуемая ткань, орган
Рисунок 2. Накопление селена (мкг/г) в тканях внутренних органов павших белых крыс на 1-е сутки после внутрижелудочного введения ДАФС-25
Обращает на себя внимание высокое содержание селена в легких. Это можно объяснить процессами выведения излишних количеств селена в виде диметилселенида.
Самая низкая концентрация селена к первым суткам была зафиксирована в скелетной мускулатуре. Это, по-видимому, связанно с тем что селен не успел накопиться в скелетной мускулатуре за малый промежуток времени в связи с гибелью опытных животных.
После внутрижелудочного введения ДАФС-25 высокое содержание селена зафиксировано в стенках желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, где концентрация микроэлемента увеличилась в 3.2...7,9 раз по сравнению с исходным уровнем - 0,042 мкг/г.
После подкожного и внутрижелудочного введения ДАФС-25 концентрация микроэлемента увеличилась в 1,5-2 раза и 3,8-5,8 раз соответственно.
Средняя концентрация селена в организме крыс при введении ДАФС-25 увеличивается. Это увеличение носит дозозависимый характер.
На 14 сутки после внутрижелудочного введения препарата по средней величине селена органы и ткани можно расположить в следующей последовательности: скелетная мускулатура > поджелудочная железа > тонкий отдела кишечника > мышца сердца > головной мозг > легкие > толстый кишечник > почки > печень > желудок > кровь.
Накопление и распределение селена в органах и тканях кроликов при введении ДАФС-25 в дозе 0,2 мг/кг представлено на рисунке 3.
м кг/ Г
0.25 ■' 0,2 ' 0,15 ОД 0,05 '
Н1
а У О
,/ У / /• ¿Г
^ Контроль
3 суток подкожное введение
Исследуемая тишь, орган
а 10 суток веутрижелудочное введение
Рисунок 3. Накопление селена (мкг/г) в крови и тканях внутренних органов кроликов при введении ДАФС-25 в дозе 0.2 мг/кг
Анализируя данные, представленные на рисунке 3, можно констатировать следующее. У контрольных животных наибольшее количество селена определяется в ткани легкого, а наименьшее - в стенках желудка. Остальные органы и ткани можно расположить в следующем порядке (по убыванию): печень > толстый кишечник > скелетные мышцы > тонкий кишечник > почки > головной мозг > мышца сердца.
Наибольшее накопление селена произошло в ткани желудка. Так, при подкожном введении ДАФС-25 концентрация микроэлемента увеличилась в 5,6 раз (0,175±0.005 мкг/г), а при добавлении препарата в рацион содержание селена возросло в 6.6 раз (0.205± 0.005 мкг/г) по сравнению с контролем. В скелетной мускулатуре концентрация микроэлемента выросла в 4.3 раза при подкожном введении и в 3.1 раза при добавлении ДАФС-25 в корм.
Установлено, что более высокое накопление селена в органах и тканях кроликов происходит при подкожном введении ДАФС-25, чем при введении его вместе с кормом.
Содержание селена в крови и тканях органов после многократного поступления ДАФС-25 в токсических дозах представлено на рисунках 4 и 5. Вводимее дозы составили 151,2; 287,2 и 797 мг/кг при подкожном и 85,2 и ¡46 мг/кг живой массы при внутрижелудочном введениях.
мкг/г
Исследуемая ткань, орган
Рисунок 5. Накопление селена (мкг/г) в тканях внутренних органов белых крыс при многократном внутрижелудочном введении ДАФС-25
а контроль
Рисунок 4. Содержание селена (мкг/г) в тканях внутренних органов белых крыс при многократном подкожном введении ДАФС-25
мкг/г
0,3 Г' 0,25 0.2 0,15 0.1 0.05
В Контроль И 85.2 мг/кг {12 сутки} В146 /.'.г/к,'116 сутки)''
0.25
0151,2 мг/кг (5-9 сут.) и 287.2 мг/кг (9-12 сут.) и 797 мг/кг (17-20 сут.)
исследуемая ткань, орган
Установлено, что содержание селена в печени увеличивается в 1,9; 2,9;4,8 раз после подкожного и 4,4; 5,2 - после внутрижелудочного введения.
Анализируя данные, по содержанию селена в сердечной мышце, можно констатировать следующее. При подкожном и внутрижелудочном многократных введениях токсических доз ДАФС-25 концентрация селена повысилась в 3,4; 4,3; 6,8 и 5,0;7,8 раз относительно контроля.
Концентрация микроэлемента в мышцах увеличилась в 3,2...7,3 раза.
Таким образом, содержание селена в крови и тканях контрольных животных находится в пределах физиологического уровня. При многократном поступлении ДАФС-25 концентрация селена в крови, тканях внутренних органов повышается. Динамика накопления селена зависит от вводимой дозы препарата.
При введении препарата выявляется количественная закономерность накопления селена в тканях внутренних органов и сыворотке крови от дозы препарата.
Влияние ДАФС-25 на уровень гемоглобина, содержание эритроцитов, лейкоцитов и антиоксидантную систему
Картина крови является симптоматическим отражением патологических процессов, протекающих у животных. Нами было изучено влияние различных доз ДАФС-25 на показатели периферической крови.
Подкожное введение ДАФС-25 в дозах 0,05 и 0,1 мг/кг, в течение трех дней вызвало увеличение содержания эритроцитов в периферической крови на 9,9% (6,07±0,1 1012/л) и 5,6 % (6,36±0,2 10|2/л) соответственно по сравнению с контролем (6,02 ± 2,2 1012/л). При введении ДАФС-25 в дозе 0,2 мг/кг уровень эритроцитов снизился на 0,3 % (6,00±0,09 101 г/л). Содержание гемоглобина повысилось на 9,8% (112,75±3,37 г/л); 9,6% (112,63±6,37 г/л) и 5,5% (108,4±3,58г/л) при введении ДАФС-25 в дозах 0,05 мг/кг; 0,1 мг/кг и 0,2 мг/кг соответственно, относительно контроля (102,75±2,29 г/л). Количество лейкоцитов при введении препарата в дозах 0,05; 0,1; и 0,2 мг/кг увеличилось на 11,7% (11,4±0,3 109/л); 18,7% (12,11±0,3 109/л); и 8,3 % (11,05±0,6 109/л) против 10,2±0,2 109/л в контроле.
В лейкоцитарной формуле при подкожном введении ДАФС-25 в малых дозах увеличивается содержание базофилов до 3-х раз, эозинофилов в 1,5-2 раза, палочкоядерных нейтрофилов - в 2-3 раза, моноцитов - в 2-4 раза, а количество сегментоядерных нейтрофилов снижалось на 27,5-32%.
В целом полученные результаты свидетельствуют о стимулирующем действии малых доз ДАФС-25 на гемопоэз.
При подкожном введении ДАФС-25 в дозах от 25 до 200 мг/кг наблюдается ингибирующее действие препарата на процессы кроветворения. Количество лейкоцитов оставалось примерно на одном уровне. Однако при введении препарата в дозах 50 и 150 мг/кг происходит повышение количества лейкоцитов примерно на 4% гю сравнению с контролем. После внутрижелудочного введения ДАФС-25 количество белых клеток повышается на 11%, а гемоглобина - на 18% но сравнению контрольными животными. Это обусловлено сгущением крови, что согласуется с результатами исследований В.А.'Гарабрина (197!).
Для уточнения некоторых механизмов токсического действия ДАФС-25 нами исследованы интенсивность процессов свободнорадикального окисления, активность антиокислительной системы в плазме крови, различных тканях и органах белых крыс.
Исходная концентрация диеновых коныогатов в сыворотке крови составила 8,73±0,70 нмоль/мл. После введения ДАФС-25 в дозе 200 мг/кг живой массы подкожно и ¡25 мг/кг живой массы внутрижелудочно через 2 дня содержание в сыворотке крови диеновых коныогатов увеличилось в 1,8 (15,72±),25 нмоль/мл) и 1,84 (15,93±0,97 нмоль/мл) раз по сравнению с контролем. Это является неблагоприятным прогностическим признаком, так как распад диеновых коныогатов приводит к образованию вторичных продуктов перекиспого окисления липидов, тем самым, вызывая дальнейшую стимуляцию процессов свободно-радикального окисления.
Содержание малонового диальдегида в сыворотке крови и тканях внутренних органов представлено на рисунке 6.
После введения ДАФС-25 дозах 125 мг/кг внутрижелудочно и 200 мг/кг подкожно уровень малонового диальдегида (МДА) во всех биотканях повысился по сравнению с контролем. Уровень МДА в плазме крови увеличился в 3.23 раза; при введении препарата в дозе 200 мг/кг подкожно и в 4,29 раз - при введении ДАФС-25 в дозе 125 мг/кг внутрижелудочно. Высокий уровень продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови свидетельствует об активности патологического процесса и рассматривается как компенсаторная реакция организма.
Плазма Печень Почки Легкие Мышцы Сердце Головной Желудок крови мозг
исследуемая ткань, орган
с контроль
(В 200мг/кг (подкожно)
н 125мг/кг (внутриже пуд очно)
Рисунок 6. Содержание малонового диальдегида (нмоль/г) в плазме крови и органах белых крыс при смертельном отравлении ДАФС-25
Содержание МДА в ткани печени при подкожном введении ДАФС-25 составило 36,94±3.13 нмоль/г, что в 2,84 раза выше контрольного значения. Внутрижелудочное введение ДАФС-25 в дозе 125 мг/кг вызвало увеличение содержание МДА в 2,01 раза.
Достоверное повышение содержания МДА было отмечено также в тканях почек. Так, концентрация МДА при введении смертельных доз выросла в 1.41 раз при подкожном введении ив 1,44 раза - при внутрижелудочном введении препарата.
Повышению уровня МДА в головном мозге способствует высокое содержание в нем легко окисляемых субстратов, таких, как полиненасыщенные жирные кислоты и катехоламины.
Повышение уровня МДА в сердечной мышце, по-видимому, связано с нарушением структуры мышечных волокон, в результате чего возникает сбой в работе антиоксидантной системы.
Система антиперекисной защиты состоит из ферментативного и неферментативного звеньев.
Нами изучено влияние ДАФС-25 в дозах ¡25 мг/кг внутрижелудочно и 200 мг/кг подкожно на активность каталазы в плазме крови и тканях
внутренних органов белых крыс. На рисунке 7 приведены результаты, характеризующие активность каталазы в тканях и органах белых крыс.
м кат/л 200
ISO
100
о
I
Ö-D J О Ü1.0 Q- О О □ П а а о О
200 м г/кг (подкожно)
в 125 м г/кг (внутр ;*желудо:!но)
Исснед уе мая псшь, орган
Рисунок 7. Активность каталазы (ммоль/л) в плазме крови и органах белых
Из результатов, представленных на рисунке 7 видно, что после введения смертельных доз ДАФС-25 активность каталазы повышается.
У контрольных животных наибольшая активность каталазы отмечена в тканях печени, почек и легких. В тканях сердца, желудка, толстого и тонкого кишечника, скелетных мышцах активность каталазы колеблется в интервале 17,00-30,29 ммоль/л. Наименьшая активность фермента зафиксирована в поджелудочной железе. Эти данные согласуются с результатами исследований Ж.И.Абрамова, Г.И.Оксенгендлер (1985); B.Halliwel, J.M.C.Gutteridge (1989): R.Stocker, В.Frei (1991).
После введения ДАФС-25 в дозах 200 и 125 мг/кг живой массы, происходит увеличение активности каталазы в плазме крови концентрация фермента увеличивается в 2,9 и 2,8 раз соответственно. Это является неблагоприятным признаком, свидетельствует о развитии патологического процесса и рассматривается как компенсаторная реакция организма, направленная на ферментативное окисление биогенных аминов и других медиаторов (В.К.Казимирко, В.И.Мальцев, В.Ю.Бутылин, Н.И.Горобец. 2004).
В ткани печени, почек и легких после введения ДАФС-25 в дозах 125 мг/кг внутрижелудочно и 200 мг/кг подкожно активность каталазы достоверно
крыс при смертельном отравлении ДАФС-25
повышается. Увеличение активности каталазы в этих органах, по-видимому, связанно с повышением концентрации вторичных продуктов перекисного окисления липидов.
Обращает на себя внимание повышение активности фермента в желудочно-кишечном тракте. Это, по-видимому, связанно с процессами обезвреживания вторичных продуктов перекисного окисления липидов -малонового диальдегида.
Таким образом, повышение активности фермента каталазы при воздействии смертельных доз ДАФС-25 следует, рассматривать как компенсаторную реакцию организма в условиях повышения (насыщения) организма продуктами ПОЛ.
Полученные нами результаты свидетельствуют о дисбалансе процессов свободнорадикального окисления и антиоксвдантной защиты в организме белых крыс при применении селенорганического препарата ДАФС-25.
Патоморфологические изменения в органах и тканях при отравлении ДАФС-25
Нами были изучены патоморфологические изменения при введении ДАФС-25 в дозах 125 мг/кг подкожно и 200 мг/кг внутрижелудочно.
Нами были установлены следующие изменения. Сердце было увеличено в объеме. Мышца сердца дряблая, неравномерно окрашена, с точечными кровоизлияниями. Легкие ярко-розового цвета. При осмотре печени были обнаружены серые очаги некрозов размером с просяное зернышко. Желудок катарально воспален, на стенках имеются точечные кровоизлияния. Почки увеличены в размере, с кровоизлияниями. При осмотре головного мозга отмечали гиперемию мягкой мозговой оболочки, кровоизлияния.
При микроскопии гистологических препаратов обнаружилось: в миокарде - кровоизлияния, зернистая дистрофия. В почках - сосуды были расширены и полнокровны. Капилляры клубочков расширены. Эпителий канальцев набухший, цитоплазма зернистая. В легких - полнокровие в венах и межальвеолярных капиллярах. В печени - зернистая дистрофия, кровоизлияния.
При введении ДАФС-25 в дозе 0,2 мг/кг подкожно в течение 3 суток и при добавлении в корм в течение 10 суток было установлено: в почках -зернистая дистрофия, геморрагический гломерулит, в просвете канальцев десквамированный эпителий. В сердце - кровоизлияния. В печени обнаружена
зернистая дистрофия, лимфоидные инфильтраты из лимфоидных клеток, микронекрозы.
Таким образом, установлено, что при внутрижелудочном введении препарата ДАФС-25 развивается острый' катаральный гастрит. В органах грудной и брюшной полостей отмечаются нарушения кровообращения. В паренхиматозных органах дистрофия, в почках гломерулонефрит.
ВЫВОДЫ
1. Среднесмертельная доза ДАФС-25 для белых крыс при однократном подкожном введении составляет 151,17 мг/кг; 70,76 мг/кг: ЬИм - 231,58 мг/кг массы тела, при перорапьном - 44,85 мг/кг; ЬЭ^ —5,99 мг/кг; Ь084 - 83,70 мг/кг живой массы. В соответствии с ГОСТ12.1.007.76 по степени опасности ДАФС-25 относится к 3 классу опасности химических веществ. Его коэффициент кумуляции составляет - 2,7 при подкожном и 1,6 - при внутрижелудочном введении.
2. Токсикодинамика селена содержащегося в составе ДАФС-25, в тканях внутренних органов зависит от пути введения, кратности и дозы препарата. По величине содержания селена в тканях и органах располагаются в следующем порядке; поджелудочная железа > головной мозг > печень> почки > тонкий кишечник > легкие > желудок > толстый кишечник > скелетные мышцы.
3. ДАФС-25 в дозе 50 мг/кг живой массы вызывает увеличение количества эритроцитов на 6%, а при введении доз 100 и 150 мг/кг подкожно происходит снижение количества эритроцитов на 5,7 и 5,3%, количество лейкоцитов увеличилось примерно на 4%. Уровень гемоглобина повысился на 3 - 3,2%. Установлено, что ДАФС-25 в малых дозах обладает стимулирующим действием на систему крови животных. При этом содержание гемоглобина повышается на 18,4%, эритроцитов - на 22 % и лейкоцитов - на 18,5% по сравнению с исходным уровнем; происходят изменения в лейкоцитарной формуле: из периферической крови исчезают базофилы, увеличивается количество палочкоядерных нейтрофилов примерно в 2 раза; снижается число сегментоядерных нейтрофилов на 5,6-17%; появляются миелоциты.
4. Патоморфологическая картина отравления животных ДАФС-25 вводимого в дозах 125 мг/кг внутрижелудочно и 200мг/кг массы тела подкожно характеризуется зернистой дистрофией печени; полнокровием в легких: в почках - расширение и полнокровие сосудов, увеличение просвета капилляров клубочков, набухание проксимальных и дистальных канальцев, зернистость цитоплазмы; кровоизлияния и зернистая дистрофия миокарда.
5. ДАФС-25 в дозах 200 мг/кг при подкожном и 125 мг/кг при внутрижелудочном введении ингибирует антиоксидантную систему защиты организма. При этом, по сравнению с исходным уровнем в плазме крови повышается уровень диеновых коньюгатов в 1,8 раза, а концентрация малонового диальдегида в органах и тканях 1,4-2,8 раза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Экспериментально установлено, что токсикологическая характеристика - ДАФС-25 позволит избежать отрицательных эффектов при его применении в животноводстве и ветеринарии. По материалам диссертации подготовлены методические рекомендации «Ветеринарная токсикология», которые используются в учебном процессе на факультете ветеринарной медицины Саратовского государственного аграрного университета имени Н.И. Вавилова.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Смирнов, М.И. Токсикология и биологические эффекты ДАФС-25 /М.И.Смирнов, Н.А.Пудовкин, Т.Ю.Поперечнева, А.Ю.Кутепов //Токсикозы животных и актуальные проблемы молодняка: Сб. мат. Международной конф. -Казань, 2006-С. 192- 195.
2. Пудовкин, H.A. Токсичность ДАФС-25 и его кумулятивное действие. /Н.А.Пудовкин, М.И.Смирнов, В.А.Макаров, О.Е.Чикунова //Актуальные проблемы ветеринарной патологии, физиологии, биотехнологии, селекции животных: Сб. мат. Всероссийской конф. - Саратов, 2007.—С. 62-64.
3. Пудовкин, H.A. Патоморфологические изменения при интоксикации препаратом ДАФС-25 у белых крыс /Н.А.Пудовкин, В.А.Макаров //Современные проблемы патологической анатомии, патогенеза и диагностики болезней животных: Сб. мат. 16-Й Всероссийской конф. - Ставрополь, 2007. -С. 279-281.
4. Пудовкин, H.A. Влияние различных доз ДАФС-25 на морфологию периферической крови животных /Н.А.Пудовкин. М.И.Смирнов, В.А. Макаров, О.Е.Чикунова //Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития: Мат. VII Всероссийской науч.-практ. конф. - Саратов, 2007.-С. 294-297.
5. Смирнов, М.И. Влияние ДАФС-25 на белковый обмен /М.И.Смирнов, Т.Ю.Поперечнева, Н.А.Пудовкин //Ветеринарный врач. -2007 - №4 - С. 50-52.
6. Смирнов, М.И. Динамика накопления селена в крови и тканях внутренних органов кроликов при введении ДАФС-25 /М.И. Смирнов, H.A. Пудовкин, А.Ю. Кутепов, В.А. Макаров //Актуальные проблемы повышения эффективности АПК: Сб. мат. Международной конф. - Курск, 2008 - С. 232 -235.
7. Васильев, В.Ю. Селен в жизни животных и человека /В.Ю. Васильев, Т.Д. Искра, H.A. Пудовкин, А.Ю. Кутепов //Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития: Мат. VIII Всероссийской науч.-практ. конф. - Саратов, 2008. - С. 94 -98.
8. Пудовкин, H.A. Кумулятивное действие ДАФС-25 /Н.А.Пудовкин, М.И.Смирнов, Т.Ю.Поперечнева, В.А.Макаров //Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития: Мат. VIII Всероссийской науч.-практ. конф. - Саратов, 2008. - С. 331 -335.
9. Пудовкин, H.A. Хроническая токсичность ДАФС-25 для лабораторных животных / H.A. Пудовкин, Т.Ю. Поперечнева, А.Ю. Кутепов //Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития: Мат. IX Всероссийской науч.-практ. конф. - Саратов, 2009. - С. 285 -288.
Подписано к печати /5. JO- 09- Формат 60x84/1 б
Заказ 267 Тираж -ЮОж}. Усл.-печ. л.
Бумага офсетная Печать RISO
Центр информационных технологий КГАВМ 420074, Казань, Сибирский тракт, 35.
Оглавление диссертации Пудовкин, Николай Александрович :: 2009 :: Саратов
Список сокращений.
1. Введение.
2. Обзор литературы.
2.1. Общие сведения о селене. Распространение микроэлемента в окружающей среде
2.2 Механизмы биологического и токсического действия соединений селена.
2.3 Болезни вызываемые селеновой недостаточностью.
2.4. Токсичность соединений селена.
2.5. Кумулятивное действие соединений селена.
3. Собственные исследования.
3.1. Материалы и методы исследований.
3.2. Определение острой токсичности ДАФС-25.
3.3 Определение хронической токсичности ДАФС-25.
3.4. Изучение накопления селена в тканях и органах животных.
3.5. Влияние ДАФС-25 на уровень гемоглобина, содержание эритроцитов, лейкоцитов и антиоксидантную систему.
3.6 Патоморфологические изменения в органах и тканях при отравлении ДАФС-25.
4. Обсуждение результатов исследований.
5. Выводы.
6. Практические предложения.
Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Пудовкин, Николай Александрович, автореферат
Актуальность темы. Исследованиями последних лет установлено, что в жизни животных и человека громадную роль играют микроэлементы. При их недостатке вследствие нарушений физиологических процессов могут развиваться патологические процессы (Я.А.Бабин, 1973; А.П.Авцын, 1991; Г.М. Абдирахманов, А.В.Зайцев, 2004).
Одним из наиболее дефицитных микроэлементов, играющих в организме животных и человека весьма важную биологическую роль, является селен. Селенодефицит отмечается в кормах многих регионов России, что вызывает у сельскохозяйственных животных хронический гипоселеноз, сопровождающийся исхуданием, анемией, нарушением сердечной деятельности, состояния иммунной системы, функций печени, почек, яичников, экссудативным диатезом, снижением активности глутатионпероксидазы в эритроцитах и гранулоцитах, гемолизом эритроцитов (Н.А.Голубкина, А.В.Скальный, Я.А.Соколов, 2002; Т.Н.Родионова, А.Ю.Кутепов, М.Н.Панфилова, 2007).
Для восполнения дефицита селена в ранее животноводстве широко используется селенит натрия. Однако, его токсичность достаточно высокая, что может оказать негативное влияние на организм животных. По этой причине продолжается разработка новых селенсодержащих препаратов, которые должны удовлетворять требования ветеринарных специалистов и сельскохозяйственного производства (А.П.Кудрявцев, 1979; Т.А.Трошина, И.СИванов, 2005).
В последнее время создано много новых селенсодержащих препаратов. Одним из них является ДАФС-25 или диацетофенонилселенид, содержащий в своем составе 25 % органически связанного селена. ДАФС-25 синтезирован в НИИ химии СГУ им. Н. Г. Чернышевского. Однако многие стороны его токсического действия на организм животных не изучены. В связи с этим всестороннее изучение токсичности препарата является актуальной и своевременной задачей ветеринарной токсикологии.
Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы явилось проведение токсикологической оценки диацетофенонилселенида при разных путях и продолжительности введения животным, а также изучение реакции антиоксидантной системы организма животных в зависимости от применяемой дозы. Для достижения поставленной цели нами были поставлены следующие задачи:
1. Определить острую, хроническую токсичность и кумулятивные свойства селенорганического препарата диацетофенонилселенида при подкожном и внутриже луд очном введении.
2. Оценить влияние диацетофенонилселенида в различных дозах и путях введения на содержание эритроцитов, лейкоцитов периферической крови животных и вывести лейкоцитарную формулу.
3. Определить фармакодинамику селена содержащегося в составе диацетофенонилселенида при различных дозах и способах введения в органах и тканях лабораторных животных.
4. Установить патоморфологические изменения в тканях организма животных при острой и хронической интоксикации селенорганическим препаратом днацетофенонилселенидом.
5. Изучить реакцию антиоксидантной системы защиты организма на введение диацетофенонилселенида в различных дозах и путях
Научная новизна. Впервые проведена токсикологическая характеристика селенорганического препарата ДАФС-25. Установлено, что препарат в дозах 0,05; 0,1 и 0,2 мг/кг живой массы обладает стимулирующим действием на гемопоэз, а в дозах 100 и 200 мг/кг массы тела - ингибирует антиоксидантную систему защиты организма. Впервые выявлены патоморфологические нарушения под действием ДАФС-25 во внутренних органах, которые- характеризуются зернистой дистрофией печени, полнокровием легких, отмечено расширение и полнокровие сосудов в почках, увеличением просвета капилляров клубочков, набуханием проксимальных и дистальных канальцев, зернистостью цитоплазмы, кровоизлияниями и'зернистой дистрофией миокарда.
Практическая значимость работы. Экспериментально установлено, что токсикологическая характеристика ДАФС-25 позволит избежать отрицательных эффектов при его применении в животноводстве и ветеринарии. По материалам диссертации подготовлены методические рекомендации «Ветеринарная токсикология», которые- используются в учебном процессе на факультете ветеринарной медицины Саратовского государственного аграрного университета имени Н.И. Вавилова.
Основные положения, выносимые на защиту:
• ДАФС-25 согласно ГОСТ 12.1.007.76. относится при внутрижелудочном и подкожном введениях относится к третьему классу опасности химических веществ. Средние смертельные дозы (LDso) составили: для белых крыс при подкожном введении - 151,17 мг/кг; при внутрижелудочном введении — 44,85мг/кг живой массы. Основными клиническими признаками острого отравления ДАФС-25 являются — гиподинамия, отказ от корма и питьевой воды, учащение дыхания, коматозное состояние; хронического - отказ от корма и питьевой воды, угнетение, активизация функций потовых желез;
• По величине накопления селена органы животных располагаются в следующем порядке: поджелудочная железа > головной мозг > печень> почки > тонкий кишечник > легкие > желудок > толстый кишечник > скелетные мышцы;
• ДАФС-25 в дозах 25-200 мг/кг массы тела при однократном введении вызывает увеличение уровня гемоглобина на 18,4%, эритроцитов — на 22 % и лейкоцитов - на 18,5% по сравнению с исходным уровнем
• однократное поступление в организм ДАФС-25 в дозе 150 мг/кг при внутрижелудочном введении и 200 мг/кг при подкожном введении система антиоксидантной защиты отвечает увеличением уровня диеновых коньюгатов в плазме крови в 1,8 раза и малонового деальдегида в 1,4'— 2,8 раза по сравнению с исходным уровнем;
• патоморфологические изменения в органах и тканях лабораторных животных при воздействии» различных доз ДАФС-25 характеризуются острым катаральным гастритом, отеком легких, при микроскопии тканей паренхиматозных органов - зернистая дистрофия, в почках -гломерулонефрит, при хроническом - в сердечной мышце наблюдались кровоизлияния, а в печени - зернистая дистрофия, лимфоидные инфильтраты из лимфоидных клеток, микронекрозы, в почках - зернистая дистрофия, геморрагический гломерулит.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы болезней молодняка» (Казань, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной, патологии, физиологии, биотехнологии и селекции животных» (Саратов; 2007); 7 Всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина. Современные проблемы и-перспективы развития» (Саратов, 2007); «16-ой Всероссийской научно-методической конференции по патологической анатомии» (Ставрополь, 2007); 8 Всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития» (Саратов, 2008); международной научной конференции- «Актуальные проблемы повышения эффективности АПК» (Курск, 2008); 9 Всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития» (Саратов, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, одна - в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, собственных исследований, обсуждения результатов исследований и выводов. Библиографический список включает 188 источников, из них 114 - иностранных. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 11 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Токсикологическая характеристика диацетофенонилселенида"
- 1225. ВЫВОДЫ
1. Среднесмертельная доза ДАФС-25 для белых крыс при однократном подкожном введении составляет 151,17 мг/кг; LDj6 — 70,76 мг/кг; LD84 -231,58 мг/кг массы тела, при пероральном - 44,85 мг/кг; LD16 -5,99 мг/кг; LD84 - 83,70 мг/кг живой массы. В соответствии с ГОСТ12.1.007.76 по степени опасности ДАФС-25 относится к 3 классу опасности химических веществ. Его коэффициент кумуляции составляет — 2,6 при подкожном и 1,7 - при внутрижелудочном введении.
2. Токсикодинамика селена содержащегося в составе ДАФС-25, в тканях внутренних органов зависит от пути введения, кратности и дозы препарата. По величине содержания селена в тканях и органах располагаются в следующем порядке: поджелудочная железа > головной мозг > печень> почки > тонкий кишечник > легкие > желудок > толстый кишечник > скелетные мышцы.
3. ДАФС-25 в дозе 50 мг/кг живой массы вызывает увеличение количества эритроцитов на 6%, а при введении доз 100 и 150 мг/кг подкожно происходит снижение количества эритроцитов на 5,7 и 5,3%, количество лейкоцитов увеличилось примерно на 4%. Уровень гемоглобина повысился на 3 - 3,2%. Установлено, что ДАФС-25 в малых дозах обладает стимулирующим действием на систему крови животных. При этом содержание гемоглобина повышается на 18,4%, эритроцитов - на 22 % и лейкоцитов — на 18,5% по сравнению с исходным уровнем; происходят изменения в лейкоцитарной формуле: из периферической крови исчезают базофилы, увеличивается количество палочкоядерных нейтрофилов примерно в 2 раза; снижается число сегментоядерпых нейтрофилов на 5,617%; появляются миелоциты.
4. Патоморфологическая картина отравления животных ДАФС-25 вводимого в дозах 125 мг/кг внутрижелудочно и 200мг/кг массы тела подкожно характеризуется зернистой дистрофией печени; полнокровием в легких; в почках — расширение и полнокровие сосудов, увеличение просвета капилляров клубочков, набухание проксимальных и дистальных канальцев, зернистость цитоплазмы; кровоизлияния и зернистая дистрофия миокарда. 5. ДАФС-25 в дозах 200 мг/кг при подкожном и 125 мг/кг при внутрижелудочном введении ингибирует антиоксидантную систему защиты организма. При этом, по сравнению с исходным уровнем в плазме крови повышается уровень диеновых коньюгатов в 1,8 раза, а концентрация малонового диальдегида в органах и тканях 1,4—2,8 раза.
- 1246. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Экспериментально установлено, что токсикологическая характеристика ДАФС-25 позволит избежать отрицательных эффектов при его применении в животноводстве и ветеринарии. По материалам диссертации подготовлены методические рекомендации «Ветеринарная токсикология», которые используются в учебном процессе на факультете ветеринарной медицины Саратовского государственного аграрного университета имени Н.И. Вавилова.
- 125
Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Пудовкин, Николай Александрович
1. Абдирахманов, Г.М. Экологические особенности содержания микроэлементов в организме животных и человека. / Г.М. Абдирахманов, А.В. Зайцев. М.: КолосС, 2004. - С. 5 - 6 .
2. Абрамов, В.Ф. Влияние микроэлемента селен на рост, шерстную продуктивность и обмен веществ растущих овец: автореферат диссертации кандидата биологических наук / В.Ф. Абрамов. Дубровицы, 1968. - 28с.
3. Абрамова, Ж.И. Человек и противоокислительные вещества. / Ж.И.Абрамова, Г.И. Оксенгендлер. Л.: Наука, 1985. - С. 5-25.
4. Авцын, А.П. Микроэлементы человека: этиология, классификация, органопатология./А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова/ -М.: Медицина, 1991.-С. 196.
5. Алешко, С.Ф. Химия в сельском хозяйстве: Сб. науч. тр. / Москов. гос. академия вет. медицины и биотехн. им. К.И. Скрябина. 1971. - вып. 12. -С.83 - 85
6. Алешко, С.Ф. Химия в сельском хозяйстве: Сб. науч. тр. / Москов. гос. академия вет. медицины и биотехн. им. К.И. Скрябина. 1974. - вып. 9. -С.36- 37
7. Андреев, М.Н. Беломышечная болезнь и меры борьбы с ней / М.Н. Андреев, А.А. Кудрявцев М.: Колос, 1965. - С. 3 - 15
8. Атлавин, А.Б. Эффективность действия селена на метоболизм микроэлементов и активность некоторых ферментов у растущих цыплят / А.Б. Атлавин, М.Р. Апсите, А.Б. Свилане, Л.М. Мусулишвили/ Рига: Зинатне, 1977.-С.25-33
9. Бабин, Я.А. Микроэлементозы и их биологическое значение: сб. науч. тр./ Сарат. зовет, института. 1973. - вып. 27 - С.З — 5
10. Ю.Бабич, П.Н. Вычисление коэффициента кумуляции с вычислением современных информационных технологий. / Н.П. Бабич, А.В. Чубенко, С.Н.
11. Лапач, П.Г. Жминько // Современные проблемы токсикологии. 2003. - №4. -С. 81—89
12. Баешов А., Журинов М.Ж., Жданов С.И. Электрохимия селена, теллура, полония / А. Баешов, М.Ж. Журинов, С.И. Жданов / — Алма-Ата: Наука 1989 - С.5 - 15
13. Барабой, В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голоткин, Ю.Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. - 292 с.
14. Барсель, В.А. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца / В.А. Барсель, И.С. Щедрина, В.Д. Вахляев // Кардиология. 1998. - №5. - С. 18 - 20
15. Н.Бобырев, В.Н. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей — основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами / В.Н. Бобырев, В.Ф. Почернява, С.Г. Стародубцев // Экспериментальная и клин. Фармакология. 1994. — 57(1) — С.47 - 54
16. Болезни, вызываемые промышленными химическими веществами: Руководство по патологической анатомии / сост.: П.П. Движков и др.. М.: Медгиз, 1968 - С. 121 -181.
17. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты. / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова //Успехи химии. 1998. - Т. 52.-№ 9. - С. 540-558
18. Владимиров, Ю.А. Перикисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А.Владимиров, А.И. Арчков: М.: Наука 1972. - С. 52.
19. Войнар, А.О. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека /А.О. Войнар М.: Советская наука 1953. - С.335 - 342
20. Георговский, В.И. Значение ультрамикроэлементов (мышьяка, ванадия, селена) в питании сельскохозяйственной птицы: Сб. науч. тр. «Итоги науки», «Животноводство и ветеринария» / ВНИИЕЭИСХ. М., 1972. - С. 52.
21. Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация белков / Е.Е. Дубинина, И.В.Шулегай // Успехи современной биологии. 1993. Т.113-№1.-С. 7181.
22. Ермаков, В.В. Содержание селена в пастбищной растительности и кормах Улетовского района Читинской области/ В.В. Ермаков, И.С. Бронников : Сб. науч тр. «Записки Забайкальского отдела Всес. Географического общества» -Чита 1962 - Вып. 18 - С. 86 - 94
23. Гмошинский, М.В. Микроэлемент селен: роль в процессах жизнедеятельности / М.В. Гмошинский, В.К. Мазо, В.А. Тутельян, С.А. Хотимченко.// Биология моря. 2000 - Вып. 54. - С .5-19.
24. Голубев, А.А. Количественная токсикология / А.А. Голубев, Е.И. Люблина, Н.А. Толоконцев, В.А. Филов. М.: Медицина, 1973. - С. 287.
25. Голубкина, Н.А. В меру хорошо, но не меньше / Н.А. Голубкина // Наука и жизнь 1993 - №9 - С. 13 8
26. Голубкина, Н.А. Селен в питании: растения, животные, человек Н.А. Голубкина, Т.Т. Папазян. М.: Печатный город, 2006. - С. 9 - 11.
27. Голубкина, Н.А.Селен в городской среде. / Н. А. Голубкина, Е. Н. Белова. // Экологические системы и приборы. — 2005 . N7. - С. 12-15.
28. Голубкина, Н.А., Скальный А.В., Соколов Я.А., Щелкунов Л.Ф. Селен в медицине и экологии./ Н.А. Голубкина, А.В. Скальный, Я.А. Соколов, Л.Ф.Щелкунов М.: Изд-во КМК - 2002 - С. - 134.
29. Ермаков, В.В. Геохимическая экология организмов при высоких уровнях селена в окружающей среде / В.В. Ермаков, В.В. Ковальский : Сб. науч. тр. / Биогеохимической лаборатории AIT СССР. М., 1968. - Т. 12 - С. 204 - 237.
30. Ермаков, В.В. Геохимическая экология как следствие изучения биосферы / Ермаков, В.В. // В сб. Прикл. биохимии и геохим. экологии.-М.:Наука, 1999.-С.152-182
31. Ершов, Ю.А. Механизмы токсического действия неорганических соединений / Ю.А. Ершов, Т.В. Плетнева. М.: Медицина, 1989. - С. 250 -251
32. Каган, Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов / Ю.С. Каган М.: Медицина, 1977. - С .298 - 299
33. Казимирко, В.К. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин, Н.И. Горобец. -Киев: Морион, 2004. С. 160 - 161
34. Касумов, С.Н. Биологическое значение селена для жвачных животных /С.Н. Касумов М.: ВНИИТЭИСХ, 1979. - С. 3 - 30
35. Касумов, С.Н Основы применения селена в кормлении сельскохозяйственной птицы / С.Н. Касумов М.: ВНИИТЭИСХ, 1981. - С. 3 -36
36. Кения, М.В. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе /М.В. Кения, А.И. Лукаш, Е.П. Гуськов //Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113. - №4. - С. 456 - 470.
37. Киндяков П.С. Коршунов Б.Г.Феодоров П.И. Химия и технология элементов / П.С. Киндяков, Б.Г. Коршунов П.И. Феодоров М.: Высшая школа, 1976 - Ч.З. - 320С.
38. Кольман, Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К.Г. Рем: Пер. с нем. — М.: Мир, 2000, —469 с.
39. Королкж, МА. Медицинская биохимия/ М.А. Королюк // Лабораторное дело. 1988.-№1.-С. 40.
40. Космачев, В.К. Селен, витамин Е -и другие биологически активные вещества в профилактике некоторых заболеваний обмена веществ/ В.К. Космачев. М.: ВНИИТЭИСХ, 1974. - С. 32.
41. Коэффициент кумуляции: Энциклопедии, словарь мед. Терминов/ Сост. A.M. Прохоров, И.В. Абиминдзе, П.А. Азимов и др.. М.: Изд-во «Советская энциклопедия», 1981. - 640 с.
42. Кудрявцев, А.А. Болезни вызванные недостатком селена, и их профилактика и лечение /А.А. Кудрявцев, М.Н. Андреев / В сб. Биохимия витамина Е и Se и их применение в медицине и животноводстве // Киев: «Наукова думка», 1973. С.43 - 44
43. Кудрявцев, А.А. Гематология сельскохозяйственных животных и рыб/ А.А. Кудрявцев, JI.A. Кудрявцева, Т.И. Привольев. М.: Колос, 1969. С.95 -114.
44. Кудрявцев, А.П. Профилактика селеновой недостаточности у животных и птиц / А.П. Кудрявцев. М.: Россельхозиздат, 1979. - С .16 - 17
45. Кудрявцева, Л.А. Действие селена и витамина Е на животных / Л.А. Кудрявцева // Сельское хозяйство за рубежом. 1977. — №1. - С. 21 — 24.
46. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И.Кузник. — М.: 2004.-С. 245-254.
47. Лазарев, Н.В. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Органические вещества. Селен./ Н.В. Лазарев, Е. Н. Левина; под ред. Н.В. Лазарева. 7-е изд. перераб. и доп. М.: Наука, 1977.-С .75-82
48. Луганова, С.Г. Биогеохимические провинции с различным уровнем селена и серы в Дагестане и экологическая роль селена/ С.Г. Луганова, В.В. Ермаков, Г.И. Гиреев / Сб. науч. тр. / Четвертой Российской биогеохимической школы М.: Наука - 2003 - С. 285 - 287
49. Медведь, Л.И. Справочник по пестицидам. Гигиена применения и токсикология / Л.И. Медведь Киев: Урожай, 1977. - С.54 - 55.
50. Микаэлян, Э.М. Полимерология селена / Э.М. Микаэлян, С.Л. Мкртчан // Эксперем. и клин. Медицина, 1987. -№ 2. - С. 119— 124.
51. Мурый, П.С. Влияние малых доз селена на активность некоторых ферментов крови овец /П.С. Мурый // Бюлл. Всесоюзного института экспериментальной ветеринарии 1973. — Вып. 15. — С. 52 - 54.
52. Мусаев, М.А. Селен в биологии. / М.А. Мусаев, И.М. Ахмедов, С.И. Каграманов. Баку: Изд-во «Наука»,. 1974. С.58 - 62.
53. Проскурина, И. К. Селен в питании сельскохозяйственных животных / И.К. Проскурина, К.Е. Гусева, А.Е. Агапова // Ярославский педагогический вестник. 2003. -№ 2 - С.35.
54. Риш, М.А. Наследственные микроэлементозы / М.А. Риш / Техногенез и биогеохимическая эволюция таксонов биосферы: Тр. Биогеохим. Лаборатории М .: Наука - 2003 - Т. 24 - С - 301 - 348
55. Родионова, Т.Н. Влияние добавок селена на продуктивность и показатели обмена веществ у кур-несушек.: автореф. дисс. канд. биол. наук. / Т.Н. Родионова. Боровск, 1989. - 24с.
56. Родионова Т.Н.Лечение и профилактика беломышечной болезни в регионах, дефицитных по содержанию селена / Т.Н. Родионова, М.А. Улизко,
57. К.А. Якунин, О.С. Грицай // Методические рекомендации Саратов 2006. -С.5 - 17
58. Романова, JI. А. Современные методы в биохимии. / JI.A. Романова, И.Д. Стальная./М.: Наука, 1977. С. 63 - 65.
59. Рудаков, И.А. Биоэлементология: основные понятия и термины./ И.А. Рудаков, С.В. Нотова, Т.И. Бурцева, В.В. Скальный, и др. ИПК ГОУ ОГУ -Оренбург, 2005. С - 47 - 50.
60. Селен. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 58/ Всемирная организация здравоохранения, 1989. С. 270.
61. Скальный, А.В. Микроэлементозы человека./ А.В. Скальный М.: 1999. -С.-25-27.
62. Скальная, М.Г. Макро- и микроэлементы в питании современного человека: эколого-физиологические и социальные аспекты./ М.Г. Скальная, С.В. Нотова-М.:-«Наука» 2005. С. - 258 - 259.
63. Скаржинская, Г.М. Уровень Se в крови коров / Г.М. Скаржинская, Е.А. Кузьменкова, В.И. Иванов, J1.H. Каскина / / Ветеринария 1997 - № 1. — С. 38-43.
64. Сусликов, B.JI. Геохимическая экология элементов том №2. / B.JI. . Сусликов М.: Гелиос АРВ, 2000. - С. - 67 - 68.
65. Сусликов B.JI.Геохимическая экология элементов том №3/. B.JI. Сусликов. М.: Гелиос АРВ, 2002. - С. - 54 - 57.
66. Титов, Г.И. Ферментативная активность аминотрансфераз в сыворотке крови животных при селеновой недостаточности /Г.И. Титов: Сб. науч. тр. / Москов. гос. академия вет. медицины и биотехн. им. К.И. Скрябина. — 1975. Т.-79 — Ч — 3. С.83 - 85
67. Томмэ, М.Ф. Потребность крупного рогатого скота в микроэлементах. / М.Ф. Томмэ, Ю.П. Дуксин // Животноводство. 1975. - №1. С.39 - 42.
68. Трошина, Т. А. Влияние селеноорганических соединений на воспроизводительные функции крупного рогатого скота / Т.А. Трошина, И.С.
69. Иванов // Токсикозы животных и актуальные проблемы молодняка животных: Сб. мат. Международной копф. Казань. - 2006 - С.209 - 210
70. Трошина, Т.А.Сравнительное изучение эффективности селеноорганических препаратов / Т.А. Трошина, С. Шевелуха // Токсикозы животных и актуальные проблемы молодняка животных: Сб. мат. Международной конф. Казань. - 2006 - С.206 - 209
71. Тутельян, В. А. Селен в организме человека: метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе. / В.А. Тутельян , В.А. Княжев, Н.А. Голубкина, Н.Е. Кушлинский, и др. — М.: Издательство РАМН, 2002 С.25-26.
72. Федоров, А.И. Микроэлементозы сельскохозяйственных животных. / А.И. Федоров, М.С. Жаков, И.М. Карпуть и др.. Мн.: Ураджай, 1986. - С.4 - 6.
73. Филатова, B.C. О токсичности селенистого ангидрида. / B.C. Филатова, / Гигиена и санитария. — 1951. — № 3. — С. 18-23.
74. Шейбак, В.М. Основы клинической и аналитической токсикологии. / В.М. Шейбак, Л.Ф. Панченко, В.А. Барышников, О.Ф. Выхристюк — М.: 2002 С. 45-48.
75. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). Toxicological Profile for Selenium. U.S.// Department of Health and Human Services. September. 2003.
76. Anderson, H.D. Changes in the blood picture of the dog following subcutaneous injections./ H.D. Anderson, A.L. Moxon. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 76: 343-352. Arch Environ Contain Toxicol 17, P. 519-525. (Cited in ATSDR, 1989)
77. Bazar, M.A. Effectsof dietary methylmercury in juvenile corn snakes( Elaphe guttata). / M.A. Bazar, D.A. Holtzman, B.M. Adair, S.E. Gresens, ,// SETAC 23rd Annual Meeting Abstract Book, Abstract 2002, P.89.
78. Beems, R.B. Short-term (6-week) oral toxicity study of selenium in Syrian hamsters. // Fd. Chem. Toxicol. 23: 945-947.
79. Behne, D. Effects of chemical form and dosage on the incorporation of selenium into tissue proteins in rats./ D. Behne, Kyriakopoulos A. J. Nutr 121(6) 1991.P.806-814.
80. Blood, D.C. Veterinary Medicine. / D.C. Blood, O.M. Radostits, J. A. Henderson. Bailliere Tindall, London. 1983.
81. Bratter, P. Influence of high dietary selenium intake on the thyroid hormonelevel in human serum / P. Bratter, De. Negretti V.E. Bratter // J Trace Elem Med Biol 10, 1996, P.163-166.
82. Broyer, T.C. Plant Physiol. / T.C. Broyer, D.C. Lee, and C.J. Asher. 41, 1966, P. 1425-1428 (Cited from Adriano 1986).
83. Buchan, R.F. Industrial selenosis. // Occup Med 3, 1947, P.439-456.
84. Campbell, K.R., Campbell, T.S. The accumulation and effects of environmental contaminants on snakes: a review. / K.R. Campbell, T.S. Campbell, //Environ. Monit. Assess. 70, 2001, P. 253-301.
85. Corah, L. R. The effects of essential trace minerals on reproduction in beef cattle. // Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract. 7, 1991, P. 41.
86. Cukierski, M.J. 30-Day oral toxicity study of L-selenomethionine in female long-tailed macaques (Macaca fascicularis)./ M.J. Cukierski, C.C. Willhite, B.L. Lasley // Fundam Appl Toxicol 13(1) 1989, P. 26-39.
87. Cummins, L.M. Safety evaluation of selenium sulfiide antidandruff shampoos./ L.M. Cummins, E.T. Kimura // Toxicol. Appl. Pharmacol. 20, P. 89-96. (Cited in ATSDR, 1989).
88. Davis, R.D. Critical levels of twenty potentially toxic elements in young spring barley. / R.D. Davis, P.H.T. Beckett, and E. Wollan.// Plant Soil. 49, P. 395-408 (Cited from Adriano 1986 and Mikkelsen et al. 1989).
89. Diamond, A.M. The inhibition of radiation-induced mutagenesis by the combined effects of selenium and the aminothiol WR-1065./ A.M. Diamond, P. Dale, J.L. Murray, // Mutat Res 356 1996. P : 146-154.
90. Dinkel, C.A., Agricultural research at the Reed Ranch substation / C. A. Dinkel, J.A. Minyard, E.A.Whitehead, О. E. Olson /Brookings, South Dakota, South Dakota State College of Agriculture and Mechanic Arts, 1957, P. 35.
91. Ducros, V Selenium determination in human plasma lipoprotein fractions by mass spectrometry analysis./ V. Ducros F. Laporte, N. Belin, et al. / J Inorg Biochem 81, 2000 P. 105-109.
92. Dudley, H.C. Toxicology of selenium. IV. Effects of exposure to hydrogen selenide. / H.C.Dudley, J.W. Miller. / Public Health Report 52: (Cited in ATSDR, 1989) P. 1217-1231.
93. Eisler, R. Selenium hazards to fish, wildlife, and invertebrates: a synoptic review. / R. Eisler / U.S. Fish and Wildlife Service Biological Report 85/1.12. 1985. P. 92
94. Eisler, R. Handbook of Chemical Risk Assessment: Health Hazards to Humans, Plants, and Animals. Vol. 3. / R. Eisler, / Lewis Publishers. Boca Raton, Florida. Fingerling channel catfish. J. Nutr. 114, 2000, P 627-633.
95. Fan, T.W.M. Selenium biotransformations into proteinaceous forms by foodweb organisms of selenium laden drainage waters in California. / T.W.M. Fan, S.J. Hinton, D.E., Higashi, R.M. /Aquat. Toxicol. 57, 2002, P 65-84.
96. Fairbrother, A. Egg selenium concentrations as predictors of avian toxicity./ A. Fairbrother, K.V. Brix, J.E. Toll, S. McKay, and W.J. Adams./ Human Ecological Risk Assessment 5(6), 1999, P. 1229-1253.
97. Francis, D. Selenium elimination in pigs after an outbreak of selenium toxicosis. / D. Francis, P. Galey, A. J Vet. / Diagn Invest 11 , 1999 P. 352-357
98. Franke, K.W. A new toxicant occurring naturally uncertain samples of plant foodstuffs. V. Low hatchability due to deformities in chicks. / K.W.Franke, W.C. Tully, / Poult Sci 14, 1935, P. 273-279.
99. Frei, B. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma / B.Frei, R.Stocker, B.N. Ames /Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1988. P. 9748-9752.
100. Furchner, J.E. Comparative metabolism of radionuclides in mammals. IX. Retention of 75 Se in the mouse, rat, monkey and dog. / J.E. Furchner, J.E.London, J.S. Wilson / Health Phys 29 1975, P. 641-648.
101. Gibbons, J.W. The global decline of reptiles, de. ja" vu amphibians. / J.W. Gibbons / Bioscience 50, 2000, P. 653-666.
102. Hall, R.H. Preliminary observations on toxicity of elemental selenium. / R.H. Hall, S. Laskin, P. Frank, et al. / AMA Arch. Ind. Hyg. Assoc. 4: P. 458-464. (Cited in ATSDR, 1989).
103. Halliwell, B. Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy / B.Halliwell, J.M.C.Gutteridge / Lancet. 1984. P.1396-98.
104. Halverson, A.W. Toxicity of selenium to post-weanling rats. / A.W. Halverson, I.S. Palmer, P.L. Guss. / Toxicol. Appl. Pharmacol. 9, 1966, P. 477484.
105. Hamilton, S.J. Toxicity of organic selenium in the diet of chinook salmon. / S.J. Hamilton, K.J. Buhl, N.L. Faerber, R.H. Wiedmeyer, and F.A. Bullard. / Environmental Toxicology and Chemistry 9, 1990, P. 347-358.
106. Hawkes, W.C. Selenium kinetics, placental transfer, and neonatal exposure in cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). / W.C. Hawkes, C.C. Willhite, S.T. Omaye, D.N. Cox, W.N. Choy, A.F. Taratal./ Teratology 50, 1994, 148-159.
107. Heinz, G. H. Overwinter survival of mallards fed selenium. Arch. Environ. / G. H. Heinz, M.A. Fitzgerald./ Contam. Toxicol. 25, 1993, P. 90-94.
108. Heinz, G.H. Selenium in birds. 1987, P. 453-464.
109. In W.N. Beyer, Interpreting Environmental Contaminants in Animal Tissues. / In W.N. Beyer, G.H. Heinz, and A.W. Redmon-Norwood / Lewis Publishers, Boca Raton, Florida, 2001, P.l25-147.
110. Heinz, G.H. Reproduction in mallards fed selenium. / G.H. Heinz, D.J. Hoffman, A J. Krynitsky / Environ. Toxicol. Chem. 6, 1987, P. 423-433.
111. Hodson, P.V. The nutritional requirements. / P.V. Hodson, J. W. Hilton/ Lewis Publishers, Boca Raton, Florida, 1983, P.256-258.
112. Hoffman, D.J. Embryotoxic and teratogenic effects of selenium in the diet of mallards. / D.J. Hoffman, G.H. Heinz / J Toxicol Environ Health 24, 1988, P. 477490.
113. Hopkins, W.A. Elevated trace element concentrationsand standard metabolic rate in banded water snakes, Nerodia fasciata, exposed to coal combustion wastes. /
114. W.A. Hopkins, Rowe, C.L., Congdon, J.D. / Environ. Toxicol. Chem. 18, 1988, P. 1258-1263.
115. Hopkins, W.A. Nondestructive indices of trace element exposure in squamate reptiles. / W.A.Hopkins, J.H.Roe, J.W.Snodgrass, B.P. Jackson, D.E. Kling / Environ. Pollut, 2001, P. 1-7.
116. Hopkins, W.A. Effectsof chronic dietary exposure to trace elementson banded water snakes (Nerodia fasciata). / W.A. Hopkins, J.H.Roe, J.W.Snodgrass, B.P.Staub/Environ. Toxicol. Chem. 21, 2002, P. 906-913.
117. Horness, B.H. Sediment quality thresholds: Estimates from hockey stick regression of liver lesion prevalence in English sole (Pleuronectes vetulus). / B.H. Horness, D.P.Lomax, L.L.Johnson, M.S.Meyers/ Environ Toxicol Chem 17, 1998, P. 872-882.
118. Hosseinion, M. Selenium poisoning in a mixed flok of sheep and goafs in Iran.-Arch. / M.Hosseinion/ Fac. Vet. Med. Teheran Univ. Iran, Repr.-Trop. Anim. Hith. Prod., 1972, № 4 , P. 173-174.
119. Humphreys, D.J. Mineral or inorganic substances. / D.J. Humphreys, / In: Veterinary Toxicology, 3rd ed., 1988, P. 69-71. Bailliere Tindall, London, England.
120. Ip, C. Tissue selenium levels in selenium-supplemented rats and their relevance in mammary cancer protection. / C. Ip, C.ITayes / Carcinogenesis 10(5), 1989, P. 921-925.
121. Japha, A. Ph. D. Dissertation, Halle, Germany, 1892.
122. Jarvinen, A.W. Linkage of effects to tissue residues: Development of a comprehensive database for aquatic organisms exposed to inorganic and organic chemicals. / A.W. Jarvinen, G.T.Ankley./SETAC Press, Pensacola, Florida, 1999, P.364 .
123. Kimmerle, G. Comparative studies on the inhalation toxiciti of sulfursilenium and tellurium hexafluoride. / G. Kimmerle / Arch. Toxikol., 18; 1960. P. 140-144
124. Kinnigkeit, G. Investigation of workers exposed to selenium, in a factory producing rectifiers. / G.Kinnigkeit / Bull Hyg (London) 37, 1962, P. 1029-1030. (German).
125. Koller, L.D. Immune response in rats supplemented with selenium. / L.D. Koller, J.H. Exon, P.A. Talcott / Clin. Exp. Immunol. 63, 1986, P. 570-576. (Cited in ATSDR, 1989).
126. Koppel, C. Fatal poisoning with selenium dioxide. / C. Koppel, H. Baudisch, K.H. Beyer / Clin Toxicol 24, 1986, P. 21-35.
127. Larsen, C. South Dakota / D.E. Bailey, C. Larsen, /Agr. Expt. Sta. Bull., 132-220-254(1912).
128. Lemly, A.D. Toxicology of selenium in freshwater reservoir: Implications for environmental hazard evaluation and safety. / A.D. Lemly, / Ecotoxicol. Environ. Saf. 10, 1985, P. 314-338.
129. Lemly, A.D. Teratogenic effects of selenium in natural populations of freshwater fish. / A.D. Lemly /Ecotoxicol. Environ. Saf. 26, 1993, P. 181-204.
130. Lemly, A.D. Pathology of selenium poisoning in fish. 1998, P. 281-296.
131. Lemly, A.D. Aquatic cycling of selenium: implications for fish and wildlife, / A.D. Lemly, G.J. Smith. /1987, P.58-96.
132. Lemly, A.D. Selenium transport and bioaccumulation in aquatic ecosystems: a proposal for water quality criteria based on hydrological units. / A.D. Lemly,/ Ecotoxicol. Environ. Saf. 42, 1999, P. 150-156.
133. Maag, D. D., The effect of sodium selenite on cattle. / D.D. Maag, J.S.Orsborn, J. R. Clopton / Am. J. vet. Res., 21, 1960, P. 1049-1053.- 139142. Madison, T.C., (U.S.) 36 th (1st) // Session. Senate Ex. Doc., 52, 37-41 (1860)
134. Mahan, D.C. Effect of inorganic selenium supplementation on selenosis in postweaning swine./ D.C. Mahan, A.L.Moxon / J Anim Sci 58, 1984, P. 12-25.
135. Mahan, D.C. Efficacy of dietary sodium selenite and calcium selenite provided in the diet at approved, marginally toxic, and toxic levels to growing swine./ D.C. Mahan, P.L. Magee / Jour. Anim. Sci. 69: 4722-4725 (Cited from USDHHS 1994).
136. Martin, B.J., Comparison of inorganic elements from autopsy tissue of young and elderly subjects. / B.J. Martin, T.D.Lyon, G.S. Fell / J Trace Elem Electrolytes Health Dis 5(3), 1991, P.203-211.
137. Martin, J. To selenate or not to selenate./ J. Martin/ Sheep Breder and Sheerman, 1974, v. 96, P. 82-84
138. Mayland, H.F. Selenium in Plant and Animal Nutrition. Selenium in the Environment. / H.F Mayland/ Marcel Dekker, Inc. New York, New York, 1994, P.29-45.
139. Michalke, B. Selenium speciation in human milk with special respect to quality control. / B.Michalke, Schramel P. / Biol Trace Elem Res 59, 1998, P. 4556.
140. Mikkelsen, R.L. Factors affecting selenium accumulation by agricultural crops. Selenium in Agriculture and the Environment. / R.L.Mikkelsen, A.L. Page, and F.T. Bingham./SSSA Special Publication No. 23, Madison, WI, USA, 1989, P. 65-94.
141. Moxon A.L. South Dakota Agr. / A.L Moxon./ Expt. Sta. Bull., 311, 1937, P. 1-91
142. Nobunaga, T. Effects of sodium selenite on methylmercury embryotoxicity and teratogenicity in mice. / T.Nobunaga, H.Satoh, T.Suzuki / Toxicol Appl Pharmacol 47, 1979, P. 79-88.
143. Ohlendorf, H.M. Ecotoxicology of Selenium/ H.M. Ohlendorf, D.J. Hoffman, G.A. Rattner, Jr.Burton, J.C. Caims/. 2nd Edition. Lewis Publishers, Boca Raton, Florida, 2003, P. 465-500.
144. Penrith M.L. Selenium toxicosis with focal symmetrical poliomyelomalacia in postweaning pigs in South Africa. /M.L. Penrith, J.T.R. Robinson / Onderstepoort J Vet Res 63, 1996, P. 171-179.
145. Peterson, J.A. Estimation of waterborne selenium concentrations that are toxicity thresholds for wildlife. / J.A. Peterson, A.V. Nebeker. / Arch. Environ. Contam. Toxicol. 23, 1992, P. 154-162.
146. Pletnikova, LP. Biological effect and safe concentration of selenium in drinking water. / I.P.Pletnikova/ Hyg. Sanit. 35, 1970, P. 176-180. (Cited in ATSDR, 1989).
147. Randall, D.J. Fish Physiology./ D.J. Randall, J.R. Brett, / Academic Press, London, UK, P. 677-743.
148. Raisbeck, M.F. Toxicologic evaluation of a high-selenium hay diet in captive pronghorn antelope (Antilocapra americana)./ M.F. Raisbeck, D. O'Toole, R.A. Schamber/ J Wildl Dis 32, 1996, P. 9-16.
149. Raisbeck, M.F. Selenosis. / M.F. Raisbeck, / Toxicology 16(3), 2000, P. 465-479.
150. Rattner, B.A. Handbook of Ecotoxicology. / B.A. Rattner, G.A.Burton, J.Cairns, / Lewis Publishers, Boca Raton, FL, 2000, P. 465-500.
151. Razagui, I.B.A. The determination of mercury and selenium in maternal and neonatal scalp hair by inductively coupled plasma-mass spectrometry. / I.B.A. Razagui, S.J.Haswell /J Anal Toxicol 21, 1997, P. 149-153.
152. Richter, R.C. Determination of arsenic, selenium, and antimony in cloud water by inductively coupled plasma mass spectrometry. Fresenius / Richter, R.C., K.Swami, S.Chace/J Anal Chem 361(2), 1998, P. 168-173.
153. Rosenfeld, I. Selenium: Geobotany, biochemistry, toxicity, and nutrition. / I. Rosenfeld, O.A. Beath /Academic Press, New York 1994, P. 269 289.
154. Salbe, A.D. Effect of various dietary factors on the deposition of selenium in the hair and nails of rats. / A.D. Salbe, O.A.Levander /J Nutr 120(2), 1990, P. 200206.
155. Sayato, Y. S. Acute and subacute oral toxicity of selenocystine in mice. fY. S. Sayato, T. Hasegawa/Jap J Toxicol Environ Health 39(4), 1993, P. 289-296.
156. Schlenk, D. Effects of salinity on the uptake, biotransformation, and toxicity of dietary seleno-L-methionine to rainbow trout. / D.Schlenk, N. Zubcov, E. Zubcov /Toxicol. Sciences 75, 2003, P. 309-313.
157. Skorupa, J.P. Contaminants in drainage water and avian risk thresholds/ J.P. Skorupa, H.M. Ohlendorf/ Academic Press, New York 1991, P. 345-368.
158. Smith, B.I.,. Selenium toxicosis in a flock of Katahdin hair sheep. / B.I. Smith, G.A. Donovan, D.O. Rae / Can Vet J 40, 1999, P. 192-194.
159. Smith, M.I. The elimination of selenium and its distribution in the tissues. / M.I. Smith, B.B. Westfall, Jr. E.F.Stohlman / Public Health Rep 52, 1937, 11711177.
160. Swanson, C.A. Human 75Se. selenomethionine metabolism . / C.A. Swanson, B.H.Patterson, O.A. Levander / Akinetic model. Am J Clin Nutr 54(5), 1991, P. 917-926.
161. Stanley, T.R. Effects of boron and selenium on mallard reproduction and duckling growth and survival. / T.R. Stanley, G.J.Smith, D.J.Hoffman, G.H.Heinz/ Environ Toxicol Chem 15, 1996, P. 1124-1132.
162. Tarantal, A.F. Developmental toxicity of L-selenomethionine in Macaca fascicularis. / A.F. Tarantal, C.C.Willhite, B.L. Lasley / Fundam Appl Toxicol 16(1), 1991, P. 147-160.
163. Thompson, J. N. Impaired lipid and vitamin E absorption related to atrophy of the pancreas in selenium- deficient chickc. / J. N. Thompson, M.L. Scott / J. nutr., 100, 1970, P. 797-809.
164. Thompson J. N. Erdody P & Smith D. C. Selenium content of food consumed by Canadians. // J. Nutr., 105, 1975, P. 274 ~ 277.
165. Tinsley, I.J. Selenium toxicity in rats. / I.J. Tinsley, J.R. Harr, J.F. Bone, P.H. Weswig and R.S. Yamamoto. /Ecol. Bull. 35, 1967, P. 335-340.
166. Turan, B. Effect of high dietary selenium on the ultrastructure of cardiac muscle cells in the rabbit. / B.Turan/ Med Sci Res 27, 1999, P. 795-799.
167. Vendeland,S.C. Uptake of selenite, selenomethionine and selenate by brush border membrane vesicles isolated from rat small intestine. // BioMetals 7, 1994, P. 305-312.
168. Vendeland, S.С.Uptake of selenotrisulfides of gluthathione and cysteine by brush border membranes from rat intestines. / S.C. Vendeland/J Inorg Biochem 47, 1992, P. 131-140.
169. Weissman, S.H. Absorption, distribution, and retention of inhaled selenious acid and selenium metal aerosols in beagle dogs. Toxicol Appl Pharmacol 67, 1983, P. 331-337.
170. Wells, G.A.H.A novel progressive spongiform encephalopathy in cattle. / G.A.H. Wells, / Vet Rec 121, 1987, P. 419-420.
171. Wiemeyer, S.N. Reproduction in eastern screech-owls fed selenium. / D.J. Hoffman / S.N. Wiemeyer, J. Wildl. Manage. 60, 1996, P. 332-341.
172. Willhite, C.C. Absorption, distribution and elimination of seleniumas L-selenomethionine in non-human primates. / C.C. Willhite, W.C. Hawkes, S.T.Omaye, et al. / Food Chem Toxicol 30(11), 1992, P. 903-913.
173. Wilson, T.M. Porcine focal symmetrical poliomyelomalacia: Test for an interaction between dietary selenium and niacin. / T.M. Wilson, P.G. Cramer, R.L. Owen, et al. / Can. Jour. Vet Res. 53, 1989, P. 454-461.
174. Yan, L. Generation of reactive oxygen species from the reaction of selenium compounds with thiols and mammary tumor cells. / L Yan, J.E. Spallholz, / Biochem. Pharmacol. 45, 1993, P. 429-437.
175. Yang, G.Q., Endemic selenium intixication of human in China / G.Q Yang,.S.Wang, R.Zhou, S.Sun / Am. J. Clin. Nutr. 1983, P.872-881
176. Zi-Jian Jie Z Metabolic differences and similarities of selenium in blood and brain of the rat following the administration of different selenium compounds. // Biol Trace Elem Res 33, 1989, 135-143.