Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Сравнительная экспериментальная фармакология и клиническое применение адаптогенов в ветеринарии

На правах рукописи

МЕЩЕРЯКОВ НИКОЛАЙ ПРОКОФЬЕВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АДАПТОГЕНОВ В ВЕТЕРИНАРИИ

Специальности: 16.00.04- ветеринарная фармакология с токсикологией 16.00.01 - диагностика болезней и терапия животных

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора ветеринарных наук

Воронеж - 2004

Работа выполнена в отделе фармакологии и токсикологии Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии Россельхозакадемии.

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор

биологических наук, профессор Бузлама Виталий Соломонович; Доктор ветеринарных наук, профессор Шабунин Сергей Викторович

Официальные оппоненты: Доктор ветеринарных наук, профессор

Кузнецов Николай Иванович; Доктор ветеринарных наук, профессор Уразаев Дмитрий Николаевич; Доктор ветеринарных наук, профессор Мерзленко Ольга Валерьевна

Ведущая организация:

Всероссийский государственный научно-исследовательский институт контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов - центр качества ветеринарных препаратов и кормов.

Защита состоится « 18 » ноября 2004 г. в 10°° часов на заседании диссертационного совета Д 006.004.01 во Всероссийском научно-исследовательском ветеринарном институте патологии, фармакологии и терапии Россельхозакадемии по адресу: 394087, г. Воронеж, ул. Ломоносова, д. 114-6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан «/ У» октября 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

1. Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Современная экспериментальная ветеринарная фармакология, фармакопрофилактика и фармакотерапия, подчиняясь общему историческому процессу рубежа тысячелетий человеческой цивилизации, находится на перепутье. С одной стороны, огромные успехи синтетической химии и биотехнологии позволили разрабатывать и широко использовать высокоэффективные специфические средства профилактики и терапии большинства болезней животных (Натрадзе Г.Г., 1969; Червяков Д.К. и др. 1977; Сомова А.С., 1982; Ковалев В.Ф. и др., 1988; Кирюткин и др., 1997; Бузлама B.C., 2003; Barlow R.B., 1957). С другой — практика интенсивного продуктивного животноводства, основанного на использовании селекционированных по признакам скороспелости и высокой продуктивности пород, линий, кроссов, показала, что такие животные не выдерживают даже непродолжительную эксплуатацию. Они оказались очень чувствительными к малейшим изменениям условий жизни. При этом подвергаются быстрой и массовой заболеваемости. Неадекватно реагируют на специфические средства профилактики и терапии. В результате выбраковываются или погибают в молодом и зрелом возрасте задолго до экономически целесообразных сроков использования (Смирнов A.M., 1997; Шахов А.Г., 1997; Аргунов М.Н. и др., 2001; Кашин А.С., 2002; Шкуратова И.А., 2003).

В итоге, на фоне поистине прорывных достижений селекции, биотехнологии, химии, фармакологии, больших затрат на применение вакцин и лекарств, заболеваемость рогатого скота, свиней, птицы ежегодно не уменьшается, не снижается ее массовость, особенно молодняка и маточного поголовья. Узким местом стал процесс воспроизводства поголовья (Гамбоев Д.Д., 1997; Ануфриев А.И. и др., 1999; Федоров Ю.И. и др., 1999; Шахов А.Г. и др., 2000; Мисайлов В.Д. и др., 2000, 2001; Антипов ВА, 2001; Голиков А.В. и др., 2001; Пронин Б.Г., 2003, Нежданов А.Г., 2003).

Возник актуальный вопрос, от ответа на который во многом зависят перспективы сохранения и увеличения экономически выгодного и социально

«»ОС НАЦИОНАЛЬНА» БИБЛИОТЕКА

здорового ведения интенсивного продуктивного животноводства. В чем причина физиологического противоречия между высокой продуктивностью, скороспелостью продуктивных животных и низким уровнем их резистентности, плохим здоровьем? Исследованиями последних десятилетий (Бузлама B.C., 1990-2000; Сулейманов СМ., 1995; 2000; Жаров А.В., 1995; Рецкий М.И. и др., 2001) показано, что в основе создавшегося противоречия лежат механизмы стрессовой дезадаптации организма.

На социально-экологическом уровне они реализуются заболеваемостью, падежом животных, потерей количества и качества продукции, ухудшением продовольственной безопасности населения (Титов Ю.Т., 1997; Аргунов М.Н. и др., 1991; Шкуратова И.А., 2003).

На физиологическом уровне животные теряют или ухудшают количество и качество взаимодействия организма с изменяющимися условиями и неблагоприятными воздействиями внешней среды (Ремигуш Ф. и др., 1975; Фомичев Ю.П. и др., 1981; Эзергайль К.В. и др., 2002; Breazile Y.E., 1988; DalkeB.S.etal., 1993).

На молекулярно-биохимическом и структурно-функциональном уровнях стрессовая дезадаптация проявляется дисбалансом активных форм кислорода, мембранными нарушениями и энергетически напряженным функционированием генома и ферментов (Долгополов В.Н., 1983; Плященко СИ. и др., 1987; Рецкий М.И., 1982; 1997; Мистюкова О.Н., 1989; Бузлама B.C., 2000; Рецкий М.И. и др., 2001).

Оказалось и это подтверждается практикой, что с помощью традиционных средств и технологических приемов сгладить противоречие между высокой продуктивностью, скороспелостью сельскохозяйственных животных и необходимостью сохранения здоровья не представляется возможным. Поиск путей решения проблемы привел к адаптогенам (Лазарев Н.В., 1960; Брехман И.И., 1965 -1987; Дардымов И.В., 1976; Бузлама B.C., 1979 - 2003).

С учетом изложенного были определены направленность исследований; их методическое и материальное обеспечение, объем, разнообразие, ши-

рота и глубина экспериментальных разработок и клинической апробации известных и новых адаптогенов в сравнительном аспекте.

Цель и задачи исследований. Цель работы - провести сравнительную экспериментальную оценку фармакологической активности известных и новых адаптогенов, изучить механизмы действия некоторых из них и провести клиническую апробацию в ветеринарной практике.

Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

- провести сравнительную экспериментальную оценку фармакологической активности известных и новых адаптогенов;

- изучить адаптогенный спектр препаратов разных химических групп, оценить соотношение их неспецифической активности и специфических особенностей;

- изучить механизмы фармакологического действия адаптогенов в зависимости от их индивидуальности;

- разработать показания к применению новых адаптогенов и провести их клинические испытания;

- подготовить нормативно-техническую документацию на новые препараты и представить ее на рассмотрение Департамента ветеринарии МСХ РФ с целью утверждения наставлений по применению.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение фармакологической активности известных и новых адаптогенов. Показано, что к адаптогенам и препаратам с адаптогенной активностью относятся вещества различного химического строения. В зависимости от структуры адаптогенам свойственны различные механизмы действия. Одним из узловых механизмов является погашение высокой реакционной способности излишних активных форм кислорода и повышение активности системы антиоксидантной защиты организма.

Практическая значимость и реализация результатов исследований. Разработаны показания к применению ряда новых адаптогенов и проведена их клиническая апробация. Полученные результаты вошли в нормативную до-

кументацию на фумаровую кислоту, яктон, кватерин, вигозин, фенибут, БХТ, динофен, катозал, лигфол. Она рассмотрена и одобрена в 1987-2001 годах на заседаниях Ученого Совета ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии Россельхозакадемии и Ветфармбиосовета. Постоянные и временные наставления утверждены Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации.

Апробация работы. Результаты экспериментальных и клинических исследований, легших в основу диссертации, доложены, обсуждены и одобрены на: ежегодных отчетных сессиях института в 1985-2000 годах; заседаниях Ветфармбиосовета в 1988-2001 годах; на международных и Всероссийских научно-практических конференциях в г.г. Москве, Киеве, Воронеже, Санкт-Петербурге, Троицке и др. в 1985-2002 годах.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 32 научные работы, в том числе 1 монография, 2 методические рекомендации в виде брошюр, 2 патента.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- об адаптогенной активности препаратов с различной индивидуальностью;

- о широте фармакологической активности различных адаптогенов и особенностях их действия;

- о различиях механизмов действия изучаемых адаптогенов в зависимости от химического строения и общих принципах валеопозитивных эффектов независимо от их структуры;

- о возможностях использования адаптогенов в качестве необходимых звеньев технологического процесса при получении, выращивании и использовании сельскохозяйственных животных для улучшения их продуктивного здоровья и профилактики заболеваний.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 367 страницах стандартного компьютерного набора. Она включает введение, обзор литературы, материал, объем и методы исследований, результаты собственных ис-

следований из 4-х глав, их обсуждение, выводы, предложения, литературу и приложения. В общий объем работы входят 129 таблиц, 19 рисунков. В списке использованной литературы 700 источников, в том числе 77 на иностранных языках.

2. Материал, объём и методы исследований.

Диссертационная работа выполнена в 1984- 2003 годах в соответствие с Государственными планами научных исследований Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии Российской академии сельскохозяйственных наук. Она является частью следующих программ и заданий: 1. «Разработать и внедрить технологический приём повышения резистентное™ и профилактики стресса у животных в хозяйствах промышленного типа с использованием фумаровой кислоты». ГНПО 0.51.09, задание 05.07, № Г.Р. 01840038746; 2. «Создать и освоить производство препарата бемитил для повышения естественной резистентности животных и птиц». Задание 07.01М, № Г.Р. 01860113286; 3. «Разработать и внедрить оптимальную систему ветеринарных мероприятий групповой профилактики транспортного и технологического стресса в промышленных хозяйствах с применением адаптогенных и антимикробных препаратов». ОНТП Осх94, № Г.Р. 81058908; 4. «Разработать и внедрить промышленную систему мероприятий по повышению естественной резистентности у крупного рогатого скота, свиней, овец и птиц». ОНТП О сх 67, задание 04, № Г.Р. 01860113278; 5. Разработать и внедрить метод профилактики родовых и послеродовых заболеваний у коров и повышения жизнеспособности новорожденных телят с использованием бемитила». Задание 439-7/288.04.М ГУВ ГАПК СССР, № Г.Р. 01890075492; 6. «Изучить роль нарушений обменных процессов и снижения резистентности в возникновении патологии высокопродуктивных животных. Разработать методы и средства их прогнозирования и профилактики, диагностики и терапии». РНТПФППИ «Ветеринарное благополучие». Задание 04.01, № Г.Р. 01940007587; 7. «Раз-

работать общую теорию патологии животных и на её основе создать экологически чистую систему ветеринарной защиты». НТП О сх 94, задание 04 ФППИ РАСХН, № Г.Р. 01.9.90.0001257; 8. Теоретически обосновать и разработать современные экспресс-методы диагностики, средства иммунокор-рекции, терапии и профилактики массовых незаразных болезней животных, основанных на данных молекулярно-биохимических исследований; изыскать способы и средства, повышающие устойчивость животных к неблагоприятным условиям среды и заболеваниям». НТП О сх 94, задание 04 ПФППИ РАСХН, № Г.Р. 01.200.117018.

Лабораторные исследования проведены в отделе фармакологии и токсикологии института. Клинические испытания препаратов, их производственная апробация и внедрение осуществлены на животноводческих предприятиях Воронежской, Белгородской, Липецкой и других областей Российской Федерации.

В проведении отдельных лабораторных исследований и клинических испытаний, с учётом их комплексности, принимали участие сотрудники: М.И. Рецкий, В.Н. Долгополое, П.А. Паршин, А.В. Бузлама, Л.С. Кузнецов, Т.Е. Рогачёва и др. Автор и консультанты приносят им искреннюю благодарность.

Экспериментальные и научно-производственные опыты проведены в соответствие с требованиями к врачебно-биологическому эксперименту по подбору аналогов, постановке контроля, соблюдению одинаковых условий кормления и содержания животных в период проведения работы и учёта результатов.

Для получения объективных и достоверных результатов в каждом опыте выборка составляла не менее 6 животных в группе. При необходимости опыты повторяли.

Полученный цифровой материал обработан общепринятыми во вра-чебно-биологическом эксперименте методами математической статистики (М.Л. Беленький, 1963; Г.Ф. Лакин, 1973; Е.В. Гублер, 1978 и др.). Достоверность разницы в таблицах обозначена звёздочкой при Р < 0,05 и меньше.

При проведении математической обработки результатов пользовались компьютерными программами и техникой: «Statgraphics», «Statistica 5.0», PC «Intel Celeron D 2,8».

В проведении экспериментальных и научно-производственных работ использовали: 1 - культуру инфузорий — Paramecium caudatum (с оценкой 25 препаратов); 2 - мышей - белых беспородных и линейных чёрных тетрагиб-ридов самцов и самок с массой тела 20,0±3,0 г (2750 животных); 3 - белых крыс линии Wistar самцов и самок с массой тела 150,0±20,0 г (449 животных); 4 - кроликов разного пола породы шиншилла с массой тела от 1,1 до 2,0 кг (85 животных); 5 - коров, откормочных быков и телят чёрно-пёстрой породы (360 животных); 6 — свиней крупной белой породы и помесей разного возраста и пола (более 10000 животных); 7 - кур и цыплят породы леггорн, линии хайсекс и др. (более 100 000 птиц); 8 - норок, самок (40 зверей); 26 лошадей разных пород.

Лабораторных животных приобретали по мере необходимости из питомников Академии медицинских наук и Россельхозакадемии. Их кормление и содержание соответствовало требованиям «Руководства по кормлению лабораторных животных» под ред. Н.В. Козлякова. М., 1968. Опыты на продуктивных животных проводили в производственных условиях содержания и кормления.

При заболеваниях сельскохозяйственных животных в производственных опытах диагнозы ставили в соответствии с утверждёнными инструкциями и методическими указаниями с привлечением соответствующих специалистов и данных лабораторных исследований.

Кровь для исследований брали из хвоста, ярёмной, ушной вен, при де-капитации животных. Внутренние органы или их фрагменты брали при вскрытии. Для соответствующих исследований по общепринятым методам получали цельную кровь, сыворотку и плазму крови.

Критериями интегральной оценки уровня активности адаптогенов при стрессе служили выживаемость животных, их выносливость при нагрузках, забо-

леваемость, сохранение здоровья и продуктивности в критических ситуациях. О степени сохранения гомеостаза судили по комплексу специфических показателей.

Скрининговые опыты выполнены в два этапа в соответствии со способом отбора веществ-адаптогенов. Авторское свидетельство на изобретение СССР № 990189 (B.C. Бузлама, 1982).

Первый этап осуществлён на инфузориях P. caudatum. Испытано 25 веществ, по теоретическим и практическим представлениям могущих относиться к адаптогенам или препаратам с адаптогенным действием.

На втором этапе в качестве модели использовали иммобилизационный стресс белых крыс. Иммобилизацию проводили классическим методом.

Оценку адаптогенного спектра препаратов провели с использованием трёх групп экстремальных воздействий (физическая перегрузка, кислородная недостаточность и химическая интоксикация) на 14 моделях опытов с оценкой адаптогенной активности 12 препаратов, включая два эталона.

Исследования механизмов фармакологической активности адаптогенов проведены с учётом распределения основных изучаемых препаратов в три основных группы: 1 — производные карбоновых кислот (фумаровая кислота, яктон, фенибут); 2 - аналоги карнитина (кватерин, вигозин); 3 - модифицированные природные и синтетические производные фенолов (динофен, БХТ, катозал, лиг-фол). В работе использовали как лабораторных, так и сельскохозяйственных животных. У 1320 особей было взято и подвергнуто морфологическим и биохимическим анализам 1850 проб крови смешанной и венозной. Различные показатели определяли в цельной крови, плазме, сыворотке. Во всех случаях использовали общепризнанные и описанные в разных изданиях методы исследований. Основными из них явились методы оценки состояния в организме системы пероксида-ции липидов и антиоксидантной защиты.

Исследования по разработке показаний к применению и клинические испытания адаптогенов в ветеринарии проведены в производственных условиях на всех основных видах продуктивных животных. Работа выполнена на фоне хозяйственных технологических условий получения, выращивания и использования

животных. Адаптогены испытывали и применяли с целью уменьшения отрицательных последствий технологического стресса. При этом схемы их применения старались вписывать в качестве звеньев технологического процесса без существенного увеличения врачебных и зооинженерных манипуляций. При постановке опытов использовали контроли, эталоны, предусматривали достаточность выборок. Основными показателями эффективности препаратов служили критерии: заболеваемости, падежа, продуктивности.

3. Результаты экспериментальных исследований и клинической апробации препаратов.

3.1. Сравнительная скрининговая оценка фармакологической активности адаптогенов.

Отборочная оценка препаратов проведена по двухэтапной скрининго-вой модели. Уже на первом этапе с использованием свободноживущих клетках Paramecium caudatum выявлены наиболее активные препараты (табл. 1). Показано, что защитное действие веществ не укладывается в жесткие рамки принципа «да - нет». Даже по результатам оценки небольшой выборки различных веществ, как по химической индивидуальности, так и по происхождению (природные, модифицированные природные, синтетические), их можно распределить а несколько групп: 1 - индифферентные, 2 - токсичные, проявляющие вспышку защитного действия, как фазу интоксикации; 3 - обладающие тенденцией активности (используемые клетками в качестве пластического материала при внесении в среду в больших концентрациях); 4 — активные.

Опыты на следующем этапе с использованием классической модели иммобилизационного стресса и в качестве ориентира - известных и широко применяемых в клинике адаптогенов - элеутерококка (природчый сложно компонентный препарат, основным действующим началом которого являются гликозиды) и дибазола (синтетический препарат, применяющийся в, качестве адаптогена и гипотензивного средства, по структуре - 2-бензилбенз-

Таблица 1

Процент повышения выносливости

№ п/п Препарат клеток к повреждению гипертоническим раствором КаС1 в разведениях

препаратов:

2*10"* 3*10'3 4*10"" 5*10":> 6*10-"

1. Контроль 100 100 100 100 100

2. Элеутерококк - 160 180 140 110

3. Фумаровая кислота - - 160 150 120

4. Яктон - 170 180 150 110

5. БХТ-Байер 100 110 160 140 100

6. Фенибут 110 140 160 140 100

7. Бемитил - 60 150 170 100

8. Динофен 100 100 180 160 120

9. Кватерин 110 180 210 175 120

10. Вигозин 130 150 120 100 100

11. Катозал-Байер 100 130 150 110 100

12. Лигфол - 110 180 150 120

13. Ломаден - 30 110 110 100

14. Септабик - - 90 100 100

15. Квинабик - 80 140 170 100

16. Деполен - - 30 140 110

17. Глутатион 140 140 160 120 100

18. Витамин В|2 - - 165 160 110

19. Дибазол - 20 125 160 110

20. Янтарная кислота - 90 160 140 110

21. Ь-аспарагиновая кислота - - 140 140 100

22. Коламин 140 170 130 110 100

23. Глюкоза 130 130 160 105 100

24. ц-АМФ 150 160 150 110 100

25. Желтый сахар 150 140 140 115 100

Примечание: - протистоцидное действие. имидазол) позволили подтвердить не только наличие адаптогенного действия у выбранных препаратов, но и выявить их индивидуальность.

Так, при оценке влияния иммобилизационного стресса белых крыс на массу тела животных, как наиболее интегральный показатель среди всех изучаемых, установлено, что за исключением бемитила, все препараты, как и эталоны протектируют валеонегативный процесс снижения массы тела при

остром экстремальном воздействии. Равны с элеутерококком или более активны лигфол, фумаровая кислота, фенибут и кватерин. Несколько в меньшей степени проявляют валеопозитивное действие, сравнимое с активностью дибазола, динофен и яктон.

При этом важно подчеркнуть, что по отношению к надпочечникам (табл. 2) все испытанные препараты, как и эталоны, протектируют стрессор-ную гипертрофию. Однако активность адаптогенов, как и по отношению к изменениям массы тела, существенно различается. Высокоактивен кватерин. Он практически предотвращает гипертрофию надпочечников при экстремальном воздействии. Слабым протективным эффектом обладает бемитил. Остальные препараты сравнимы по активности с эталонами. Следует отметить, что протективная активность адаптогенов по отношению к надпочечникам, не всегда параллельна с таковой в отношении к потере массы тела.

Таблица 2

Влияние препаратов на реакцию надпочечников белых крыс

при иммобилизационном стрессе

№ Препараты Масса, мг на 100 г

п/п массы тела

1 Интакт 0,21±0,02

2 Контроль 0,27+0,02

3 Элеутерококк 0,23±0,01

4 Дибазол 0,24+0,02

5 Фумаровая кислота 0,23+0,02

6 Яктон 0,24+0,02

7 Кватерин 0,22+0,01

8 Бемитил 0,25+0,03

9 Динофен 0,23+0,01

10 Фенибут 0,24+0,02

11 Лигфол 0,23+0,01

Известно что, острый стресс в фазе шока аларм-реакции вызывает инволюцию иммунокомпетентных органов, в частности, тимуса и селезенки. Это обусловлено необходимостью повышения неспецифического клеточного иммунитета для сохранения гомеостаза и предотвращения перехода стресса в патологию. Все испытанные адаптогены, за исключением лигфола, в той или

иной степени предотвращали инволюцию тимуса и селезенки. Что касается лигфола, то если сопоставить полученные данные с действием других адап-тогенов, то можно отметить возможность некоторого переосмысливания отношения адаптогенов к системе иммунологической резистентности млекопитающих. Лигфол потенцирует инволюцию иммунокомпетентных органов.

Стрессогенный ульцерогенез имеет широчайшее распространение. Это обусловлено тем, что продуктивные животные практически постоянно находятся в состоянии между нормой и патологией, здоровьем и болезнью. То есть в состоянии острого и хронического стресса. Известно, что почти у каждой откормочной свиньи на убое обнаруживают язвы желудка, кровоизлияния. Это, естественно, снижает продуктивность животных, увеличивает затраты кормов на единицу продукции и риск возникновения массовых желудочно-кишечных инфекций и других заболеваний.

Проведенные опыты показали, что все испытанные адаптогены протек-тируют стрессогенный ульцерогенез. Хотя степень защитного действия колеблется в широких пределах. Так, лигфол, динофен и кватерин полностью предотвращают язвообразование. Сопоставимы по действию с эталонами фумаровая кислота, динофен. Менее активен яктон. Мало активен бемитил.

Для наглядности в таблицу 3 сведены результаты расчетов активности адаптогенов по изученным показателям в сравнении с контролем, принятым за 100%. Четко видно, что большинство средств по стресс-корректорному действию и по большинству показателей идентичны эталонам, и существенно активнее их. Несколько иное отношение к коррекции иммобилизационно-го стресса имеют бемитил и лигфол. Бемитил выделяется среди изученного ряда препаратов по всем показателям. Являясь по своим основным фармакологическим свойствам психоэнергизатором, он способствует снижению массы тела при стрессе, почти не предупреждает гипертрофию надпочечников, более сильно, чем другие адаптогены, не допускает инволюции тимуса, мало обеспечивает ульцеропротективный эффект во всей его разносторонности.

Таблица 3

Сравнительная оценка адаптогенной активности препаратов при иммобилизационном стрессе белых крыс

Препараты Снижение массы тела,% Гипертрофия надпочечников, % Инволюция тимуса, % Ульцерогенез, %

Степень Интенсивность Обширность

Контроль 100 100 100 100 100 100

Элеутерококк 86 85 135 33 14 22

Дибазол 88 89 130 17 10 20

Фумаровая кислота 86 85 137 17 14 26

Яктон 93 89 131 50 19 46

Кватерин 80 81 148 0 0 0

Бемитил 103 92 153 83 33 84

Динофен 91 85 133 33 10 12

Фенибут 84 89 140 0 0 0

Лигфол 88 85 57 0 0 0

Лигфол наравне с эталонами протестирует снижение массы тела животных при стрессе и гипертрофию надпочечников. Но в противоположность остальным адаптогенам лигфол существенно, в 1,75 раза по сравнению с контролем и в 2,43 в среднем в отношении всех других испытанных препаратов потенцирует инволюцию тимуса. Процесс ульцерогенеза лигфол, как кватерин и фенибут полностью предупреждает.

В целом, проведенные исследования дают основание для некоторых обобщений. Установлено, что все испытанные препараты в той или иной степени подобны эталонам. Выявлены существенные особенности в действии отдельных из них, которые при подтверждении в результате дальнейшего изучения могут расширять и уточнять понятие об адаптогенах.

Для решения этой задачи проведены экспериментальные исследования по сравнительному изучению адаптогенного спектра и биоспецифичности известных и новых препаратов на лабораторных животных.

3.2. Неспецифическое действие и биоспецифические особенности фармакологической активности известных и новых адаптогенов.

С использованием трёх групп острых экстремальных воздействий (физическая перегрузка, кислородная недостаточность и химическая интоксикация) в 14-ти их разновидностях с оценкой адаптогенной активности 12-ти препаратов, перечень которых включает два эталона и 10 в той или иной мере известных и новых фармакологических средств позволили высветить ответы на ряд принципиальных и частных вопросов теории и практики адапто-генного спектра и биологической специфичности препаратов, повышающих резистентность организма при стрессе.

Прежде всего, показано, что все испытанные средства способствуют мобилизации защитных резервов организма при экстремальном воздействии. Это сопровождается удлинением жизни, повышением жизнеспособности, выживаемости, выносливости. Принципиально это не зависит от вида животных, характера нагрузки и её степени (в допустимых для жизни пределах).

По данному признаку, характеризуемому как адаптогенное стресс-корректорное действие, испытанные препараты можно несколько условно, с учётом параллельного испытания эталонов, подразделить (также с учётом характера нагрузок) на группы. Это подобные элеутерококку; подобные дибазолу; со слабой, средней, высокой активностью.

Принципиальным положением, вытекающим из полученных результатов, является то, что адаптогены являясь в своей сути препаратами «не от болезней, а для здоровья» не обладают универсальными качествами «панацеи». Их индивидуальность зависит от структурно-физических свойств, характера повреждающего агента, степени экстремального воздействия. Так, при физи-ческо-эмоциональной нагрузке, выявляющей выносливость, показано, что данная модель обладает некоей неспецифичностью. Как эталоны, так и испытуемые препараты все без исключения в пределах 13 - 50 % способствуют повышению выносливости организма в экстремальных, но не специфически агрессивных условиях. Можно рассуждать о том, что в данном случае и, ве-

роятно, подобных ему, достаточно базовых регуляторных механизмов для проявления валеопозитивных эффектов, характеризующих препараты, как адаптогены.

Более выраженная биологическая специфичность выявлена у изучаемых адаптогенов при оценке влияния их на течение острой кислородной недостаточности и использовании различных моделей от мягкой (гипоксиче-ская гиперкапния) до очень жёстких (аноксическая асфиксия простая и усложнённая). Оценка действия испытуемых препаратов по одному жесткому показателю (выживаемость), позволяет сделать объективный сравнительный анализ полученных результатов.

Прежде всего можно констатировать, что ряд изучаемых препаратов, в том числе эталон - элеутерококк на ряде моделей кислородной недостаточности не только не проявляют защитного действия, но даже потенцируют гибель животных. Это особенно характерно для препаратов, проявляющих (пусть по разным механизмам) психоэнергизирующее действие. К ним относятся, прежде всего, бемитил, карбоновые кислоты, яктон, катозал.

Установлена и другая группа адаптогенов: эталон — дибазол, квате-рин, фенибут, имеющих в своём фармакологическом действии обратный эффект. Эти препараты, как правило, повышают выносливость организма при кислородной недостаточности. Интересно, что адаптогены, известные как ан-тиоксиданты (лигфол, динофен, БХТ-Байер) в большинстве случаев проявляют защитное действие. Ещё одну особенность следует отметить. При непрямой, а предварительно осложнённой кислородной недостаточности адап-тогены проявляют более выраженное защитное действие.

Для оценки адаптогенной активности и биоспецифичности изучаемых препаратов подобрали модели химических нагрузок и токсикантов, существенно различающихся друг от друга по физико-химическим характеристикам и механизмам действия. В результате установлено, что и в этом случае у практически всех изучаемых препаратов выявлены общие черты, характеризующие их, как адаптогены стресс-корректоры, так и особенности действия,

позволяющие говорить об индивидуальности. Адаптогенные препараты способствуют повышению выносливости и выживаемости организма несмотря на узкую специфичность экстремального воздействия, например, таких токсикантов, как окисленная олеиновая кислота (табл. 4), хлорофос, мединал. В то же время их применение обеспечивает сохранение специфического го-меостаза при других нагрузках. Например, они способствуют сохранению уровня глюкозы в крови при адреналиновой нагрузке, ДОУМГ-, ДФПГ-интоксикации, дыхательного гомеостаза при атропиновой нагрузке. Для испытанных препаратов характерно поддержание динамики роста молодых животных на фоне угнетающего действия токсикантов (рис. 5).

Таблица 4

Динамика гибели белых мышей при остром поражении _липопероксидом на фоне применения адаптогенов_

№ Препарат Процент гибели мышей через, часов:

п/п 6 12 24 36 48 60 72

1 Контроль 0 0 10 30 40 50 60

2 Элеутерококк 0 0 0 20 20 30 40

3 Дибазол 0 0 0 10 10 30 40

4 Фумаровая кислота 0 10 10 40 40 60 70

5 Яктон 0 0 10 20 30 30 50

6 Кватерин 0 0 20 20 50 60 60

7 Бемитил 10 10 20 30 30 50 80

8 Динофен 0 0 0 10 20 20 30

9 Фенибут 0 0 0 0 20 30 40

10 Лигфол 0 0 0 10 20 20 30

11 Вигозин 0 10 20 20 30 50 50

12 Катозал 10 10 10 30 30 50 50

13 БХТ-Байер 0 0 10 10 10 30 40

Нельзя не отметить, что и при химическом неблагоприятном воздействии можно выделить препараты с более широким спектром действия и обладающие выраженной специфичностью. Так эталоны, кватерин, карбоновые кислоты, антиоксиданты проявляют большую неспецифичность. В то же время антиоксиданты (динофен, лигфол) активнее защищают организм от неблагоприятного действия прооксидантов - ООК и ДОУМГ. Бемитил мало

активен при адреналиновой нагрузке, но эффективен на модели мединалово-го сна. При атропиновой нагрузке бемитил практически индифферентен, а фенибут, дибазол, лигфол активно способствуют сохранению дыхательного гомеостаза.

В целом, с использованием химических нагрузок и токсикантов дополнительно подтверждено принципиальное положение о том, что адаптоге-ны - это препараты, обладающие широким спектром стресс-корректорного действия и одновременно сохраняют биологическую специфичность в треугольнике: организм - адаптоген - изменяющиеся условия и неблагоприятные воздействия внешней среды. Это важно как при изучении особенностей их механизма, так и разработке показаний к применению.

1 7 14 1 7 14 время, сут

■ Контроль □ Лигфол

Рис 5. Влияние острого ДОУМГ-прооксидантного стресса и лигфола на динамику массы тела у крыс.

3.3. Изучение механизмов фармакологической активности

известных и новых адаптогенов. Отдельные стороны фармакохимических механизмов действия адаптогенов изучены с учётом их активности, перспективности использования в клинической ветеринарии, химических особенностей.

Проведено разностороннее изучение механизмов действия адаптоге-нов, но стержнем исследований явилось изучение в организме изменений активных форм кислорода и системы антиоксидантной защиты.

В таблице 6 показано влияние фумаровой кислоты на отдельные показатели обменных процессов в организме на различных стадиях течения

Таблица 6

Влияние фумаровой кислоты на некоторые показатели обмена веществ у поросят при стрессе ( в процентах к интактному состоянию)

Стадии стресс-синдрома_

№ Показатели Аларм-реакция Резистен-

п/п Шок Противоток тность

1 Масса тела 98,4 105,7 107,8

2 Масса надпочечников 111,1 99,8 98,5

3 Кортикостероиды плазмы крови 93,4 79,8 89,1

4 Аскорбиновая кислота 75,5 93,4 105,2

5 Эозинофилы 87,2 107,9 101,1

6 Пул аденилатов плазмы крови 100,0 218,3 336,5

7 Соотношение лактат/пируват 112,7 111,4 94,2

8 Глутатионпероксидаза 92,3 109,9 116,4

9 Глутатионредуктаза 115,1 123,8 120,9

10 Глутатион восстановленный 108,8 111,4 115,8

11 Общий белок сыворотки крови 103,8 99,2 104,6

общего синдрома адаптации. Препарат в фазе шока реакции тревоги протек-тирует снижение массы тела молодых свиней при отъёме, транспортировке, а затем способствует его росту. У контрольных животных в фазу шока стресс-реакции надпочечник увеличивается более, чем на 25%. При этом содержание кортикостероидов в нём падает на 30%. В крови снижается содержание аскорбиновой кислоты. Фумаровая кислота в разной степени протестирует эти изменения, способствует переходу организма в фазу противотока, а затем более оптимальному формированию стадии резистентности. Это подтверждается динамикой показателей глутатионового челнока системы анти-оксидантной защиты. У контрольных животных содержание глутатиона восстановленного и соответственно глутатионредуктазы в фазу шока и в после-

дующем в первые сутки после стресс-воздействия возрастает до 60%. При этом, уровень глутатионпероксидазы падает. Фумаровая кислота хотя и не полностью, но предупреждает эти изменения.

В таблице 7 констатированы отдельные стороны механизма действия яктона. Здесь не приведены данные по контрольным животным, но можно по отдельным показателям подчеркнуть, что гипергликемия у них в фазу шока аларм-реакции достигает 50%, а у опытных 20%. Возрастание уровня малонового диальдегида составляет 25%, а у опытных он даже уменьшается. Уровень витамина Е в крови у контрольных особей возрастает на 40%, а у опытных - на 10%. Общая направленность стресс-протективного действия яктона, как представителя адаптогенов из группы карбоновых кислот подобна фумаровой кислоте. У них наряду с существенным энергорегу-лирующим действием или благодаря нему, заметно существенное валеопози-тивное влияние на баланс системы ПОЛ-АОЗ.

Таблица 7

Влияние яктона на некоторые показатели _метаболизма у кур при стрессе_

№ п/п Показатели Интакт Стадии стрес-синдрома

аларм реакция-шок резистентность

1. НЭЖК, мкМ/л 1032,8±78,5 1300,0^87,6 1390,0±94,9

2. Глюкоза, мкМ/л 7,77±0,71 9,31±0,18* 6,57±0,17*

3. МДА, мкМ/л 1,67±0,1 1,57±0,1* 1,52±0,1*

4. Основания Шиффа, у.е./мл 0,24±0,01 0,41±0,02* 0,33±0,01*

5. Общие БН-группы, мкМ/л 13,8±0,5 14,0±0,6 17,1 ±0,5*

6. Витамин Е, мкМ/л 38,5±2,5 42,6±2,6 40,4±2,5

7. СОД, отн.ед./мл 2,12±0,13 1,55±0,18 1,42±0,11*

8. Пероксидаза, у.е./л 42,2±1,95 39,78±0,67* 49,6±1,29*

9. Каталаза, мМН202/л.мин 33,3±2,0 41,4±1,5* 27,7±1,5*

10. Гр, мкМ ОГ/л.мин 193,4±10,7 309,7±14,5* 157,4±7,8*

11. ГП мкМ ВГ/л.мин 12,9±0,7 13,2±0,4 15,3±0,5*

Фенибут занимает особое положение в группе препаратов с адапто-генным действием. По химическому строению — это и амин, и карбоновая кислота, и фенольное производное. По основному фармакологическому действию это Л ГАМК — регулятор сна у млекопитающих и птиц, фенольный радикал которого способствует проникновению препарата через гематоэнцефали-ческий барьер. Но это и адаптогенный препарат, что хорошо показано ранее. И одной из сторон его механизма действия является регуляция существования и уровня активных форм кислорода в организме. Это наглядно представлено на рисунке 8, показывающем корреляционные взаимоотношения вторичных продуктов ПОЛ со звеньями глутатионового челнока в фазу шока стресс-реакции у поросят.

+ г

_г Восстановленный Глутатион- Глутатион-редуктаза

глутатион пероксидаза

Ш Контроль □ Фенибут

Рис. 8. Влияние фенибута на корреляционные взаимоотношения уровня МДА в крови и глутатионовым звеном системы АОЗ.

Как известно, кватерин является синтетическим аналогом гамма-бутиробетаина (гамма-триметиламино-бета-оксибутирата), карнитина. Его основной функцией в организме является перенос в митохондрии по принципу челночного механизма длинноцепочечных ацильных остатков жирных кислот, которые особенно лимитируют энергообразование при стрессе. Уста-

новлено, что кватерин предупреждает потерю массы тела при стрессе, а затем способствует её росту.

Препарат предупреждает мобилизацию аскорбиновой кислоты и кортикостероидов в кровь, уменьшает гипертрофию надпочечников, поддерживает баланс в системе ПОЛ-АОЗ. Нормализующее валеопозитивное действие кватерина при стрессе вероятнее всего опосредовано полноценным энергетическим обеспечением процесса мобилизации организма при стрессе за счёт регуляции пентозофосфатного шунта.

Таблица 9 характеризует показатели, по которым в той или иной степени можно судить о механизме адаптогенного действия динофена. По химическому строению динофен - аналог широко известного антйоксиданта ионола (БХТ-Байер, БОТ, дибунол). Динофен является носителем шести метальных групп и длинноцепочечного углеводородного радикала.

Приведенные материалы показывают, что динофен почти в 2 раза предупреждает потери массы тела при остром стрессе. Если стресс в проведённом опыте вызвал гипертрофию надпочечников в 1,7 раза, то динофен уменьшил её до 1,3 раза. Препарат способствовал нормализации уровней аланинаминотрансферазы, липидов, малонового диальдегида в крови. В то же время, его применение обеспечивало сохранение в печени витаминов-антиоксидантов А и Е.

Заметно нормализующее и потенцирующее действие динофена на показатели ферментативного звена системы антиоксидантной защиты, обеспечивающей нормализацию активных форм кислорода на разных уровнях их генерации.

Одним из адаптогенов стресс-корректоров нового поколения является лиг-фол. Это комплексный препарат, в основе которого лежат гуминовые вещества. Они являются полимерами с большой молекулярной массой и сложной, неопределённой, по крайней мере не похожей на нуклеиновые кислоты, белки, полисахариды структурой.

Таблица 9

Влияние динофена на некоторые показатели организма кур _при остром стрессе_

№ п/п Показатели Группы птиц

интакг Шок аларм реакции

контроль опыт

1. Масса тела перед стресс-воздействием, г 1391±36 1319±52 1370±87

2. Масса тела после стресс-воздействия, г - 1287±54 1311±62

3. Потеря массы тела, % - 7,9±1,0 4,3±0,9*

4. Относительная масса надпочечников, мг 10,0±0,7 17,0±1,0* 13,0±0,2*

5. Общий белок, г/л 41,0±4,1 36,1±3,8 38,0±1,4

6. АлАТ, мМ ПВК /л.ч 0,65±0,01 0,73±0,04 0,61±0,02*

7. АсАТ, мМ ПВК/л.ч 1,70±0,04 1,82±0,05 1,71±0,11

8. Липиды сыворотки крови, г/л 3,5±0,2 2,8±0,2* 3,4±0,1*

9. МДА крови, мкМ/л 1,79±0,10 2,62±0,14 2,24±0,04*

10. Витамин А печени, мкМ/г 33,2±1,8 28,5±1,0 72,4±1,5*

11. Витамин Е печени, мкМ/г 46,4±1,3 41,8±1,7 60,4±2,1*

12. ГП крови, мк МО-БН/л-мЛО3 16,6±0,2 18,9±0,8* 18,0±0,4

13. ГР крови, мк Мй-БВ/л-мЛО3 266,0±22,0 315,6±10,1 301,7±18,9

14. Каталаза крови, мкМ ЦА/л.м. 103 37,0±2,3 43,1±3,5 40,7±4,7

15. ГП печени, мк МО-вН/г.м 21,4±0,3 25,6±0,3* 30,6±0,9*

16. ГР печени, мк МО-ББ/г-м 4,12±0,06 4,36±0,05* 4,64±0,07*

17. Каталаза печени, мкМ Н202/л.м. 13,6±0,2 14,4±0,5 14,2±0,2

18. Аскорбат зависимое ПОЛ (МДА нМ/г печени) 774,2±51,4 1134,0±37,1* 993,0±70,2

Гуминовые вещества широко распространены в природе, являются основой плодородия почв, а их фенольные моно- и олигомеры потребляемые животными с растительной пищей обеспечивают их здоровье. В таблице 10 приведены результаты эксперимента, в достаточной степени объясняющие механизм действия лигфола. На белых крысах классическим методом воспроизвели модель стерильного формалинового абсцесса. Сформировали четыре группы животных: 1 - интактные; 2 - контроль-1, у которых вызывали абсцесс, но им не применяли лигфол; 3 — контроль-2, у

которых не вызывали абсцесс, но которым вводили лигфол и 4 - опыт, которым вводили лигфол и у которых вызывали абсцесс.

Таблица 10

Состояние системы ПОЛ-АОЗ и иммунологической резистентности _организма под влиянием лигфола при стрессе _

Характер опыта

№ п/п Интакт Контроль-1 Контроль-2 Опыт

Показатели Абсцесс

- + - +

Лигфол

- - + +

1 МДА, мМ/л 2,02±0,09 2,38±0,05* 2,16±0,06 2,12±0,07*

2 ГП, мл МО-БН/л*мин 38,2±0,3 38,1±0,45 39,6±0,33 38,6±0,16

3 ГР, МС-88/Л*мин 171,7±13,1 176,4±11,6 194,8±5,2 106,8±8,0*

4 Катал аз а, мкМ Н202/л*мин 63,5±2,87 64,7± 1,48 68,05±1,13 56,18±1,27*

5 БАС, % 49,4±1,6 57,0±0,4 47,6±1,8* 63,6±1,0*

6 Лизоцим, ИЛ 59,3±0,9 66,3±0,7 62,3±0,4 65,3±0,6*

7 ФА, % 76,5±1,0 11,№,6 78,0±,8 79,0±0,6*

8 ФЧ 8,0±0,7 8,6±0,5 9,4±0,2 9,8±0,2

9 ФИ 9,7±0,3 10,0±0,4 11,4±0,1 11,3±0,2*

10 СН, % 13,7±1,3 30,6±2,5* 26,7±1,6* 36,2±1,7*

11 Э,% 3,2±0,5 6,2±0,5 3,6±0,8 2,7±0,4

12 м,% 3,2±0,6 2,4±0,5 3,6±0,6 4,5±0,4*

Установлено, что стерильное абсцедирование сопровождается повышением уровня малонового альдегида в крови. Применение лигфола предупреждает этот процесс. Препарат повышая активность глутатион редукта-зы и каталазы у нестрессированных животных, не только не допускает увеличения их активности при стрессе, но наоборот, способствует снижению. Под влиянием лигфола, несмотря на асептичность воспаления, активизируется клеточный и гуморальный иммунитет. Адаптоген способствует активной миграции фагоцитов к очагу повреждения.

Известно, что определённый, постоянно протекающий уровень процессов преобразования активных форм кислорода неотъемлем от нормальной жизнедеятельности. В то же время, для общего синдрома адаптации (стресса) и его перехода в нозологически дифференцируемую патологию активизация свободнорадикального окисления липидов, особенно мембранных структур, является одним из наиболее общих неспецифических, стержневых механизмов повреждения. Поэтому его управление врачебно-биологическими приёмами наиболее перспективно при стремлении сохранить здоровье и на фоне изменяющихся условий и неблагоприятных воздействий внешней среды.

Изучение лигфола показало, что его можно отнести к новому поколению самых современных адаптогенов стресс-корректоров, т.е. средств не столько от болезней, сколько для здоровья. Проведенные эксперименты дали основание выдвинуть гипотезу иммуно-антиоксидантных механизмов валео-позитивных эффектов препарата. Они в своей основе заключаются в следующем.

Слагаемыми стресс-корректорного действия лигфола являются про-тективная и потенцирующая активность. При этом существенно, что протек-тивное действие (предотвращение гипертрофии надпочечников, антиульце-рогенное) носит сберегающий регуляторно-энерго-пластический характер. Потенцирующая активность (в первую очередь мобилизация клеточного звена иммунитета) способствует повышению защитных сил организма.

Лигфол является биологически активным препаратом с широким спектром адаптогенного действия. Опыты на различных моделях экстремальных воздействий (иммобилизация, эмоционально-физическая нагрузка, кислородная недостаточность, поражения окисленной олеиновой кислотой и других) показали, что с учётом особенностей условий применения препарата и характера стрессора лигфол проявляет в разной степени, но обязательно защитную, стресс-корректирующую активность.

В то же время, существенные изменения активности, связанные с продолжительностью периода после введения препарата до неблагоприятно-

го воздействия, во время или после него, часто вне зависимости от дозы в пределах 1,0 - 100,0 мг/кг с феноменом «оттягивания» эффекта, говорит о неоднозначности, сложности и даже поэтапности действия различных составных частей препарата с одной стороны, а с другой - пролонгированности и выраженного последействия.

Вышеизложенное позволяет предположить, что лигфол, проявляет в организме двойственный характер воздействия на окислительный метаболизм с преобладанием про- или антиоксидантной активности в зависимости от концентрации и химической природы окислителя. Этим он выделяется из ряда классических антиоксидантов-ингибиторов ПОЛ, являясь, своеобразным регулятором свободнорадикальных реакций.

На уровне здорового интактного организма прооксидантный эффект лигфола носит позитивный характер, так как обеспечивает стимуляцию метаболических, энергетических и пластических процессов, за счёт активации неферментативного окисления и тем самым является неспецифическим стимулятором антиоксидантной системы организма.

В условиях повышенной генерации в организме активных форм кислорода, когда цепной самоиндуцирующийся механизм свободнорадикаль-ных реакций выходит за пределы стационарного уровня, лигфол проявляет ингибирующее действие на них, обрывая цепь окисления на стадии её продолжения.

Полученные результаты позволяют утверждать, что лигфолу присуща разносторонняя иммуномодулирующая активность, как с позиции действующих начал (полимерные молекулы, антирадикальное, антиоксидантное, прооксидантное действие), так и результирующей реакции. Здесь и потенцирование инволюции иммунокомпетентных органов (тимус, селезёнка) при стрессе, активный лейкоцитоз и фагоцитоз на месте введения препарата и в патологическом очаге, активизация гуморального иммунитета.

внутримышечное введение лигфола

• Ыа4Р207

молекулы гуминовых кислот в межклеточной жидкости

I

вазодилятация, повышение проницаемости капиллярной стенки

Г

всасывание части низкомочекулярных олигофенольных производных гуминовых кислот

1

высокомолекулярные полимеры гуминовых кислот

хемотаксис лейкоцитов

миграция моноцитов, нейтрофилов к месту введения

/ '¿Т—ч / стимуляция

■ ^ фагоцитарной активности

фагоцитирование молекул гуминовых кислот, образование фагосом

I

образование фаголизосом

I

миграция моноцитов, нейтрофилов в кровеносное русло

расщепление молекул гуминовых кислот лизосомальными гидролазами

I

экструзия содержимого лизосом

I

попадание мономеров, олигомеров гуминовых кислот в кровеносное русло

/Т7 (

[ I .У органы и ткани

1

патологическии очаг

О

<*< проявление фармакологических эффектов

Г

антирадикальная активность

антиоксидантная активность

<

стимуляция

к

прооксидантная активность

Гипотеза иммуно-антиоксидантных механизмов действия лигфола

На основе экспериментально-фармакологических и фармако-биохимических исследований проведены разработка показаний к применению и клинические испытания на яйценоских курах и бройлерах, молочных коровах, телятах, свиньях, поросятах, лошадях, пушных зверях десяти препаратов с адаптогенными стресс-корректорными свойствами: фумаровой кислоты, кватерина, яктона, фенибута, вигозина, динофена, катозала, бемитила, БХТ-Байер, лигфола.

3.4. Разработка показаний к применению и клинические испытания в ветеринарии новых адаптогенов.

Производственные испытания на разных видах, половозрастных и технологических группах при различных изменяющихся условиях и неблагоприятных воздействиях внешней среды, на разных стадиях и фазах общего синдрома адаптации показали, что все адаптогены независимо от своей индивидуальности, в той или иной, но практически значимой степени предупреждали отрицательные последствия стресс-реакции, не допускали возникновения стрессовой дезадаптации, способствовали сохранению продуктивного здоровья животных.

Так, фумаровая кислота, применяемая свиноматкам при опоросе и в течение подсосного периода способствует увеличению сохранности поросят на 7,0% и повышению интенсивности их роста на 10,1%. При введении её в рацион поросят-отъёмышей сохранность возрастает на 0,9%, переводится на доращивание деловых поросят на 7,3% больше со среднесуточным приростом массы тела на 10,9% выше (табл. 11). Показано, что фумаровая кислота является препаратом, хорошо вписывающимся в технологию производства премиксов и комбикормов. Она мало содержит влаги, имеет достаточный угол естественного откоса, хорошо распыляется, не слёживается, не оказывает отрицательного влияния на сохранность витаминов в премиксе.

Применение кватерина цыплятам-бройлерам из расчёта 0,1 - 1,2 г на 1 кг сухого корма способствует снижению падежа и увеличению сохранности до 7,9 %.

Таблица 11

Жизнеспособность поросят при применении фумаровой кислоты супоросным, подсосным свиноматкам и сосунам

свиноматкам

Группа Средняя масса тела поросёнка, кг Процент сохранности к отъёму

в день опороса через 15 дней через 30 дней через 40 дней

Контроль 1,25+0,31 3,66+0,85 6,03+1,42 10,2+2,41 75,00

Опыт 1,14+0,30 3,70+0,95 6,33+1,55 10,7+2,61 82,00

применение поросятам

Показатели

Контроль

Фумаровая кислота

Количество поросят

628

1300

Масса тела 1 поросёнка на начало отъёма, кг

3,5

3,5

Пало за период опыта, особей

12

17

Процент сохранности

99,0

Переведено на доращивание. особей

583

1178

Переведено в профилакторий слабых поросят, особей

78

105

Среднесуточный привес 1 поросёнка, г

201

223

На примере фенибута показано, что применение адаптогенов способствует уменьшению отрицательного влияния ветеринарно-технологических обработок стрессогенного характера на качество спермо-продукции у хряков, быков, жеребцов. Это обеспечивает сохранение объёма эякулята на 5,1 - 13,9% по сравнению с контролем. Концентрация спермиев увеличена на 13,4 - 20,1%. Общее количество спермиев в эякуляте выше, чем в контроле на 18,4 - 32,1%.

Адаптогены - антиоксиданты (динофен, БХТ-Байер) не только способствуют повышению продуктивности, но и улучшают её качество. Так, применение препарата БХТ-Байер курам-несушкам на 0,1 % повышает сохранность птицы, на 2,33 г увеличивается среднесуточный прирост массы тела молодок. Яйценоскость возрастает на 9,8 %. Увеличивается средняя масса снесённого яйца на 1,2 г по сравнению с контролем. В яйцах, снесённых птицами, полу-

чавшими адаптоген, содержание в желтке каротиноидов возрастает на 3,7 %, витаминов - А-на 9,4%, Вг-на 43,3%.

Снижается кислотное число желтка, увеличивается относительная масса белка в яйце. Положительное влияние антиоксиданта на продуктивность кур в определённой степени обусловлено тем, что введённый в комбикорм, он стабилизирует его и обеспечивает повышение сохранности нём биологически активных веществ. Адаптоген в 2,2 раза повышает сохранность витамина А в комбикорме при хранении его в экстремальных условиях.

Инъекционный препарат лигфол — продукт гуминовых веществ с комплексным иммуно-антиоксидантным механизмом валеопозитивного действия, является адаптогеном стресс-корректором нового поколения. Препарат испытан в производстве на: коровах и свиноматках при физиологическом стрессе, вызванном процессом отёла и опороса; на курах для стабилизации яйценоскости при её спаде; на поросятах-стьёмышах с низкой резистентностью; на откормочных быках; на спортивных лошадях для обеспечения фи-зиологичности тренинга; на пушных зверях - норках для обеспечения физиологического течения гона и процесса щенения. В результате показано, что во всех случаях применение лигфола обеспечивает уменьшение отрицательного влияния на организм изменяющихся условий и неблагоприятных воздействий внешней среды. Нижеприводимые примеры наглядно подтверждают данный тезис.

Из таблицы 12 видно, что лигфол, введённый коровам за 20-25 дней до отёла обеспечивает физиологическое течение родов. Это выражается в ускорении отделения последа в 1,8 раза, резком уменьшении количества животных с задержанием последа. Ускоряется субинволюция матки. В результате всего этого у коров отёл не осложняется послеродовым эндометритом. И как следствие, ускоряются сроки плодотворного осеменения в 1,4 раза.

Таблица 12

Оценка эффективности лигфола для повышения _резистентности коров перед отёлом_

Показатели Контроль Лигфол, мл на корову

3,0 4,0 5,0

Время отделения последа

после родов, часов 6,46+0,37 3,68+0,15 3,59+0,14 3,74+0,09

Задержание последа, % 40,0 0 0 16,7

Субинволюция матки, % 100,0 0 0 16,7

Послеродовый эндомет-

рит,% 100,0 0 0 16,7

Сроки осеменения после

родов, суток 50,0 34,9+1,3 38,9+1,4 46,0+0,4

Таблица 13

Влияние лигфола на частоту сердечных сокращений при нагрузке на лошадей

Характеристика состояния животных Контрольная Опытная

Покой 31,6+1,50 29,8+1,28

После нагрузки: сразу 65,0+2,43 56,4+1,75

через, минут: 10 49,8+2,63 42,6+1,63

20 40,0+2,98 33,4+1,50

30 34,2+2,31 30,8+1,28

40 31,4+1,44 30,4+1,07

Данные таблицы 13 и рисунка 14 показывают, что лигфол, применённый спортивным лошадям перед нагрузкой при тренинге способствует меньшему учащению сердечных сокращений сразу после пробега на 13,9 % и ускорению восстановления исходного статуса на 10 минут по сравнению с контрольными животными. Аналогично влияние адаптогена на частоту дыхания. Если через 10 минут после нагрузки число дыхательных движений у контрольных лошадей возрастает в 5 раз, то у животных, которым вводили лигфол - в 3,5 раза. Восстановление дыхания у опытных животных также происходит быстрее, чем у контрольных.

—♦—лошади без применения препарата -О-лошади с применением лигфола

Рис. 14. Динамика дыхания лошадей при тренировочной нагрузке.

Испытания на коровах, свиноматках, курах, норках показали перспективность использования лигфола для нормализации процесса воспроизводства. Обе стороны его характеризует таблица 15. Применение адаптогена норкам перед гоном в последующем обеспечивает нормализацию процесса ще-нения. Это выражается в уменьшении количества неоплодотворившихся и абортировавших самок на 16,4%, увеличении родившихся щенят на 16,7%, уменьшении мёртворождаемости на 14,5%, увеличении выхода щенят к отъёму на 13,0%, уменьшении падежа самок за период плодоношения в 2 раза. В несколько меньшей степени, но также эффективно применение лигфола беременным норкам за 20 дней до щенения. Это способствует увеличению количества ощенившихся самок на 5,0%, уменьшению мёртворождаемости в 1,8 раза, предупреждает падёж самок.

В целом, результаты клинических исследований показывают перспективность использования адаптогенов, как одного из звеньев технологии ведения животноводства для ветеринарного обеспечения продуктивного здоровья.

Таблица 15

Влияние лигфола на резистентность норок _перед гоном и щенением _

Показатели Гон Щенение

Контроль Лигфол Контроль Лигфол

Ощенилось самок, % 83,6 100,0 81,7 86,7

Щенят в среднем на самку, особей: 6,00+0,218 7,07+0,334 5,20+0,200 5,00+0,237

из них мертворожденных, % 3,03 2,59 7,49 4,17

Выход щенят на момент отъёма в среднем на одну самку, особей 5,55+0,171 6,27+0,248 3,70+0,144 3,69+0,237

Падёж самок за 120 дней наблюдений, % 10,3 5,0 6,67 0

ВЫВОДЫ

1. Двухэтапная скрининговая модель основанная, с одной стороны на использовании животных, стоящих на разных ступенях эволюционной лестницы, а с другой - различных повреждающих воздействий даёт возможность объективной оценки фармакологических препаратов с целью дальнейшего изучения их адаптогенного действия.

2. Из 25 подобранных и испытанных на клеточном уровне препаратов для дальнейших исследований оставлено 12, в том числе 2 эталона-элеутерококк, дибазол, а так же: фумаровая кислота, яктон, фенибут, като-зал, кватерин, вигозин, бемитил, динофен, БХТ-Байер, лигфол.

3. На модели иммобилизационного стресса белых крыс установлено, что отобранные препараты, каждый с учетом его индивидуальности в целом

проявляют адаптогенное действие, которое характеризуется протектировани-ем:

- потери массы тела на 6,9 % - 19,8 %;

- гипертрофии надпочечников на 8,0 % -19,0 %;

- ульцерогенеза по степени и интенсивности поражений на 17,0 % -100,0 %, обширности язвообразования на 16,0 %- 100,0%.

4. На модели иммобилизационного стресса белых крыс установлено ранее неизвестное свойство для адаптогенов не только протектировать, но и потенцировать инволюцию иммунокомпетентных органов. Если элеутерококк протектирует её на 35,0 %, то лигфол потенцирует на 43,0 %.

5. Физическо-эмоциональная нагрузка наиболее неспецифичко выявляет степень повышения выносливости организма в экстремальных условиях. Здесь испытанные препараты, за исключением бемитила, не отличаются по активности более, чем в 2 раза и способствуют повышению выносливости от 13,4 % до 25,0 %. Бемитил на 54,5 % повышает выносливость животных в сравнении с контролем при остром воздействии. Повторение нагрузки выявляет особенности каждого из препаратов.

6. Недостаточность кислорода в различных её вариантах очень остро отражает степень адаптогенной активности испытанных препаратов:

- при гипоксической гиперкапнии наиболее эффективны лигфол, дибазол, кватерин;

- при гипоксической гиперкапнии, вызванной на фоне гемолитической анемии более эффективны лигфол, кватерин, бемитил, элеутерококк;

- при гемической гипоксии наиболее активны лигфол, фенибут и дино-фен;

- при аноксической асфиксии преимущественной активностью обладают фенибут, дибазол, лигфол;

- при аноксической асфиксии на фоне гипертермической гипоксии наиболее эффективны лигфол, кватерин, дибазол, динофен;

- наиболее неспецифичны в защите организма от кислородной недостаточности независимо от характера экстремального воздействия лигфол, ква-

терин.

7. Изучаемые адаптогены в целом защищают организм от неблагоприятного воздействия химической природы. Установлена высокая взаимозависимость как от препарата, так и от специфичности интоксиканта:

- при адреналиновой нагрузке, характеризующей степень гипергликемии и скорость восстановления уровня глюкозы в крови, наиболее эффективны фенибут, дибазол, элеулерококк. Активность лигфола отличается от других препаратов. В первые три часа он до 30 % предупреждает повышение концентрации глюкозы в крови, а затем потенцирует её наращивание. Через 24 часа наблюдений лигфол способствует повышению уровня глюкозы в крови после восстановления адреналиновой гипергликемии в контроле на 24%;

- при атропиновой нагрузке, характеризующей увеличение частоты дыхания животных в течение 6 часов, наибольший протектирующий эффект в течение первого часа оказывают дибазол, динофен, элеутерококк и лигфол. Бемитил сохраняет повышенный уровень частоты дыхания в течение всего периода наблюдений.

- повышение в организме уровня активных форм кислорода с помощью ли-попероксида наиболее эффективно протектируется лигфолом и динофеном. Препараты в 2 раза снижают смертность животных в течение 3-х суток наблюдений. Бемитил потенцирует токсическое действие окисленной олеиновой кислоты на 20,0%.

- при отравлении антихолинэстеразным ядом, хлорофосом, защитное действие оказывает лишь бемитил, который на 25,0% уменьшает смертность животных в течение 3-х суток наблюдений;

- адаптогены активно и существенно влияют на динамику мединало-вого сна у животных: бемитил, лигфол и динофен на 31,9 - 20,7 % удлиняют

латентный период, фенибут и дибазол на 37,1 - 28,5% удлиняют продолжительность сна, а бемитил и элеутерококк - на 22,1 -10,8% укорачивают её;

- при ДОУМГ-интоксикации, моделирующей прооксидантный стресс, по показателю выживаемости животных наиболее эффективны лигфол (181,8%), дибазол (176,9%), динофен (175,3%), яктон (171,8%), по сохранению интенсивности роста (45,0%) и предотвращению гипергликемии (концентрация глюкозы в крови на 7-й, пиковый день, в контроле 20,9+2,7 мМ/мл или 401,9% к исходному и при применении лигфола- 10,1±0,9 мМ/мл или 194,2% к исходному);

- при ДФПГ-интоксикации, моделирующей блокаду анаболических процессов на уровне генома установлено, что лигфол не допускает снижения синтетических процессов и корректирует процессы энергообразования. Это выражается в интенсификации процессов анаболизма в сравнении с контролем на 25,0% и снижении уровня гипергликемии на 50,0%.

8. Общий модуляторный и специфические механизмы адаптогенного действия испытанных препаратов выявляют перспективы их использования в практике животноводства и ветеринарии для улучшения здоровья и продуктивности.

9. Производные карбоновых кислот в основе своего адаптогенного действия имеют энергомодулирующие механизмы. Они обеспечивают двух -трех кратное повышение энергообразования при стрессе, которое нормализует баланс активных форм кислорода:

- фумаровая кислота и яктон в клинике на птице, крупном рогатом скоте и свиньях при разных видах технологического стресса сохраняют продуктивность животных до 15,0%, уменьшают заболеваемость до 40,0%, падёж - до 10%;

10. В механизме адаптогенного действия фенибута превалируют гормональные механизмы, обеспечивающие кортикостероидную регуляцию метаболизма. Они опосредованно в пределах 25,0 - 40,0% способствуют обеспечению оптимального антиоксидантного функционирования глутатионового звена Это позво-

ляет использовать фенибут в клинике в качестве высокоактивного стресс-корректора, который не только улучшает продуктивное здоровье животных, но и способствует до 15,0 - 30,0% повышению продуктивности производителей.

11. Аналог (кватерин) и препарат карнитина (вигозин) с учётом известных механизмов их биологической активности - вовлечение длинноцепочеч-ных жирных кислот в энергообеспечение, что особенно важно при стрессе, -оказывают регулирующее влияние на основные стороны метаболизма: от эндокринной регуляции до баланса активных форм кислорода. Они обеспечивают при стрессе сохранение продуктивности до 15,0%, предупреждают общий и отдельный клеточный лейкоцитоз до 20,0%, протестируют гипертрофию надпочечников и выброс кортикостероидов в кровь до 20,0%, нормализуют функцию глутатионового челнока.

12. Представители антиоксидантов - БХТ-Байер и динофен проявляют как прямое, так и косвенное валеопозитивное действие на организм при стрессе. Они способствуют улучшению продуктивности кур, телят, поросят на 12,0 -18,0%, нормализуют функцию печени, стабилизируют баланс активных форм кислорода.

13. Лигфол выявлен, как представитель нового поколения адаптогенов стресс-корректоров для повышения резистентности и улучшения продуктивного здоровья животных. Препарат:

- стабилизирует баланс активных форм кислорода и элементов системы антиоксидантной защиты организма при стрессе в пределах 2,0- 17,0%;

- потенцирует иммунологическую сопротивляемость организма, преимущественно на клеточном уровне до 35,0 %;

- нормализует систему воспроизводства организма, как на уровне зачатия, так и родов в пределах 12,0 - 67,0%;

- предотвращает заболеваемость системы органов воспроизводства до 20,0%;

- нормализует течение физиологического стресса, в частности у спортивных лошадей, скорейшим восстановлением уровня сердечных сокращений и дыхания в пределах 15,0 - 20,0%.

В целом, в проблеме экспериментальной и клинической фармакологии адаптации и стресса продуктивных животных показаны как сегодняшние возможности, так и завтрашние перспективы.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

1. Применять для уменьшения отрицательных последствий общего синдрома адаптации при случайных или вынужденных неблагоприятных воздействиях на продуктивных животных адаптогенные препараты.

2. Использовать в качестве адаптогенов стресс-корректоров утвержденные и разрабатывающиеся препараты: фумаровая кислота, яктон, ква-терин, вигозин, БХТ, фенибут, динофен, элеутерококк, дибазол, лигфол и другие для улучшения продуктивного здоровья животных.

3. Включить в качестве обязательного звена в технологию получения, выращивания и использования животных, использование адаптогенов, как средств улучшения продуктивного здоровья животных.

Список опубликованных работ

1. Лигфол адаптоген - стресс-корректор нового поколения. Повышение продуктивного здоровья животных/ Беркович A.M., Бузлама B.C., Мещеряков Н П.- Москва-Воронеж 2003,148 с.

2. Комплексная система мероприятий по повышению резистентности крупного рогатого скота, свиней и птиц в промышленном животноводстве (методические указания) / Главное управление ветеринарии/ Бузлама В С, Долгополое В.Н., Рецкий М.И., Агеева Т.Н., Шабунин СВ., Мещеряков Н.П., Паршин П.А, Мистюкова О.Н., Рогачева Т.Е., Кузнецов Л.С., Востроилова ГА., Бабкин Б.И., Родионов А.Н., Енин В.Е., Чумаченко В.Е., Плященко СИ., Кенигсберг Я.Э., Алехина С.К., Околелова Т.М.- Воронеж - 1990,19с.

3. Методическое пособие по изучению процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у животных/ Российская академия сельскохозяйственных наук/Бузлама B.C., Рецкий М.И., Мещеряков Н.П., Рогачева Т.Е. - Воро-неж-1997,35 с.

4. Влияние фенибута на антиоксидантную систему организма свиней при стрессе/ Рец-кий М.И., Мещеряков Н.П., Рогачева Т.Е.// Тезисы докладов. 11 Всесоюзная конференция / Биоантиоксидант. - Черноголовка, 1986, - т. 11. - с. 173-174.

5. Влияние фенибута на антиоксидантную систему организма свиней при стрессе/ Редкий М.И., Мещеряков Н.П., Рогачева Т.Е.// Тезисы докладов 11 Всесоюзная конференция / Биоантиоксидант. - Черноголовка, 1986, -т. 11. — с. 173-174.

6. Активность ферментов антиоксидантной защиты у поросят при отъемном стрессе и его профилактике / Мещеряков Н.П. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. - Воронеж, 1987. - 22 с.

7. Фенибут для профилактики технологического стресса животных / Бузлама B.C., Мещеряков Н.П., Тауритис А.К., Шабунин СВ., Редкий М.И., Рогачева Т.Е., Агеева Т.И., Мистюкова О.Н., Ихласова З.Д., Перекалин В.В. // Ветеринария, 1988. - №6, с. 46-49.

8. Регуляция системы антиоксидантной защиты, обеспечивающей антистрессовую адаптацию животных / Редкий М.И., Мещеряков Н.П., Рогачева Т.Е., Бузлама А.В. // Селекция сельскохозяйственных животных на устойчивость к болезням и повышение резистентности в условиях промышленной технологии, - М. - 1988. - с. 116-117.

9. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у морских и наземных млекопитающих / Рецкий М.И., Бузлама B.C., Мещеряков Н.П., Рогачева Т.Е. Ша-наева Л.В. // Физиология морских животных // Тезисы докладов Всесоюзной конференции -Апатиты.-1989.-с. 110-111.

10. Липидный обмен и система антиоксидантной защиты организма овец / Мещеряков Н.П., Кочетов И.А., Рецкий М.И. // Экологические проблемы фармакологии и токсикологии // Тезисы докладов научной конференции - Казань. 1990. - с. 48.

11. Применение фенибута для профилактики ранений и травм спортивных лошадей / Долгополое В.Н. Лобашова О.В., Мещеряков Н.П., Шаповалов В.Л., Бузлама B.C. // Биологические основы и технологические приемы повышения устойчивости сельскохозяйственных животных к незаразным болезням. - Воронеж, 1990, с. 37-39.

12. Влияние яктона на перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной системы у кур при транспортировке (Антистрессовый препарат) / Бузлама B.C., Рецкий М.И., Мещеряков Н П. // Итоги и перспективы научных исследований по проблеме патологии животных и разработке средств и методов терапии и профилактики. - Воронеж, 1995. с. 99-102.

13. Состояние различных звеньев антиоксидантной системы при стрессорных воздействиях на организм продуктивных животных / Рецкий М.И., Мещеряков Н П., Бузлама В С. // Итоги и перспективы научных исследований по проблеме патологии животных и разработке средств и методов терапии и профилактики. - Воронеж, 1995. с. 156-158.

14. Фармакокинетика ломадена / Бузлама В С, Востроилова Г.А., Мещеряков Н.П. // Ветеринария, 1998, №11, с. 39-41.

15. Фармакология и токсикология поверхностно-активных солей четвертичного аммония / Бузлама B.C., Шахов А.Г., Востроилова ГА., Першина СИ., Сашнина Л.Ю., Мещеряков Н.П., Бобкин В.В. // Состояние и перспективы развития ветеринарной науки России /М.,-1999;т.2,-с. 164-167.

16. Токсикологическая характеристика ломадена / Бузлама B.C., Агеева Т.И., Мещеряков Н.П., Паршин П.А., Востроилова ГА / Ветеринария, 1999; №12, - с. 41-44.

17. Эмбриотропное действие динофена (Новый синтетический фенольный антиокси-дант в опытах на белых крысах) / Бузлама В С, Мещеряков Н П., Востроилова Г.А., Рец-кий М И., Жаркой'Б.Л., Стаканов В.Я. // Ветеринария, 2000; №4, - с. 46-48.

18. Токсикологическая характеристика нового антиоксиданта динофена / Бузлама B.C., Стаканов В.Я., Мещеряков Н.П., Востроилова ГА. // Сельскохозяйственная биология, Серия Биология животных, 2001; №4 - с. 93-98.

19. Лигфол - новый адаптоген стресс-корректор / Беркович A.M., Бузлама B.C., Мещеряков Н.П., Бузлама С.В. // Материалы международной научно-практической конференции «Новые энтеросорбенты и фармакологически активные вещества и их применение в ветеринарии и животноводстве» Троицк, 26-27 июня 2002- Троицк, 2002.- с. 13-14.

20. Определение метаболического профиля животных / Шабунин В.В., Алехин Ю.Н., Шабунин СВ., Мещеряков Н.П.// Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ, 20 ноября 2002 г.

21. Адаптогены стресс-корректоры - новейший подход к защите здоровья и продуктивности животных. / Мещеряков Н.П. // Материалы международной научно-практической конференции «Новые энтеросорбенты и фармакологически активные вещества и их применение в ветеринарии и животноводстве» Троицк, 2002; с. 64-65.

22. Адаптогенное действие лигфола на кур-несушек. / Мещеряков Н.П. // Материалы международной научно-практической конференции «Новые энтеросорбенты и фармакологически активные вещества и их применение в ветеринарии и животноводстве» Троицк, 2002; с. 65-66.

23. Особенности адаптогенного стресс-корректорного действия лигфола на свиноматок / Мещеряков Н.П. // Материалы международной научно-практической конференции «Новые энтеросорбенты и фармакологически активные вещества и их применение в ветеринарии и животноводстве» Троицк, 2002; с. 110-111.

24. Применения вигозина в качестве стресс-корректора (Опыты на поросятах, цыплятах и курах) / Мещеряков Н.П. // Ветеринария, 2002; №11, - с. 14-16.

25. Препарат для профилактики, лечения селеновой недостаточности у сельскохозяйственных животных и способ его изготовления. / Шахов А.Г., Бузлама B.C., Мисайлов В.Д., Париков В.А, Шабунин СВ., Паршин ПА., Мещеряков Н.П // Патент на изобретение № 2201237,27 марта 2003 г.

26. Использование катозала для улучшения здоровья животных / Мещеряков Н.П. // Ветеринария, 2003; №11, - с. 8-11.

27. Лигфол - адаптоген стресс-корректор нового поколения для улучшение здоровья и резистентносги мглких домашних животных. Беркович А.М., Бузлама B.C., Мещеряков Н П., Бузлама СВ.// Материалы первой региональной конференции практикующих ветеринарных врачей, «Болезни мелких домашних животных», Воронеж, 18 сентя»5ря 2003 г. -Воронеж, 2003, с. 56-58.

28. Применение лигфола для повышения резистентности и продуктивности яичных кур / Мещеряков Н.П.// Материалы первой региональной конференции практикующих ветеринарных врачей, «Болезни мелких домашних животных», Воронеж, 18 сентября 2003 г. - Воронеж, 2003, с. 60-61.

29. Адаптогенное стресс-корректорное действие лигфола в пушном звероводстве / Мещеряков Н.П // Материалы первой региональной конференции практикующих ветеринарных врачей, «Болезни мелких домашних животных», Воронеж, 18 сентября 2003 г. - Воронеж, 2003, с. 58.

30. Антиоксидантное действие синтетических и природных адаптогенов на модели патологии, вызываемой окисленной олеиновой кислотой / Мещеряков Н.П.// Сьободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных/Материалы международной научно-практической конференции 21-23 сентября 2004 г., - Воронеж, 2004, с. 248-251. Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных/Материалы международной научно-практической конференции 21-23 сентября 2004 г., - Воронеж, 2004, с. 102-105.

31. Ферменты антиоксидантной защиты свиней при стрессе и его регуляции адаптоге-нами / Мещеряков Н.П.// Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных/Материалы международной научно-практической конференции 21-23 сентября 2004 г., - Воронеж, 2004, с. 102-105.

32. Яктон - адаптоген антиоксидант в птицеводстве / Мещеряков Н.П., Бузлама А.В.//Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных / Материалы международной научно-практической конференции 21-23 сентября 2004 г., - Воронеж, 2004, с. 243248.

Тип. ВГАУ, зак. 655 - 2004 г., т. 100 экз., объем 2,0 п. л.

#19734

Актуальность темы. Современная экспериментальная ветеринарная фармакология, фармакопрофилактика и фармакотерапия, подчиняясь общему историческому процессу рубежа тысячелетий человеческой цивилизации, находится на перепутье. С одной стороны огромные успехи синтетической химии и биотехнологии позволили разрабатывать и широко использовать высокоэффективные специфические средства профилактики и терапии большинства болезней животных (Натрадзе Г.Г., 1969; Червяков Д.К. и др. 1977; Сомова A.C., 1982; Ковалев В.Ф. и др., 1988; Кирютин и др., 1997; Бузлама B.C., 2003; Barlow R.B., 1957). С другой - практика интенсивного продуктивного животноводства, основанного на использовании селекционированных по признакам скороспелости и высокой продуктивности пород, линий, кроссов, показала, что такие животные не выдерживают даже непродолжительную эксплуатацию. Они оказались очень чувствительными к малейшим изменениям условий жизни. При этом быстро и массово подвергаются заболеваемости. Неадекватно реагируют на специфические средства профилактики и терапии. В результате выбраковываются или погибают в молодом и зрелом возрасте задолго до экономически целесообразных сроков использования (Смирнов A.M., 1997; Шахов А.Г., 1997; Бузлама B.C., 200; Аргунов М.Н. и др., 2001; Кашин A.C., 2002; Шкуратова И.А., 2003).

В итоге, на фоне поистине прорывных достижений селекции, биотехнологии, химии, фармакологии, больших затрат на применение вакцин и лекарств, заболеваемость рогатого скота, свиней, птицы ежегодно не уменьшается, не снижается ее массовость, особенно молодняка и маточного поголовья. Узким местом стал процесс воспроизводства поголовья (Бузлама B.C., 1997; Гамбоев Д.Д., 1997; Ануфриев А.И. и др., 1999; Федоров Ю.И. и др., 1999; Шахов А.Г. и др., 200; Мисайлов В.Д. и др.,

2000, 2001; Антипов В.А., 2001; Голиков A.B. и др., 2001; Пронин Б.Г., 2003).

Возник актуальный вопрос, от ответа на который во многом зависят перспективы сохранения и увеличения экономически выгодного и социально здорового ведения интенсивного продуктивного животноводства. В чем причина физиологического противоречия между высокой продуктивностью, скороспелостью продуктивных животных и низким уровнем их резистентности, плохим здоровьем? Исследованиями последних десятилетий (Сулейманов С.М., 1995; 2000; Жаров A.B., 1995; Рецкий М.И. и др., 2001) показано, что в основе создавшегося противоречия лежат механизмы стрессовой дезадаптации организма.

На социально-экологическом уровне они реализуются заболеваемостью, падежом животных, потерей количества и качества продукции, ухудшением продовольственной безопасности населения (Титов Ю.Т., 1997; Аргунов М.Н. и др., 1991; Шкуратова И.А., 2003).

На физиологическом уровне животные теряют или ухудшают количество и качество взаимодействия организма с изменяющимися условиями и неблагоприятными воздействиями внешней среды (Ремигуш Ф. и др., 1975; Фомичев Ю.П. и др., 1981; Эзергайль К.В. и др., 2002; Вгеа-zile Y.E., 1988; Dalke B.S. et al., 1993).

На молекулярно-биохимическом и структурно-функциональном уровнях стрессовая дезадаптация проявляется дисбалансом активных форм кислорода, мембранными нарушениями и энергетически напряженным функционированием генома и ферментов (Долгополов В.Н., 1983; Плященко С.И. и др., 1987; Рецкий М.И.,1982; 1997; Мистюкова О.Н., 1989; Бузлама B.C., 2000; Рецкий М.И. и др., 2001).

Оказалось и это подтверждается практикой, что с помощью традиционных средств и технологических приемов сгладить противоречие между высокой продуктивностью, скороспелостью сельскохозяйственных животных и необходимостью сохранения крепкого здоровья не представляется возможным. Поиск путей решения проблемы привел к адаптогенам (Дардымов И.В., 1976; Брехман И.И., 1980; 1987; Бузлама B.C., 2001).

С учетом изложенного были определены направленность исследований, их методическое и материальное обеспечение, объем, разнообразие, широта и глубина экспериментальных разработок и клинической апробации известных и новых адаптогенов в сравнительном аспекте.

Цель и задачи исследований. Цель работы - провести сравнительную экспериментальную оценку фармакологической активности известных и новых адаптогенов, изучить механизмы действия некоторых из них и провести клиническую апробацию в ветеринарной практике.

Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

- провести сравнительную экспериментальную оценку фармакологической активности известных и новых адаптогенов;

- изучить адаптогенный спектр препаратов разных химических групп, оценить соотношение их неспецифической активности и специфических особенностей;

- изучить механизмы фармакологического действия адаптогенов в зависимости от их химического строения;

- разработать показания к применению новых адаптогенов и провести их клинические испытания;

- подготовить нормативно-техническую документацию на новые препараты и представить ее на рассмотрение Департамента ветеринарии МСХ РФ с целью утверждения временного наставления по применению.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение фармакологической активности известных и новых адаптогенов. Показано, что к адаптогенам и препаратам с адаптогенной активностью относятся вещества различного химического строения. В зависимости от структуры адаптогенам свойственны различные механизмы действия: от влияния на энергетическую функцию клеток и активность генетического аппарата до погашения высокой реакционной способности излишних активных форм кислорода и повышения системы антиоксидантной защиты организма.

Практическая значимость и реализация результатов исследований.

Разработаны показания к применению ряда новых адаптогенов и проведена их клиническая апробация. Полученные результаты вошли в нормативную документацию на фумаровую кислоту, ломаден, кватерин, вигозин, фенибут, седатин, динофен, лигфол. Она рассмотрена и одобрена в 1987-2001 годах на заседаниях Ученого Совета ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии Россельхозакадемии и Ветфармбиосовета. Постоянные и временные наставления утверждены Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации.

Апробация работы. Результаты экспериментальных и клинических исследований, легших в основу диссертации, доложены, обсуждены и одобрены на: ежегодных отчетных сессиях института в 1985-2000 годах; заседаниях Ветфармбиосовета в 1988-2001 годах; на международных и Всероссийских научно-практических конференциях в г.г. Москве, Киеве, Воронеже, Санкт-Петербурге, Троицке и др. в 1985-2002 годах.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 32 научных работы, в том числе 1 монография, 2 методических рекомендаций в виде брошюр, 2 патента.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- об адаптогенной активности препаратов с различной химической структурой;

- о широте фармакологической активности различных адаптогенов и особенностях их действия в зависимости от их химического строения;

- о различиях механизмов действия изучаемых адаптогенов в зависимости от химического строения и общих принципах валеопозитивных эффектов независимо от их структуры;

- о возможностях использования адаптогенов в качестве необходимых звеньев технологического процесса при получении, выращивании и использовании сельскохозяйственных животных для улучшения их продуктивного здоровья и профилактики заболеваний.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 358 страницах стандартного компьютерного набора. Она включает введение, обзор литературы, материал, объем и методы исследований, результаты собственных исследований из 4-х глав, их обсуждение, выводы, предложения, список литературы и приложения. В общий объем работы входят 86 таблиц, 30 рисунков. В списке использованной литературы 420 источников, в том числе 174 на иностранных языках.

6. ВЫВОДЫ

1. Двухэтапная скрининговая модель основанная, с одной стороны на использовании животных, стоящих на разных ступенях эволюционной лестницы, а с другой - различных повреждающих воздействий даёт возможность объективной оценки фармакологических препаратов с целью дальнейшего изучения их адаптогенного действия.

2. Из 25 подобранных и испытанных на клеточном уровне препаратов для дальнейших исследований оставлено 12, в том числе 2 эталона- элеутерококк, дибазол и: фумаровая кислота, яктон, фенибут, като-зал, кватерин, вигозин, бемитил, динофен, БХТ-Байер, лигфол.

3. На модели иммобилизационного стресса белых крыс установлено, что отобранные препараты, каждый с учётом его индивидуальности в целом проявляют адаптогенное действие, которое характеризуется протекти-рованием:

- потери массы тела на 6,9 - 19,8%;

- гипертрофии надпочечников на 8,0 - 19,0%;

- ульцерогенеза по степени и интенсивности поражений на 17,0 — 100,0%, обширности язвообразования на 16,0 - 100,0%.

4. На модели иммобилизационного стресса белых крыс установлено ранее неизвестное свойство для адаптогенов не только протектировать, но и потенцировать инволюцию иммунокомпетентных органов. Если элеутерококк протектирует её на 35,0%, то лигфол потенцирует на 43,0%.

5. Физическо-эмоциональная нагрузка наиболее неспецифично выявляет степень повышения выносливости организма в экстремальных условиях. Здесь испытанные препараты, за исключением бемитила, не отличаются по активности более, чем в 2 раза и способствуют повышению выносливости от 13,4% до 25,0%. Бемитил на 54,5% повышает выносливость животных в сравнении с контролем при остром воздействии. Повторение нагрузки выявляет особенности каждого из препаратов.

6. Недостаточность кислорода в различных её вариантах очень остро отражает степень адаптогенной активности испытанных препаратов:

- при гипоксической гиперкапнии наиболее эффективны лигфол, дибазол, кватерин;

- при гипоксической гиперкапнии, вызванной на фоне гемолитической анемии более эффективны лигфол, кватерин, бемитил, элеутерококк;

- при гемической гипоксии наиболее активны лигфол, фенибут и ди-нофен;

- при аноксической асфиксии преимущественной активностью обладают фенибут, дибазол, лигфол;

- при аноксической асфиксии на фоне гипертермической гипоксии наиболее эффективны лигфол, кватерин, дибазол, динофен;

- наиболее неспецифичны в защите организма от кислородной недостаточности независимо от характера экстремального воздействия лигфол, кватерин.

7. Изучаемые адаптогены в целом защищают организм от неблагоприятного воздействия химической природы. Установлена высокая взаимозависимость как от препарата, так и от специфичности интокси-канта:

- при адреналиновой нагрузке, характеризующей степень гипергликемии и скорость восстановления уровня глюкозы в крови, наиболее эффективны фенибут, дибазол, элеутерококк. Активность лигфола отличается от других препаратов. В первые три часа он до 30% предупреждает повышение концентрации глюкозы в крови, а затем потенцирует её наращивание. Через 24 часа наблюдений лигфол способствует повышению уровня глюкозы в крови после восстановления адреналиновой гипергликемии в контроле на 24%;

- при атропиновой нагрузке, характеризующей увеличение частоты дыхания животных в течение 6 часов, наибольший протектирующий эффект в течение первого часа оказывают дибазол, динофен, элеутерококк и лигфол. Бемитил сохраняет повышенный уровень частоты дыхания в течение всего периода наблюдений.

- повышение в организме уровня активных форм кислорода с помощью липопероксида наиболее эффективно протектируется лигфолом и динофеном. Препараты в 2 раза снижают смертность животных в течение 3-х суток наблюдений. Бемитил потенцирует токсическое действие окисленной олеиновой кислоты на 20,0 %.

- при отравлении антихолинэстеразным ядом, хлорофосом, защитное действие оказывает лишь бемитил, который на 25,0% уменьшает смертность животных в течение 3-х суток наблюдений;

- адаптогены активно и существенно влияют на динамику медина-лового сна у животных: бемитил, лигфол и динофен на 31,9 - 20,7% удлиняют латентный период, фенибут и дибазол на 37,1 - 28,5% удлиняют продолжительность сна, а бемитил и элеутерококк - на 22,1 - 10,8% укорачивают её;

- при ДОУМГ-интоксикации, моделирующей прооксидантный стресс, по показателю выживаемости животных наиболее эффективны лигфол (181,8%), дибазол (176,9%), динофен (175,3%), яктон (171,8%), по сохранению интенсивности роста (45,0%) и предотвращению гипергликемии (концентрация глюкозы в крови на 7-й, пиковый день, в контроле 20,9±2,7 мМ/мл или 401,9% к исходному и при применении лигфола - 10,1 ±0,9 мМ/мл или 194,2 % к исходному);

- при ДФПГ-интоксикации, моделирующей блокаду анаболических процессов на уровне генома установлено, что лигфол не допускает снижения синтетических процессов и корректирует процессы энергообразования. Это выражается в интенсификации процессов анаболизма в сравнении с контролем на 25,0% и снижении уровня гипергликемии на 50,0 %.

8. Общий модуляторный и специфические механизмы адаптогенного действия испытанных препаратов выявляют перспективы их использования в практике животноводства и ветеринарии для улучшения здоровья и продуктивности.

9. Производные карбоновых кислот в основе своего адаптогенного действия имеют энергомодулирующие механизмы. Они обеспечивают 2-х - 3-х кратное повышение энергообразования при стрессе, которое нормализует баланс активных форм кислорода:

- фумаровая кислота и яктон в клинике на птице, крупном рогатом скоте и свиньях при разных видах технологического стресса сохраняют продуктивность животных до 15,0%, уменьшают заболеваемость до 40,0%, падёж-до 10%;

10. В механизме адаптогенного действия фенибута превалируют гормональные механизмы, обеспечивающие кортикостероидную регуляцию метаболизма. Они опосредованно в пределах 25,0 - 40,0% способствуют обеспечению оптимального антиоксидантнош функционирования глутатионового звена. Это позволяет использовать фенибут в клинике в качестве высокоактивного стресс-коррекгора, который не только улучшает продуктивное здоровье животных, но и способствует на уровне производителей до 15,0 - 30,0% повышения их продуктивности.

11. Аналог (кватерин) и препарат карнитина (вигозин) с учётом известных механизмов их биологической активности - вовлечение длинно-цепочечных жирных кислот в энергообеспечение, что особенно важно при стрессе, - оказывают регулирующее влияние на основные стороны метаболизма: от эндокринной регуляции до баланса активных форм кислорода. Они обеспечивают при стрессе сохранение продуктивности до 15,0%, предупреждают общий и отдельный клеточный лейкоцитоз до 20,0%, протек-тируют гипертрофию надпочечников и выброс кортикостероидов в кровь до 20,0%, нормализуют функцию глутатионового челнока.

12. Представители антиоксидантов - БХТ-Байер и динофен проявляют как прямое, так и косвенное валеопозитивное действие на организм при стрессе. Они способствуют улучшению продуктивности кур, телят, поросят на 12,0 - 18,0%, нормализуют функцию печени, стабилизируют баланс активных форм кислорода.

13. Лигфол выявлен, как представитель нового поколения адаптоге-нов стресс-корректоров для повышения резистентности и улучшения продуктивного здоровья животных. Препарат:

- стабилизирует баланс активных форм кислорода и элементов системы антиоксидантной защиты организма при стрессе в пределах 2,0— 17,0%;

- потенцирует иммунологическую сопротивляемость организма, преимущественно на клеточном уровне до 35,0%;

- нормализует систему воспроизводства организма, как на уровне зачатия, так и родов в пределах 12,0 - 67,0%;

- предотвращает заболеваемость системы органов воспроизводства до 20,0%;

- нормализует течение физиологического стресса, в частности у спортивных лошадей, скорейшим восстановлением уровня сердечных сокращений и дыхания в пределах 15,0 - 20,0%.

В целом, в проблеме экспериментальной и клинической фармакологии адаптации и стресса продуктивных животных показаны как сегодняшние возможности, так и завтрашние перспективы.

7. ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

1. Применять для уменьшения отрицательных последствий общего синдрома адаптации при случайных или вынужденных неблагоприятных воздействиях на продуктивных животных адаптогенные препараты.

2. Использовать в качестве адаптогенов стресс-корректоров утвержденные (см. приложения) и разрабатывающиеся препараты: фумаровая кислота, яктон, кватерин, вигозин, БХТ, фенибут, динофен, элеутерококк, дибазол, лигфол и другие для улучшения продуктивного здоровья животных.

3. Включить в качестве обязательного звена в технологию получения, выращивания и использования животных, использование адаптогенов, как средств улучшения продуктивного здоровья животных.

4.4.10. Заключение.

Расширение арсенала лекарств для здоровья имеет под собой ряд обоснований. Прежде всего, это экология. Лекарства для здоровья не могут быть ксенобиотиками. По крайней мере, с позиций общей токсикологии, дозирования и кумуляции. И действительно, даже в больших дозах изучаемые препараты независимо от своих индивидуальностей не проявляли патологического действия на лабораторных и продуктивных животных. Это можно констатировать как в отношении фумаровой кислоты, кватерина, так и БХТ-Байер, лигфола.

Проведённые экспериментально-клинические исследования также убедительно показали, что адаптогены при длительном применении молодым и половозрелым животным разных видов не проявляют кумулятивных эффектов. Так, фумаровая кислота, применяемая в дозе 0,1 г/кг в течение 20 дней свиноматкам и поросятам, оказывает на организм только валеопозитивное действие, улучшая продуктивное здоровье животных. Динофен скармливали в качестве антиоксидантной кормовой добавки длительно продуктивной птице. Получали не токсические, а физиологичные результаты.

Есть еще один экологический результат клинических испытаний адаптогенов. В лекарственной и промышленной токсикологии есть понятие об адаптации к ядам, как фазе интоксикации. Опыт использования классических фармакологических средств, пестицидов, удобрений в сельском хозяйстве показывает, что практически все они на том или ином этапе использования проявляют феномен адаптации организма к токсическому действию как фазу интоксикации. Адапто-гены не обладают таким эффектом независимо от фармакологически активных доз и схем применения для получения целевого эффекта. То есть они по своей сути физиологичны. Изученные препараты не оказывают отрицательного действия на систему воспроизводства животных.

Экологическая безопасность, способность регулировать общие и специфические механизмы стресс-реакции показали возможность широких клинических испытаний адаптогенов с целью профилактики заболеваний и улучшения продуктивного здоровья животных.

Так, фумаровая кислота и производное янтарной кислоты — як-тон на свиньях, крупном рогатом скоте, курах и бройлерах при разных видах технологического стресса (отъём, вакцинации, перегруппировки, транспортировка) уменьшают заболеваемость до 40%, падёж - до 10%, способствуют сохранению продуктивности - до 15%.

Фенибут, являясь представителем как карбоновых кислот, так и фенольных производных и являясь в своей основе ГАМК-эргическим средством, проявляет высокую активность в качестве адаптогена стресс-корректора. Он до 15% - 30%) повышает продуктивность производителей: быков, хряков, жеребцов и улучшает продуктивное здоровье животных.

Кватерин - синтетический аналог карнитина и вигозин - композиционный препарат последнего проявляют выраженное адаптоген-ное стресс-корректорное действие на разных видах животных и при различных неблагоприятных воздействиях. Это выражается в том, что препараты способствуют сохранению продуктивности животных на 15% - 20% и улучшению воспроизводительной способности.

Синтетические фенольные антиоксиданты БХТ-Байер и дино-фен обладают выраженным валеопозитивным действием на животный организм при стрессе. Они проявляют защитное действие на печень, способствуют улучшению продуктивности поросят, телят, кур до 20%.

Оригинален среди изученных адаптогенов стресс-корректоров лигфол. Как показано ранее, это композиция натриевых солей гуми-новых веществ с пирофосфатом натрия. Если препараты гуминовых веществ торфа, сланцевого угля, лигнина вошли в практику животноводства и ветеринарии как кормовые добавки для стимуляции продуктивности, то лигфол единственное в своём роде фармакологическое средство, используемое инъекционным способом внутримышечно. Это безвредный самопролонгированный препарат, для которого широкими экспериментальными и клиническими испытаниями установлены ряд перспективных направлений использования. Прежде всего на всех видах продуктивных животных, спортивных лошадях и пушных зверях лигфол проявил себя в качестве высокоэффективного стресс-корректора. Выявлено его высокое валеопозитивное влияние на систему органов воспроизводства у самок. Это показано на свиноматках, коровах, курах, норках. Препарт нормализует работу системы органов воспроизводства на всех уровнях: зачатия, плодоношения и родов до 60%. Он предупреждает возникновение патологии при родах до 20%. У спортивных лошадей лигфол способствует восстановлению исходного состояния работы сердечно-сосудистой и дыхательной систем до 20% быстрее.

На сегодняшнем уровне результатов исследований не совсем понятно, есть лит первичное звено в триаде валеопозитивного действия лигфола: стресс-коррекция - иммунопотенцирование - нормализация деятельности систем органов воспроизводства. Или правильнее говорить о взаимозависимых эффектах. Вероятно, решение этой сложной задачи находится впереди.

В целом, разработкой показаний к применению и успешными клиническими испытаниями большого набора известных и новых адаптогенов стресс-корректоров показана необходимость и перспективность их введения в качестве обязательных, необходимых звеньев в современные технологии получения, выращивания и использования животных для улучшения их продуктивного здоровья.

5. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Процесс получения, выращивания и использования продуктивных животных независимо от их продуктивности, интенсивности и особенностей технологии практически постоянно сопровождается необходимостью приспособления организмов к изменяющимся условиям и неблагоприятным воздействиям среды обитания. Рядом фундаментальных исследований выявлено значительное разнообразие ответных реакций организма в динамике приспособления, адаптации. Это и спринтерский, и стайерский, и смешанный типы по Казначееву В.П. (1977). Мельников В.Н. (1977) трактует многоуровневый биологический ответ на внешнее воздействие с целью приспособления, как, по меньшей мере делящийся на три категории: первично, вторично изменяющиеся показатели и вовсе не реагирующие характеристики гомеостаза. По Гаркави Л.Х. с соавт. (1979) существует закономерность возникновения и развития двух качественно отличающихся общих неспецифических приспособительных реакций: тренировки и активации.

Однако всё известное разнообразие биологического реагирования достаточно полно сводится к общему синдрому адаптации (ОАС) или стресс-синдрому, напряжению, теорию которого достаточно фундаментально разработали выдающийся Ганс Селье и его многочисленные ученики и последователи во многих странах мира. Одним из фундаментальных положений данной теории, охватывающим проблему общей резистентности, неспецифически повышенной сопротивляемости - НСПС и другие является, выдвинутое Аршавским И.А. понимание стресса, как физиологического и патологического явления. Причём, в первом случае фаза шока стадии тревоги быстро и плавно переходит в противошок. Аларм реакция перерастает в стадию резистентности и организм, таки образом, сформировывает новую норму, адекватную изменившимся условиям существования. Во втором случае по разным причинам (сильный, экстремальный стресс-фактор - низкая резистентность) фаза шока не трансформируется в противошок, не формируется новый уровень резистентности. После фазы шока возникает стрессовая дезадаптация, как предшественник нозологически дифференцируемой патологии (Бузлама B.C., 1986-2002).

Главной задачей создания, изучения и использования адаптогенов и является недопущение, предупреждение, профилактика перерастания фазы шока в стрессовую дезадаптацию или уменьшение её отрицательных последствий. Именно с этих позиций адаптогены оцениваются не в качестве панацеи, а как лекарства «не от болезней, а для здоровья». В отношении сельскохозяйственных животных можно вести речь об использовании адаптогенов для сохранения и улучшения продуктивного здоровья.

При внесении своего вклада в решение данной проблемы выполнены задачи по скринингу адаптогенов, изучению фармакологического спектра действия в зависимости от индивидуальных особенностей, изучению отдельных сторон механизма действия, разработке показаний к применению новых адаптогенов и их клиническим испытаниям.

В результате при оценке активности более 20 препаратов по сравнению с общеизвестными эталонами установлено, что двухэтапная скринин-говая модель позволяет успешно качественно и количественно оценивать испытуемые вещества. Уже на свободноживущих клетках Paramecium cau-datum выявлены наиболее активные препараты. Показано, что защитное действие веществ не укладывается в жесткие рамки принципа «да — нет». Даже по результатам оценки небольшой выборки различных веществ, как по химической индивидуальности, так и по происхождению (природные, модифицированные природные, синтетические), их можно распределить, а несколько групп: 1- индифферентные, 2 - токсичные, проявляющие вспышку защитного действия, как фазу интоксикации; 3 — обладающие тенденцией активности (используемые клетками в качестве пластического материала при внесении в среду в больших концентрациях); 4 — активные.

Опыты на следующем этапе с использованием классической модели иммобилизационного стресса и в качестве ориентира - известных и широко применяемых в клинике адаптогенов - элеутерококка (природный сложно компонентный препарат, основным действующим началом которого являются гликозиды) и дибазола (синтетический препарат, применяющийся в качестве адаптогена и гипотензивного средства, по структуре — 2-бензилбенз-имидазол) позволили подтвердить не только наличие адапто-генного действия у выбранных препаратов, но и выявить их индивидуальность.

Так, при оценке влияния иммобилизационного стресса белых крыс на массу тела животных, как наиболее интегральный показатель среди всех изучаемых, установлено, что за исключением бемитила, все препараты, как и эталоны протестируют валеонегативный процесс снижения массы тела при остром экстремальном воздействии. Равны с элеутерококком или более активны лигфол, фумаровая кислота, фенибут и кватерин. Несколько в меньшей степени проявляют валеопозитивное действие, сравнимое с активностью дибазола, динофен и яктон.

При этом важно подчеркнуть, что по отношению к надпочечникам все испытанные препараты, как и эталоны, протектируют стрессорную гипертрофию. Однако активность адаптогенов, как и по отношению к изменениям массы тела, существенно различается. Высокоактивен кватерин. Он практически предотвращает гипертрофию надпочечников при экстремальном воздействии. Слабым протективным эффектом обладает бемитил. Остальные препараты сравнимы по активности с эталонами. Следует отметить, что протективная активность адаптогенов по отношению к надпочечникам, не всегда параллельна с таковой в отношении к потере массы тела.

Известно что, острый стресс в фазе шока аларм-реакции вызывает инволюцию иммунокомпетентных органов, в частности, тимуса и селезенки. Это обусловлено необходимостью повышения неспецифического клеточного иммунитета для сохранения гомеостаза и предотвращения перехода стресса в патологию. Все испытанные адаптогены, за исключением лигфола, в той или иной степени предотвращали инволюцию тимуса и селезенки. Что касается лигфола, то если сопоставить полученные данные с литературными (Беркович A.M., 2003) то можно отметить возможность некоторого переосмысливания отношения адаптогенов к системе иммунологической резистентности млекопитающих. Лигфол потенцирует инволюцию иммунокомпетентных органов.

Стрессогенный ульцерогенез имеет широчайшее распространение. Это обусловлено тем, что большинство населения цивилизованных стран весь свой век проживает в состоянии между нормой и патологией, здоровьем и болезнью. То есть в состоянии острого и хронического стресса (Кириллов, О.И.; Казначеев,В.П.; Бузлама, B.C.). Известно, что почти у каждой откормочной свиньи на убое обнаруживают язвы желудка, кровоизлияния. Это, естественно, снижает продуктивность животных, увеличивает затраты кормов на единицу продукции и риск возникновения массовых желудочно-кишечных инфекций и других заболеваний.

Проведенные опыты показали, что все испытанные адаптогены протестируют стрессогенный ульцерогенез. Хотя степень защитного действия колеблется в широких пределах. Так, лигфол, динофен и кватерин полностью предотвращают язвообразование в желудке белых крыс при иммоби-лизационном стрессе. Сопоставимы по действию с эталонами фумаровая кислота, динофен. Менее активен ястон. Мало активен бемитил.

Результаты расчетов активности препаратов по изученным показателям в сравнении с контролем, принятым за 100% показывают, что большинство средств по стресс-корректорному действию и по большинству показателей идентичны эталонам, а некоторые существенно активнее их. Несколько иное отношение к коррекции иммобилизационного стресса имеют бемитил и лигфол. Бемитил выделяется среди изученного ряда препаратов по всем показателям. Являясь по своим основным фармакологическим свойствам психоэнергизатором, он способствует снижению массы тела при стрессе, почти не предупреждает гипертрофию надпочечников, более сильно, чем другие адаптогены не допускает инволюции тимуса, мало обеспечивает ульцеропротективный эффект во всей его разносторонности.

Лигфол наравне с эталонами протестирует снижение массы тела животных при стрессе и гипертрофию надпочечников. Но в противоположность остальным адаптогенам он существенно, в 1,75 раза по сравнению с контролем и в 2,43 в среднем в отношении всех других испытанных препаратов потенцирует инволюцию тимуса. Процесс ульцерогенеза лигфол, как кватерин и фенибут полностью предупреждает.

В целом, проведенные исследования дают основание для некоторых обобщений. Установлено, что все испытанные препараты в той или иной степени подобны эталонам. Выявлены существенные особенности в действии отдельных из них, которые при подтверждении в результате дальнейшего изучения могут расширять и уточнять понятие об адаптогенах с учётом новизны и оригинальности этой фармакологической группы лекарственных препаратов.

Для решения следующей задачи проведены экспериментальные исследования по сравнительному изучению адаптогенного спектра и биоспецифичности известных и новых препаратов на лабораторных животных.

С использованием трёх групп острых экстремальных воздействий (физическая перегрузка, кислородная недостаточность и химическая интоксикация) в 14-ти их разновидностях с оценкой адаптогенной активности 12-ти веществ, перечень которых включает два эталона и 10 в той или иной мере известных и новых фармакологических средств позволили высветить ответы на ряд принципиальных и частных вопросов теории и практики адаптогенного спектра и биологической специфичности препаратов, повышающих резистентность организма при стрессе.

Прежде всего, показано, что все испытанные средства способствуют мобилизации защитных резервов организма при экстремальном воздействии. Это сопровождается удлинением жизни, повышением жизнеспособности, выживаемости, выносливости. Принципиально это не зависит от вида животных, характера нагрузки и её степени (в допустимых для жизни пределах).

По данному признаку, характеризуемому как адаптогенное стресс-корректорное действие, испытанные препараты можно несколько условно, с учётом параллельного испытания эталонов, подразделить (также с учётом характера нагрузок) на некие группы. Это: подобные элеутерококку, подобные дибазолу, со слабой, средней, высокой активностью.

Принципиальным положением, вытекающим из полученных результатов, является то, что адаптогены являясь в своей сути препаратами «не от болезней, а для здоровья» не обладают универсальными качествами «панацеи». Их индивидуальность зависит от структурно-физических свойств, характера повреждающего агента, степени экстремального воздействия. Так, при физическо-эмоциональной нагрузке, выявляющей выносливость, показано, что данная модель обладает некоей неспецифичностью. Как эталоны, так и испытуемые препараты все без исключения в пределах 13- 50% способствуют повышению выносливости организма в экстремальных, но не специфически агрессивных условиях. Можно рассуждать о том, что в данном случае и, вероятно подобных ему, достаточно базовых регуляторных механизмов для проявления валеопозитивных эффектов, характеризующих препараты, как адаптогены.

Более выраженная биологическая специфичность выявлена у изучаемых адаптогенов при оценке влияния их на течение острой кислородной недостаточности и использованием различных моделей от мягкой (ги-поксическая гиперкапния) до очень жёстких (аноксическая асфиксия простая и усложнённая). Оценка действия испытуемых препаратов по одному, также жесткому, показателю позволяет сделать объективный сравнительный анализ полученных результатов.

Прежде всего, можно констатировать, что ряд изучаемых средств, в том числе эталон - элеутерококк на отдельных моделях кислородной недостаточности не только не проявляют защитного действия, но даже потенцируют гибель животных. Это особенно характерно для препаратов, проявляющих (пусть по разным механизмам) психоэнергизирующее действие. К ним относятся, прежде всего, бемитил, карбоновые кислоты, як-тон, катозал. Установлена и другая группа адаптогенов: эталон — дибазол, кватерин, фенибут, имеющих в своём фармакологическом действии обратный эффект. Эти препараты, как правило, повышают выносливость организма при кислородной недостаточности. Интересно, что адаптогены, известные как антиоксиданты (лигфол, динофен, БХТ-Байер) в большинстве случаев проявляют защитное действие. Ещё одну особенность следует отметить. При непрямой, а предварительно осложнённой кислородной недостаточности адаптогены ведут себя несколько по иному. Они выражено проявляют защитный эффект.

Для оценки адаптогенной активности и биоспецифичности изучаемых препаратов подобрали модели химических нагрузок и токсикантов, существенно различающихся друг от друга по физико-химическим характеристикам и механизмам действия. В результате установлено, что и в этом случае у практически всех изучаемых препаратов выявлены общие черты, характеризующие их, как адаптогены стресс-корректоры, так и особенности действия, позволяющие говорить об индивидуальности. Адапто-генные препараты способствуют повышению выносливости и выживаемости организма несмотря на узкую специфичность экстремального воздействия, например, таких токсикантов, как окисленная олеиновая кислота, хлорофос, мединал. В то же время их применение обеспечивает сохранение специфического гомеостаза при других нагрузках. Например, они способствуют сохранению уровня глюкозы в крови при адреналиновой нагрузке, ДОУМГ-, ДФПГ-интоксикации, дыхательного гомеостаза при атропиновой нагрузке. Для испытанных препаратов характерно поддержание динамики роста молодых животных на фоне угнетающего действия токсикантов.

Нельзя не отметить, что и при химическом неблагоприятном воздействии можно выделить препараты с более широким спектром действия и обладающие выраженной специфичностью. Так эталоны, кватерин, кар-боновые кислоты, антиоксиданты проявляют большую неспецифичность. В то же время антиоксиданты (динофен, лигфол) активнее защищают организм от неблагоприятного действия прооксидантов - ООК и ДОУМГ. Бемитил мало активен при адреналиновой нагрузке, но эффективен на модели мединалового сна. При атропиновой нагрузке бемитил практически индифферентен, а фенибут, дибазол, лигфол активно способствуют сохранению дыхательного гомеостаза.

В целом, с использованием химических нагрузок и токсикантов дополнительно подтверждено принципиальное положение о том, что адап-тогены — это препараты, обладающие широким спектром стресс-корректорного действия, и одновременно сохраняют биологическую специфичность в треугольнике: организм - адаптоген - изменяющиеся условия и неблагоприятные воздействия внешней среды. Это важно как при изучении особенностей их механизма, так и разработке показаний к применению. Полученные результаты согласуются с данными по классическим адаптогенам, а также во многом уточняют понятие о данной группе лекарственных средств.

Отдельные стороны фармакохимических механизмов действия новых адаптогенов изучены с учётом их активности, перспективности использования в клинической ветеринарии, химических особенностей. Для этого препараты несколько условно распределили в три группы. В первую группу вошли производные карбоновых кислот: 1 - трансэтилен-1,2-дикарбоновая, фумаровая кислота; 2 - сукцинат моно(2-диметиламино) этиловый эфир этан-1,2дикарбоновой кислоты, яктон; 3 - (3-фенил, у-аминобутан карбоновая кислота, фенибут. Во вторую группу взяты аналоги карнитина: 1 - /3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата/ дигидрат, кватерин и 2 - композиционный препарат карнитина, /3-(2,2,2- триметил-гидразиний) пропионата/ хлорида, (3-гидроксибутиробетаина - карнитина. Третью группу составили модифицированные природные и синтетические производные фенолов: 1 - 2,6-дитретбутил-4-нонилфенол, динофен, БХТ, катозал, бемитил и 2 - гуминовые вещества, лигфол.

Проведено разностороннее изучение механизмов действия адаптогенов, но стержнем исследований явилось изучение в организме изменений активных форм кислорода и системы антиоксидантной защиты.

В результате установлено влияние фумаровой кислоты на отдельные показатели обменных процессов в организме на различных стадиях течения общего синдрома адаптации. Препарат в фазе шока реакции тревоги протектирует снижение массы тела молодых свиней при отъёме, транспортировке, а затем способствует его росту. У контрольных животных в фазу шока стресс-реакции надпочечник увеличивается более, чем на 25%. При этом содержание кортикостероидов в нём падает на 30%. В крови снижается содержание аскорбиновой кислоты, уровень аденилатов. Резко возрастает содержание молочной кислоты и за сёт этого соотношение лак-тат/пируват. Фумаровая кислота в разной степени протектирует эти изменения, способствует переходу организма в фазу противошока, а затем более оптимальному формированию стадии резистентности. Это подтверждается динамикой показателей глутатионового челнока системы антиок-сидантной защиты. У контрольных животных содержание глутатиона восстановленного и соответственно глутатионредуктазы в фазу шока и в последующем в первые сутки после стресс-воздействия возрастает до 60%. При этом, уровень глутатионпероксидазы падает. Фумаровая кислота хотя и не полностью, но предупреждает эти изменения.

По механизму действия яктона можно отметить, что если у контрольных животных гипергликемия в фазу шока аларм-реакции достигает 50%, то у опытных 20%. Возрастание уровня малонового диальдегида составляет 25%, а у опытных он даже уменьшается. Уровень витамина Е в крови у контрольных особей возрастает на 40%, а у опытных - на 10%. Общая направленность стресс-протективного действия яктона, как представителя адаптогенов из группы карбоновых кислот подобна фумаровой кислоте. У них наряду с существенным энергорегулирующим действием или благодаря нему, заметно существенное валеопозитивное влияние на баланс системы ПОЛ-АОЗ.

Фенибут занимает особое положение в группе препаратов с адап-тогенным действием. По химическому строению - это и амин, и масляная, карбоновая кислота, и фенольное производное. По основному фармакологическому действию это ГАМК-регулятор сна у млекопитающих и птиц, фенольный радикал которого способствует проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер. Но это и адаптогенный препарат, что хорошо показано ранее. И одной из сторон его механизма действия является регуляция существования и уровня активных форм кислорода в организме. Это наглядно показано анализом корреляционных взаимоотношений вторичных продуктов ПОЛ со звеньями глутатионового челнока в фазу шока стресс-реакции у поросят.

Как известно, кватерин является синтетическим аналогом гамма-бутиробетаина (гамма-триметиламино-бета-оксибутирата), карнитина. Его основной функцией в организме является перенос в митохондрии по принципу челночного механизма длинноцепочечных ацильных остатков жирных кислот, которые особенно лимитируют энергообразование при стрессе. Кватерин предупреждает потерю массы тела при стрбессе, а затем способствует её росту. Препарат предупреждает мобилизацию аскорбиновой кислоты и кортикостероидов в кровь, уменьшает гипертрофию надпочечников и гипергликемию, поддерживает баланс в системе ПОЛ-АОЗ. Нормализующее валеопозитивное действие кватерина при стрессе вероятнее всего опосредовано полноценным энергетическим обеспечением процесса мобилизации организма при стрессе.

По химическому строению динофен - аналог широко известного антиоксиданта ионола (БХТ-Байер, БОТ, дибунол). Динофен является носителем шести метальных групп и длинноцепочечного углеводородного радикала. Полученные материалы показывают, что динофен почти в 2 раза предупреждает потери массы тела при остром стрессе. Если стресс в проведённом опыте вызвал гипертрофию надпочечников в 1,7 раза, то динофен уменьшил её до 1,3 раза. Препарат способствовал нормализации уровней аланинаминотрансферазы, липидов, малонового диальдегида в крови. В то же время, его применение обеспечивало сохранение в печени витами-нов-антиоксидантов А и Е.

Заметно нормализующее и потенцирующее действие динофена на показатели ферментативного звена системы антиоксидантной защиты, обеспечивающей нормализацию активных форм кислорода на разных уровнях их генерации.

Одним из адаптогенов стресс-корректоров нового поколения является лигфол. Это комплексный препарат, в основе которого лежат гумино-вые вещества. Они являются полимерами с большой молекулярной массой и сложной, неопределённой, по крайней мере не похожей на нуклеиновые кислоты, белки, полисахариды структурой.

Гуминовые вещества широко распространены в природе, являются основой плодородия почв, а их фенольные моно- и олигомеры потребляемые животными с растительной пищей обеспечивают их здоровье.

Результаты эксперимента с формалиновым воспалением, достаточно удовлетворительно объясняют механизм действия лигфола. Сформировали четыре группы животных: 1 — интактные; 2 - контроль-1, у которых вызывали абсцесс, но им не применяли лигфол; 3 - контроль-2, у которых не вызывали абсцесс, но которым вводили лигфол и 4 - опыт, которым вводили лигфол и у которых вызывали абсцесс. На животных провели большой комплекс исследований. Установлено, что стерильное абсце-дирование сопровождается повышением уровня малонового альдегида в крови. Применение лигфола предупреждает этот процесс. Препарат, повышая активность глутатион редуктазы и каталазы у нестрессированных животных, не только не допускает увеличения их активности при стрессе, но наоборот, способствует снижению. Под влиянием лигфола, несмотря на асептичность воспаления, активизируется клеточный и гуморальный иммунитет. Адаптоген способствует активной миграции фагоцитов к очагу повреждения.

Обобщив разносторонний и разноуровневый материал, с учётом перспективности широкого использования лигфола в ветеринарной практике для повышения резистентности и улучшения продуктивного здоровья животных, разработана гипотеза механизма адаптогенного стресс-корректорного действия лигфола.

Известно, что определённый, постоянно протекающий уровень процессов преобразования активных форм кислорода неотъемлем от нормальной жизнедеятельности. В то же время, для общего синдрома адаптации (стресса) и его перехода в нозологически дифференцируемую патологию активизация свободнорадикального окисления липидов, особенно мембранных структур, является одним из наиболее общих неспецифических, стержневых механизмов повреждения. Поэтому его управление вра-чебно-биологическими приёмами наиболее перспективно при стремлении сохранить здоровье и на фоне изменяющихся условий и неблагоприятных воздействий внешней среды.

Изучение лигфола показало, что его можно отнести к последнему поколению самых современных адаптогенов стресс-корректоров, т.е. средств не столько от болезней, сколько для здоровья. Проведенные эксперименты дали основание выдвинуть гипотезу иммуно-антиоксидантных механизмов валеопозитивных эффектов препарата. Они в своей основе заключаются в следующем.

Слагаемыми стресс-корректорного действия лигфола являются протективная и потенцирующая активность. При этом существенно, что протективное действие (предотвращение гипертрофии надпочечников, ан-тиульцерогенное) носит сберегающий регуляторно-энерго-пластический характер. Потенцирующая активность (в первую очередь мобилизация клеточного звена иммунитета) способствует повышению защитных сил организма.

Лигфол является биологически активным препаратом с широким спектром адаптогенного действия. Опыты на различных моделях экстремальных воздействий (иммобилизация, эмоционально-физическая нагрузка, кислородная недостаточность, поражения окисленной олеиновой кислотой и других) показали, что с учётом особенностей условий применения препарата и характера стрессора лигфол проявляет в разной степени, но обязательно защитную, стресс-корректирующую активность.

В то же время, существенные изменения активности, связанные с продолжительностью периода после введения препарата до неблагоприятного воздействия, во время или после него, часто вне зависимости от дозы в пределах 1,0 - 100,0 мг/кг с феноменом «оттягивания» эффекта, говорит о неоднозначности, сложности и даже поэтапности действия различных составных частей препарата с одной стороны, а с другой — пролонгированное™ и выраженного последействия.

Вышеизложенное позволяет предположить, что лигфол, проявляет в организме двойственный характер воздействия на окислительный метаболизм с преобладанием про- или антиоксидантной активности в зависимости от концентрации и химической природы окислителя. Этим он выделяется из ряда классических антиоксидантов-ингибиторов ПОЛ, являясь, своеобразным регулятором свободнорадикальных реакций.

На уровне здорового интактного организма прооксидантный эффект лигфола носит позитивный характер, так как обеспечивает стимуляцию метаболических, энергетических и пластических процессов, за счёт активации не ферментативного окисления и тем самым является неспецифическим стимулятором антиоксидантной системы организма.

В условиях повышенной генерации в организме активных форм кислорода, когда цепной самоиндуцирующийся механизм свободнорадикальных реакций выходит за пределы стационарного уровня, лигфол проявляет ингибирующее действие на них, обрывая цепь окисления на стадии её продолжения.

Полученные результаты позволяют утверждать, что лигфолу присуща разносторонняя иммуномодулирующая активность, как с позиции действующих начал (полимерные молекулы, антирадикальное, антиокси-дантное, прооксидантное действие), так и результирующей реакции. Здесь и потенцирование инволюции иммунокомпетентных органов (тимус, селезёнка) при стрессе, активный лейкоцитоз и фагоцитоз на месте введения препарата и в патологическом очаге, активизация гуморального иммунитета.

Обобщённый анализ результатов фармакологического изучения лигфола как адаптогена стресс-корректора приводит к следующему:

1. На месте введения лигфол вызывает активный прилив крови и выход фагоцитов из сосудов в межклеточную жидкость, где и сосредоточены полимерные молекулы гиминовых веществ лигфола.

2. Далее процесс начинает идти по типу цепной реакции.

2.1. Низкомолекулярные олигофенольные производные постепенно всасываются в кровь, попадают в печень и другие ткани, где действуют как естественные фенольные антиоксиданты и детоксиканты, постоянно попадающие в организм с растительной пищей.

2.2. Полифенольные производные (гуминаты), не попадающие в организм через пищеварительный тракт, на месте инъецирования активно фагоцитируются. Здесь процесс снова раздваивается.

2.3. Часть фагоцитов, поглотивших фенольные полимеры, возвращаются в кровь и, при наличии патологического очага, накапливаются в нём.

2.4. Другая часть разносится по всему организму.

2.5. Часть фагоцитов, поглотивших препарат, остаётся на месте инъекции.

2.6. Туда же устремляются свежие клетки.

3. В фагоцитах гуминовые вещества поглощаются лизосомами и подвергаются лизису. Содержимое лизосом экструдируется в цитоплазму, затем кровяное русло и, в конечном итоге, попадает в виде моно- и олиго-меров в патологический очаг, органы и ткани.

4. Этот процесс возобновляется и продолжается непрерывно, пока на месте инъекции остается хотя бы одна молекула гуминового вещества.

На основе экспериментально-фармакологических и фармако-биохимических исследований проведены разработка показаний к применению и клинические испытания на яйценоских курах и бройлерах, молочных коровах, телятах, свиньях, поросятах, лошадях, пушных зверях десяти препаратов с адаптогенными стресс-корректорными свойствами: фумаро-вой кислоты, кватерина, яктона, фенибута, вигозина, динофена, катозала, бемитила, БХТ-Байер, лигфола.

Производственные испытания на разных видах, поло-, возрастных и технологических группах при различных изменяющихся условиях и неблагоприятных воздействиях внешней среды, на разных стадиях и фазах общего синдрома адаптации показали, что все адаптогены независимо от своей индивидуальности, в той или иной, но практически значимой степени предупреждали отрицательные последствия стресс-реакции, не допускали возникновения стрессовой дезадаптации, способствовали сохранению продуктивного здоровья животных.

Так, фумаровая кислота, применяемая свиноматкам при опоросе и в течение подсосного периода способствует увеличению сохранности поросят на 7,0% и повышению интенсивности их роста на 10,1% . При введении её в рацион поросят-отъёмышей сохранность возрастает на 0,9% , переводится на доращивание деловых поросят на 7,3% больше со среднесуточным приростом массы тела на 10,9% выше. Показано, что фумаровая кислота является препаратом, хорошо вписывающимся в технологию производства премиксов и комбикормов. Она мало влажна, имеет достаточный угол естественного откоса, хорошо распыляется, не слёживается. Фумаровая кислота не оказывает отрицательного влияния на сохранность витаминов в премиксе.

Применение кватерина цыплятам-бройлерам из расчёта 0,1 — 1,2г на 1кг сухого корма способствует снижению падежа и увеличению сохранности до 7,9%.

На примере фенибута показано, что применение адаптогенов способствует уменьшению отрицательного влияния ветеринарно-технологических обработок стрессогенного характера на качество спермопродукции у хряков, быков, жеребцов. Это обеспечивает сохранение объёма эйякулята на 5,1 - 13,9% по сравнению с контролем. Концентрация спермиев увеличена на 13,4 - 20,1%. Общее количество сперматозоидов в эйякуляте выше, чем в контроле на 18,4 - 32,1%.

Адаптогены - антиоксиданты (динофен, .БХТ-Байер) не только способствуют повышению продуктивности, но и улучшают её качество. Так, применение препарата БХТ-Байер курам-несушкам на 0,1% повышает сохранность птицы, на 2,33г увеличивается среднесуточный прирост массы тела молодок. Яйценоскость возрастает на 9,8%. Увеличивается средняя масса снесённого яйца на 1,2г по сравнению с контролем. В яйцах, снесённых птицами, получавшими адаптоген, содержание в желтке каро-тиноидов возрастает на 3,7%, витаминов - А - на 9,4%, В2 - на 43,3%. Снижается кислотное число желтка, увеличивается относительная масса белка в яйце. Положительное влияние антиоксиданта на продуктивность кур в определённой степени обусловлено тем, что введённый в комбикорм, он стабилизирует его и обеспечивает повышение сохранности нём биологически активных веществ. Это наглядно показано на рисунке 19. Адаптоген в 2,2 раза повышает сохранность витамина А в комбикорме при хранении его в экстремальных условиях.

Инъекционный препарат лигфол - продукт гуминовых веществ с комплексным иммуно-антиоксидантным механизмом валеопозитивного действия, является адаптогеном стресс-корректором нового поколения. Препарат испытан в производстве на: коровах и свиноматках при физиологическом стрессе, вызванном процессом отёла и опороса; на курах для стабилизации яйценоскости при её спаде; на поросятах-отъёмышах с низкой резистентностью; на откормочных быках; на спортивных лошадях для обеспечения физиологичности тренинга; на пушных зверях - норках для обеспечения физио- логического течения гона и процесса щенения. В результате показано, что во всех случаях применение лигфола обеспечивает уменьшение отрицательного влияния на организм изменяющихся условий и неблагоприятных воздействий внешней среды. Нижеприводимые примеры наглядно подтверждают данный тезис.

Лигфол, введённый коровам за 20-25 дней до отёла обеспечивает физиологическое течение родов. Это выражается в ускорении отделения последа в 1,8 раза, резком уменьшении количества животных с задержанием последа. Ускоряется субинволюция матки В результате всего этого у коров отёл не осложняется послеродовым эндометритом. И как следствие, ускоряются сроки плодотворного осеменения в 1,4 раза.

Лигфол, применённый спортивным лошадям перед нагрузкой при тренинге способствует меньшему учащению сердечных сокращений сразу после пробега на 13,9% и ускорению восстановления исходного статуса на 10 минут по сравнению с контрольными животными. Аналогично влияние адаптогена на частоту дыхания. Если через 10 минут после нагрузки число дыхательных движений у контрольных лошадей возрастает в 5 раз, то у животных, которым вводили лигфол — в 3,5 раза. Восстановление дыхания у опытных животных также происходит быстрее, чем у контрольных.

Испытания на коровах, свиноматках, курах, норках показали перспективность использования лигфола для нормализации процесса воспроизводства. Применение адаптогена норкам перед гоном в последующем обеспечивает нормализацию процесса щенения. Это выражается в уменьшении количества неоплодотворившихся и абортировавших самок на 16,4%, увеличении родившихся щенят на 16,7%, уменьшении мёртворож-даемости на 14,5%, увеличении выхода щенят к отъёму на 13,0%, уменьшении падежа самок за период плодоношения в 2 раза. В несколько меньшей степени, но также эффективно применение лигфола беременным норкам за 20 дней до щенения. Это способствует увеличению количества ощенившихся самок на 5,0%, уменьшению мёртворождаемости в 1,8 раза, предупреждает падёж самок.

В целом, результаты клинических исследований показывают перспективность использования адаптогенов, как одного из звеньев технологии ведения животноводства для ветеринарного обеспечения продуктивного здоровья.