Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.03) на тему:РАЦИОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АНТИБИОТИКОВ И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ЖИВОТНЫХ

ч-уууо

ВСЕСОЮЗНЫЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВЕТЕРИНАРИИ имени Я. Р. КОВАЛЕНКО

ВСЕСОЮЗНАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ АКАДЕМИЯ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ НАУК имени В. И.ЛЕНИНА

Для служебного ур^зования ■ , Экз. №_^_

На правах рукописи ПАРФЕНОВ Иван Семенович, кандидат ветеринарных наук

. ' V : . УДК 619 ;616.98—085.33

РАЦИОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АНТИБИОТИКОВ И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ животных

> (16.00.03 — ветеринарная микробиология, вирусология,

эпизоотология и микология; 16.00.04—ветеринарная фармакология с токсикологией)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук '

МОСКВА — 1983

Работа выполнена в лаборатории антибиотиков и микологии Всесоюзного ордена Ленина научно-исследовательского института экспериментальной ветеринарии имени Я. Р. Коваленко ВАСХНИЛ.

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук, профессор А. В. Голиков; доктор ветеринарных наук, профессор П. Д. Евдокимов; доктор ветеринарных наук, профессор В. Л1. Подкопаев.

Ведущее научное учреждение—Казанский ордена Ленина Государственный ветеринарный институт имени Н. Э. Баумана.

Защита, состоится «/»... . . . . . . . ; 1983 г. в « » часов на заседании Специализированного совета Д.020.28.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Всесоюзном ордена Ленина научно-исследовательском институте экспериментальной ветеринарии имени Я. Р. Коваленко (109472, Москва, Кузьминки, ВИЭВ),

Автореферат разослан « » . . . ■ . . .... І983 г.

Ученый секретарь Специализированного совета —-кандидат ветеринарных наук

Ф. Г. ТЕРЕШКОВ.

РГАУ-МСХЛ кменн К.А. Тимирязева ЦНБ имени Н.И. Железное» Фонд иаучнмй литемтуры

-к Л Ш №

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы, В постановлении ЦК КПСС «Основные направления экономического и социального развития СССР на 1981—1935 годы и на период до 1990 года», а также в решении майского (1982 г.) Пленума, принявшего Продовольственную программу СССР, отмечается, что в области естественных наук одной нз важнейших проблем является совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний, разработка новых лекарственных средств н препаратов. Решение этой проблемы позволит улучшить сохранность поголовья.

Одннм из условий выполнения этой задачи является — отмечается в постановлении — осуществление в микробиологической промышленности мероприятий по ускоренному развитию продукции микробиологического синтеза, значительному увеличению производства антибиотиков для кормовых-и ветеринарных целей.

В мире ежегодное производство антибиотиков составляет тысячи тонн. Выпускается и применяется более 75 различных антибиотиков и сотни их лекарственных форм.

Развитые страны в животноводстве и ветеринарии используют до 40—50% валового производства антибиотиков.

В СССР изучение эффективности антибиотиков в животноводстве и ветеринарии было начато в 1953—1955 гг. в лабораториях А. X. Саркнсова, 3. В. Ермольевой, Е. И. Симон, В последующие годы в решение этой проблемы активно включились научные коллективы, возглавляемые И. Е. Мозговым, Н. И. Леоновым, Я. Е. Коляковым, Г, Д, Магидопым, К. М. Солнцевым, П. Д. Евдокимовым, В. Ф. Грезнным, В. А. Фортушным, Н. И, Овсяновым, Д. Г. Геловани, Д. К. Червяковым, А. А. Волковой, В. М. Петровым, Г, А. Ша кар я ном и другими.

Антибиотики открыли новую эру в химиотерапии—анти-биотикотерапию. В разработку методов применения антибиотиков при болезнях животных бактериальной этиологии заметный вклад внесли советские ученые X. А. Джнлавян, А. В. Голиков с сотр., В. И. Ежов, Е. Т. Тришкина, В. Ф. Кова-

лев с сотр., А. Б. Бонхчан, В. П. Зеленский, В, И. Проданов, В. К- Паракмн, а также зарубежные исследователи: Anderson J. R. et al., AmschkT I. W. et al., АИоП M.. Battelli G. et at„ Burkhart Fî. L„ Braude R. et al., Baker W. L„ Bispin£ W., Cunha F. I. et al., Catron D. V. et at., Dobai S., Donati D„ Durbin C. G. et al., Juker S. et al.

За рубежом, a в последние годы и у нас наметилась тенденция к разработке и внедрению многокомпонентных лекарственных средств с исполузованнем полимерных наполнителей (Borst W. R., Gordon Ph. N. et al., Goldberg J. D., Ghilardi S. et al., Jurado A, et al., Sponnobîe H. A. et al., Stevens H., M. T. А.1юшин, Я. A. Ветра с сотр., Л. Jl. Вайдерс, Б. И. Да-шевская, Я. A. Jliirepc, М. Я. Пормале, И. С. Парфенов, И. M Рабинович, А. И. Тенцова и И. С. Ажгихнн).

Однако, несмотря на интенсивные исследования по изуче* нню эффективности антибиотиков, многие вопросы рационального нх применения в борьбе с болезнями сельскохозяйственных животных, особенно в условиях промышленных хозяйств,, остаются нерешенными.

Создание комплексов с поточной технологией производства животноводческой продукции выдвинуло перед ветеринаркой наукой и практикой необходимость разработки высокоэффективных и экономичных хпмиопрепаратов, их готовых лекарственных форм. В связи с этим важное значение имеет развитие ветеринарной фармацевтической технологии для изучения теоретический основ it практических способов приготовления и применения лекарств.

Отсюда следует, что многие аспекты рационального применения антибиотиков в ветеринарии нуждаются в дальнейшей детальной разработке. В частности необходима разработка специальных лекарственных форм антибиотиков для ветеринарии: экономичных, пролонгированных, комплексных н научно обоснованных рекомендации по рациональному нх применению при инфекционных болезнях сельскохозяйственных животных.

Цель исследования: разработка лекарственных форм антибиотиков н методов нх рационального применения при болезнях животных.

Задачи исследования. В работе поставлены следующие задачи:

1, Разработать специальные лекарственные формы антибиотиков; экономичные, пролонгированные, комплексные для ветеринарии.

2, Отработать основные позиции регламента производства и контроля специальных лекарственных форм антибиотиков,

3, Разработать научно обоснованные рекомендации по рациональному применению лекарственных форм антибиотиков

при болезнях животных; испытать их в производственных условиях.

4. Рассчитать экономическую эффективность специальных лекарственных форм антибиотиков в ветеринарии.

Научная новизна. Разработаны теоретические основы синтеза многокомпонентных лекарственных препаратов-комплек-сонов, что позволило выявить, изучить и целенаправленно использовать ряд фармацевтических факторов {стабильность мелкокристаллических суспензий, получение растворов препаратов, способных на месте введения переходить в микросуспен-зни н депонироваться, обеспечивая пролонгацию их действия и др.), повысивших терапевтическую эффективность лекарств. На этой основе впервые получены, широко испытаны и внедрены высокоэффективные лекарственные формы л препараты, состоящие из полимеров, антибиотиков, сульфаниламидов, витаминов и других лекарственных средств для парентерального, орального, аэрозольного применения в ветеринарии (био-ветнн, бновнт, левоветин, левоциклин, левоэрнтроциклин, лево-тетрасульфин, дибиомицин-ПЭГ),

Отработана высокопроизводительная (реакторная) и экономичная технология производства пролонгированных и комплексных лекарственных форм антибиотиков и сульфаниламидов. Получены новые данные по фармакокинетнке антибиотиков у животных и остаточным количествам их в мясопродуктах. Разработаны научно обоснованные рекомендации по рациональному применению антибиотиков при распространенных болезнях, наносящих большой ущерб промышленному животноводству {сальмонеллез, пастереллез, колибактериоз, некробактериоз, послеродовые эндометриты, пневмонии), а также по предотвращению контаминация остатками антибиотиков мясопродуктов.

Практическая ценность. На основе выполненных разработок предложены и внедрены 18 нормативно-технических и нормативно-правовых документов на производство и применение в ветеринарии высокоэффективных и экономичных лекарственных форм антибиотиков, а также по выявлению остатков антибиотиков и регламентации сроков убоя животных, которым применяли эти препараты с целью недопущения контаминации ими мясопродуктов (см. Научные и практические предложения).

Экономическая эффективность. Экономия при производстве

1 млрд, ЕД специальных лекарственных форм для ветеринарии по сравнению с лекарственными формами фармакопейных антибиотиков составляет (в руб.): по биоветину 382,8; биовнту — 340; дибиомицину— 210; комплексным препаратам на полимерах 150. Изготовлено 66905 т препаратов, общая экономия

2 млрд. 273 млн. руб. Кроме того, при применении пролонгиро-

ванных антибиотиков сокращаются затраты труда, времени', расход лекарственных средств и повышается эффективность лечения в 2—5 раз; при этом экономия на один рубль затрат составляет 8—20 руб.

На защиту выносятся следующие основные положения работы:

]. Разработка специальных лекарственных форм антибиотиков — экономичных (бноветии, биовит), пролонгированных (дибномнцнн-ПЭГ, дитетрацнклнн-ПГ), комплексных (левове-тин, левоциклин, левоэритроциклин, левотетрасульфнн)*

2. Технологическая схсма опытно-промышленного (реакторного) способа изготовления лекарственных форм антибиотиков на полимерной основе.

3. Фармакокинетика антибиотиков у свиней и остаточные количества их в мясопродуктах.

4. Научно обоснованные рекомендации по рациональному применению антибиотиков при сальмонеллезе, пастереллезе и колибактериозе свиней.

5. Экономическая эффективность специальных лекарственных форм антибиотиков в ветеринарии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и одобрены на заседаниях Ученого совета ВИЭВ в 1957—1981 гг., на X (1966), XI (1970), XII (1971) Всесоюзных научных конференциях фармакологов и токсикологов; на годичной научной конференции ВИЭВ (1960), на Научно-техническом совете МСХ СССР (12.05.1964, 11.06.1969), на Советско-Югославском симпозиуме по применению антибиотиков и других препаратов в ветеринар!!!! (1969, Москва), на Всесоюзной научной конференции «Новое в лечении н профилактике инфекционных болезней животных» (1972, Москва), на секции «Инфекционные болезни животных» отделения ветеринарии ВАСХНИЛ (1976, Москва), на симпозиуме «Организация и результаты научных исследовании по профилактике инфекционных болезней на животноводческих комплексах и мерам борьбы с ними» (1976, Белгород), на Всесоюзной конференции «Ветеринарная фармация для промышленного животноводства» (1979, Рига), на Всесоюзном семинаре «Проблемы лекарственной терапии и профилактики акушерско-гинекологических заболеваний сельскохозяйственных животных» (1981, ВДНХ), на конференции «Основные итоги и задачи научных исследований по выполнению заданий НИР по ветеринарной микологии п антибиотикам государственной (0.51.09) и ведомственной (0.СХ.90) программ на 1981—1985 гг.» (1982, Москва).

Публикация. Основные положения диссертации изложены в 36 печатных работах.

Защита приоритета разработок. Основные разработки защищены 5-ю авторскими свидетельствами (№№ 121542, 121543, 4

317248, 387712, 550774). ПоДано 1б заявок на изобретения, по которым приняты положительные решения (форма 4/9) Государственной научно-технической экспертизы изобретений и ГУВ МСХ СССР (№№ 2193969, 2193968, 2191462, 2319014, 2319010, 2198422, 2440267. 2458120, 2193421,2319009).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 441 странице; состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (экспериментальная часть содержит 10 глав), заключения, выводов, научных и практических предложений, списка литературы и приложений. Работа включает 78 таблиц, список использованной литературы содержит 628 источников, в том числе 287 зарубежных.

Материалы, методы исследования н объем работы. Экспериментальная часть работы выполнена в 1959— 1981 гг. в лабораториях антибиотиков и микологии, биофизики, Вышне-Волоцкои отделе и Калининском опорном пункте Всесоюзного ордена Ленина научно-исследовательского института экспериментальной ветерннарнн им. Я. Р. Коваленко, предприятии НИИВС им, Мечникова, Калининской областной, межрайонных ветеринарных лабораториях, ЦЗЛ Московского завода медпрепаратов Да 1 и Хнмико-фармацевтнческого завода им. Карпова (Московское производственное объединение «Мосмедирепараты»), в лабораториях при ОПВК Московского, Ногинского и Калининского мясокомбинатов,

Клнннко-физиологическое, фармакологическое действие антибиотиков и их лечебно-профилактическую эффективность изучали в 76 хозяйствах Московской, Курганской, Горьков-скои. Белгородской, Свердловской, Челябинской, Куйбышевской, Калининской, Калужской областей, Краснодарского, Красноярского краев, Казахской, Украинской, Киргизской ССР.

Тема диссертации являлась разделом Ведомственного плана научно-исследовательских работ ВИЭВ.

Для разработки лекарственных форм антибиотиков н изучения их свойств использовал»:

химико-фармацевтические методы: бносинтез бноветина и бновита под руководством и при участии А. X. Саркнсова, X. А. Джилавяна, Б. Б. Файнштсйн, А. А. Павлова; изыскание наполнителя для получения лекарственной формы днбиомпцп-па и дитетрациклина; синтез левоветина, левоцнклина, лево-сульфина, левоэритроциклина, левотетрасульфииа, левоэрит-росульфнна; изыскание способа изготовления стабильной суспензии нерастворимых или растворимых антибактериальных препаратов; химический контроль на подлинность активных компонентов в лекарственных формах (М. И. Кулешова, 1974).

Фармакологические методы: испытание биоветнна и бновита на безвредность для животных при участии X. А. Джила-

вяна, В. П. Акуловой (ВЙЭВ) ; изучение безвредности лекарственных форм антибиотиков на полимерной основе для живот-пых (Г. Кербер, 1931).

Контроль активности антибиотических препаратов и содержание их в биологических субстратах при участии Е, Т, Тришкиной, Л. X. Галушко (ВИЭВ) по общепринятым и специально разработанным методам. В этих опытах использовали 545 поросят, 42 теленка, 39 ягнят, 220 цыплят, 1596 лабораторных животных разных видов.

Диагностический контроль на бактериальные инфекции при участии специалистов производственных ветеринарных лабораторий, Исследовали материал от 850 крупных и 150 лабораторных животных. Контроль стерильности лекарственных форм антибиотиков: исследовали 50 образцов препаратов. Контроль чувствительности 705 эпизоотических штаммов сальмонелл, эшерпхий, пастерелл и других патогенов к антибактериальным препаратам при участии Е. Т. Тришкиной, В, И. Ежова (ВИЭВ). Исследовали общепринятыми методами.

Физико-биологические методы: лнофилизация суспензий днбномицнна и дитетрациклина (К. Е. Долниов, 1969); определение остаточной влажности лиофилпзированных препаратов при участии А. П. Крючковой (ЦЗЛ Московского завода мед-препаратов № 1); флуоресцентный .метод определения тетра-цнклипов у убойных свиней в моче и костной ткани (И, Левн, 1949, Зальцман, 1950, В. И. Бойко, 1959).

Клнннко-гематологнческне методы. Исследовано 255 проб крови. Пробы крови брали у кроликов из краевой вены уха, сердца; у поросят—из хвостовой или краниальной полой вены; у телят, ягнят, жеребят — из яремной вены (М. А. Сидоров, 1967, Г. П. Рямушкнн, 1966). Исследования проводили общепринятыми методами.

Методы патологоанатомического вскрытия и патоморфоло-гического исследования животных (Б. К, Боль, 1953). Вскрыли: свиней 2100, телят 70, ягнят 25, лабораторных животных 650; исследовали: свиней 20, телят 13, ягнят 25, лабораторных животных 70 при участил В. П. Акуловой (ВИЭВ), H, Н. Удальцова, Р. Р. Эимаи (Калининская областная ветла-бор а тория) .

Экспериментальное воспроизведение сальмонеллеза и па-стереллеза у поросят при участии X. А. Джллавяна и В. И, Ежова (А. А. Конопаткин, 1967, 1972). В опытах использовали 155 поросят и подсвинков.

Для иммунизации свиней применяли: сухую живую вакцину штамма ТС-177 против паратифа свиней, производства Алма-Атинского бнокомбината (Б. А. Матвиенко, Ф. К. Валее-на. 1966); эмульсионвакцину против пастереллеза свиней Ал-

ыа-Атннского биокомбината (Н, М. Никифорова, А. В, Лукьян-чснко, 1969).

Производство в промышленном масштабе бноветина, био-вита, дибномнцнна и внедрение их под руководством н при участии А. X. Саркисова, X. А. Джилавяна (ВИЭВ) на предприятиях Министерства медицинской промышленности и Главного управления микробиологической промышленности.

Изготовлены опытные серии лекарственных форм антибиотиков на полимерной основе в количестве 1000 млрд. ЕД и испытаны на 500 тыс. животных при участии А. X. Саркисова, Е. Т. Тришкиной, Н. Н. Михайлова, В. А. Зудилнна, В. Е. Завь-янцева (ВИЭВ), Н. И. Овсянова, В. Н. Аржакова (Сибирский НИВИ), р. Е. Ким (НИВИ Нечерноземной зоны РСФСР).

В экспериментах использовали фармакопейные антибиотики (товарные образцы и лекарственные формы), стандарты антибиотиков, продукты полимерного синтеза, химические реактивы (отечественные н импортные), питательные среды, буферные растворы, штаммы патогенов, тест-микроорганизмы. Их получали в соответствующих предприятиях, базах, конторах объединений: Главмедсбыт, Союзреактив, Союзхимреак-тив, Союзглавзооветснабпром, Мосмедпрепараты, в научно-исследовательских учреждениях.

Расчет экономической эффективности новых лекарственных форм антибактериальных препаратов проводили согласно «Временной методике определения экономической эффективности ветеринарных мероприятии по профилактике н ликвидации болезней сельскохозяйственных животных» (Утверждена Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 8 августа 1969 г.).

Цифровой материал обработан статистически по методике, описанной Е. В. Монцевмчюте-Эрлнгсне (1964),

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Разработка лекарственных форм антибиотиков для ветеринарии

1.1. Экономичные формы хлортетрациклииа: биоветнн и Сиовнт.

Способ изготовления бноветина заключается в том, что производственным штаммом продуцента асыпотт^ссб аигсоГа-Ыепв засевают стерильную питательную среду, состоящую нз крахмала, кукурузного экстракта, азотнокислого аммония, хлористого натрия, углекислого кальция, хлористого кобальта, роданистого бензила, подсолнечного масла. После ферментации в реакторе, длящейся 55—80 часов в стерильных условиях, для извлечения хлортетрациклииа нз грнбной массы культу-

ральиую среду подкисляют соляной кислотой до рН 2,0 и фильтруют на рамном фильтре, отделяя грибную массу. Отфильтрованную ферментационную жидкость подщелачивают содой до рН 7,3—7,5— хлортетраииклпн выпадает в осадок в форме кальциевого комплекса, который отфильтровывают, сушат 10—12 часов при 60—80', размельчают в порошок, стандартизируют и фасуют. Пповетпн содержит 25% хлортетра-циклина, 75% наполнителя (углекислый кальций или двухза-мещенный фосфат кальция).

Бновит. Состав питательной среды и ряд технологическ 11 х операций производства аналогичны биоветину. Основное отличие состоит в том, что при изготовлении бновнта после окончания ферментации культуральную жидкость, не подкисляя соляной кислотой и не извлекая из нее грибную массу, подщелачивают содой, фильтруют, оставшийся на фильтре мицелий собирают, сушат, размалывают и стандиртизируют тоикомоло-тыми кукурузной мукой или свекловичным жомом, или отрубями,

Вновит выпускают под названием: биовит-20, биовит-40, биоьит-80. Препарат соответственно этим маркам содержит хлортетрациклин (в г/кг массы) 20±2; 40±2; 80±2; витамин В|2 (в мкг/г массы) 10—15, белка 35—40%, жира 7—10% и неорганических солей 8—9%.

Технологическая схсма производства бновнта состоит из 7 операций, биоветина 9 и фармакопейного хлортетрацпклнна 17. Продолжительность производственного цикла составляет соответственно 94, 101 н 135 часов. Выход препарата (в процентах) 95, 85 и 60.

В опытах по испытанию на безвредность использовали белых мышей, кроликов, ягнят, поросят, телят, цыплят. Подопытным животным давали средние, высшие лечебные и условно токсичные дозы (20, 50 и 200 мг препаратов в пересчете на фармакопейный хлортетрзцнклнн) биовита-40, биоветина и хлортетрацпклнна (контрольный препарат). Одна группа животных не получали препарат — чистый контроль. В терапевтических и токсических дозах препараты вводили два раза в сутки в течение 3 и 5 дней. Биовнт-40 применяли только поросятам и цыплятам, дозы его по активности были равны профилактическим дозам хлортетрацпклнна. Подопытным животным однократно давали суммарные 10-, 20- и 30-дневные дозы биовита-40.

Установлено, что лечебные дозы препаратов не вызвали у большинства животных каких-либо патологических процессов. Применение условно токсических доз (в 10 раз превышавших средние терапевтические) приводило к развитию умеренного катара кишечника, ожирению печени (у мышей и кроликов), мутному набуханию н отеку интерстиции почек (у по-8

росят). По своему характеру эти процессы были обратимы. Реакция животных на фармакопейный хлортетрацнклни и экономичные бномицнновые препараты была аналогичной.

Опыты показали, что биоветнн и бповит-40 в лечебных дозах не оказывают какого-либо токсического действия на организм животных и являются для них безвредными.

На основании этих экспериментов отработали контроль на безвредность, заключающийся в том, что водную взвесь препарата вводят через рот пяти белым мышам в дозе 80 мг (бноветми) или 100 мг (бновнт) па мышь в объеме 0,5 мл взвеси. Токсичные серии препаратов не зарегистрированы.

1.2, Лекарственные формы днбномнцнна и днтетрациклина. Промышленность выпускает эти препараты в форме порошка, готовые лекарственные формы для парентерального применения не разработаны.

Для изготовления лекарственных форм этих антибиотиков перспективными оказались полиэтилен гликоль м.м. 400 и 1,2-пропилеигликоль. Днбиомишш и днтетраниклнн в этих наполнителях были безвредными, обладали пролонгированными свойствами, лечебно-профилактическим действием при экспериментальных и спонтанных инфекциях животных.

В сравнительных опытах выявили преимущества днбноми-цнна-ПЭГ и днтетрацнклнпа-ПГ (на полимерах) перед лекарственными формами, изготовленными по известным способам (взвесь на глицерине, рыбьем жире, подсолнечном масле, гн-иернммунной сыворотке и др.). По предложенному нами способу, перед применением порошок дибиомицина смешивают со стерильным «суспензатором», состоящим из 95—98 весовых частей 40%-го полнэтиленгликоля м.м. 400 и 2—5 частей подсолнечного масла в соотношении (30 млн. ЕД дибиомицина на 300 мл «суспензатора»), позволяющем получать суспензию с концентрацией 100 тыс. ЕД/мл антибиотика. Порошок дитетра-цнклнна, по предложенному способу, смешивают со стерильным «суспензатором для днтетрациклина», состоящим (в весовых процентах) из 1,2-пропиленглнколя 50, полиэтиленгликоля м.м. 400-25, подсолнечного масла 5, глюкоиата кальция 2, новокаина 0,5 и воды дистиллированной (инъекционной) 17,5. Соотношение: на 30 млн. ЕД дитетраинклнна 150 мл «суспен-загора» — концентрация 200 тыс. ЕД/мл.

1.3, Комплексные лекарственные формы антибиотиков на полимерной основе.

1,3.1. Лекарственные формы-суспензии антибиотиков. С целью получения седиментационпо и агрегативио устойчивой мелкодисперсной суспензии, позволяющей при парентеральном введении пролонгировать действие препаратов, дознрован-но вводить их шприцем с системой шлангов, нерастворимые антибиотики, сульфаниламиды суспензировали вначале в

100%-ном полиэтиленгликолс м.м,400, а затем перед применением разбавляли инъекционной водой. При этом частицы порошка антибиотика покрываются сольватнымн оболочками, состоящим» только из молекул полимера. Последние, адсор-бируясь на взвешенных частицах, придают им полярность (заряд), и сольватные оболочки на их поверхности сохраняются при последующем смешивании с водой. Заряженные частицы, отталкиваясь друг от друга, не оседают, длительно находятся во взвешенной состоянии (седнментацнонно устойчивая суспензия),

lía основе предложенного способа разработали схему лабораторного регламента производства лекарственных форм-суспензий из I, 2 н 3 антибиотиков н сульфаниламидов: левоми-цетина, тетрациклина, эритромицина основания, сульфадимезина, ампициллина трип/драга, либиомииииа, тетрациклина-г сульфадимезина, левомнцетнпа +сульфадимезина, левомнцети-на-гтетрациклина-¡-сульфадимезина,

С целью приготовления суспензии, обладающей пролонгированным действием, водорастворимые антибиотики брали в количестве, которое в 5—15 раз превосходило их максимальную растворимость в 25—35% поли этил енглн коле м.м, 400 при 20" — получали перенасыщенный раствор, в котором от 15 до 30% препарата (или смеси препаратов) находятся в растворенном состоянии, а 70—85% в форме взвеси. Пример изготовления 20% -ной суспензии окснтетрациклпна гидрохлорида: в 300 мл стерильного горячего полнэтнленгликоля М.м.400 (70—72е) всыпали 200 г антибиотика, взбалтывали, вливали раствор, содержащий новокаин (1%) и кальция глюкоиат (4%), доводя объем до 1000 мл. По такому же способу готовили суспензии тетрациклина гидрохлорида, метациклина гндро-хлорида, доксицнклнна гндрохлорнда, оксацпллпна натриевой солп. Концентрация суспензий 10—25%.

1.3.2. Лекарственные формы-растворы антибиотиков в полимерной основе (комплексоны). Разработаны состав лекарственных форм н процентное соотношение компонентов, характеризующиеся фармакологической безвредностью, высокой эффективностью, пролонгирующим действием, химической совместимостью компонентов, готовностью к применению, стабильностью, технологичностью (возможностью использования машинной технологии), экономичностью и доступностью ингредиентов, Кроме того, эти комплексные формы состоят из препаратов, имеющих различный механизм антимикробного действия и обладают дезинтокснцнрующнм действием. К ним относятся:. 1,2-проп](лснгллколь (85,4%)—растворитель, поливн-нплпирролидон м.м. 12-20 тыс. (4%) —пролонгатор н дезин-токсикатор, новокаин (0,5%) —анестетик, аскорбиновая кис-10

лота (0.1%) —антиокислитель, антибиотики и сульфаниламиды (10%) — антибактериальные средства.

В стерильной полимерной основе — 1,2-пропиленглнколь4-полнвинилпирролндон—при снижающемся (скользящем) температурном режиме в определенной последовательности растворяли составные компоненты. Получали комплексные лекарственные формы, содержащие 1, 2 и 3 антибактериальных препарата: левоветин (левомнцетин), олеандоветии (олеандо-мицин), лннковетнн (лннкомицин), левоцнклнн (левомнцетин + тетрациклин), левосульфин (левомицетпн + сульфадимезин), левоэрнтроцнклнн (леВОМНЦеТНН -Г эритромицин + ОКСН-тетрациклнн), левоэрнтросульфин (левомнцетин + эритромицин + сульфадимезин).

Механизм пролонгирующего действия лекарственных форм — комплекеонов заключается в образовании микрокристаллической суспензни непосредственно в тканях места инъекции («депо»}: пропилен гликоль разбавляется тканевой жидкостью, в результате чего растворимость лекарственных веществ снижается и они выпадают в осадок, депоннруясь на месте введения.

Для сульфатных солей антибиотиков стрептомицина, поли-микснна, канамииика, неомицина и ампициллина натриевой соли, не растворяющихся в 1,2-прониленглнколе, разработали стерильный «растворнтель-пролонгатор» следующего состава; вода инъекционная 75 мл, поливинилпирролидон м.м.12— 16 тыс, 5,0, полиэтилен гликоль м.м. 400 20 мл.

1.3,3. Контроль лекарственных форм. Стерильность. Лекарственные формы, проверенные на бактериальную и грибную контаминацию в соответствии с ГФХ, с 956 и некоторыми дополнениями, оказались стерильными.

Стабильность и биологическая активность. Определяли в монолекарственных формах микробиологическим методом диффузии в агар по общепринятой методике. При хранении в течение года препараты существенно не снижали биологическую активность. Методы количественного определения биологической активности отдельных антибиотиков в комплексных лекарственных формах, содержащих два и три антибактериальных препарата, разрабатываются.

Подлинность. Левомнцетин, эритромицин, окснтетрацнклин, тетрациклин, сульфадимезин, новокаин определяли в лекарственных формах известными методами с некоторыми дополнениями («Пособие по химическому анализу лекарств, 1974).

Токсичность. Результаты испытания биоветина и биовнта на безвредность изложены в п. 1.1.

Максимально переносимые дозы основы и готовых лекарственных форм антибиотиков на полимерах составляли (в мг/кг, тыс. ЕД/кг массы): для белых мышей при подкож-

мои. введении 600—700 мг, пли 6—7 мл лекарственной формы, при внутрибрюшинном— 400—600; {4—6 мл); для кроликов прн подкожном к внутримышечном введении 300—500 (3— 5 мл); морских свшюк 100—150 (1 —1,5 мл); для поросят-сосунов 1—3-дневного возраста 350—500 {3,5—5 мл); для телят н ягнят 300—400 (3—4 мл).

ЛД50 иа 1 кг массы составляла в мг (мл): для белых мышей при подкожном введении'1650—2300 (16,5—23), внутрибрюшинном 1200—1300 (12—13); кроликов 1000—1200 (10—12); морских свинок 300—500 (3—4); поросят 1510—1540 (15,1 — 15.4).

ЛДюо на 1 кг массы в мг (мл); для белых мышей прн подкожном введении полимерной основы (35—40 мл), «суспензато-ров» {45—50 мл), готовых лекарственных форм 3000—4000 (30—40), при внутрибрюшинном — 2500 (25); кроликов 2500— 3000 (25—30); морских свинок 800—1000 (8—10); поросят 2000 (20). Терапевтический индекс 10—20,

После 7—10-кратного внутримышечного введения днбиоми-цина на полимерной основе или на гипериммунной сыворотке (контроль) у телят на месте инъекции появляется припухлость — асептически протекающая воспалительная реакция (органотропное действие), из пяти телят у двух наблюдали признаки токсикоза. В контрольной группе оба теленка заболели, из них одного убили, У телят в течение 10—15 дней наблюдали лейкоцитоз со сдвигом нейтрофнлыюго ядра вправо, катаральное воспаление слизистой оболочки кишечника, жировую дегенерацию печени.

Многократные (10 дней подряд) инъекции других лекарственных форм на полимерах не вызывали выраженной местной реакции, значительных гематологических сдвигов п патомор-фологнческнх изменений.

Исследование крови у подопытных поросят, телят и ягнят показало, что в течение срока наблюдения количество гемоглобина, форменных элементов крови не выходит за пределы физиологических колебаний, наблюдаемых у этих видов животных, за исключением лейкоцитоза, отмеченного после многократной инъекции дибиомнцина в макснмалньой терапевтической дозе,

Патоморфологическпми исследованиями установлено, что лекарственные формы антибиотиков на полимерной основе у подопытных животных не вызывают патологических процессов. С материалами наших исследований согласуются данные В. Н. Аржакова, из которых следует, что антнбнотикн на полимерной основе, инъецированные кроликам и молодняку с.-х. животных, не оказывают отрицательного воздействия на ткани кожи и поперечно-полосатую мышечную ткань.

На месте инъекции у поросят, телят и ягнят препараты в

зависимости от дозы депонировались: левоветин, лево ни клин, левосулъфин до 10—15 дней, левоэритроциклин, левоэритро-сульфин, левотетрасульфин до 15 дней, тетрасульфнн до 20 дней; дитетрацнклин 25—30 дней, дибиомицин 35— 45 дней.

Побочное действие. У ягнят, северных оленей после внутримышечного введения больших доз дибиомицин а в область бедра отмечали припухлость тканей места инъекции и хромоту в течение двух дней. Если ягнятам препарат вводили в предлопаточную область шен, хромоты и местной реакции не было.

1.4. Технологическая схема регламента производства лекарственных форм антибиотиков на полимерной основе. По разработанной технологии изготовили и испытали в хозяйствах 1000 млрд. ЕД препаратов.

1.4.1. Изготовление левоэритроцнклина. Препарат готовят в реакторе емкостью 50 или 100 л в соответствии с Временной инструкцией, включающей материалы по характеристике пре-. парата, технологии изготовления, методам контроля и технических условий {ТУ 46—12—55—81), содержащих: правила упаковки, маркировки, транспортирования и хранения, указание по применению, гарантии изготовителя.

1.4.2. Изготовление левотетрасульфинз. Препарат готовят в реакторах емкостью 50 или 100 литров согласно Временной инструкции, которая состоит нз сходных технологических приемов, что и инструкция на левоэритроциклин. Пропилен-гликоль и ПЭГ-400 предварительно стерилизуют.

Составные компоненты левотетрасульфина указаны в таблице в той последовательности, в которой их вносят в реактор для растворения в 1,2-пропнленгликоле, температура пропи-ленгликоля, при которой растворяются компоненты, время, необходимое для растворения каждого компонента, потребное количество их на один к 75 литров готовой лекарственной формы:

Компоненты и последовательность их растворения Т° про-пнленглк-коля Время растворен» я (минуты) Требуется компонентов на 1 ] на 75 литр | литров препарата.препарата (г) | (кг)

Новокаин.......... 100 5 5 0,375

Кислота аскорбиновая ..... . 98—99 3 I 0.075

97 10 20 1,500

Левом ицетин........ 92—94 10 40 3,000

Полиэтилен гликоль-400 ..... 80—82 10 200 15,000

Оке и тетрациклин г/х ..... 70—72 40 40 3,439

— — 800 60,000

Компоненты растворяют и препарат разливают при включенной мешалке. По сходной технологии изготавливали лево-ветин, левоцнклнн, левосульфин и другие лекарственные формы.

2. Кинетика антибиотиков в организме свиней

Исследования показали, что при псроральном применении биопетина, бйовнтэ, хлортетрацнклнна, окситетрацикли-iia, тетрациклина и при внутримышечном введении днбиомн-цпна, дитетрацпклнна, тетрациклина, стрептомицина, бензил-пенициллнпа, бициллина-3, левомнцетина антибиотик хорошо всасывается в кровь, распределяется в большинстве органов, тканей и биологических жидкостях и выделяется с мочой и фекалиями. Уровень концентрации и продолжительность циркуляции зависят от вида антибиотика, дозы, лекарственной формы, метода и кратности введения, от продолжительности применения.

2.1, Концентрация тетрациклннов при пероральнои применении, Установлено, что при однократном пероральном применении в лечебных дозах экономичных и фармакопейных форм тетрациклиновых препаратов антибиотик удерживается в крови, органах, тканях 12—36 часов в концентрации 4,40— 0,03 ЕД/мл; многократное примененне в течение дня в 1,5—2 раза повышает концентрацию, но существенно не влияет на продолжительность циркуляции. Причем, равные по активности дозы хлортетрацнклиновых препаратов создают примерно одинаковые концентрации.

2.2, Концентрация дибиомпцина. После однократной инъекции дибномицнна в дозе 10—50 тыс, ЕД/кг массы антибиотик, циркулирует в крови поросят до 5—10 суток, в дозе 100 тыс. ЕД/кг — до 12—14 суток в концентрации 2,66^0,07—0,03± 0,01 ЕД/мл, а при введении непролонги'рованных тетрациклннов только 12—24 часа в количестве 1,00±0,04—0,03±0,01 ЕД/мл.

При назначении дибиомицнна в дозе 50 тыс. , ЕД/кг хлор-тетрацнклнн определяли до 7 суток во всех исследованных органах и тканях. В более высокой концентрации 16,00 + 0,09— 0,45 + 0,04 ЕД/г, мл антибиотик выявляли через одни сутки в почках, желчи, печенн, легких, брыжеечных лимфатических узлах и в кишечнике. Спустя 10—12 суток при этой дозе регистрировали лишь следы антибиотика только в почках и печени, а в дозе 100 тыс. ЕД/кг — до 14 суток.

У ягнят и телят в крови н органах концентрация и длительность циркуляции антибиотика после введения дибиомнцина в аналогичных дозах не имели существенных отличий.

2.3, Концентрация днтетраииклина. Внутримышечное введение дитетрациклнна в форме суспензии на гипериммунной

i 4

сыворотке, молоке, растворе пропнленглнколя, минеральной масле обеспечивает продолжительность циркуляции и уровень концентрации антибиотика в крови и органах поросят при дозе 50 тыс. ЕД/кг до 4—5 суток 2,18±0,05—0,25±0,01 ЕД/мл; при дозе 100 тыс. ЕД/кг —до 6—8 суток 3,89±0,03—0,25±0.02 ЕД/мл; при дозе 200 тыс. ЕД/кг — до 12—13 суток 4,88 ±0,05— 0,25±:0,03 ЕД/мл.

2.4. Концентрация тетрациклина. В крови и органах кроликов определяли антибиотик после внутримышечного введения тетрациклина гидрохлорида, тетрациклина основания в дозе 100 мг/кг, приготовленных по способу— 1, предложенному нами, на основе полиэтиленглнколя м.м.400 н по способу— 2, описанному в патенте ФРГ N9 1083985, на оснопе раствора полиэтиленглнколя м.м. 4000, Опыты показали; способ — 1 пролонгирует эти антибиотики до 3 и 5 суток, а способ — 2 соответственно до 2 и 3 суток.

2.5. Концентрация окснтетрациклнна. После однократной внутримышечной инъекции в дозе 50 тыс. ЕД/кг в виде суспензии на полимерной основе в органах п тканях антибиотик обнаруживали в течение 48—72 часов, в виде водного раствора 24—28 часов или в 1,5—2 раза короче. Сроки выделения антибиотика с мочой соответственно использованным основам составляли 7 и 5 суток. После внутримышечной инъекции тет-рацнклиновые антибиотики длительно (до 3 месяцев н более) сохраняются в костной ткани. Тетрацнклнны у здоровых животных почти не проникают в головной, спинной мозг, подкожный жир.

2.6. Концентрация стрептомицина. Однократное внутримышечное введение в дозе 10, 20 и 50 тыс. ЕД/кг создает максимальную концентрацию антибиотика через один час, которая в крови соответственно дозам была 2,67^:0,05; 90,7±0,09 и 198,0± 1,50 ЕД/мл. При многократной инъекции в тех же дозах стрептомицин определяли в крови поросят при дозе 10 тыс-ЕД/кг в течение двух суток, при дозе 25 тыс. ЕД/кг —трех суток и при дозе 50 тыс, ЕД/кг — до пяти суток. Антибиотик выявляли в те же сроки в концентрации 6,20±0,05—0,10±0,01 ЕД/г, мл в большинстве органов и тканей, в том числе в головном и спинном мозгу.

2.7. Концентрация бензнлпеницнллина. Пенициллин регистрировали в крови и органах после внутримышечной инъекции калиевой соли бензплпеннциллнна в дозе 5 тыс. ЕД/кг одни час, в дозе 10 тыс. ЕД/кг трн часа и в дозе 20 тыс. ЕД/кг шесть часов—в концентрации 11,00±0,03—0,05±0,01 ЕД/мл, г. Многократная инъекция бензнлпеницнллина в тех же дозах повышала уровень антибиотика в крови, но существенно не влияла на продолжительность его циркуляции.

После внутримышечной ш/ъекшш бицнлллна-З в кровн и

органах антибиотик обнаруживали при дозе 25 тыс. ЕД/кг в течение двух суток, при дозе 50 тыс. ЕД/кг — трех суток в количестве 11,50±0,05—0,05 ±0,01 БД/мл, г. Более высокая и длительно сохранявшаяся концентрация была в почках, печени, желчи, легких.

3. Остаточные количества антибиотиков у свиней

Остатки антибиотиков определяли в мясопродуктах, полученных после убоя свиней, которым применяли различные лекарственные формы тетрацнклиновых антибиотиков, стрепто-мшшна и пенициллина в стимулирующих, профилактических и лечебных дозах.

31. Остатки тетрациклипов. При использовании тетрацнклиновых препаратов в стимулирующей дозе (20 мг/кг корма) в мышцах и органах антибиотик обнаружить не удается — концентрация его ниже предела чувствительности методз. Однако в моче его определяли микробиологическим и флуоресцентным методом. Применение этих препаратов в профилактической и лечебной дозах позволяло выявить антибиотик в сырых мясопродуктах при однократном введении в течение первых двух суток, при многократном—до 3—4 суток. Про* варивание разрушало его в мышцах и органах, за исключением почек и печени, взятых в опыт в течение первых суток после применения препаратов. В них концентрация была в 2,5— 3,5 раза меньше исходной и ниже допустимых ФАО пределов (0,3 ЕД/г),

После однократной инъекции дибиомнцнна и днтетр а циклим а на различных наполнителях антибиотик выявляли в сырых мышцах н органах в зависимости от введенной дозы в течение 5—12 суток, в тканях места введения до 25—40 дней, в костях до 3—5 месяцев. Проваривание полностью разрушало антибиотик в мясопродуктах, за исключением тканей «места введения» («депо»), почек, печени, взятых в течение первых трех суток после введения препаратов в дозе 50, 100 и 200 тыс. ЕД/кг (дитетрациклин), в которых концентрация не превышала допустимые количества.

В вареных тамбовском окороке, грудинке, корейке, изготовленных из туш свиней, убитых через 10, 20 дней после внутримышечного введения дибиомнцнна на различных наполнителях, антибиотик не обнаруживали. В аналогичных сырокопченых мясопродуктах, изготовленных из этих же туш евн- < ней, концентрация хлортетрациклииа была ниже допустимых количеств (0,10—0,25 ЕД/г). При убое жнвотных в более ранние сроки (до 5 суток) количество антибиотика в сырокопченых изделиях было на уровне допустимых пределов или превышало их.

3.2, Остатки стрептомицина. После ннъекцин в дозе 25 и 16

50 тыс. ЕД/кг антибиотик обнаруживали в вареных почках, тканях «места введения» и следы в мышцах, легких в течение одного-двух дней. В более поздние сроки в этих пробах, а также в сырых и вареных пробах при пероралыгой даче стрептомицин отсутствовал.

3.3. Остатки пенициллина. Проваривание мясопродуктов в течение 1,5—2 часов, отобранных через один час после однократной инъекции бензнлпеннцндлнна в дозе 20 тыс. ЕД/кг или бицнллнна-3 в дозе 50 тыс, ЕР/кг, полиостью не разрушало антибиотик. Егб регистрировали в вареных почках, печени, легких, костях в концентрации, не превышающей допустимые количества.

Через 6 часов после введения бензнлпенициллнна и через двое суток бициллнна-3 в вареных органах и тканях антибиотик не обнаруживали,

3.4. Идентификация антибиотиков в моче. С мочой выделяется до 80% введенных антибиотиков, вследствие чего она может служить тестом для выявления их минимальных количеств у убойных свиней. Микробиологический метод диффузии в агар, несмотря на высокую чувствительность, остается сложным и малодоступным.

Тетрациклины, пенициллин и стрептомицин составляют около 90% антибиотиков, используемых при болезнях свиней. Исходя из этого, мы предложили ряд экспресс-методик для идентификации этих антибиотиков в моче у убойных свиней: пенициллин инактивировать пенициллиназой, стрептомицин — 0,33%-ным раствором солянокислого гндроксиламина, тетра-циклнны — методом флуоресцентного анализа.

Сущность флуоресцентного метода. Эталонные фильтровальные пластинки насыщали (объем 10 мл), сушили 2 часа при 80°: исследуемой мочой; мочой без антибиотика (контроль) ; мочой с заведомо известными концентрациями антибиотика (контрольная шкала); раствором стандарта антибиотика с известными концентр аци я ми (контрольная шкала). Пластинки просматривали в ультрафиолетовом свете и сравнивали интенсивность свечения опытных и контрольных пластинок.

4. Чувствительность к антибиотикам патогенных микроорганизмов, выделенных от свиней

4.1- Выделение патогенов и изучение их свойств. При бактериологическом исследовании проб органов от подопытных животных в 48 хозяйствах восьми областей и краев РСФСР и УССР выделили 105 культур различных патогенов. Из 577 эпизоотических штаммов сальмонелл у 364.изучали культуральио-морфол отческие,- биохимические, серологические н впрулен*--иые свойства,

2

-17

О образованием кислоты и газа глюкозу, ксилозу, сорбит, левулезу ферментировали все исследованные штаммы сальмонелл, в различной степени — маннит, арабинозу. Сальмонеллы не разлагали дульцит, инозит, рамнозу, сахарозу, лактозу, адо-ннт, желатин и лакмусовое молоко. Штаммы, выделенные из внутренних органов, обладали патогенностью. При типизации по О-антигену серологическим способом патогенные штаммы сальмонелл были отнесены к группе С. Превалирующее значение имели серотипы VI и VII,

Из использованных в опытах культур сальмонелл 549 выделили в 30 хозяйствах, имевших 37 самостоятельных свиноферм, из которых 18 были репродукторными и 19 откормочными, 10 крупных специализированных откормочных совхозов комплектовали фермы сборным молодняком свиней из многих репродукторных хозяйств и по нарядам треста «Свинопром» в различных областях страны. 489 культур сальмонелл выделили от павших, вынужденно убитых и больных свиней. Из них 435 изолировали от животных, получавших тетрациклино-вые антибиотики, 23 культуры в хозяйствах, где антибиотики практически не применяли. Культуры сальмонелл обладали таксономическими признаками. Эшерихии п пастереллы, выделенные из органов павших н убитых поросят в период вспышки заболевания, были типичными по биологическим свойствам и вирулентными для белых мышей,

4.2. Чувствительность сальмонелл. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) хлортетрациклина, тетрациклина и окситетрациклина, левомицетина, мономпшша была в пределах 0,39—7,5 мкг/мл среды, К полимиксину сальмонеллы были более чувствительны (0,1—0,4 мкг/мл). Бактерицидная концентрация составляла 150—200 мкг/мл. Устойчивые штаммы к этим антибиотикам не выделили.

4.3, Чувствительность эшерихий. Проверили чувствительность 109 культур патогена к антибиотикам, сульфамидам, ннтрофуранам и другим химиопрепаратам.

Уровень чувствительности эшерихий выясняли в хозяйствах трех категорий: I категория — умеренное применение антибиотиков с лечебной целью, И —интенсивное применение, Ш — интенсивное применение широкого набора препаратов (свиноводческие промкомплексы).

Пенициллин, стрептомицин, метнциллнн, оксацнллин, флорн-мнцнн, ристомнцпн, эритромицин, олеандомицин, линкомнцнн, тилозин, сульфадимезин, сульфадиметокснн, норсульфазол не оказывали антибактериального действия на все штаммы патогена в хозяйствах трех категорий. Тетрацнклнны подавляли рост 56% культур эшерихий, выделенных в хозяйствах 1 и II категорий. Все культуры в убывающей последовательности оказались чувствительными к полимиксину, гентамицнну, лсво-18

мицетину, неомицину, канамицнну,- ампициллину, а также к левоветину, левоцнклину, левосульфнну и л евоэр нтроци кл и ну.

На комплексах к 14 препаратам из 30 были устойчивы все штаммы эшерихий; к 8 препаратам резистентными было большинство культур (50—93%). К 8 другим (полнмиксин, гента-мнцин, септрин, триветрин, фуразолндон, карбеницнллнн, ампициллин, левомпцетни) оказались чувствительными в различной степени 23—100% штаммов.

4,4, Чувствительность пастерелл была к пенициллину, эритромицину, тетрацпклннам 0,03—0,48 ЕД/мл; к олсандомн-цииу и полимиксину 2,5—5 ЕД/мл. Устойчивые штаммы к испытанным антибиотикам не обнаружены,

5. Эффективность тетрациклнновых антибиотиков при сальмонеллезной инфекции поросят

5.1. Экспериментальный сальмопеллез. В прямых опытах установили, что культура S. chotcrae suis (штаммы 196 и 203/15) в дозе 1,2 и 2,5 мл/кг .массы при внутрнбрюшинном, внутримышечном и пероральном введении вызывает у поросят сальмонеллез, смерть от которого диагностировали на основании клинических, патологоанатомических н бактериологических исследований. Дибиомицин-ПЭГ и дитетрациклнп-ПГ при однократном внутримышечном введении в дозе 30—50 тыс. ЕД/кг обладают лечебным действием при экспериментальном сальмонелл езе.

Прижизненные клиннко-гематологнчеекпе исследования, а также патологоанатомическое вскрытие и бактериологическая экспертиза на сальмонеллез у поросят, выздоровевших после лечения пролонгированными тетр а цн клиновым и антибиотиками, показали, что организм животных полностью освобождается от патогена.

5.2. Естественный сальмонеллез. Опыты, проведенные в пяти неблагополучных по сальмонеллезу совхозах, подтвердили, что одно- двукратное внутримышечное введение дибиоминн-на и дитетрациклина в дозе 40—50 тыс. ЕД/кг оказывает лечебное действие при остром ir подостром течении сальмоиелле-за (выздоравливало 85—89% поросят). Пролонгированные тетрациклины были эффективнее пепролонгированных. Все препараты были мало эффективны при хроническом течении болезни. После клинического выздоравливания (на 10—15-й день) и восстановления упитанности нормализовались показатели крови.

Антибиотики обладали также лечебно-профилактическим действием. В неблагополучных группах предохранили от заболевания сальмонеллезом: при применении дибиомнипна — 95%, дитетрациклина 93,5%, обычных тетрацнклннов при многократном введении 90,3—93,2 и в контроле — 74,6% живот -

пых. В подопытных группах заболеваемость сократилась, по сравнению с контролем, при использовании пролонгированных антибиотиков в 3,8—5 раз н непролонгированных — в 2,6—3,7 раза.

6. Пролонгированные формы антибиотиков при пастереллезе свиней

6-1. Экспериментальный пастереллез. Культура Р. тиНоа-1)а (штамм № 656 получен в ВГНКИ) при внутримышечной инъекции в дозе 1 мл ¡[разведение Ю-4 или Ю-6) вызывала у подсвинков экспериментальный ластереллез с летальным исходом. Из крови больных подсвинков, а после гибели и из органов, выделял» культуру патогена, что свидетельствует о развитом септическом процессе.

Днбномицнн-ПЭГ, днтетрациклин-ПГ, леноциклин при однократном внутримышечном введении в дозе 30—50 тыс. ЕД/кг массы, а ^пролонгированные тетрацнклнпы при 4—5-кратной инъекции в дозе 20 тыс. ЕД/кг оказывали терапевтическое действие при экспериментальном пастереллезе свиней. Контрольные, не леченные животные, пали и из их органов выделили культуру пастерелл. Исследования крови н органов подсвинков, убитых спустя 20 н 30 дней после выздоровления в результате лечения антибиотиками, были отрицательными.

6.2. Естественный пастереллез. В четырех совхозах испытали эффективность дибиомнцина, окситетрациклина, тетрациклина, тетрациклина+олеандомнцнна на полимерной основе. Антибиотики вводили внутримышечно 1—2 раза в дозе 50 тыс. ЕД/кг. Контрольным животным применяли противо-пастереллезную сыворотку. Лечебная эффективность была 91,6—93%, лечебно-профилактическая 97—99%, в контроле (сыворотка) — 89%, без препаратов 80% или в 2—10 раз меньше.

7. Совершенствование методов профилактики бактериальных инфекций в свинооткормочных хозяйствах

7.1. Влияние дибиомицина на формирование поствакцинального иммунитета. При однократном внутримышечном введении в дозе 50 тыс. ЕД/кг одновременно с прививкой живой авирулентной вакцины против сальмонеллеза или пасте-реллеза днбиомицин отрицательно влияет на формирование иммунитета у привитых свиней. Прививка вакцин через 10 дней или позднее после применення дибиомицина не снижает напряженность поствакцинального иммунитета.

7.2. Сочетанное применение антибиотиков и вакцин,. В принятую в откормочных хозяйствах систему профилактических мероприятий мы внесли дополнения; сборному .молодняку вна-

чале применяли с целью санации однократно днбиомпцин или днтетрациклин в дозе 50 тыс. ЕД/кг, а затем, спустя 7 дней (дитетрациклин) или 10 дней (днбномицин), их вакцинировали,

В трех совхозах Московской обл. по этим способам (авторские свидетельства № 317248 и № 550774) обработали около 380 тыс. срнней, что позволило: предупреждать вспышки бактериальных инфекций, в 4—5 раз повысить сохранность животных по сравнению с группами свилей, которым эти способы не применяли, улучшить эпизоотическую обстановку по бактериальным инфекциям и производственные показатели.

8. Изыскание эффективных антибиотиков и рациональных методов их применения при колибактериозе новорожденных поросят

8.1. Аптнбнотнкотерапня эшерн.чпоза. В хозяйствах промышленного типа и комплексах в борьбе с колибактернозом широко используют антибиотики. Ко многим лекарственным средствам эшерихии имеют естественную или приобретенную резистентность.

В отличие от других бактериальных инфекций эффективность препарата при колибактериозе может быть нестабильной. Перед применением необходимо определить чувствительность патогена к испытуемому препарату.

Примерно до семидесятых годов антибиотики тетрацнклнио-вой группы, особенно днбиомпцин, были эффективными при этой инфекции.

С учетом данных чувствительности и клинического испытания в различных хозяйствах в настоящее время из выпускаемых нашей промышленностью антибиотиков перспективными при колибактериозе являются гентамицин, полнмиксцн, карбе-нициллин, ампициллин, левомицетнп, днбномицин, неомнцпн, мономицнн.

8.2. Антнбнотикотерапия в мелкотоварных хозяйствах. При сохранении патогеном чувствительности к антибиотику рациональными при колибактериозе поросят-сосунов в обычных хозяйствах являются: перорально-тстрациклнновые препараты, левомицетин, неомнцнн, полнмнкснн, мономицнн в дозе 30— 50 тыс. ЕД/кг, на курс лечения 4—5 доз, интервал 8—10 часов; внутримышечно-лекарственные формы■ на полимерной основе — дибиомицин-ПЭГ, днтетрациклии-ПГ, левоветин, лево-цнклин, левоэритроциклнн, ампициллин тригидрат, карбени-циллин в дозе 50—100 тыс. ЕД или мг па один кг массы тела, гентамицин сульфат в дозе 4 мг/кг, на курс лечения две дозы с интервалом 1—3 дня,

8.3. Антибиотикотерапия на свиноводческих комплексах. Эффективными оказались гентамицин (98,1%), ампициллин

трпгидрат (96—99% ), левоветин (94—99% ), полимиксин (91,6—94%), левоэритроцнклнн (95%), При септическом течении болезни парентеральный метод введения эффективнее пе-рорального. Рациональная антибиотнкотерапня эшернхиоза поросят-сосунов включает внутримышечное введение активных антибиотиков, имеющих различный механизм антимикробного действия, пролонгированных полимерами, в дозе 100 тыс. ЕД (100 мг) на один кг массы тела с интервалом 2—3 дня (моно-пренараты) и 3—4 дня (комплексоны). Первое введение препарата делают всем поросятам неблагополучного сектора, последующие 1—2 введения — только больным.

9. Производственное испытание специальных лекарственных форм антибиотиков при болезнях животных

9.1. Апробация биоветина и биовита. Испытание провели в 10 областях и одном крае на 12240 телятах, 30 446 поросятах, 65 тыс. птиц — при острых желудочно-кишечных, респираторных болезнях, сальмонеллезной, диплококкевой и других инфекциях. В сравнительных опытах было установлено, что по эффективности бноветнн и биовнт не уступают фармакопейным тетрациклиновым антибиотикам.

9.2. Апробация днбномицниа и дитетраииклнна. Лекарственные формы этих препаратов широко применили в крупных свинооткормочных совхозах Московской области с лечебно* профилактической целью при острых бактериальных инфекциях вначале раздельно, а в последующем в сочетании с атте-нуированньши вакцинами. Применение препаратов по разработанному методу fia сотнях тысяч животных в течение ряда лет обеспечило повышение сохранности молодняка свиней, улучшению эпизоотической обстановки по бактериальным инфекциям.

9.3. Апробация антибиотиков на полимерах. Дибиомнцнн-ПЭГ и левоэрнтрониклнн апробировали (приказ по ГУВ МСХ СССР As 23 от 26,05-1950 г.) при пастереллезе крупного рога-отго скота, свиней и овец в 20 хозяйствах трех областей на 15 556 животных. Лечебная эффективность после 1—3-кратного введения в среднем была 94—97,9% (колебания 88,6—100%).

При кол и бактериозе поросят апробацию антибиотиков на полимерах в сравнении с антибиотиками на водной основе провели в 8 промышленных хозяйствах и комплексах на 45 тысячах поросятах. В подопытных группах эффективность была 94—99%, в контроле 82—91,3%. Апробация показала, что антибиотики на полимерной основе, введенные поросятам в первые дни жизни, снижали дальнейшее распространение коли-бактерноза на неблагополучных фермах, 22

Дибиомнцнн-ПЭГ и девоэритроциклнн при сальмонеллез-нон инфекции апробировали в 7 хозяйствах трех областей на 2282 поросятах и 178 телятах. Лечебная эффективность была 95%, лечебно-профндактпческая — 97—100%.

Лекарственные формы антибиотиков на полимерной основе испытали при бронхопневмонии телят (680 гол.), поросят (32822 гол.), ягнят (1895 гол.), жеребят (94 гол.). Исследования проведены в сравнении с непролонгнровапнымн формами антибиотиков. Лечебная эффективность испытуемых препаратов достигала 86—98% и зависела от условий кормления, содержания, времени года, уровня ветерниарно-саннтарного состояния и др., но была всегда выше, чем в контрольных (непро-лонгированные антибиотики) группах животных. Например, лечебно-профнлактпческая эффективность пролонгированных антибиотиков (обработано 7250 гол.), при гемофнлезной плевропневмонии свиней на комплексе «Горноуральский» Свердловской обл. была в 4—32 раза выше, чем непролонгнрован-ных антибиотиков на водной основе (контроль — 8553 гол.).

Положительные результаты прн некробактернозе северных оленей, крупного рогатого скота, мелкого рогатого скота, копытной гнили овец получены научными сотрудниками и ветеринарными специалистами хозяйств прн сочетанием применении пролонгированных антибиотикои на полимерах и хирургических приемов.

Исследования по разработке методов лечения послеродовых эндометритов, снижающих воспроизводство стада и продуктивность коров, проведены совместно со специалистами трех научно-исследовательских институтов и 6 промышленных хозяйств. В опытах использовали 1875 коров, на которых изучали действие и отрабатывали эффективную дозу н схему применения левоэритроцнклина, левотетрасульфина и дибномнцн-на-ПЭГ. Базовыми препаратами лечили 552 коровы. Новые лекарственные средства были эффективнее базовых (контрольных) по всем показателям: количество выздоровевших, осемененных, стельных, длительности сервис-периода, выбракованных, получено телят+ожидаемый отел. Индекс эффективности по этим показателям (прн I в контроле) для левоэритроцнклн-на 1,7—7; левотетрасульфина 1,2—5; дпбномнцпна-ПЭГ 1,4—4.

9.4. Широкое производственное испытание. Подвели предварительные итоги испытания левоэритроцнклина, левотетрасульфина и дибиомицнна-ПЭГ при болезнях животных, которые самостоятельно провели специалисты 48 хозяйств н представили отчеты. Препараты применяли 35 340 животным (крупный, мелкий рогатый скот, свиньи, лошади п другие виды животных) прн широко распространенных болезнях бактериальной этиологии. В представленной информации отмечается высокая эффективность препаратов.

10. Экономическая эффективность специальных лекарственных форм антибиотиков

10.1 Бноветин и бновит. Произведено и использовано в ветеринарии биоветнна за 20 лет (1959—1978 гг.) 6238 т, бно-внта за 15 лет (1964—1978 г.) 60540,5 т. По установленным ценам за оба препарата уплачено 636974000 руб. Это количество обоих препаратов по активному началу эквивалентно 6401,24 т хлортстрацнклина, за который, согласно прейскуранту цен, пришлось бы уплатить 2880558600 руб., или экономия составляет (2 880558600—636 974 000) 2 143584 600 руб.

10.2. Дибиомицнн и дитетрацнклнн. Паши разработки послужили основой для внедрения дибиомицнна и дитетрациклина в ветеринарию и явились предпосылкой к наращиванию их производства.

За 15 лет в ветеринарии использовано около 150000 млрд. ЕД дибиомицнна и дитетрацнклина на сумму 32 млн. руб. Эквивалентное по активности количество непролонгнрованных тетрацнклнновых антибиотиков для инъекций стоит 105 млн. руб., или на 73 млн. руб. дороже. Кроме того, пролонгирующие свойства этих препаратов позволяют сократить расход антибиотика на курс лечения в 2—3 раза.

На примере совхоза «Знамя Октября» определена экономическая эффективность применения дитетрациклина, которая за одни год в трех опытах на 26755 свиньях составила 321813 руб.

10.3. Антибиотики на полимерной основе. Изготовленными по нашей технологии комплексами антибиотиков в количестве 1000 млрд. ЕД обработано около 400 тыс.. сельскохозяйственных животных с экономической эффективностью 10 млн. руб.

Использование в ветеринарии антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных средств в виде пролонгированных и комплексных форм на полимерной основе взамен традиционных позволяет сократить затраты труда и времени в 3—4 раза, расход лекарственных средств на курс лечения в 2—3 раза и не менее чем в 2 раза повысить сохранность животных при распространенных болезнях бактериальной этиологии, наносящих наибольшие убытки.

Выводы

1. Разработан способ изготовления и применения экономичных лекарственных форм хлортетрациклина — биоветина и бновита. Установлено, что они безвредны, активное начало препаратов — хлортетрацпклнп — хорошо всасывается в кров:>, проникает в органы н ткани, удерживается в организме до 36 часов. Препараты обладают лечебными и профилактически-

ми свойствами при ряде заболеваний животных. Отработана промышленная технология. Использование 6233 т бноветнна и 60540,5 т биовнта по лечебно-профилактической и биологической активности эквивалентно 0401,24 т фармакопейного хлор-тетрациклина. Применение их в течение 20 лет обеспечило среднегодовую экономию в размере 140 млн. руб.

2, Разработаны теоретические основы для создания комплексных, пролонгированных лекарственных форм антибиотиков и сульфаниламидов с полимерными наполнителями для парентерального и других методов применения в ветеринарии, заключающиеся в совмещении в лекарственной форме препаратов с различным механизмом антимикробного действия, трансформации их на месте введения из растворенного состояния во взвешенное (мелкокристаллическая суспензия), которая обеспечивает длительное депонирование и пролонгирующий эффект.

3, Отработаны основные позиции полупромышленного регламента производства лекарственных форм антибиотиков на полимерной основе (аппаратура, составные компоненты и способы их подготовки и обработки, технология изготовления ii методы контроля), В реакторах по экономичной и высокопроизводительной технологии изготовлено 1000 млрд. ЕД препаратов, которые применены 500 тыс. животным с экономической эффективностью около 10 млн, руб.

4, Использование в ветеринарии антибиотиков, сульфаниламидов в виде пролонгированных и комплексных лекарственных форм на полимерной основе взамен традиционно применяемых препаратов позволяет сократить затраты труда и времени в 3—4 раза, расход лекарственных средств на курс лечения в 2—3 раза и не менее, чем в 2 раза повышает сохранность животных при распространенных болезнях, наносящих наибольшие убытки,

5, На основе продуктов полимеризации' (полиэтиленгли-коль-400, 1,2-пропиленгликоль) и других компонентов получены стабильные лекарственные формы пролонгированных антибиотиков дпбномнцина и дитетрашжлнна для применения в ветеринарии. Установлены безвредность, пролонгирующее действие при внутримышечном введении до 5—12 суток, эффективность этих лекарственных препаратов, разработаны методы применения при болезнях животных. Использование в ветеринарии днбиомицина и дитстрацнклина (около 150 000 млрд, ЕД) позволило заменить эквивалентное количество непролон-гированных тетрациклнновых антибиотиков и получить на этом экономию 25 млн. руб.

6, Разработан способ изготовления мелкодисперсной сус-пензин не растворимых в воде антибактериальных препара-

то в — левом н цетннй, эритромицина, тетрациклина основания, сульфадимезина, сульфадиметоксина, ампициллина трнгидра-та для парентерального, аэрозольного применения в ветеринарии, отличающийся от известных способов пролонгирующими свойствами препаратов, стабильностью суспензии, пригодностью для введения шприцами с системой подающих жидкость шлангов. Способ заключается в том, что лекарственные средства (антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, анестетики и др.) суспендируют вначале в 100% полнэтиленгликоле-400, а затем смешивают с водой или растворяют в смеси, состоящей из двух частей 1,2-пропиленгликоля, одной части полиэтилен-глнколя-400 с последующим добавлением 10—12% воды к объему суспензии. Преимущества и эффективность способа проверены в промышленных хозяйствах во время вспышки заболевания-

7. Установлено, что разработанный способ суспендирован«« водорастворимых антибиотиков при парентеральном введении обеспечивает пролонгированное действие. Наиболее рационально суспендирование антибиотика или комбинации их вначале в 100%-ном полиэтнленоксиде м.м. 200—400—600 с последующим разбавлением водой. Для приготовления суспензии по данному способу водорастворимый препарат (смесь препаратов) используют в количестве, в 5—15 раз превышающем их максимальную растворимость в 25%-ном полиэтнленоксиде м.м. 400. Эффективность способа проверена при заболеваниях животных в хозяйствах.

8. Комплексные лекарственные формы, приготовленные на основе 1,2-пропиленглнколя, поливинилпирролндона, полиэтн-ленгликоля и других компонентов для парентерального, орального, аэрозольного применения, содержащие 1, 2 и 3 антибиотика, сульфаниламнда-левомнцетнн, олеандомицин, линкомишш, ампициллин, оксацнллин, сульфадимезин, левомицетим -{-тетрациклин, левомицетин+сульфадимезин, тетрациклин-!-сульфадимезин, левомицетин4-эритромицин-!-тетрациклин, левоми-цетнн-Ьэрнтромнцнн-гсульфадимезин — являются стерильными, безвредными, стабильными, обладают пролонгирующими свойствами. Доказана их высокая эффективность при экспериментальной и естественной инфекции сальмонеллеза, пастерел-леза, кол »бактериоз а, пневмонии свиней и послеродовых эндометритах коров.

9. Полимерная основа и производственные серии лекарственных форм антибиотиков и сульфаниламидов, приготовленные в соответствии с регламентом, при контроле на бактериальную и грибную контаминацию сохраняют стерильность, стабильность физико-химических свойств ii биологическую активность в течение установленных сроков годности, не оказывают местных деструктивных изменений тканей, общих патоморфо-

логических сдвигов в органах и тканях, не вызывают «острый» и «хронический» токсикоз.

10. Изучена кинетика фармакопейных, экономичных, пролонгированных форм антибиотиков тетрациклиновой группы, пенициллина, стрептомицина у свиней. Установлено, что при пероральном применении биоветина, биовита, хлор тетрациклина, тетрациклина, окситетрацнклнна и при внутримышечном введении дибиомнцина, днтетрациклнна, тетрациклина, стрептомицина, бензнлпеннциллнна, бнцнллина-3 антибиотик хорошо всасывается в кровь, распределяется в большинстве органов, тканей н биологических жидкостях и выделяется с мочой и фекалиями.

Результаты исследований показали, что концентрация и продолжительность циркуляции в организме зависят от вида антибиотика, дозы, лекарственной формы, метода и кратности введения:

— при однократном пероральном применении экономичных н фармакопейных форм тетраинклнновых препаратов в лечебных дозах антибиотик удерживается в крови, органах и тканях 12—36 часов в концентрации 4,40—0,03 ЕД/мл;

— после внутримышечного введения лекарственных форм, содержащих дибиомнцин, в дозе 10—100 тыс. ЕД на 1 кг массы поросят, антибиотик обнаруживается в различных органах и тканях до 3—12 суток в количестве 16—0,03 ЕД/г, мл;

— однократная инъекция днтетраинклина в дозе 50— 200 тыс- ЕД/кг обеспечивает пребывание тетрациклина до 5— 12 суток в концентрации 18—0,25 ЕД/г, мл;

— непролонгированные формы тетрацнклиповых антибиотиков при внутримышечном введении в виде водных растворов циркулировали в крови до 12—24 часов. Инъекция этих препаратов по разработанному нами способу — в форме суспензии на полимерной основе — обеспечивала их пролонгацию в организме до 3—4 суток;

— после внутримышечной инъекции в дозе 10, 25, 50 тыс. ЕД/кг стрептомнцни регистрируется в органах и тканях в течение 12—48 часов в концентрации 198—0,25 ЕД/г, мл, от многократного введения в этих дозах концентрация стрептомицина повышается, а продолжительность циркуляции увеличивается до 2—3—5 дней;

— при однократном введении беизилпенициллина в дозе 5, 10, 20 тыс. ЕД/кг пенициллин определяется в течение 3— 6 часов в концентрации 11,0—0,25 ЕД/мл и бицнллнна-3 в дозе 25, 50 тыс. ЕД/кг до 48—72 часов в количестве 12— 0,5 ЕД/г, мл.

П. Полиэтнленокснды, пропнленглнколи, поливнннлппрро-лидон, включенные в состав наполнителя для инъекционных

лекарственных форм антибиотиков, пролонгируют их действие в организме в 1,5—3 раза.

12. Сроки сохранения остаточных количеств хлортетра-циклнна, тетрациклина, окситетрацнклина, стрептомицина, пенициллина в мясопродуктах, полученных от свиней, которым применяли экономичные, фармакопейные, пролонгированные формы этих антибиотиков в стимулирующих, профилактических, в средних н высших терапевтических дозах составляют 1—50 дней. Тепловая кулинарная обработка, горячее копчение резко снижают или полностью разрушают остатки антибиотиков в свиных мясопродуктах. Холодное копчение не влияет на содержание и длительность сохранения остатков хлортетрацнклина. Разработан фруоресцентиый экспресс-метод для качественного определения остаточных количеств тет-рациклнновых антибиотиков у убойных свиней,

13. Определен уровень чувствительности к 5—25 антибактериальным препаратам 782 культур четырех видов патогенных микроорганизмов, выделенных от животных из 40 хозяйств 8 областей и краев РСФСР и УССР, При этом установлено:

— чувствительность 659 эпизоотических и музейных штаммов Salmonella cliolerae suis, Salmonella enteritidis Gärtneri, изолированных от свиней и крупного рогатого скота, к хлор-тетрациклину, окситетрациклнну, тетрациклину, левомицетнну была в пределах 0,3—9 мкг/мл н к полимнксину — 0,02— 0,4 ЕД/мл;

— 14 эпизоотических штаммов Pasteurella multocida были чувствительны (0,02—2 ЕД, мкг/мл) к хлортетрацнклину, окситетрациклнну, тетрациклину, эритромицину, олеандомнцину;

— изолированные от поросят в совхозах и промышленных комплексах 109 культур Е. coli по чувствительности к различным хнмнопрепаратам имели отличия. К большему числу препаратов н в большем проценте (75—100%) были чувствительными штаммы эшерихий, выделенные от животных в совхозах. Культуры, изолированные на комплексах, имели множественную устойчивость к пенициллину, метпциллпну, оксациллнну, флори мншшу, рнстомнцпну, стрептомицину, эритромицину, олеандомицину, лпнкомпцину, тилозину, ресептилу, сульфадимезину, норсульфазолу. Большинство культур (50—93%) было устойчиво к мономнцину, окситетрациклнну, хлортетрацнклину, тетрациклину, канамиципу, неомицнну, новобноцину, йодистому калию. Как правило, все они были чувствительны (0,47—7,5 ЕД, мкг/мл) к гентамицину, полимнксину, карбенн-циллнну, ампициллину, септрину, трнвстрину, фуразолндону,

14. Эффективность антибиотиков при колнбактериозе поросят зависит от уровня чувствительности возбудителя, лекарственной формы препарата и метода ее введения.

Рациональное применение антибиотиков при колнбактерно-зе поросят-сосунов на комплексах включает:

— подбор препаратов, активных против эшернхий и имеющих различный механизм антимикробного действия, затрудняющих развитие резистентных форм патогена (гентамнцпн, кар-беницнллин, полнмиксин, ампициллин, спектиномицин, септ-рнн, триветрин, левоветин, левоцнклнн, лсвоэритроциклии);

— использование препаратов в виде пролонгированных лекарственных форм на полимерной основе;

— внутримышечный метод введения в дозе 100 тыс. (100 мг) на кг массы тела с интервалом 2—3 дня (монопрепараты) иЗ—4 дня (комплексные препараты);

— первую дозу препарата вводят всем поросятам неблагополучной группы, последующие 1—2 введения — только больным животным.

15. При экспериментальном и спонтанном пастсреллсзе свиней наиболее эффективны тетрациклиновые антибиотики, комплексные лекарственные формы, состоящие из тетрациклн-нов и макролидов. При вспышке пастереллезиой инфекции пролонгированные формы антибиотиков применяют одновременно больным и подозрительным в заражении животным.

16. В откормочных хозяйствах, комплектуемых сборным молодняком свиней, неблагополучным по бактериальным инфекциям (рожа, сальмонеллез, пастереллез), в целях санации перед постановкой на откорм, однократное введение животным днбномнцнна или дитетрациклина в дозе 50 тыс. ЕД/кг, а затем, спустя 10 дней (дибиомицин) или 7 дней (дптетрацик-лнн), прививка им бактериальных вакцин согласно наставлениям позволяет быстрее н с меньшими потерями животных ликвидировать вспышку болезней.

17. Промышленная технология изготовления, производственные испытания и многолетнее применение в различных регионах страны ветеринарными специалистами научпо-нсследо-вательскнх учреждений, лабораторий, станций и'хозяйств доказали экономичность и высокую эффективность биоветпна, Оиовита, а также пролонгированных н комплексных лекарственных форм антибиотиков на полимерной основе при многих инфекционных болезнях бактериальной этиологии, наносящих наибольший ущерб животноводству. Общая экономия составляет более 2 млрд. 273 млн. рублей.

Научные и практические предложения

1. Временные технические условия № 167-59 на биоветин (Утверждены Государственной инспекцией по ветеринарки МСХ СССР 22 сентября 1959 г.).

2. Временные технические условия Ле 107-00 на выпуск био-мицннового препарата для животноводства «биовит-40» (Ут-

верждены Государственной инспекцией по ветеринарии МСХ СССР 23 февраля 1960 г.).

3. Временные технические условия № 167-60 на выпуск бно-мннинового препарата для животноводства «биовит-20» (Утверждены Госветинспекцией Л1СХ СССР 23 февраля 1960 г.),

4. Технические условия № 15-69 на полнветин для ветеринарии.

5. Технические условия на левоэритроциклин № 46-12-55-81 (Опытная партия. Утверждены Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 21 сентября 1981 г.).

6. Временная инструкция по изготовлению и контролю опытных партии левоэритроциклина (Утверждена директором ВИЭВ 7 декабря 1981 г.).

7. Временная инструкция по изготовлению и контролю опытных серий левотетрасульфпна (Утверждена директором ВИЭВ 4 февраля 1982 г.).

8. Методические указания по применению биоветнна в ветеринарии (Утверждены Государственной инспекцией по ветеринарии МСХ СССР 3 апреля 1959 г.).

9. Методические указания по применению бномицниового препарата биовит-40 при выращивании молодняка свиней и птицы (Утверждены Государственной инспекцией по ветернна-рннМСХ СССР 11 апреля 1959 г.).

10. Наставление по применению поливетпна при заболеваниях молодняка животных (Утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 31 января 1969 г.).

11. Методические указания по применению антибиотиков в ветеринарии (Утверждены Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 20 февраля 1973 г.).

12. Рекомендации: «Об использовании мяса и других продуктов животноводства от животных, птиц, пчел, получавших антибиотики (Утверждены Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 20 февраля 1973 г. ц включены в Методические указания по применению антибиотиков в ветеринарии).

13. Наставление но применению дибиомицина а ветеринарии (Утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 20 октября 1975 г.).

14. Способ профилактики бактериальных инфекций у свиней с использованием дибиомицина (Включен в Наставление по применению дибиомицина в ветеринарии — см. 2.4.),

15. Наставление по применению днтетрацпклпна в ветеринарии (Утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 20 октября 1975 г.).

16. Способ профилактики бактериальных инфекций у свиней с использованием дитетрацпклнна, (Включен в Наставление по применению дитетрацпклнна в ветеринарии — см, 2. 4,).

17. Временное наставление по применению левоэрнтроцнк-

лина при пастереллезё крупного рогатого скота и свиней {Утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 26 мая 1980 г.).

18. Временное наставление по применению днбномпцнпа-ПЭГ при пастереллезе крупного рогатого скота и свиней (Утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 26 мая 1980 г.).

19. Флуоресцентный экспресс-метод определения остаточных количеств тетрацнклиновых антибиотиков у убойных свиней.

20. Анализ лабораторного экспериментального материала и широких производственных испытаний позволяет считать рациональными:

а) разовые лечебные дозы препаратов при иороралыюм применении на I кг массы свиней в мг, в тыс. ЕД: хлортетра-циклина гидрохлорида (биомицин) 15—25, биоветина 80—100, биовнта-40 — 300—500, бновнта-80 — 150—250, окситетрацик-лина днгидрата 15—30, тетрациклина основания 20—30, лево-мицетнна 30—40, неомицина 20—30, канамицина моносульфата (тыс. ЕД) 5—10, мономнцина 20—30, полимикенна (тыс. ЕД) 30—40. Препараты следует назначать два раза в день до клинического выздоровления, средняя продолжительность непрерывного курса применения антибиотиков в лечебных дозах 7 дней;

б) разовые лечебные дозы препаратов при внутримышечном применении на 1 кг массы свиней в мг, тыс, ЕД: бициллп-на-3 50, окситетраииклина гндрохлорида 5—10, тетрациклина гндрохлорида 8—15, стрептомицина 10—20, нсомішіша 3—6, канамицина 5—10, мономнцина 4—10, эритромицина н олеан-домпцина 6—8; пролонгированных форм антибиотиков (суспензии, растворы с полимерными наполнителями): дибиомицнна 30—100, дитетраинклина 50—100, левомнцетина 30—50, тетрациклина основания 40—100, ампициллина трнгндрата или натриевой соли 50—100, полимикенна (тыс. ЕД) 50—100, гентамнцнна 2—4, карбеиицнллниа 20—50, канамицина 30—40, комплексные лекарственные формы антибиотиков (суммарная активность) 30—100. Дозы препаратов свыше 50 тыс. ЕД мг/кг рекомендуются для поросят до 10-днснного возраста.

Поданы заявки на изобретения, по которым приняты решения Государственной научно-технической экспертизы изобретений об их апробации и положительное заключение ГУВ МСХ СССР:

21, Способ изготовления левоветпна—лекарственной формы для парентерального применения в ветеринарии. Заявка № 2193969/15 с приоритетом от 14 ноября 1975 г,

22. Способ изготовления левоинклина—лекарственной фор-

мы для парентерального применения в ветеринарии. Заявкг! № 2193968/15 от 14 ноября 1975 г.

23. Способ изготовления левоэритроциклина для лечения животных. Заявка № 2191462/15 от 14 ноября 1975 г.

24. Антибактериальный раствор для лечения животных. Заявка № 2319014/15 от 14 ноября 1975 г.

25. Способ изготовления лекарственной формы на основе левомпцетина н сульфадимезина. Заявка 2319010 от 14 ноября 1975 г.

26. Способ изготовления лекарственной формы днбиомпцн-на для парентерального применения в ветеринарии. Заявка № 2)98422 от 14 ноября 1975 г,

27. Способ изготовления стабильной суспензии растворимых в воде антибактериальных препаратов для парентерального применения в ветеринарии. Заявка № 2440267/15 от 3 января 1977 г.

28. Способ изготовления мелкодисперсной стабильной суспензии нерастворимых антибактериальных препаратов для парентерального применения в ветеринарии. Заявка № 2458120 от 2 марта 1977 г.

29. Временное наставление по экспериментальному испытанию опытных серий левотетрасульфнна при эндометрите коров (Утверждено директором ВИЭВ 23 февраля 1982 г.).

30. Временное наставление по применению днбпомнцина-ГТЭГ (ВИЭВ) при анаплазмозе мелкого рогатого скота (Утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 18 января 1983 г.).

31. Временное наставление по применению дитетрацнкли-на-ПГ (ВИЭВ) при анаплазмозе мелкого рогатого скота (Утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 18 января 1983 г.).

32. Временное наставление по экспериментальному испытанию дибномицина-ПЭГ при эндометрите коров (Утверждено директором ВИЭВ 20 января 1983 г.).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Кинетика тетрацнклиновых антибиотиков у поросят при экспериментальном сальмонеллезе и бронхопневмонии. Бюллетень ВИЭВ, nun, 2, 1967, с. 25—27,

2. Эффективность дибиомииина при бронхопневмония молодняка свиней. — В кн.: «Материалы годичной научной конференции ВИЭВ», М., 19G6, с. 166—168.

3. Материалы по испытанию на безвредность у здоровых животных бновнта-40 и биоветнна. — В кн.: «Экономичные биомнциновые препараты для животноводства». М., i960, с, 47—56 (в соавторстве),

4. Применение биоветина в ветеринарии. — Ветеринария, 1959, № 11, с, 64—71 (в соавторстве).

5. Эффективность антибиотиков пролонгированного действия и клэ-спс-ктіши их внедрения в ветеринарию. — В кн.: «Материалы годичной научной конференции ВИЭВ», М., 1966, с. 159—160 (в соавторстве),

6. Итоги испытания и применения биойетина и бновнта-40 в ветеринарии к животноводстве. — Бюллетень ВИЭВ, вып. 2, 1067, с, 39—46 (а соавторстве),

7. Лечебная и профилактическая эффективность дибиомицина и лн-тетрацнклина при заболевания* свиней и шин. — Бюллетень ВПЭВ, вып. 2, 1967, с. 51—57 (в соавторстве).

8. Полммикснн М и его эффективность при желудочно-кишечных заболеваниях телят и поросят,— Бюллетень ВИЭВ, вып. 2, 1967, с. 61—GS (в соавторстве).

9. Пролонгированные антнбнотнки— перспективные препараты и ветеринарии. — «Ветеринария», 1969, № 3, с, 59 (в соавторстве),

!0. Антибиотики пролонгированного действия и перспективы их исноль-зоваия в ветеринарии. — В кн.: «С овстск о-Югославский симпозиум но применению антибиотиков и других препаратов и ветеринарии», М., lüti'l, с. 75—82 (в соааторстне).

П, Полимнксни М н его применение при заболеваниях молодняка сельскохозяйственных животных.— Труды ВИЭВ, т. 35, 1968, с, 317—325 (в соавторстве),

12. Эффективный антибиотик. — «Свиноводство», 1971, Л» 2, с. 35—37 {в соавторстве),

13. Лечебно-профилактическая эффективность дибномишша. — «Ветеринария», 1972, № 2, с, 82—85 (в соавторство).

14. Авторское свидетельство JV° 121512 на изобретение: «Способ изготовления «биовит-40» — аурсомншшово-вптаминного препарата (М-40)».— Бюллетень изобретений, 1959, Kt 15 (в соавторстве),

15. Авторское свидетельство .Ys 121543 на изобретение: «Способ изготовления и применения биомнцинового препарата «Бноветип». — Бюллетень изобретений, 1959, № 15 (в соавторстве),

16. Авторское свидетельство 3172-18 на изобретение: «Способ лечения и профилактики сальмонеллеза, желудочно-кишечных, легочных и других заболеваний животных».— Приоритет от 4 апреля 1970 г. (в соавторстве),

17. Авторское свидетельство Лг 550774 на изобретение: «Способ профилактики бактериальных инфекций у жииотных». Приоритет от 4 январи 1974 г.

18. Экономическая эффективность применения дитетрашгклнна прн заболеваниях свиней». — Труди ВИЭВ, т. 39, 1971, с. 251—268.

19. Эффективность и методы применения антибиотиков пролонгированного действия при болезнях сельскохозяйственных животных, — В кн.: *l(il-вое в лечении и профилактике инфекционных болезней животных», М., «Колос», 1972, с, 157—175 (в соавторстве),

"20. Лечебные свойства ди биомицин а и днтетрацнклнна при сальмонел-лезс поросят, — Бюллетень ВИЭВ, 1972. nun. 12, с. 132—133 (п соавторстве).

21. Кинетика и остаточные количества тетрациклина у свиней прн парентеральном применении дитетра цикли на. — Бюллетень ВПЭВ, 1972, вып. 12, с. 125—127.

22. Выделение стрептомицина из организма свиней. — «Ветеринария», 1973. № 12, с. 100—101.

23. Эффективность новых лекарственных форм антибиотиков прн колн-бактериозе поросят, — Бюллетень ВИЭВ, 1975. вып. 23, с, 42—44.

24. Лекарственные формы антибиотиков пролонгированного действия для парентерального применения в ветеринарии. — Бюллетень ВПЭВ, 1975. вып. 28, с, &5—68,

25. Эффективность отдельных лекарственных форм антибиотиков при сальмонеллезной нифекиии поросят. — Бюллетень ВИЭВ, 1978, вып. ¿2, с, 75—77.

2 33

26. Флуоресцентный экспресс-<ие?од определения тетрадиклинояых ая-тибяотиков у убойных свиней. — Бюллетень ВИЭВ, 1978. вып. 32, с, 64—65.

27. Сочетанное применение прол онгиров а иных антибиотиков и вакцин при бактериальных инфекциях у свиней. — Бюллетень ВИЭВ, 1978, вып. 32, с .73—75.

28. Разработка комплексных лекарственных форм! антибиотиков и сульфаниламидов продленного действия и их эффективность при болезнях свиней, — В кн.: «Ветеринарная фармация для промышленного животноводства», Рига, 1979, с. 191—192.

29. Лечение северных оленей при некробактериозе.— -гВетеринария». 1980. ЛЬ 4, с, 37—38 (в соавторстве).

30. Применение тетрасульфина и левосульфнна для лечения бронхопневмонии телят,— Информационный листок Ха 731—78, Куйбышев, ЦНТИ, 1979 (в соавторстве).

31. Новая лекарственная форма антибиотиков и сульфаниламидов при бронхопневмонии у поросят, — Информационный листок Л» 617—79, Куйбышев, ЦНТИ, 1979 (в соавторстве),

32. Лечение поросят с желудочно-кишечными заболеваниями. — Информационный листок .4® 451—79. Куйбышев, ЦНТИ, 1979 (в соавторстве).

33. Испытание новых лекарственных форм антибиотиков и сульфаниламидов при бронхопневмонии телят. — В кн.: «Профилактика и ликвидация болезней домашних животных и птиц». Ульяновск, 1980, с. 34—36 (в соавторстве).

34. Безвредность комплексных лекарственных форм антибиотиков ьа полимерной основе для сельскохозяйственных животных. — Бюллетень ВИЭВ, 1981, вып. 42, с, 47—49.

35. Распределение дибномишша-ПЭГ в организме телят, поросят и ягнят,— Бюллетень ВИЭВ, 1981, вып. 42, с, 50—53 (в соавторстве),

36. Комплексные лекарственные формы антибиотиков пролонгированного действия при болезнях животных, — Бюллетень ВИЭВ, 1982, вып. 45, с. 68—70 (в соавторстве).

Объем 2'/< п. л. Заказ 11 (ДСП)._Тираж 120

Типография Московской с.-х. академии им, К. А, Тимирязева 127550, Москва И-550, Тимирязевская ул., 44