Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.03) на тему:Разработка пробиотического препарата окарин для медицины и ветеринарии
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 16.00.03
Оглавление диссертации Кульчицкая, Марина Александровна :: 2002 :: Нижний Новгород
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Микрофлора кишечника и ее роль в обеспечении состояния здоровья организма хозяина
1.1.1. Колонизационная способность нормальной микрофлоры
1.1.1.1. Адгезивная активность
1.1.1.2. Антагонистическая активность
1.1.2. Нарушения колонизационной резистентности кишечника
1.1.2.1. Дисбактериоз и его клинические проявления у людей
1.1.2.2. Дисбактериоз в животноводстве.
1.2. Пробиотики в системе мер по коррекции микробиоценоза кишечника при дисбактериозах
1.2.1. Колисодержащие препараты
1.2.2. Технология производства препаратов-пробиотиков
1.2.3. Новый препарат-пробиотик окарин
2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы и методы
2.2.1. Материалы
2.2.2. Методы
2.2. Доклиническое изучение окарина
2.2.1. Биологическая характеристика производственных 43 штаммов, входящих в состав окарина
2.2.1.1. Морфолого-биохимическая характеристика штаммов Escherichia coli Г-35-1/59, Г-35-2/60, Г-35-3/61 и Enterococcus faecalis Г-35-4/
2.2.1.2. Геномная характеристика штаммов Escherichia coli Г-35-1/59, Г-35-2/60, Г-35-3/61 и Enterococcus faecalis Г-35-4/
2.2.2. Специфическая активность окарина, как комплекса 49 бактериальных культур
2.2.2.1. Антагонистическая активность штаммов окарина к штаммам эубиотикам.
2.2.2.2. Антагонистическая активность штаммов окарина к тест-культурам (патогенным и условно-патогенным)
2.2.3. Изучение лизогенности культур окарина на разных 52 этапах технологического процесса
2.2.4. Изучение доклинической безопасности культур окарина
2.2.4.1. Изучение острой и хронической токсичности
2.2.4.2. Изучение безвредности
2.2.4.3. Изучение токсигенности
2.2.4.4. Изучение вирулентности
2.2.4.5. Изучение аллергенности
2.3. Создание промышленной технологии получения окарина
2.3.1. Определение оптимальной среды культивирования
2.3.2. Разработка промышленной технологии
2.3.3. Создание новых лекарственных форм
2.3.3.1. Таблетированная форма
2.3.3.2. Порошки
2.3.3.3. Суппозитории
2.3.4. Разработка методов контроля разных лекарственных 84 форм окарина
2.4. Клиническое изучение эффективности окарина 90 2.4.1. Апробация окарина в ветеринарной практике
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Введение диссертации по теме "Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология", Кульчицкая, Марина Александровна, автореферат
Фундаментальные исследования современной биологической и медицинской науки, успехи в познании многогранных аспектов взаимоотношений макро- и микроорганизмов позволили разработать и внедрить в практику здравоохранения и ветеринарии новый класс биопрепаратов - пробиотики, основу которых составляют живые микробные культуры, обладающие комплексом полезных для макроорганизма свойств (18,183,190,191).
Настоящее время ученые называют "наступающей эпохой пробиотиков", биопрепараты широко применяются в медицине и ветеринарии большей частью для коррекции микрофлоры желудочно-кишечного тракта (6,77,190). Накоплен достаточный опыт применения пробиотиков как альтернативы антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам противобактериального действия. Например, только в России в медицинской практике зарегистрировано и используется 18 биопрепаратов данного класса, в странах ЕЭС - более 20 различных пробиотиков (170), в ветеринарной практике около 50 (105,150). Практика применения пробиотиков из различных видов штаммов нормофлоры показала их положительное влияние на кишечный микробиоценоз, повышение общей резистентности организма (17,147). По данным ряда исследователей (25,40,183) эффективность бактерийных препаратов определяется биологическими свойствами входящих в них штаммов.
Однако до сих пор не разработаны единые принципы отбора новых перспективных штаммов для изготовления пробиотиков и контроля производственных штаммов, также требуют совершенствования методы и критерии оценки биологических свойств обеспечивающих безопасность и лечебную эффективность препарата (72,78). В связи с этим, проблема конструирования и использования экологически безопасных пробиотиков из представителей нормальной микрофлоры в настоящее время чрезвычайно актуальна. До настоящего времени отсутствует достаточная ясность как в представлениях о степени эффективности бактериальной терапии при тех или иных видах патологии, так и в трактовке механизмов ее действия.
Кроме того, исследователи считают, что современные пробиотики часто имеют ряд недостатков: длительность применения, плохая приживляемость в кишечнике из-за низкой колонизирующей способности (малая адгезивность и скорость роста); применяемые препараты действуют только на отдельно взятые виды патогенных микроорганизмов; плохое качество препарата, т.е. малое или очень большое количество живых микробных клеток в дозе или контаминация посторонними микробами; неудовлетворительная сохранность препарата в полевых условиях; неудобная лекарственная форма пробиотика (ампулы, флаконы) (81,119,126,183).
Одним из первых пробиотиков является препарат колибактерин, содержащий производственный штамм Escherichia coli М-17 (124,125). Многочисленные данные свидетельствуют о хорошей клинической эффективности пробиотика при острой и хронической дизентерии, что связывают, в основном, с антагонистической активностью препарата в отношении ряда патогенных бактерий, а также стимуляцией специфического и неспецифического иммунитета (52,185). Однако, производственный штамм E.coli М-17 является носителем латентного фага, что приводит к трудностям технологического процесса. В связи с этим многие производства прекращают выпуск колибактерина.
В конце 80-х годов профессором О.Г.Карапетяном с соавт. был разработан новый пробиотик окарин, в состав которого входит 4 микроорганизма: три штамма кишечной палочки и один - фекальный энтерококк. Эти бактерии, выделенные от здорового человека, входят в состав нормальной микрофлоры, обладают высокой антагонистической активностью против широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, устойчивы к антибиотикам и лучевому воздействию, а также обладают канцеролитическими свойствами. Эти штаммы зарегистрированы в Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича 22.03.83 г. (паспорт № 01-07/89). На основе этих штаммов был получен молочный препарат окарин (71). С 1992 г окарин разрешен к применению в качестве биологически активной добавки к пище (БАД). Однако, несмотря на высокую терапевтическую эффективность молочного окарина, широкого распространения он не получил из-за короткого срока годности. В 1993г на Украине была разработана стационарная технология получения препарата, включающая метод лиофилизации. Предлагаемая технология имела ряд недостатков:
- при стационарном выращивании в конечном продукте, не удавалось создать равное количество всех штаммов присутствующих в окарине, превалировал энтерококк;
- культивирование велось в бутылях, поэтому серии были небольшие по объему;
- в качестве питательной среды использовалось молоко, которое имеет целый ряд недостатков (нестандартность состава в различных регионах, присутствие в молоке антимикробных веществ, содержание лактозы, контаминация посторонней микрофлорой);
- невозможность контролирования процесса культивирования контрольно-измерительными приборами;
- нестандартность серий.
Самым существенным недостатком окарина было то, что, несмотря на многолетнее применение и его высокую терапевтическую ценность, он юридически не являлся лекарственным средством. Кроме того, не была изучена безопасность штаммов, составляющих его основу, отсутствовала эффективная промышленная технология получения, не было адекватных методов контроля качества.
Все вышеперечисленное и определило выбор темы и направление наших исследований.
Целью работы явилось изучение биологических свойств штаммов-продуцентов пробиотика окарина, разработка оптимальной технологии его производства и определение его лечебной и профилактической эффективности при практическом применении.
В задачи наших исследований входило:
1. Изучить культурально-биохимические, морфологические и генетические свойства и оценить безопасность производственных штаммов, включенных в состав препарата окарин.
2. Разработать технологию производства пробиотика окарина, в том число оптимизировать питательную среду культивирования и усовершенствовать процессы разлива, лиофилизации и упаковки препарата.
3. Разработать и стандартизировать методы контроля качества пробиотика окарина.
4. Разработать новые лекарственные формы (таблетки, суппозитории, порошки), адекватные потребительскому спросу.
5. Провести исследования по определению лечебной и профилактической эффективности окарина в ветеринарной практике.
Научная новизна исследований.
-Впервые проведено полномасштабное изучение биологических характеристик всех штаммов, входящих в пробиотик окарин: культурально-биохимических, генотипических, токсигенности, безвредности, аллергенности, безопасности для животных и людей в моделях на лабораторных животных.
-Впервые разработана промышленная технология производства препарата окарина.
- Впервые разработаны и стандартизированы методы определения качества разных лекарственных форм окарина.
-Впервые получены данные о возможности применения препарата окарина в ветеринарной практике.
Практическая значимость работы.
Разработана промышленная технология получения пробиотика окарин (метод глубинного культивирования) и внедрена в работу Нижегородского предприятия по производству бактерийных препаратов, составлен производственный регламент.
Оптимизированы среды для культивирования и высушивания препарата, используемые в промышленных технологиях, при применении которых получено оптимальное количественное соотношение штаммов-продуцентов.
Разработана и внедрена в производство система разлива полуфабриката непосредственно из реактора, позволившая сократить время изготовления и обеспечивающая стандартность препарата по всем показателям.
Отработаны режимы лиофилизации препарата во флаконах, а также сухой биомассы для получения таблеток, суппозиториев и порошков.
Разработана новая форма контурной ячейковой упаковки, которая обеспечивает стабильность препарата в течение всего срока годности.
Разработаны новые лекарственные формы препарата - таблетки, суппозитории и порошки.
Результаты научной работы вошли в комплект нормативной документации по производству препарата окарин и представлены на утверждение в соответствии с действующим законодательством:
1. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-.на окарин сухой
2. ФСП 42-.на окарин таблетки
3. ФСП 42-.на окарин суппозитории
4. ФСП 42-.на окарин порошки
5. Регламент производства РП.на окарин
6. Технические условия ТУ и технологическая инструкция ТИ на окарин ветеринарный
7. Инструкция по разливу
8. Форма упаковки
Приоритетность результатов исследований защищены свидетельствами на изобретение (Свидетельство на полезную модель № 20906 «Упаковка контурная ячейковая для лекарственных средств»; Приоритет № 2001122752 «Способ лечения и профилактики желудочно-кишечных болезней телят»; Приоритет № 2001120855 «Препарат для лечения и профилактики дисбактериоза и повышения неспецифической резистентности организма человека»).
Положения, выносимые на защиту
1. Изученные производственные штаммы Escherichia coli Г-35-1/59, Escherichia coli Г-35-2/60, Escherichia coli Г-35-3/61 и Enterococcus faecalis Г-35-4/62 по своим биохимическим, генетическим и культуральным свойствам являются высоко эффективными и перспективными в плане использования их в качестве продуцентов комплексного пробиотического препарата окарина.
2. Разработанная промышленная технология получения пробиотического препарата окарина обеспечивает получение стандартного, стабильного препарата и полностью соответствует требованиям, предъявляемым к лекарственным пробиотикам.
3. Полученные экспериментальные серии препарата окарин при клинических испытаниях проявили высокие лечебные и лечебно-профилактические свойства препарата в ветеринарной практике.
Апробация диссертации.
Тема диссертационной работы, направления, результаты исследований и вытекающие из них положения доложены и обсуждены на заседаниях Методической комиссии и Совета ветеринарного факультета НГСХА (2000-2002 г.г.), НТС Нижегородского предприятия по производству бактерийных препаратов (фирма «ИмБио», 2000, 2001 г.), научной конференции «Проблемы ветеринарии на рубеже веков» (г. Н.Новгород, 2000г.), научно-практической конференции
10
Биотехнология на рубеже веков: проблемы и перспективы» (г. Киров. 2001 г\ IV региональной конференции «Золотое кольцо России», посвященной проблемам профилактики и лечения домашних животных и птицы (г. Владимир, 2001 г), международной научно-практической конференции памяти Г.И.Гончаровой «Пробиотические микроорганизмы - современное состояние вопроса и перспективы использования» (г. Москва, 2002 г), межкафедральном заседании ветеринарного факультета НГСХА (2002 г).
По материалам диссертации опубликовано 8 статей, получено свидетельство на полезную модель и направлено в ФИПС два заявления о выдаче патента РФ на изобретение, направлена на регистрацию нормативно-техническая документация на препарат окарин и способы его применения.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка пробиотического препарата окарин для медицины и ветеринарии"
ВЫВОДЫ
1. Штаммы, входящие в состав пробиотика окарин Escherichia coli Г-35 - 1/59, Г-35 - 2/60, Г-35 - 3/61 и Enterococcus faecalis Г-35 - 4/62 обладают типичными для этих видов микроорганизмов физиолого-биохимическими, морфологическими, генетическими признаками, отвечают требованиям, предъявляемым к штаммам-продуцентам препаратов пробиотиков.
1.1. У всех изученных штаммов кишечной палочки выявлено присутствие плазмид (по 1-2), не несущих генов антибиотикорезистентности и токси-генности, что подтверждает их безопасность.
1.2.Штаммы-продуценты в ассоциированной культуре (окарин) обладают высокой антагонистической активностью и не угнетают роста бактерий нормальной микрофлоры кишечника: лактобацилл, бифидобактерий и кишечной палочки.
1.3.Штаммы-продуценты и сам препарат окарин не оказывают токсического воздействия на лабораторных животных, проявляют иммуномодули-рующее действие.
2. Разработана промышленная технология производства препарата - пробиотика окарин, завершенная составлением технологического регламента.
2.1.Эффективной средой культивирования является казеиновый бульон № 17.
2.2.Оптимальным методом получения микробной биомассы является метод глубинного культивирования, использование которого дало возможность в 10 раз увеличить выход биомассы и приводило к значительному повышению жизнеспособности бактерий в готовом препарате. 2.3.Адекватные режимы лиофилизации окарина на аппарате ТГ-50 позволяют сохранить высокую жизнеспособность бактерий на протяжении всего срока годности.
115
3. Разработанная и внедренная в производство система разлива полуфабриката непосредственно из реактора, позволила сократить время изготовления и обеспечила стандартность препарата по всем показателям.
4. Новая более технологичная и экономичная контурная ячейковая упаковка для флаконов позволяет обеспечить герметичность и сохранность препарата на протяжении срока годности.
5. Разработаны различные лекарственные формы: таблетки, суппозитории и порошки, адекватные потребительскому спросу.
6. Разработаны и стандартизованы методы контроля качества разных лекарственных форм пробиотика окарин.
6.1.Определены среды контроля количества живых микробных клеток, позволяющие дифференцировать штаммы, входящие в состав окарина, и модифицирована методика определения антагонистической активности препарата.
7. Препарат-пробиотик окарин обладает высокой лечебной и профилактической эффективностью и может быть рекомендован для применения в ветеринарной практике.
117
Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2002 года, Кульчицкая, Марина Александровна
1. Авакянц Б.М. Опыт лечения телят при диебактериозе растительными средствами. // Ветеринария.- 1998.- № 12.- С.40-42.
2. Акайзин Э.С. Влияние рН среды на индуцированный автолиз популяций энтеробактерий. // Журн. микробиол.- 1998.- № 4.- С. 6-8.
3. Акышбаева ГА. Совершенствование лечения детей больных псориазом с учетом особенностей микробиоценоза кожи: Дисс. канд. мед. наук.- М.-1999.
4. Алмагамбетов К.Х., Горская Е.М. Транслокация кишечной микрофлоры и ее механизмы. // Микробиология.- 1991.- № 10.- С. 74-79.
5. Андреева З.М., Халитова Э.Б., Давыдова А.В. О возможном механизме защитного действия эшерихий.// Ж. гиг. эпидемиол. микробиол. иммунол. -1977.-т.21.-№3.-С.249.
6. Антипов В.А., Субботин В.М. Эффективность и перспективы применения пробиотиков//Ветеринария.- 1980.-№ 12.- С.55.
7. Антонов С.Ф., Сигаев Г.И., Никонов Б.А., Кобатов А.И. Особенности сублимационной сушки лекарственных и диагностических препаратов в ампулах./ ГосНИИ особо чистых биопрепаратов. // Биотехнология.- № 5/98.- С.48-69.
8. Ахапкина И.Г., Блинкова JI.P. Питательные среды как искусственная среда роста и развития микроорганизмов.// Журн. микробиол.- 2001.- № 6.-С. 99-108.
9. Баженов Л.Г., Бондаренко В.М., Лыкова Е.А. Изучение антагонистического действия лактобацилл на Helicobacter pyloi. // Журн. микробиол.-1997,- № 3,- С.89-91.
10. Ю.Бакай Э.А., Никольский И.С., Рикберг А.Б. Применение микробиологических методов в диагностике онкозаболеваний: Метод.реком. Киев, 1990,- 35 с.
11. Беляков И.М. Иммунная система слизистых. //Иммунология. -1997.-№4.-С.7-12.
12. Беюл Е.А., Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение.//Клиническая медицина,- 1986,- № П.- С. 37-44.
13. Билимова С.И. Характеристика факторов персистенции энтерококков. // Журн. микробиол.- 2000,- № 4,- С.104-105.
14. Бланков Б.И., Казьмина Ю.Г. Особенности антагонистической активности E.coli М-17. -//В кн.: Кишечные и воздушнокапельные инфекции: Труды МНИИЭМ. т. 13. - М. -1969. - С.387.
15. Бланков Б.И., Митерева В.Г., Казьмина Ю.Г. Антагонистические свойства кишечной палочки и сухого колибактерина.// Журн. микробиол. -1964. -№3. С.85.
16. Блохина И.Н., Дорофейчук В.Г. Дисбактериозы,- Л.,1979.- 200 с.
17. Блохина И.Н. По рецепту природы. // «Наука и человечество»: Международный ежегодник.-1997,- С 213-219.
18. Блохина И.Н., Леванова Г.Ф., Антонов А.С. Систематика бактерий (с основами геносистематики). Н. Новгород, 1992.- 85 с.
19. Бовкун Г.Ф. Профилактическое действие бифинорма при желудочно-кишечных болезней цыплят. / Бовкун Г.Ф., Нигматов А.Н., Семенихина В.Ф., РожковаИ.В., Борисенкова А.Н. //Ветеринария.- 1998.-№ 12,-С. 44-46.
20. Бондаренко А.В., Бондаренко Вл.М., Бондаренко В.М. Пути совершенствования этиопатогенетической терапии дисбактериозов. /7 Журн. микробиол.- 1998.- № 5.- С.96-100.
21. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры. // Вестник РАМН,- 1997.-№3,- С. 7-10.
22. Бондаренко В.М., Рубакова Э.И., Лаврова В.А. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков.// Журн. микробиол.- 1998.- № 5.- С. 107-112.
23. Бондаренко В.М. Новые подходы к моделированию диагностике и лечению дисбактериозов кишечника. М., 1992.-23 с.
24. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы Желудочно-кишечного тракта. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., копрол,- 1998.-№ 8(1).- С. 66-70.
25. Бухарин О.В., Валышев А.Е., Елагина Н.Н. Антилизоцимная активность анаэробных бактерий фекальной микрофлоры человека./ Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН.// Журн. микробиол.-2000,-№ 5.- С. 20-22.
26. Бухарин О.В., Усвяцев Б.Я. Бактерионосительство (медико-экологический аспект).- Екатеринбург, 1996.- 290 с.
27. Вапышев А.В., Гильмутдинова Ф.Г., Фомичева С.В. Факторы персистен-ции энтеробактерий фекальной флоры при дисбиозе кишечника. // Журн. микробиол.- 1996,- № 3,- С. 93-96.
28. ЗЬВапышев А.В. Влияние бифидобактерий на антилизоцимную активность энтеробактерий./ Вапышев А.В., Елагина Н.Н., Кириллов В.А., Кириллов Д.А., Бухарин О.В. /Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза.// Журн. микробиол.- 2000,- № 4,- С. 77-79.
29. Варганов А.И., Медведев С.П., Конопельцев И.Г. Биосан при маститах у коров.//Ветеринария,- 1994,-№ 12,-С. 31-33.
30. Веремей Э.И., Жолнерович M.JI. Современные взгляды на антибиотико-терапию больных животных. //Ветеринария,- 1999,- № 1,- С. 43-47.
31. Вержнев Ю.В. Бактериальные токсины: биологическая сущность и происхождение.// Журн. микробиол.- № 3.- С. 43-46.
32. Вилыианская Ф.Л., Щетинин И.Н., Гаврилов Л.Ф. Изучение процесса заселения E.coli М-17 кишечника больных острой дизентерией леченных бификолом.//Журн. микробиол. -1981. -№ 6. -С. 107.
33. Вилынанская Ф.Л.Чувствительность к антибиотикам кишечных палочек и других представителей нормальной микрофлоры, выделенных от лиц с дисбактериозом. //Ветеринария.- 1998,- № 12.- С. 44-46.
34. Вильшанская Ф.Л. Антагонистические свойства микрофлоры кишечника при дисбактериозе. //Применение колибактерина для профилактики и лечения кишечных заболеваний и технология его производства. М., 1967. С. 63-76.
35. Воеводин Д.А. Патогенетическая роль кишечного микробиоценоза в клинике наследственных миодистрофий./ Воеводин Д.А., Ситников В.Ф., Стенина М.А., Розанова Г.Н., Скрипник А.Ю., Чередеев А.Н. // Журн. микробиол.- 2001,- № 5,- С. 68-70.
36. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А. Роль дисбактериоза в формировании хронической неинфекционной патологии у детей.// Журн. микробиол.- 2001,- № 6,- С. 88-93.
37. Воробьев А.А. Современные направления в разработке новых иммунобиологических препаратов.// Журн. микробиол.- 1999.- № 5.-С. 16-21.
38. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбак-териозы актуальная проблема медицины. // Вест.РАМН.- 1997.- № 3.-С.4-7.
39. Воробьев А.А., Лыкова Е.А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции.// Журн. микробиол.- 2001.- № 6,- С. 102-105.
40. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Будинова Е.В., Иноземцева Л.О. По-пуляционно-генетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового человека.// Журн. микробиол.- 1995.- №4,- С. 30-35.
41. Воронин Е.С., Петров A.M., Серых М.М., Девришов Д.А. Иммунология.-М.: «Колос-Пресс», 2002.- 377 с.
42. Гильмутдинова Ф.Г., Есипов В.К. Дисбактериоз у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости//Сб.тр: «Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии». -Иркутск, 1992.-С. 129-130.
43. Горская Е.М. Адгезия микробов к эпителиальным клеткам кишечника// Антибиотики и микроэкология человека и животных.- М.,- 1988.- -С.79
44. Горская Е.М. Метод.реком. по определению адгезии бактерий кишечного происхождения к эпителиальным клеткам тонкого и толстого кишечни-ка./Горская Е.М., Манохина И.М., Горелов А.В., Поспелова В.В., Рахимова Н.Г.-М., 1989.-7 с.
45. Горская Е.М. Механизмы развития микроэкологических нарушений в кишечнике и новые подходы к их коррекции Автореферат дисс.д.-ра мед.наук. -М., 1994.
46. Грачева Н.М. Дисбактериозы и суперинфекции, причины их возникновения, диагностика, лечение. // Лечащий врач.- 1999.- № 1.- С. 18-21.
47. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. //СПб.: Сотис.- 1997.- С.298-320.
48. Гриценко В.А., Бухарин О.В. Экологические и мецинские аспекты симбиоза Eschrichia coli и человека. /Институт клеточного внутриклеточного симбиоза УрО РАН.// Журн. микробиол.- 2000.- № 3.-С. 92-99.
49. Гриценко В.А., Брудастов Ю.А., Шухман М.Г. Характеристика энтеробактерий, выделенных от больных с урогенитальной патологией. // Журн. микробиол.- 2001.-№4,-С. 107-111.
50. Гущина Н.С. Совершенствование лечения и реабилитации детей младшего школьного возраста, больных атопическим дерматитом, в условиях санаторно-лесной школы: Дисс. Канд. мед. наук,- М.,1996.
51. Далин М.В., Фиш Н.Г. Адгезины микроорганизмов// Итоги науки и техники.- ВИНИТИ.- Микробиология.- 1985.- Т.16,- С. 107.
52. Дещекина М.Ф., Коршунов В.М., Демин В.Ф. Изучение формирования микрофлоры кишечника у новорожденных детей при совместном и раздельном пребывании с матерью.// Педиатрия.- 1990.- № 1.- С. 13-17.
53. Дещекина М.Ф., Коршунов В.М., Демин В.Ф. Новые возможности защиты новорожденных детей от контаминации условно-патогенными микроорганизмами.// Педиатрия.- 1993.- №4,- С. 9-13.
54. Доклинические испытания новых медицинских иммунобиологических препаратов. Основные положения:Метод.реком.РД42.28-8-89. -М., 1989.
55. Донских Е.Е., Гончарова Г.И. Качественный и количественный состав кислот, образуемых бифидобактериями.// Журн. микробиол.- 1988,- № 7,-С. 11-15.
56. Долинов К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов. -М.: Медицина, 1969.-280 с.
57. Жданов П.И. Применение споробактерина для повышения сохранности и продуктивности свиней.//Ветеринария.- 1994.-№ 11.-С.36-40.
58. Жданов П.И. Применение споробактерина жидкого поросятам. // Ветеринария,- 1994.- № 7,- С.41-44.
59. Жирков И.Н., Братухин П.И. Применение пробиотика РАС для коррекции дисбактериозов у телят. // Ветеринария,- 1999,- № 4,- С. 40-45.
60. Зацепин Ю.К. Профилактическая и санирующая эффективность бифи-думбактерина и колибактерина при кишечных заболеваниях у детей раннего возраста./ Автореф. канд. мед. н. -М. -1972. -27 с.
61. Ивановский А.А. Влияние бактоцеллолактина (БЦЛ) на общую резистентность телят. //Сб.науч.тр.: Теория и практика использования биологически активных веществ в животноводстве.- Киров, 1998.- С 3435.
62. Камилова А.Т., Ахмедов Н.Н., Пупатова Д.Б., Нуриматов Б.А. Состояние кишечного микробиоценоза у детей с кишечными энзимопатиями.// Журн. микробиол.- 2001,- № 3.- С. 97-99.
63. Карапетян О.Г. Профилактика и лечение колибактериоза телят./ Карапе-тян О.Г., Карапетян А.О., Межлумян А.А., Совдагарова Э.А., Седракян
64. P.O. //Труды Ереванского вет.института. Ереван,- 1985.- вып. 58 - С.65-69.
65. Карапетян А.О. Биологический антагонизм некоторых представителей кишечной микрофлоры и опухолевых клеток: Дисс.канд.мнд.наук.- М., 1987.
66. Карапетян О.Г., Карапетян А.О., Пузанов В.А. Бактериостатическая активность биопрепарата «X» в отношении микобактерий туберкулеза.// Труды CXV: Современные проблемы фтизиопульмонологии.- М., 1989.-С. 12-14.
67. Карпунина Т.П., Горовиц Э.С., Чиненкова А.Н., Перевалов А.Я. Повышение эффективности терапевтического действия пробиотиков.// Журн. микробиол.- 1998.- № 2,- С. 104-407.
68. Коваленко Н.К., Касумова С.А., Головач Т.Н. Адгезия молочнокислых бактерий к эпителию кишечника сельскохозяйственных животных// Ж. микробиол,- 1990.- № з. с.76.
69. Корвякова Е.Р. Применение «ударных» доз бифидумбактерина форте для лечения больных острыми кишечными инфекциями.// Журн. микробиол.-2000.-№ 6.-С.58-61.
70. Корнева Г.К. Дисбактериозы кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты.// Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии.- 1999.- №3.- С. 55-61.
71. Коршунов В.М. Проблема регуляции микрофлоры кишечника. //Журн. микробиол.-1995,- № З.-С. 48-55.
72. Коршунов В.М., Логадырь Т.А., Попова С.Н., Тулина С.Г. Изучение влияния энтерококков на нормализацию микрофлоры кишечника при экспериментальных дисбактериозах. //Журн. микробиол.-1989.- № 9,-С.3-6.
73. Коршунов В.М., Дегцекина М.Ф. Способ профилактики дисбактериоза кишечника у новорожденных детей: А.С. № 1743607, 1.0301992.
74. Коршунов В.М., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. Рациональные подходы к проблеме коррекции микрофлоры кишечника // Вестник РАМН.-1997.- № 3,- С.60-64.
75. Коршунов В.М., Ефимов Б.А., Пикина А.К. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника. // Журн. микробиол.- 2000.- №3.- С. 86-92.
76. Коршунов В.М. Изучение бифидофлоры влагалища у женщин репродуктивного возраста. // Журн. микробиол.- 1999.- № 4.- С. 74-78.
77. Коршунов В.М., Поташник Л.В., Ефимов Б.А. Качественный состав нормальной микрофлоры кишечника у лиц различных возрастных групп. // Журн. микробиол.- 2001,- № 2.- С. 57-61.
78. Коршунов В.М., Синицина Н.А., Пинегин П.В., Гинодман Г.А. Способ лечения дисбактериозов кишечника: А.С. № 1286212, 1.101986.
79. Коршунова О.В. Применение биотерапевтических препаратов для коррекции микробного статуса у беременных женщин. / Коршунова О.В., Кафарская Л.И., Ефимов Б.А., Макаров О.В., Пинегин П.В., Коршунов В.М. // Журн. микробиол.- 2000,- № 5.- С. 69-72.
80. Кочурко Л.И., Лиходед В.Г., Лобова Е.А. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечных дисбактериозах. // Журн. микробиол.- 1998,- № 5,- С. 25-27.
81. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника.- М.: Медицина, 1989.-90 е.
82. Крылов В.П., Орлов В.Г., Малышева Т.В. Принципы комбинированной терапии кишечного дисбактериоза.// Журн. микробиол.- 1998.- № 4.- С. 64-66.
83. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микробиологические и иммунные нарушения у детей,- М.: Медицина, 1991.-240 с.
84. Лазарева С.А., Ли А.И., Меры профилактики и лечения диареи новорожденных телят. //Тр.Кубан.гос.аграр.ун-т.- 1999,- вып. 375.- С.67-68.
85. Леванова Г.Ф., Мазепа В.Н., Кашников С.Ю. Эубиотики промышленного изготовления как материал для выделения и изучения ДНК. // Журн. микробиол.- 2000.- № 6,- С. 68-70.
86. Леванова Г.Ф., Парфенова О.В., Кашников С.Ю. Молекулярно-биологические способы идентификации и дифференциации бактерий: Метод.реком.-Н.Новгород, 1995.-10 с.
87. Леванова Л.А., Алешкин В.А., Воробьев А.А. и др. Микробиоценоз кишечника в критические периоды развития ребенка. // Журн. микробиол.-2001,-№ 6,- С. 69-73.
88. Леванова Л.А., Алешкин В.А., Воробьев А.А. Становление микрофлоры кишечника у детей первого года жизни. // Журн. микробиол.- 2001.-№ 4.-С. 47-50.
89. Лелихова Р.Б., Макшеев А.К., Каламкарова Л.И. Бактериологическая диагностика дибактериоза кишечника у детей грудного возраста: Метод.реком. -Алма-Ата, 1982.-14 с.
90. Лисовой Е.Ф. Профилактика мастита и лечение коров без применения ан-тибиотикосодержащих препаратов.// Ветеринария.- 1989.- № 4.- С. 47-50.
91. Лопатина Т.К., Бляхер М.С., Николаенко В.Н. и др. Иммуномодули-рующее действие препаратов-эубиотиков // Вестник РАМН.-1997.-№3.-С.30-34.
92. Лыкова Е.А. Бактериальная эндотоксинемия у детей с дисбиозом кишечника./ Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Воробьев А.А., Суджан Е.В., Минаев В.И., Маликов В.Е. // Журн. микробиол.- 1999.- № 3.- С. 67-70.
93. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М.,Сидоренко С.В. Сочетанная антибактериальная и пробиотическая терапия хеликобактерассоциированных заболеваний у детей.// Журн. микробиол.- 1999.- №2,- С. 76-81.
94. Ляляева Н.А. Изыскание способов усовершенствования и стабилизации свойств лечебного препарата колибактерина./ Автореф. канд. мед. н. -Горький. -1975. -20 с.
95. Малик Н.И., Панин А.Н. Ветеринарные пробиотические препараты. // Ветеринария.- 2001.- № 1.- С. 46-49.
96. Масловский К.С., Огандженов В.Б., Козлова М.Н. Ветеринарно-биологическая оценка высокоактивных форм биовита. // Ветеринария.-1997,-№4,- С. 25-27.
97. Ю7.Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность //Нижегородский медицинский журнал.-1999,- № 3.- С.80-90.
98. Ю8.Маянский А.Н. Микробиология для врачей,- Н.Новгород, 1999.-300 с.
99. Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика.-М.: Медицина, 1974.- 150 с.
100. Ю.Мечников И.И. Молочные микробы и польза, приносимая ими здоровью. -С.Петербург, 1911.- 377 с.111 .Микельсаар М.Э. Формирование и сохранение резидентной микрофлоры желудочно-кишечного тракта.// Лаб. дело. -1988. -N3. -С.З.
101. Микробиологическая диагностика дисбактериозов кишечника: Пособие для врачей и студентов- М.: МЗРФ, 1997,- 30 с.
102. З.Митрохин С.Д., Никушкин Е.В. Современная система мониторинга за микробной экологией кишечника человека // Практикующий врач.-1998.-№ 2.- С.42-43.
103. Молочнева И.С., Гуторова Л.Д., Рязанова А.И., Каримова О.Х. Биологические свойства энтеробактерий и их использование в практических целях. //Сб.научлр: «Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов». М., 1992.-С. 90-92.
104. Морозова О.А., Нестерова М.В., Александров М.Т., Пашков Е.П. Индикация микрофлоры человека в норме и патологии с помощью лазерной флюоресценции.// Журн. микробиол.- 2001.- № 3,- С. 51-60.
105. Мурашова А.О., Ланских А.Г., Баснакьян И.А. Усовершенствование процесса выращивания бифидобактерий в реакторе для получения лио-филизированной посевной культуры. // Журн. микробиол.- 2000.- № 6.-С. 80-82.
106. Мурашова А.О., Лисицин О.Б., Абрамов Н.А. Бифидогенные факторы как лекарственные препараты. //Журн. микробиол.- 1999.- № 5,- С. 56-61.
107. Наумов А.А., Сухов Г.П., Ильин В.К. Особенности микрофлоры пищеварительного тракта у спортсменов.//Сб.науч.тр.: «Дисбиотические состояния человека, пути профилактики и лечения».- Пермь, 1993, С. 42-43.
108. Несчисляев В.А. Пробиотики: ретроспектива, проблемы и достижения научно-производственной практики НПО «БИОМЕД».// Журн. микро-биол.- 1998.-№2.-С. 100-102.
109. Несчисляев В.А. Разработка способов стабилизации биомассы при изготовлении лекарственных форм лактобактерина. / Несчисляев В. А., В до-вина Г.П., Пучнин B.C., Чугунова Н.Н., Молохова Е.И., Рагузина С.В. // Журн. микробиол.- 1998.- № 2.- С. 102-104.
110. Панина О.П., Жимекова Т.П. Терапевтическая эффективность препарата из торфа ЭСТ-1 (телята, ягнята, поросята) // .Ветеринария.- 1999.- № 10,-С. 43-47.
111. Парфенов А.И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз. // Рус.мед.журнал.- 1998,- № 6 (18).- С. 1170-1173.
112. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека,- М., 1955,- 280 с.
113. Петров В.Ф., Сафонова Г.М. Получение природных биологически активных препаратов новое направление исследований в НПО «Биомед». // Журн. микробиол.- 1998.- № 2.- С. 95-98.
114. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М. Дисбактериозы кишечника.- М.: Медицина, 1984.-120 е.
115. Пинегин Б.В., Тарабарина Н.П., Коршунов В.М. Кишечные инфекции. М. Медицина, 1982.- 56 с.
116. Подопригора Г.И. Иммунные и неспецифические механизмы колонизационной резистентности.// Антибиотики и колонизационная резистентность. -М., 1990. -Вып. 19. -С. 16.131 .Покровский В.Н., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия.- М.:Медицина, 1994.-298 с.
117. Поспелова В.В., Рахимова Н.Г., Королева А.И. с соавт. Изыскание защитных сред для повышения качества сухого колибактерина./ В кн.: Кишечные и воздушнокапельные инфекции.- М. -1969. 13. -С.355.
118. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбакте-риоза кишечника: Метод.реком.-МЗ РФ, 1986.- 18 с.
119. Репис JI.А., Липницкий А.В. Микробиологические и поппуляционно-геиетические аспекты патогенности бактерий.// Журн. микробиол.-1998,- №6,- С. 109-113.
120. Рокасуева Л.А. Атопический дерматит у детей. Комплексная терапия с использованием ацидофильного лактобактерина: Дисс. канд. мед. наук.-М., 1996.
121. Рындина Е.И. Исследование кишечной микрофлоры у жителей г.Владикавказ.// Журн. микробиол.- 2001.- № 4.- С. 65-67.
122. Седов В.И., Леванова Г.Ф. Степень гомологии ДНК энтерококков. //Журн. микробиол.- 1988,- № 5,- С. 20-22.
123. Сидоров М.А., Субботин В.В., Данилевская Н.В. МГУПБ, МГАВМиБ. // Ветеринария,- 2000,- №11.- С. 17-22.
124. Смирнов В.В., Резнк С.Р., Сорокулова И.Б. Дискуссионные вопросы создания и применения бактериальных препаратов для создания коррекции микрофлоры теплокровных// Микр. журн,- 1992.- 54.- №56.- С.82.
125. Соколова К.Я., Соловьева И.В Дисбактериозы. Теория и практика / Под ред. В.Я. Княжева.- Нижний Новгород: Изд-во HI 11 У, 1999.
126. Соколова К.Я. Соловьева И.В., Попова Е.В Аутофлора человека в норме и патологии и ее коррекция.- Горький, 1988.- С. 144-148.
127. Сочнев В.В. Управление эпизоотическим процессом на модели бруцеллеза крупного рогатого скота в Нижнем Поволжье./ Сочнев В.В., Филиппов Н.В., Григорьева Г.И., Быков В.П., Бацанов Н.П. Н.Новгород, 1999.320 с.
128. Сытник С.И. Микрофлора слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью.// Клиническая хирургия.-1980,-№ 8,-С. 48-50.
129. Тамарин Ю.А. Сухой колибактерин из жидких аэрированных культур E.coli М-17// В кн.: Применение колибактерина, для профилактики и лечения кишечных заболеваний и технология его производства.- 1967. -М. -С. 274-280.
130. Тараканов Б.В. Механизмы действия пробиотиков на микрофлору пищеварительного тракта и организм животных. // Ветеринария,- 2000.-№ 1,- С.47-50.
131. Тараканов Б.В., Клабукова Л.Н., Николаичева Т.А., Пузан Л.В. Микрофлора пищеварительного тракта, неспецифическая резистентность и продуктивность поросят при применении лактоамиловорина.// Ветеринария,-1999,-№ 8,-С. 51-54.
132. УсаеваЯ.С., Накова Л.В., Габриловец М.И. Исследования адгезивных свойств эшерихий и клебсиелл. //Сб.науч.тр: "Вопросы теоретической и практической медицины",-Нальчик, 1993,-С. 105-106.
133. ФС 42-3365-97 Колибактерин сухой.
134. ФС 42-3268-96 Бификол сухой
135. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система и заболевания желудочно-кишечного тракта.// Вестник РАМН.-1997,- № 3. С. 13-17.
136. Халенева М.П. Эффективность разных способов накопления и обезвоживания биомассы в производстве таблетированного бифидумбактерина: Автореферат дисс.канд.биол.наук,- М., 1985.-18 с.
137. Хапугин П.Г. Влияние иммуномодуляторов на резистентность крупного рогатого скота.//Сб.науч.тр.: "Теория и практика использования биологически активных веществ в животноводстве",- Киров, 1998.- С 8384.
138. Харитонов Л.В., Обрывков В.А., Спасская Т.А. Применение пробиотика руменолакт при выращивании телят. // Сб.науч.тр.: "Теория и практика использования биологически активных веществ в животноводстве".-Киров, 1998,-С 84-85.
139. Черданцева Г.А., Билимова С.И. Характеристика биологических свойств энтерококков различного происхождения.// Журн. микробиол.- 2000.- № 4,- С.101-103.
140. Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Микрофлора слизистой оболочки ульцерозной зоны больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.// Журн. микробиол.- 2001,- № 5.- С. 12-18.
141. Черкасов С.В. Изменения биологических свойств St.epidermidis и E.coli под влиянием метаболитов вагинальных лактобацилл в эксперименте. / Черкасов С.В., Забирова Т.М., Сбигнев А.В., Иванов Ю.Б., Бухарин О.В. // Журн. микробиол.-2001.-С. 114-117.
142. Чернышева Н.А., Мельникова К.И., Финкель М.П., Изотова З.Б. Опыт применения сухого бифидумбактерина новорожденным группы риска с целью профилактики острых кишечных заболеваний. // Журн. микробиол.- 1994,-№2,- С. 37-39.
143. Чеснокова М.Г. Дисбактериоз у больных полипозом толстой кишки.// Журн. микробиол.- 2001.- № 5,- С. 65-68.
144. Шамов Б.А. Атопический дерматит у детей старшего возраста. Совершенствование лечения с учетом особенностей клиники, состояния иммунитета и средовых факторов в промышленном городе: Дисс. канд. мед. наук,- М., 1997.
145. Шарипова И.С., Сергевнин В.И., Красинский Э.Л. и др. Оценка лечебно-профилактического действия свечей с лактобактерином на микробиоценоз кишечника детей.// Журн. микробиол.- 1993.- № .- С. 3031.
146. Шахламов В.А., Карапетян А.О., Карапетян О.Г. Особенности бактерий Escherichia coli и Streptococcus faecalis при диагностике злокачественных заболеваний. // Материалы по актуальным вопросам современной гистопатологии. М., 1986. -С. 101-102.
147. Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса. //Вопросы питания,- 1999.- Том 68.-№2.-С. 32-40.
148. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание,- М.:Грантъ, 2001.- 288 с.
149. Шимчук Л.Ф. Стандартизация колибактерина.// Автореф. кан.биол.н. -М. -1983.- 22 с.
150. Шмитт К.К., Мейсик К.С., 0,Брайен А.Д. Бактериальные токсины: друзья или враги? // Клин.микробиология и химиотерапия. -2000.-№ 2(1).-С. 4-15.
151. Шубин А.А., Шубина JI.A., Поташев А.Н., Гизатулин И.С. Бактериальные препараты при профилактике желудочно-кишечных болезней телят.// Ветеринария.- 1994.- № 3.- С. 42-45.
152. Шубин А.А., Шубина JI.A. Применение биосана, тканевых препаратов и нейротропных веществ для профилактики эндометрита у коров.
153. Сб.науч.тр.: "Теория и практика использования биологически активных веществ в животноводстве".- Киров 1998.- С 92-93.
154. Щербаков П.Н. Применение фитобациллина при откорме поросят. // Ветеринария,- 2001.-, № 10.- С. 41-44.
155. Щербаков П.Н., Новикова А.В.,Фрицовская И.Г. Теоретические и практические проблемы гнотобиологии.- М.: Агропромиздат, 1986.- 79 с.
156. Ющук А.Д., Кареткина Г.Ю., Фролов А.Г. и др. Роль биологически активных веществ в патогенезе острых кишечных инфек-ций.//Патогенетические основы лечения острых кишечных заболеваний.: Сб. науч. тр. 3-го мед. ин-та. -М.,1989. -С.9-24.
157. Ямамото Тацуо. Инфекционные энтериты и адгезия микроорганизмов к слизистой кишечника.// Мазан мэдиа = Mod.Media.- 1989.-№ 35,- С.35.
158. Benno P., Leijonmarck С.Е., Monsen U. et al. Functional alterations of the microflora in potients with ulcerative colitis.// Scand.J Gastroenterol.- 1993.-V.28.-N3.-P 839-844.
159. Bergey's Manual of Systematic Bacriology. Baltimore/London, Williams et Wilkins Co, 1984.- V.l; 1986, V.2; 1599 p.
160. Biederman-Hefner M. Antibiotikaassoziierte Diarrho. //Heilkunst.- 1993.-v.106.- N 4.-, P 10.
161. Crane J.K., Majumdar M., Piknurd D.F. Host cell death due to enteropatogenic Escherichia coli has teatures of apoptosis.// Infect.Immun.-1999.- V.67.-P. 2575-2584.
162. Christopher F.Forster. Environmental biotechnology.- New York, 1990,- P. 265-270.
163. Daguzan-Boenec F. Ecologie intestinale: prevenir la rupture. // Tempo med. -1992,-N 478,-P 24.
164. Eden C.S., Lindstendt R., Lomberg H. Escherichia coli: natural colonizanion and extraintesninal invasion. //XIV Int. Simp. On Maicrobial Ecology and Disease.- San Antonio.- Texas.- USA.- 1989.-P.175-177.
165. Edwards Christine. Interactiom between nutrition and the intestinal microflora. // Proc Nutr.Soc.- 1993.- 52.- N 2.- P 375-382.
166. Elmer G.W., Mc Farland L.W., Surawicz C.M. Biotherapentic Agents and Infection Diseases.- Human Press, 1999.- 95 p.
167. Finegold S.M., Sutter V.L., Mathissen G.E. Normal indigenous intestinal microflora. // Hummen Intestinsl Microflora in Health and Disease.- Academic Press.- New York.- 1983.- P.3-32.
168. Franek J. Regulace immuniti a bacterie// Cas. leK. cesk .-1987.- 126.- № 15,-P.455.
169. Fuller R. Probiotics in man and animals.// J. Appl. Bacter.-1989. 66 №5. -P.365.191 .Fuller R. . Probiotics in human medicine. // Gut., 1991,- 32 p.
170. Gorbach S.L. Function of the normal human microflora.// Scand.J. In-fect.Dis.- 1986.- 49suppl.- P. 17.
171. Hagiage M. Flore digestive. //Ann.Gastroenterol et hepatol.- 1993.-v. 29.-N4,-P. 171-184.
172. Harley G.C. The expediency of complex therapy with the use of the probiotic in shigellosiv patients. // J Clin. Microbiol.- 1995,- v 8,- № 2.- P. 268-292.
173. Hill M.J. Normal and pathological microbial flora of the upper gastrointestinal tract.// Scand. J. Gastroenterol.- 1985.- v.20.- P. 1-5.
174. Hillier S.L., Krohn M.A., Klebanoff S.J., Eschenbach D.A. The relationship of hydrogen peroxid-producing lactobacilli of bacterial vaginosis and genital microflora in pregnant women. // Obstet.Gynecol.- 1992.- v/79(3).- P. 369-373.
175. Hoover Dallas G. Bifidobacteria: Activity and potential benefits.// Food Technol.- 1993,- 47,- N 6.- P 120-124.
176. Leski Т., Oliveira D., Trzeinski K. et al. Microecological intestinal disturbances in chidren by different age groups.// J Clin. Microbiol.- 1998.-№ 36,-P. 3532-3539.
177. Lewis K. Programmed death in bacteria. Microbiol. Molecular. Biol. // Rewiews.- 2000,-v. 64.- P.503-514.
178. Nisbet D.J., Tellez G.I., Lowry V.K. Effect of commercial competitive exclusion culture on mortality and horizontal transmission of Salmonella gallinarum in broiler chickens. //Avian Dis.-1998.- vol. 42.-№ 4,- P. 651-656.
179. Pedersen B.K., Cristensen G.W., Steffensen M. et al. Transfer of lactic acid bacterial strains from the feed to the sow, the environment, and the piglets. // Acta.vet.scoud, -1992.-v.33,- N 4,- P. 297-303.
180. Ramboud Jean-Claud, Bouhnik Yoram. Martean Philippe. Manipulation of the numan gut microflora. Proc.Natr. Soc. 1993, 52, N 2, P. 357-366.
181. Reiner Th. DVS Das Versierte System fur Sanermilchprodukte. Dtsch Milchwirh. 1993, 44, N 9, P 455-457.
182. Schumann R.R., Rietschel E.T. The correcting Damaged mirobiocenosis in patients. Autinfect Drug. Chemother 1995, v 13, № 2, P. 115-124.
183. Sears C.L., Kaper J.B. Importance of the correction microflora in shigellosis patients. // Microbiol. Rev.- 1996.- v 60.- P. 167-215.
184. Thompson J.P. Product Total Flora Support. Questions and Answers. Iss Interchange Inc, 1997.-302 p.
185. Vermot C.L., Hartwig N.G., Fleer A. et al. The microbiocenosis of the large intestine. J Clin. Microbiol. -1998.- № 36,- P. 2485-2490.
186. Vidotto M.C., Santos D.S. Genetic Studies of virulence factor of avion E.coli strains. Semina, -1992,- v. 13,- № 1.- P 61-66.
187. Wray C., Mc.Laren I.M., Carroll P. A study of E.coli from farm animals during the period 1986-1991. J.Med.Microbiol, -1993,- № 1.- P 7.
188. РОССИЙСКОЕ АГЕНТСТВО ПО ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (РОСПАТЕНТ)
189. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ ПРОМЫШЛЕННОЙ СОБСТВЕННОСТИ
190. Бережковская наб., 30, корп. 1, Москва, Г-59, ГСП-5,123995 Телефон 240 60 15. Телекс 114818 ПДЧ. Факс 243 33 371. На№ •от 1. Ф И II с1.°ДЕК ?031отдел m1. Форма № 09 ИЗ-200)(74)Г603600, г.Нижний Новгород, ГСП-847', ул.Ветеринарная,3, НИШ НЗ ЕБ.п
191. Наш №2001122752/13 (024158)
192. При переписке просим ссылаться на номер заявки и сообщить дату получения данной корреспонденцииJ
193. УВЕДОМЛЕНИЕ о рассмотрении ходатайства о проведении экспертизы заявки на изобретение по существу
194. По результатам рассмотрения Вашего ходатайства о проведении экспертизы заявки по существу, поступившего 13.08.01, уведомляем Вас о том, что:1. X • 1и □