Патоморфологические проявления токсикодинамики соединений алюминия у животных

Барановская, Анжела Трофимовна

Диссертации по ветеринарии → Патология, онкология и морфология животных

Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.02) на тему:Патоморфологические проявления токсикодинамики соединений алюминия у животных

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Барановская, Анжела Трофимовна Омск 2009 г.

Ученая степень: кандидата ветеринарных наук

ВАК РФ: 16.00.02

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Патоморфологические проявления токсикодинамики соединений алюминия у животных

На правах рукап

БАРАНОВСКАЯ АНЖЕЛА ТРОФИМОВНА

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ТОКСИКОДИНАМИКИ СОЕДИНЕНИЙ АЛЮМИНИЯ У ЖИВОТНЫХ

16.00.02 - патология, онкология и морфология животных 16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

00348Б383

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Омск - 2009

003486383

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омский государственный аграрный университет»

доктор ветеринарных наук, профессор Герунова Людмила Карповна кандидат ветеринарных наук, доцент Жабин Николай Петрович

доктор биологических наук, профессор Мкртчян Офелия Завеновна доктор ветеринарных наук, профессор Ноздрин Григорий Антонович

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный аграрный университет»

Защита состоится « 8 » декабря 2009 г. в « 10°° » часов на заседании диссертационного совета Д.220.050.03 при ФГОУ ВПО «Омский государственный аграрный университет» в институте ветеринарной медицины ОмГАУ по адресу: 644122, г. Омск - 122, ул. Октябрьская, 92, (3812) 23-74-71, тел./факс 23-30-31 (для Н.П. Жабина).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института ветеринарной медицины Омского ГАУ.

Электронный вариант автореферата и текст объявления о защите диссертации размещены на официальном сайте организации www.omgau.ru

Автореферат разослан 6 ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

L ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интерес к изучению токсичности соединений алюминия обусловлен многообразием химических форм алюминия в биосфере, его миграционной способностью в почвенной и водной средах (О. В. Харламова с соавт., 2004).

Наиболее распространенной формой существования алюминия в почвах являются алюмосиликаты. При изменении pH среды в кислую или щелочную сторону происходит высвобождение металла с образованием подвижных миграционных форм и различных соединений, обладающих высокой реакционной способностью (В. А. Филов, 1988).

К масштабным антропогенным источникам появления алюминия в окружающей среде относят горнорудные разработки бокситов, твердые выбросы и сточные воды предприятий различных отраслей промышленности (F. F. Lopez, 2002; Б. И. Сынзыныс, 2004).

Основными источниками поступления алюминия в организм человека являются пища, вода, атмосферный воздух, лекарственные препараты, возрастающее использование его соединений в пищевой промышленности -пищевые добавки, упаковочный материал, посуда (JI. Росивал, Р. Энгст, А. Соколай, 1982; W.S. Shu, 2003).

Широкое использование соединений алюминия в ветеринарии в качестве сорбирующих и эрготропных средств, в составе минеральных добавок, фунгицидов и зооцидов (В. М. Субботин и др., 2001) способствует возникновению отравлений животных, а при накоплении в продуктах питания животного происхождения - проникновению в организм человека.

Количество алюминия в тканях у животных увеличивается с возрастом (L. Angelow, 1993; G. Berthon, 2002). Данный микроэлемент также обнаруживается в органах и тканях человека. Наиболее высоким содержанием отличаются мозг, почки, печень, поджелудочная и щитовидная железы (R.B. Martin, 1994).

По этой причине особый интерес представляет изучение способности алюминия накапливаться в органах и тканях животных, обусловливающей соответствующие патоморфологические и гистохимические изменения, что имеет принципиальное значение в токсикологической оценке алюминий-содержащих лекарственных средств и минеральных добавок.

Цель работы - с использованием морфологических методов исследований обосновать токсикодинамику и потенциальную опасность для животных алюминийсодержащих препаратов с последующей разработкой способа гистохимического определения алюминия в органах и тканях.

Задачи исследований:

1. Изучить кумулятивные свойства алюминия и вызываемые им патоморфологические изменения в органах и тканях крыс и их потомства.

2. Определить степень выраженности структурных изменений в органах и тканях цыплят при скармливании алюминийсодержащих подкормок.

3. Оценить степень риска трансплацентарных эффектов и аутоиммунных реакций в организме животных при острой и хронической интоксикациях алгоминийсодержащими препаратами.

4. Разработать способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных.

5. С помощью патоморфологических исследований доказать целесообразность применения энтеросорбентов для элиминации алюминия.

Научпая новизна исследований заключается в разработке способа гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных на основе известных аналогов.

Установлены дифференциальные патоморфологические признаки поражения желудочно-кишечного тракта при отравлении животных соединениями алюминия. Обосновано развитие аутоиммунных реакций в крови, печени, почках, селезенке и лимфатических узлах. Выявлены нежелательные трансплацентарные эффекты.

Доказано положительное влияние энтеросорбентов на морфофункционалыюе состояние органов и тканей при экспериментальной интоксикации гидроксидом алюминия.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных (патент 2353936 РФ, МПК в 01 N33/84 от 27.04.2009), позволяющий проводить дифференциальную диагностику отравлений соединениями алюминия.

По результатам проведенных исследований изданы методические рекомендации для специалистов ветеринарной службы «Соединения алюминия в сельском хозяйстве: токсикологическая оценка и потенциальная опасность», утвержденные центром научного обеспечения АПК Министерства сельского хозяйства и продовольствия Омской области (протокол № 1 от 21.02.2008). Результаты исследований являются основанием для разработки комплексных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при использовании соединений алюминия в животноводстве.

Апробация результатов научных исследований. Основные материалы диссертационной работы доложены и одобрены на научных конференциях преподавателей и аспирантов ОмГАУ (Омск, 2005; 2006; 2007 гг.), 2-й Международной межвузовской научно-практической конференции аспирантов и соискателей (Санкт-Петербург, 2004), конференции молодых ученых, посвященной 75-летию УГАВМ (Троицк, 2005), Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, доктора ветеринарных наук, профессора, академика ВАСХНИЛ Я. Р. Коваленко (Москва, 2006), Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора А. А. Авророва (Воронеж, 2006), Международной научно -практической конференции, посвященной 60-летию ГМУ «Краснодарский НИВИ» (Краснодар, 2006).

Основные положения диссертации, выносимые па защиту:

1. В токсикодинамике соединений алюминия преобладают нарушения структуры и функции желудочно-кишечного тракта с развитием воспалительных, дистрофических и некробиотических изменений в центральной нервной системе и паренхиматозных органах без выраженной зависимости от уровня накопления металла в органах и тканях.

2. Развитие аутоиммунных процессов в крови, внутренних органах и лимфатических узлах свидетельствует об участии иммунной системы в реализации механизмов токсического действия соединений алюминия.

3. Трансплацентарные эффекты алюминия проявляются нарушением внутриутробного развития и снижением жизнеспособности потомства у крыс.

4. Энтеросорбенты полисорб ВП и зоокарб снижают содержание алюминия в органах и тканях, нивелируя при этом патоморфологические изменения в организме животных.

Публикация результатов исследований. Основные положения диссертации изложены в 8 научных публикациях, в том числе одна статья опубликована в рецензируемом научном журнале, определенном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 174 страницах компьютерного текста и включает разделы: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 4 таблицами, 52 рисунками. Список литературы включает 155 источников, в том числе 75 иностранных авторов.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал и методы исследований

Тема диссертационной работы является самостоятельным разделом плановой научно-исследовательской работы института ветеринарной медицины Омского государственного аграрного университета «Фармакотоксикологи-ческая оценка новых лекарственных средств и пестицидов» (номер государственной регистрации № 01.2.00103 080).

Экспериментальная работа выполнена в лабораториях кафедр анатомии, цитологии, гистологии и эмбриологии домашних животных; внутренних незаразных болезней, фармакологии и токсикологии ОмГАУ в период с октября 2004 года по июнь 2007 года.

Исследования проведены на 35 лабораторных белых мышах, 320 лабораторных беспородных крысах и 152 цыплятах породы ломан браун в возрасте 20-60 суток. Крыс и мышей содержали в специальном помещении

.С.Х.ЕЖ&-. И С. С. Д. Е.Д.0.8^ JBJÖ-Ü.

Объекты исследований

"ХГ

Мыши, п = 35

____i____

Крысы, п = 200

Острая токсичность

;;............V

Растворимые соли

алюминия: AI (N03) в дозах 63; 200; 370; 580; 800; 1000 мг/кг

подкожно Al(N03)j,AlCb, A12(S04)3 в дозах по 280 мг/кг перорально

AI (ОН)3 в дозе 1000

мг/кг перорально

AI мет. в дозе 280 мг/кг перорально

Потомство крыс, п= 120

Цыплята, п= 152

А1 (ОН)з в дозе 104 мг/кг перорально Фармакокор-рекция: зоокарб, полисорб ВП, энтеросгель в дозах по 200 мг/кг

А1 (ОН)3 в дозах 0,5; 5; 50;500 мг/кг перорально Фармакокор-рекция: зоокарб, полисорб ВП в дозах по 200 мг/кг

А120з в дозе 280 мг/кг перорально

Минеральные добавки: пегасин, «Белый шлам» в количествах 3 и 2 % от массы

корма соответственно

х:;:;::: .;:х:::

Патоморфологические, гистохимические, морфометрические, токсикологические и иммунологические исследования Статистическая обработка, обобщение материала. Разработка гистохимического способа определения алюминия

Рисунок 1 —

Общая схема открытого, проспективного, нерандомизированного, контролируемого исследования

кафедры, их кормление осуществляли согласно нормам рациона для лабораторных животных (Г. Е. Батрак, А. М. Кудрин, 1979). Цыплят также содержали в помещении кафедры, их кормление осуществляли согласно нормам и рационам кормления сельскохозяйственной птицы.

За подопытными животными вели систематическое наблюдение. За две недели перед началом каждого опыта проводили клиническое обследование по общепринятой методике: у крыс определяли массу, отмечали их общее клиническое состояние (подвижность, аппетит, цвет видимых слизистых оболочек). В опытах использовали только клинически здоровых, подобранных по принципу аналогов животшлх. Схема опытов представлена на рис. 1.

Эвтаназию животных осуществляли в соответствии с Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (2003).

Патологоанатомичсское исследование павших и убитых в ходе экспериментов животных проводили по общепринятой методике с регистрацией патологических изменений и взвешиванием органов. Патологический материал фиксировали в 4% нейтральном растворе формальдегида, жидкости Карнуа и холодном ацетоне (+4°С) (В.Г. Елисеев, 1967; Г.А. Меркулов, 1969). Срезы получали с парафиновых и замороженных блоков на ротационном микротоме.

Для изучения общей гистоморфологической картины срезы окрашивали гематоксилином и эозином, а также по Ван-Гизону. Гистохимические исследования проводили общепринятыми методами, приведенными в руководствах Г.А. Меркулова (1969), Э. Пирса (1962), Р. Лилли (1969), А.И. Кононского (1976), В.Г. Елисеева с соавт. (1967). Нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) выявляли галлоцианин-хромовыми квасцами по Эйнарсону. Общие и кислые белки определяли по методу Микель-Кальво, общие липиды - Суданом черным В по Лизону, нейтральные жиры - Суданом III по Герксгеймеру. Гликоген и нейтральные гликозаминогликаны (нейтральные ГАГ) выявляли ШИК-реакцией по методу Шабадаша, кислые гликозаминогликаны (кислые ГАГ) - альциановым синим по Стидмену, сульфатированные гликозаминогликаны (сульфатированные ГАГ) - основным коричневым по Щубичу.

Определение остаточных количеств алюминия в органах и тканях животных проводили при участии кандидата биологических наук O.E. Бдюхиной, используя спектрофотометрический метод определения алюминия с эриохромцианином R в биологических объектах (Л.К. Герунова, O.E. Бдюхина, 2005) и разработанный нами гистохимический метод.

Для выявления аутоиммунных реакций использовали метод «свободной суспензии» по Каннингему в модификации H.H. Клемпарской, позволяющий обнаруживать клетки, образующие зоны локального гемолиза в препаратах с цитратной кровью того же животного. Данный метод является чувствительным тестом для выявления состояния аутосенсибилизации.

Статистическую обработку результатов исследований осуществляли на персональном компьютере IBM PC с использованием параметрического t- критерия Стыодента и пакета программ EXEL (М. Додж и др., 1997).

2.2. Патоморфологическая характеристика токсикодинамических эффектов соединений алюминия в организме лабораторных животных

Острое отравление лабораторных белых мышей раствором нитрата алюминия при подкожном введении в дозах 63,200, 370, 580, 800 и 1000 мг/кг в пересчёте на алюминий клинически характеризовалось угнетением центральной нервной системы и язвенно-некротическими поражениями тканей в местах введения раствора.

Степень выраженности патоморфологических изменений в месте инъекции зависела от введенной дозы. В местах введения кожный покров и мышечная ткань были нскротизированы. При гистологическом исследовании установлено, что при подкожном введении отмечаются гиперплазия и изъязвление эпидермиса. В ороговевающем слое наблюдали отложение алюминия, который окрашивался алюминоном в ярко-красный цвет. В мышечной ткани в местах введения нитрата алюминия в максимальной дозе отмечали очаги коагуляционного некроза с воспалительной реакцией. Волокна мышечной ткани плохо окрашивались, утрачивали характерную исчерченность, ядра фрагментировались и не прокрашивались.

При внутрижелудочном введении раствора нитрата алюминия в дозе 280 мг/кг массы тела в пересчете на алюминий отмечали гибель 50 % опытных животных.

Вскрытие павших животных показало ярко выраженную инъекцию сосудов плевры и брюшины. В грудной полости отмечали скопление кровянистого экссудата, в паренхиматозных органах - острую застойную гиперемию, в желудочно-кишечном тракте - метеоризм. При микроскопическом исследовании установлены дистрофические изменения слизистой оболочки желудка. Эпителиоциты были уплощены, граница между ними отсутствовала, ядра в состоянии пикноза. В местах десквамации эпителия наблюдали эрозии, базальная мембрана при этом была обнажена. Собственный слой слизистой оболочки отечен и инфильтрирован лимфоцитами.

При исследовании кишечника отмечали уплощение клеток эпителия, местами - атрофию. При гистологическом исследовании печени животных наблюдали дезорганизацию в строении долек и потерю балочной структуры, площадь поперечного сечения синусоидов возрастала, что наиболее ярко выражено в сосудах, локализованных вокруг центральной вены. Паренхима находилась в состоянии жировой дистрофии, площадь гепатоцитов у крыс достоверно увеличивалась по сравнению с контрольными показателями (табл. I).

В селезенке выявляли расширение и переполнение кровеносных сосудов, деструктивные изменения клеток пульпы. При микроскопическом исследовании срезов почек отмечали кровоизлияния в мозговом веществе, почечные клубочки были сжаты, просветы извитых канальцев сужены.

Таблица 1 - Морфометрические показатели печени крыс при острой интоксикации солями алюминия, п=120

Зоны печеночной дольки: Показатели:

площадь ядер гепатоцитов, мкм2 площадь гепатоцитов, мкм2 площадь поперечного сечения синусоидов, мкм2

1-я группа - контрольная

Центральная 10,17 ± 1,11 164,16 ± 10,64 65,47± 6,76

Промежуточная 9,17± 1,51 149,21 ±4,94 63,57±4,35

Перипортальная 9,13 ± 1,31 142,13 ±1,13 64,13± 6,23

2-я группа - А1(ЫОэ)з

Центральная 12,16 ± 1,78 266,02 ± 9,39** 142,36 ±7,31**

Промежуточная 11,92 ±1,31 248,11 ±7,21** 135,13 ±6,51**

Перипортальная 11,39 ± 1,59 193,41 ±4,22** 102,76 ± 6,98**

3-я группа - А1С13

Центральная 11,14±1,43 198,23±7,48** 157,14±6,97**

Промежуточная 12,24±1,42 200,46±8,65** 105,43±5,87**

Перипортальная 11,45±1,13 210,15±7.76** 132,54±6,98**

4-я группа - А13 (504)г

Центральная 11,65±1,43 178,56±7,43** 97,51±6,59**

Промежуточная 12,15±1,54 182,87±7,54** 92,15±6,49**

Перипортальная 11,32±1,39 188,53±8,52** 94,28±6.14**

Примечание: * - Р < 0,05, ** - Р < 0,01

Для исключения токсического влияния нитрат-иона животные опытных групп были интоксицированы хлоридом и сульфатом алюминия в дозах по 280 мг/кг в пересчете на алюминий. Результаты патологоанатомического исследования животных были аналогичны описанным выше.

При окраске срезов органов с целью выявления алюминия разработанным нами гистохимическим способом с помощью ауринтрикарбоновой кислоты (алюминона) металл обнаруживали в виде красных включений в определенных участках желудка. Максимальное накопление алюминия отмечали в подслизистой основе слизистой оболочки.

С помощью спектрофотометрического метода установлено, что в печени концентрация алюминия возрастала в 3,15 раз, почках - в 1,49 раз, сердце - в 3,34 раза, головном мозге - в 5,93 раза, селезёнке - в 6,12 раз и лёгких - в 2,23 раза по сравнению с контролем (рис.2).

Характер токсикокинетических кривых при однократном введении в организм крыс гидроксида алюминия представлен на рис.3.

£ 18

X 15

Г 1?.

а 9

£ б

5 3

V п 0

-------------------- -.

р-г : ■

О Контроль

О Опыт

Печень Почкя Сердце Селезенка Легкие Головвой Исследуемые органы мозг

Рисунок 2 - Содержание алюминия в органах крыс через 72 часа после перорального введения нитрата алюминия в дозе 280 мг/кг.

С 0,5 1 2 3 6 9 12 24 1им2веяЗии 12345689 10

мсс мес мсс иве лес мсс мсс мсс

Рисунок 3 - Содержание алюминия в органах и тканях при однократном введении крысам гидрокевда алюминия в дозе 1000 мг/кг

Выборочный убой и периодические патоморфологические исследования в ходе эксперимента показали, что патологоанатомическая картина является отражением кумуляционных свойств алюминия и развивающихся аутоиммунных процессов. Первоначально развившиеся изменения с течением времени прогрессировали, не имея прямой связи с накоплением металла в отдельных органах. Отличительной особенностью патоморфологических изменений через 3 месяца после начала опыта было появление пигментации по

ходу кровеносных сосудов на серозной оболочке ободочной кишки. В желудке отмечали эктазии с образованием дивертикулов.

Многопиковый характер кривых, характеризующих токсикокинетику алюминия, не соответствует в полной мере прогрессирующим патомор-фологическим изменениям, что указывает на высокую степень риска аутоиммунных процессов в органах и тканях.

Хроническая интоксикация крыс гидроксидом алюминия в дозе 500 мг/кг характеризовалась дистрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, дистрофическими и некробиотическими изменениями в паренхиматозных органах с увеличением количества лимфоцитарных инфильтратов. Курсовое введение энтеросорбентов зоокарба и полисорба ВП в дозах по 200 мг/кг способствовало снижению уровня алюминия в крови и органах и нивелировало токсические эффекты.

23 Трансплацентарные эффекты соединений алюминия

Потомство крыс, получавших БШ в дозе 500 мг/кг, при рождении имело массу выше контрольного показателя. Однако через неделю и до окончания эксперимента этот показатель в опытной группе был достоверно ниже массы интактных крысят. Большая голова, маленькое туловище и длинные конечности указывали на нарушение пропорций телосложения.

При вскрытии отмечали, что почки увеличены, корковое вещество бледно-серого цвета сливалось с мозговым. При микроскопическом исследовании установлено, что клетки эпителия извитых канальцев находятся в состоянии дистрофии, большая часть клеток подвержена некротическим изменениям. Сердце резко увеличено в объеме, верхушка его закруглена. На гистопрепаратах мышечные волокна утолщены, поперечная исчерченность их частично утрачена. Печень дряблая, тестоватая, окраска ее неравномерная - от желто- коричневого цвета до темно- красного. При микроскопическом исследовании отмечали нарушение балочной структуры органа. Стенки желудка уплотнены, на всем протяжении кишечника отмечается увеличение солитарных фолликулов и пейеровых бляшек. Брыжеечные лимфоузлы увеличены.

Аналогичные изменения были обнаружены у крысят от самок, получавших металлический алюминий и оксид алюминия в дозах по 280 мг/кг. Патоморфологическую картину внутриутробной интоксикации металлическим алюминием дополняли признаки выраженного отека головного мозга.

2.4 Развитие аутоиммунных процессов в организме крыс при интоксикации

Интоксикация соединениями алюминия сопровождалась увеличением содержания бляшкообразующих клеток в крови, лимфатических узлах, печени, почках и селезенке. Энтеросорбенты полисорб ВП и зоокарб снижали интенсивность аутоиммунных процессов (табл.2).

Таблица 2 - Процентное содержание бляшкообразующих клеток в крови и органах крыс, при интоксикации соединениями алюминия и энтеросорбции, п= 60

Группы: Объекты исследования:

кровь лимфатические печень селезенка почки

узлы

Контрольная

4,6±0,3 4,6±0,4 3,8±0,14 4,9±0,15 3,2±0,44

Острая интоксикация

А1(ОН)3 7,5±0,1" 11,1±0,58" 12,3±0,71" 7,0±0,28" 11,8±0,9"

А1(М)з)з 10,0±0,8" 11,4±0,66** 13,3±0,52" 13,8±0,6" 6,4±2,0

А1С13 9,4±0,71" 9,0±0,54" П,5±0,43" 13,6±0,5" 9,0±1,4"

А12(804)3 7,4±0,51* 9,1±0,31" 9,5±0,14** 7,3±0,65 12,5±0,5"

Хроническая интоксикация

А1(ОН)3 12,6±0,5" 9,5±0,85" 9,8±1,73" 10,9±2,8* 8,6±0,4"

А1(ОН)3+ 8,3±0,68' 7,5±0,6 9,8±0,56 10,2±1,3 6,4±0,7

полисорб

А1(ОН)з+ 8,1±0,34' 7,6±0,84 8,7±0,8 Ю,5±0,65 6,8±1,09

зоокарб

Примечание; * - Р <0,05; ** - Р<0,01-достоверно по отношению к контролю;Р <0,05-

досговерно по отношению к хронической интоксикации А1(ОН)3.

Данные таблицы свидетельствуют о том, что соединения алюминия вызывают развитие аутоиммунных процессов в организме животных. При хронической интоксикации гидроксидом алюминия бляшкообразующие клетки появляются раньше при выдерживании проб в термостате, размеры их крупнее, чем в остром опыте, наибольшее количество бляшек отмечается в крови и селезенке Энтеросорбция снижает интенсивность аутоиммунных процессов, что подтверждает уменьшение количества бляшкообразующих клеток.

2.5 Разработка способа гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных

Выявление алюминия в органах и тканях по Ирвину с аурином свидетельствовало об отсутствии избирательности метода. Ионы железа (III), всегда присутствующие в органах и тканях, также окрашивались в красный цвет, что являлось причиной недостоверной информации о наличии алюминия.

С целью повышения селективности метода образцы тканей и органов фиксировали в 5% нейтральном растворе формальдегида, готовили парафиновые срезы и доводили их до воды. Затем обрабатывали срезы 3% раствором аскорбиновой кислоты. Перед окраской в 2%-ном растворе алюминона срезы выдерживали в буфере с рН 5,2. Окрашивали при

температуре 75°С в течение 5-15 мин на водяной бане, затем быстро споласкивали в холодной дистиллированной воде, дифференцировали в растворе, состоящем из 3,6 частей буфера и 10 частей 1,6 М (ИН^СОз (рН 7,2), снова споласкивали в дистиллированной воде и докрашивали 0,1 % раствором метшгенового синего. Обезвоживали в спиртах, просветляли в ксилоле и заключали в бальзам. При обработке гистологических срезов 3% раствором аскорбиновой кислоты ионы Ре (III) восстанавливались до Ре (II) и не окрашивались ауринтрикарбоновой кислотой, что повышало избирательность и достоверность метода. Окраска на водяной бане способствала лучшей сохранности срезов на предметных стеклах. Выделение буфера в самостоятельный раствор и предварительная обработка им тканей перед окрашиванием раствором ауринтрикарбоновой кислоты способствовали созданию оптимальной рН среды для окрашивания срезов.

Разработанный нами метод был использован для определения алюминия в органах и тканях экспериментальных животных.

2.6 Патоморфологнческая характеристика токсикодииамических эффектов соединений алюминии в организме цыплят

2.6.1. Патоморфологические и гистохимические изменения у цыплят при использовании в рационе алюмнпнйсодержащих минеральных добавок

Для проведения опытов были выбраны природный цеолит пегасин и минеральная добавка белый шлам (БШ). Указанные минеральные добавки были подвергнуты химическому анализу методом рентгено-флуоресцентной спектроскопии с целью определения в них содержания алюминия. В пегасине оно составило 13,35%, в белом шламе - 17,5% в пересчёте на оксид алюминия.

В основной рацион цыплятам вводили белый шлам в количестве 2% и пегасин в количестве 3% от массы корма. После тщательного перемешивания корм задавали два раза в сутки в течение одного месяца. Количества минеральных добавок были определены в соответствии с инструкциями и рекомендациями, утверждёнными в соответствующем порядке. Выборочный убой и вскрытие птиц проводили через две и четыре недели после начала опыта.

У цыплят, получавших пегасин, через две недели после начала опыта изменения в желудке указывали на функциональные расстройства. Слизистая оболочка имела нормальную толщину и обычный тип строения. Отмечалось лишь повышенное количество секрета на поверхности и изменение рельефа слизистой оболочки. Эпителиоциты имели характерную форму, цитоплазма их однородная, границы клеток выражены отчетливо. Подслизистая основа в состоянии отека, в результате чего происходило увеличение пространства между железами и отслоение поверхностного эпителия. Местами в просвете желез отмечали фрагменты десквамированных клеток. Карбоксилированные гликозаминогликаны интенсивно выявлялись на поверхности слизистой

оболочки. Сульфатированные гликозаминогликаны удавалось обнаружить только на апикальной поверхности эпителиоцитов простых трубчатых желез.

Слизистая оболочка мышечного желудка сохраняла поверхностный роговой слой. В эпителиоцитах местами отмечали нарушение целостности апикальной поверхности, изменение тинкториальных свойств цитоплазмы. Карбоксилированные гликозаминогликаны выявлялись в кутикуле, непосредственно у поверхности слизистой оболочки, сульфатированные гликозаминогликаны - в цитоплазме эпителиоцитов.

В двенадцатиперстной кишке выражен полиморфизм ворсинок. Клетки поверхностного эпителия местами плоские, с атипичным расположением ядра. Карбоксилированные гликозаминогликаны выявлялись в секрете бокаловидных клеток, на щеточной каемке эпителия крипт и ворсинок.

При исследовании печени цыплят отмечали, что размеры гепатоцитов варьируют. Цитоплазма их эозинофильная, со светлыми вакуолями различных размеров. Ядра клеток светлые, базофильные, с четким ядрышком. В некоторых клетках ядра отсутствуют или имеют пикнотическую деформацию. Выражена диффузная и мелкоочаговая инфильтрация паренхимы печени лейкоцитами.

Через четыре недели в железистом желудке наблюдали нарушение секреторной функции и дистрофические изменения в клетках. Секреторная активность гландулоцитов варьировала, в собственном слое слизистой оболочки - отек и полиморфггоклеточная инфильтрация, расширение кровеносных капилляров.

Слизистая оболочка мышечного желудка не имела непрерывной выстилки затвердевшего секрета желез. В эпителиоцитах апикальной части желез прослеживались дистрофические изменения, а также воспалительно-клеточная инфильтрация соединительнотканных прослоек.

В двенадцатиперстной кишке отмечали повышенную десквамацию кишечного эпителия с обнажением базалыюй мембраны. Слизистая оболочка утолщена, соотношение длины ворсинок и крипт нарушено за счет укорочения ворсинок. Призматические клетки приобретали уплощенную форму, нечеткие контуры. Наблюдали увеличение количества бокаловидных клеток. Ядра эпителиоцитов были в состоянии пикноза.

В печени под капсулой появились кровоизлияния, а паренхима печени приобрела желто-коричневый цвет. При этом было выражено атипичное строение печеночных балок.

У цыплят опытной группы, в рацион которых добавляли белый шлам, морфологические изменения проявлялись раньше и имели более выраженный характер.

В железистом желудке отмечали дистрофические изменения. На поверхностном эпителии - обилие слизи. В мышечном желудке цыплят были отмечены признаки дистрофии и некроза поверхностного эпителия слизистой оболочки, а также воспалительно-клеточная инфильтрация соединительнотканных прослоек.

При исследовании двенадцатиперстной кишки выявляли патоморфологические изменения эпителия ворсинок и собственного слоя

слизистой оболочки. Отмечалась десквамация дистрофически измененного эпителия. У основания ворсинок и в криптах наблюдали увеличение количества бокаловидных клеток с усиленной секрецией.

В печени ярко выраженная гиперемия. Стенки кровеносных сосудов утолщены, просветы заполнены эритроцитами. Гепатоциты полигональной формы, цитоплазма пенистая и мелкозернистая. Отмечались околососудистые клеточные инфильтраты и некротические очаги в месте расположения триад. При гистохимическом исследовании отмечали резкое снижение содержания гликогена, общего белка и нуклеиновых кислот в гепатоцитах. При окраске Суданом III выявляли очаговые скопления крупных капель жира.

Наиболее интенсивное накопление алюминия отмечали в органах цыплят, получавших минеральную подкормку белый шлам. В течение первых двух недель эксперимента у них статистически достоверно увеличилась концентрация алюминия в крови, костях, желудке и стенках зоба. Уровень накопления металла в крови превысил контрольный показатель почти в 2 раза.

Через четыре недели тенденция к увеличению концентрации алюминия в органах сохранялась. В крови алюминия было определено в 3,06 раз больше, чем в контрольной группе. Если через две недели после начала опыта в бедренных костях цыплят, получавших белый шлам, алюминия было больше на 18,5% по сравнению с контролем, то к концу эксперимента этот показатель увеличился до 21,5%.

В группе цыплят, получавших пегасин, к концу эксперимента содержание алюминия статистически достоверно увеличилось в следующих органах: в сердце - на 8,9%, в селезёнке - на 12,5%, в стенках зоба - на 26,7%. В бедренных костях цыплят этой группы также отмечено, хотя и статистически недостоверное, увеличение количества алюминия: к концу второй недели - на 6,3%, к концу четвёртой недели - на 9,4% по сравнению с контролем.

В мышцах цыплят контрольной группы содержание алюминия не изменялось на протяжении всего эксперимента, у цыплят опытных групп этот показатель к концу опыта увеличился: в группе, получавшей пегасин, - на 12,6%; в группе, получавшей белый шлам, - на 16,2%.

Таким образом, результаты исследований подтверждают кумулятивные свойства соединений алюминия, входящих в состав минеральных добавок.

2.6.2 Патоморфологический контроль корригирующих эффектов энтеросорбентов ори остром отравлении гвдроксидом алюминия

В данной серии опытов экспериментальной моделью служили цыплята породы ломан браун, которые были объединены в пять групп по 5 голов. Первая группа цыплят получала стандартный рацион и служила контролем. Цыплятам остальных групп вводили гидроксид алюминия в дозе 10 г/кг в объеме 2мл через зонд однократно. Через неделю у цыплят опытных групп отмечали агрессивное поведение. С появлением указанных признаков второй группе цыплят начали давать зоокарб, третьей - полисорб ВП, четвертой -

энтеросгель. Все сорбенты вводили ежедневно однократно в дозах по 200 мг/кг в течение двух недель.

При вскрытии птиц отмечали следующие патологоанатомические изменения: подкожная клетчатка и мышечная ткань в состоянии обезвоживания, в брюшной полости - скопление серозной жидкости, на слизистой оболочке зоба - кровоизлияния. Железистый желудок переполнен кормовыми массами. Прямая кишка (клоака) увеличена, в диаметре достигает 3-4 см. Все сосуды кишечника инъецированы. Печень увеличена, гиперемирована. В селезенке отмечаются точечные кровоизлияния. Почки набухшие, сердце увеличено. Мозг отечен.

После применения энтеросорбентов на слизистой оболочке зоба отмечали незначительное количество белого налета. Слизистая оболочка железистого и мышечного желудков имела нормальную толщину и обычный тип строения. Отмечали лишь повышенное количество секрета на поверхности и изменение рельефа слизистой оболочки. В кишечнике выявляли катаральное воспаление. Эпителий ворсинок был складчатым. Эти морфологические признаки следует рассматривать как проявление функциональных расстройств желудка и кишечника. Печень неравномерно окрашена, с характерным рисунком. У отдельных животных отмечали точечные кровоизлияния. При гистоис-следовании установлено, что гепатоциты различной формы, граница между ними выражена отчетливо. Цитоплазма имеет пенистый вид. Ядра крупные. При гистохимическом исследовании наблюдали снижение содержания нуклеиновых кислот, белка и гликогена в гепатоцитах.

После проведения энтеросорбции токсический эффект гидроксида алюминия снижался. Максимальную элиминацию алюминия обеспечивал энтеросорбент углеродный зоокарб.

ВЫВОДЫ

1.Соединения алюминия обладают политропным действием на организм животных при отсутствии прямой зависимости патоморфологических изменений от уровня накопления металла в органах и тканях.

2.0днократное подкожное введение солей алюминия вызывает язвенно-некротические изменения кожного покрова и мышечной ткани с отложением алюминия в ороговевающем слое кожи. При пероральном введении развиваются дистрофические и язвенные поражения желудочно- кишечного тракта, жировая дистрофия печени, выраженные сосудистые расстройства

3.Хроническая интоксикация крыс и цыплят гидроксидом алюминия характеризуется дистрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с образованием дивертикулов и развитием эктазий. В паренхиматозных органах преобладают дистрофические и некробиотические изменения с увеличением количества лимфоцитарных инфильтратов. Введение в рацион алюминийсодержащих подкормок вызывает у животных и птиц аналогичные, но менее выраженные изменения.

4. При острой и хронической интоксикациях крыс гидроксидом алюминия содержание бляшкообразукмцих клеток увеличивается в крови на 7,5±0,1% и

12,6±0,57 % , лимфатических узлах - ла 11,1±0,58% и 9,5±0,85 % , печени - на 12,3±0,71 % и 9,8±1,73 % , ночках - на 11,8±0,9 % и 8,6±0,4 %, селезенке - на 7,0±0,28 % и 10,9± 2,84 % соответственно, что указывает на провокацию аутоиммунных процессов.

5,Введение соединений алюминия и алюминийсодержащей минеральной подкормки «Белый шлам» в организм беременных и лактирующих крыс вызывает развитие белковой и жировой дистрофий в паренхиматозных органах самок и крысят, увеличение солитарных фолликулов и пейеровых бляшек в кишечнике, застойную гиперемию и отек головного мозга у потомства. Накопление алюминия в органах и тканях крысят сопровождается нарушением их развития и снижением жизнеспособности.

б.Энтеросорбенты полисорб ВП и зоокарб способствуют элиминации алюминия, снижают интенсивность аутоиммунных процессов и нивелируют патоморфологические изменения в органах и тканях животных. В печени при применении зоокарба содержание алюминия снижается на 14,7 %, при применении полисорба - на 12,1 %, в почках - на 45,1% и 35,24 %, сердце - на 20,6 % и 19,7 %, селезёнке - на 50,9 % и 34,1 % соответственно.

7.Разработанный способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных позволяет выявить алюминий в гистосрезах как подтверждение его этиологической роли в интоксикации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Предложен способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях для посмертной диагностики отравлений животных соединениями алюминия и контроля его содержания в продуктах животного происхождения при использовании в рационе животных подкормок и ветеринарных препаратов на основе соединений алюминия (пат. 2353936 РФ, МПК в 01 N 33/84 от 27.04.2009).

2.Изданы методические рекомендации для специалистов ветеринарной службы «Соединения алюминия в сельском хозяйстве: токсикологическая оценка и потенциальная опасность», одобренные Центром научного обеспечения АПК Министерства сельского хозяйства и продовольствия Омской области (протокол № 1 от 21.02.2008).

3.Материалы диссертационной работы могут быть использованы при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по курсу патологической анатомии и токсикологии, а также при составлении учебных и методических пособий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Барановская А.Т. Влияние соединений алюминия на морфологию некоторых органов и тканей / А.Т. Барановская II Материалы II иауч.-практ. конф. аспирантов и соискателей « Предпосылки и эксперимент в науке». - СПб, 2004.-С. 57-58.

2. Барановская А.Т. Морфологические изменения печени крыс при хронической интоксикации гидроксидом алюминия и на фоне применения сорбентов / А.Т. Барановская // Ветеринария Сибири. - № 12. - Новосибирск, 2006.-С. 53-54.

3. Барановская А.Т. Влияние алюмосиликатов в составе заменителя сухого молока на организм крыс в эксперименте / А.Т. Барановская, О.Е. Бдюхина //Перспективные направления научных исследований молодых ученых: материалы IX науч.-практ. конференции. - Троицк, 2005. - С. 52- 54.

4. Герунова JI.K. Накопление алюминия в органах и тканях цыплят при использовании алюминийсодержащих добавок/ JI.K. Герунова, Н.П. Жабин, А.Т. Барановская, О.Е. Бдюхина //Актуальные проблемы инфекционной патологии и иммунологии животных: материалы Международной науч.-практ. конференции - М., 2006. - С. 541- 543.

5. Герунова JI.K. Патоморфологический контроль энтеротропных эффектов соединений алюминия / JI.K. Герунова, Н.П. Жабин, А.Т. Барановская // Актуальные проблемы ветеринарной патологии и морфологии животных: материалы Международной научн.-произвол, конференции. - Воронеж, 2006. -С. 88-90.

6. Барановская А.Т. Морфологическая характеристика токсических эффектов соединений алюминия и коррекция их зоокарбом / А.Т. Барановская // Актуальные проблемы ветеринарии в современных условиях: материалы Международной науч.-практ. конференции, посвященной 60-летию ГМУ Краснодарского НИВИ. - Краснодар, 2006. - С. 31 - 32.

7. Герунова JL К. Пятоморфологнческне изменения у цыплят при скармливании минеральных добавок, содержащих алюминий / JI.K. Герунова, H.II. Жабий, А.Т. Барановская, О.Е. Бдюхина // Сельскохозяйственная биология № 4 июль- август, 2007г. - М., 2007. -С. 104-107.

8. Методические рекомендации для специалистов ветеринарной службы «Соединения алюминия в сельском хозяйстве: токсикологическая оценка и потенциальная опасность» / Л.К. Герунова, Н. П. Жабин, А.Т. Барановская, О.Е. Бдюхина// Омск:. Диалог, 2009. - 24 с.

На правах рукописи

БАРАНОВСКАЯ АНЖЕЛА ТРОФИМОВНА

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ТОКСИКОДИНАМИКИ СОЕДИНЕНИЙ АЛЮМИНИЯ У ЖИВОТНЫХ

16.00.02 16.00.04

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

- патология, онкология и морфология животных

- ветеринарная фармакология с токсикологией

Подписано в печать 05.10.2009. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,0. Печать оперативная. Тираж 100 экз. Отпечатано с оригинал-макета в типографии «Вариант-Омск» 644043, г. Омск, ул. Фрунзе, 1, корц.З. Тел./ факс: 211-600

Оглавление диссертации Барановская, Анжела Трофимовна :: 2009 :: Омск

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Распространение металлов в окружающей среде и накопление в организме животных и человека.

2.2. Механизм действия токсичных элементов и их роль в развитии патологии.

2.3. Токсикодинамика соединений алюминия в организме животных и человека.

Введение диссертации по теме "Патология, онкология и морфология животных", Барановская, Анжела Трофимовна, автореферат

Наиболее распространенной формой существования алюминия в почвах являются алюмосиликаты. При изменении рН среды в кислую или щелочную сторону происходит высвобождение металла с образованием подвижных миграционных форм и различных соединений, обладающих высокой реакционной способностью (В. А. Филов, 1988).

Основными источниками поступления алюминия в организм человека являются пища, вода, атмосферный воздух, лекарственные препараты, возрастающее использование его соединений в пищевой промышленности - пищевые добавки, упаковочный материал, посуда (JI. Росивал, Р. Энгст, А. Соколай, 1982, W. S. Shu, 2003).

Широкое использование соединений алюминия в ветеринарии в качестве сорбирующих и эрготропных средств, в составе минеральных добавок, фунгицидов и зооцидов (В. М. Субботин и др., 2001) способствует возникновению отравлений животных, а при накоплении в продуктах питания животного происхождения — проникновению в организм человека.

Количество алюминия в тканях у животных увеличивается с возрастом (L. Angelow, 1993 G; Berthon, 2002). Данный микроэлемент также обнаруживается в органах и тканях человека. Наиболее высоким содержанием отличаются мозг, почки, печень, поджелудочная и щитовидная железы (R. В. Martin, 1994).

По этой причине особый интерес представляет изучение способности алюминия накапливаться в органах и тканях животных, обусловливающей соответствующие патоморфологические и гистохимические изменения, что имеет принципиальное значение в токсикологической оценке алюми-нийсодержащих лекарственных средств и минеральных добавок.

Цель работы — с использованием морфологических методов исследований обосновать токсикодинамику и потенциальную опасность для животных алюминийсодержащих препаратов с последующей разработкой способа гистохимического определения алюминия в органах и тканях. Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

3. Оценить степень риска трансплацентарных эффектов и аутоиммунных реакций в организме животных при острой и хронической интоксикациях алюминийсодержащими препаратами.

4. Разработать способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных.

Научная новизна исследований заключается в разработке способа гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных на основе известных аналогов. Установлены дифференциальные патоморфологические признаки поражения желудочно- кишечного тракта при отравлении животных соединениями алюминия. Обосновано развитие аутоиммунных реакций в крови, печени, почках, селезенке и лимфатических узлах. Выявлены нежелательные трансплацентарные эффекты. Доказано положительное влияние энтеросорбентов на морфофункциональное состояние органов и тканей при экспериментальной интоксикации гидроксидом алюминия.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных (патент 2353936 РФ, МПК G 01 N33/84 от 27.04.2009), позволяющий проводить дифференциальную диагностику отравлений соединениями алюминия.

По результатам проведенных исследований изданы методические рекомендации для специалистов ветеринарной службы «Соединения алюминия в сельском хозяйстве: токсикологическая оценка и потенциальная опасность», утвержденные центром научного обеспечения АПК Министерства сельского хозяйства и продовольствия Омской области (протокол № 1 от 21.02.2008). Результаты исследований являются основанием для разработки комплексных диагностических и лечебно- профилактических мероприятий при использовании соединений алюминия в животноводстве.

На защиту выносятся следующие положения:

1. В токсикодинамике соединений алюминия преобладают нарушения структуры и функции желудочно- кишечного тракта с развитием воспалительных, дистрофических и некробиотических изменений в центральной нервной системе и паренхиматозных органах без выраженной зависимости от уровня накопления металла в органах и тканях.

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфологические проявления токсикодинамики соединений алюминия у животных"

6. ВЫВОДЫ

1.Соединения алюминия обладают политропным действием на организм животных при отсутствии выраженной прямой зависимости патоморфологических изменений от уровня накопления металла в органах и тканях.

2. Однократное подкожное введение солей алюминия вызывает язвенно-некротические изменения кожного покрова и мышечной ткани с отложением алюминия в ороговевающем слое кожи. При пероральном введении развиваются дистрофические и язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, жировая дистрофия печени, выраженные сосудистые расстройства.

3. Хроническая интоксикация крыс и цыплят гидроксидом алюминия характеризуется дистрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с образованием дивертикулов и развитием эктазий. В паренхиматозных органах преобладают дистрофические и нек-робиотические изменения с увеличением количества лимфоцитарных инфильтратов. Введение в рацион алюминийсодержащих подкормок вызывает у животных и птиц аналогичные, но менее выраженные изменения.

4. При острой и хронической интоксикациях крыс гидроксидом алюминия содержание бляшкообразующих клеток увеличивается в крови на 7,5±0,1% и 12,6±0,57 % , лимфатических узлах - на 11,1±0,58% и 9,5±0,85 % , печени - на 12,3±0,71 % и 9,8±1,73 % , почках - на 11,8±0,9 % и 8,6±0,4 %, -селезенке - на 7,0±0,28 % и 10,9± 2,84 % соответственно, что указывает на провокацию аутоиммунных процессов.

5. Введение соединений алюминия и алюминийсодержащей минеральной добавки « Белый шлам» в организм беременных и лактирующих крыс вызывает развитие белковой и жировой дистрофий в паренхиматозных органах самок и крысят, увеличение солитарных фолликулов и пейе-ровых бляшек в кишечнике, застойную гиперемию и отек головного мозга у потомства. Накопление алюминия в органах и тканях крысят сопровождается нарушением их развития и снижением жизнеспособности.

6. Энтеросорбенты полисорб ВП и зоокарб способствуют элиминации алюминия, снижают интенсивность аутоиммунных процессов и нивелируют патоморфологические изменения в органах и тканях животных. В печени при применении зоокарба содержание алюминия снижается на 14,7 %, при применении полисорба - на 12,1 %, в почках - на 45,1% и 35,24 %, сердце - на 20,6 % и 19,7 %, селезёнке - на 50,9 % и 34,1 % соответственно.

7. Разработанный способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных позволяет выявить алюминий в гистосрезах как подтверждение его этиологической роли в интоксикации.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложен способ гистохимического определения алюминия в органах и тканях животных для посмертной диагностики отравлений животных соединениями алюминия и контроля его содержания в продуктах животного происхождения при использовании в рационе животных подкормок и ветеринарных препаратов на основе соединений алюминия (патент 2353936 РФ, МПК G 01 N 33/84 от 27.04.2009).

2. Изданы методические рекомендации для специалистов ветеринарной службы «Соединения алюминия в сельском хозяйстве: токсикологическая оценка и потенциальная опасность», одобренные Центром научного обеспечения АПК Министерства сельского хозяйства и продовольствия Омской области (протокол № 1 от 21.02.2008).

3. Материалы диссертационной работы могут быть использованы при чтении лекций и проведении лабораторных занятий со студентами по курсам патологической анатомии и токсикологии, а также при составлении учебных и методических пособий.

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Барановская, Анжела Трофимовна

1. Алюминий в питьевой воде и здоровье населения / Н. В. Тулакина и др.. //Гигиена и санитария. - 1991. - № 11. - С. 12-14.

2. Бандман, А. Л. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов 1-4 групп / А. Л. Бандман. Л.: Химия, 1988. -178 с.

3. Бдюхина, О. Е. Токсикологическое значение соединений алюминия / О.Е. Бдюхина // Повышение качества жизни — основа устойчивого развития региона: материалы регион, науч. практ. конф. — Омск, 2003.-С. 313-316.

4. Беккер, С. М. Патология беременности / С. М. Беккер. Л.: Медицина, 1975.-224 с.

5. Белоусов, Ю. Б. Потенциальная токсичность алюминийсодержащих препаратов / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич // Фарматека. — 2005. — № 12 (107).-С. 75-78.

6. Блинохватов, А. Использование бентонитовой глины в кормлении мясных кур / А. Блинохватов, А. Дарьин, Н. Кердяшов // Научно-производственный опыт в птицеводстве : экспресс-информ. — Сергиев Посад, 1999.-№2.-С. 4-5.

7. Буланова, Н. В. Алюминий индуцирует аберрации хромосом в клетках корневой меристемы пшеницы / Н. В. Буланова, Б. И. Сынзыныс, Г. В. Козьмин//Генетика.-2001.-Т. 31, № 12. С. 1725-1728.

8. Влияние алюминия на эритропоэз / Е. Станчева и др. // Гематология итрансфузиология. -2003. -№3.-С. 36-37.

9. Влияние кислотности почвы и токсичности алюминия на структуру микробной биомассы в ризосфере ячменя / И. Г. Широких и др. // Почвоведение. 2004. - № 8. - С. 961-966.

10. Водолажченко, С. А. Природные сорбенты в кормлении сельскохозяйственной птицы / С. А. Водолажченко. Великие Луки: б. и., 2002. — 122 с.

11. Войнар, А. И. Алюминий / А. И. Войнар // Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М., 1960. - С. 73-77.

12. Вракин, В.Ф. Морфология сельскохозяйственных животных /В. Ф. Вракин, М. И. Сидорова. -М.: Агропромиздат, 1991. -528 с.

13. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов 1-4 групп : справочник / под ред. В. А. Филова. Л.: Химия, 1988. -512 с.

14. Временные гигиенические нормативы содержания некоторых химических элементов в основных пищевых продуктах (№ 2450 — 81). М.: Минздрав, 1982. - 121 с.

15. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы. СанПиН 2.3.2.1078-01. М. : Интер СЭН, 2002. - 168 с.

16. Гимпельсон, Э. И. Камни почек и мочеточников / Э. И. Гимпельсон. — М. : Медицина, 1956. 160 с.

17. Голомидов, Н. Ф. Состояние слизистой оболочки верхних дыхательных путей у рабочих цеха электротермического силумина / Н. Ф. Голомидов. Днепропетровск : б. и., 1975. - 19 с.

18. Горбунов, А. Н. Природные цеолиты / А. Н. Горбунов // Животноводство России. 2003. - № 2. - С. 21.

19. ГОСТ 2874-82. Вода питьевая. Гигиенические требования и контроль за качеством. — М.: Изд-во стандартов, 1998. — 5 с.

20. ГОСТ 28914-91. Консервы и пресервы из рыбы и морепродуктов. Метод определения алюминия. — М.: Изд-во стандартов, 1991. 8 с.

21. Грушко, Я. М. Алюминий / Я. М. Грушко // Ядовитые металлы и их неорганические соединения в промышленных сточных водах. — М., 1972.-С. 43-53.

22. Громыко, Е. П. Алюминий, как токсический фактор для микроорганизмов дерново-подзолистой почвы Подмосковья: автореф. дис. канд. биол. наук: 16.00.03 / Елена Петровна Громыко. М., 1966. — 28 с.

23. Давыдова, С. JI. О токсичности ионов металлов / С. JI. Давыдова. М.: Знание, 1991.-32 с.

24. Дедкова, В. П. Фотометрические методы определения неорганических микрокомпонентов вод / В. П. Дедкова, Ю. М. Дедков // Проблемы аналитической химии. М., 1977. - Т. 5: Методы анализа природных и сточных вод. - С. 114-124.

25. Динерман, А. А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития / А. А. Динерман. М.: Медицина, 1980. -147 с.

26. Довгалюк, А. И. Оценка фито- и цитотоксической активности соединений тяжелых металлов и алюминия с помощью корневой апикальной меристемы лука / А. И. Довгалюк, Т. Б. Калиняк, Я. Б. Блюм // Цитология и генетика. — 2001. — Т. 35, № 1. С. 3-9.

27. Додж, М. The Gobb Group. Эффективная работа Excel 7.0 для Windows 95: пер. с англ. / М. Додж, К. Кината, К. Стинсон. — СПб. : Питер, 1997. 1040 с.

28. Дудецкий, В. И. Гистохимия покровного эпителия слизистой оболочкижелудка ряда млекопитающих / В. И. Дудецкий, Г. М. Могильная // Бюл. эксперим.,биологии и медицины. — 1972. С. 122-125.

29. Ершов, Ю. А. Механизмы токсического действия неорганических соединений ЯО. А. Ершов, Т. В. Плетнёва. М.: Медицина, 1989. -179 с.

30. Исидоров, В. И. Введение в химическую экотоксикологию / В. И. Исидоров. СПб. : Химиздат, 1999. - 256 с.

31. Капетина, Н. Микроэлементы биологические регуляторы тканей / Н. Капетина, Г. Калетин // Гигиена и санитария. — 2007. — № 1. — С. 50-57.

32. Кирющенков, А. П. Влияние лекарственных средств на плод / А. П. Кирющенков, М. JL Тараховский. М.: Медицина, 1990. — 215 с.

33. Коваленко, В. Ф. Газообмен у рыб в присутствии сублетальных концентраций алюминия / В. Ф. Коваленко // Гидробиологический журн. 2002. - Т. 38, № 6. - С. 67-71.

34. Ковальский, В. В. Методы определения микроэлементов в органах и тканях животных, растениях и почвах / В. В. Ковальский, А. Д. Голо-лобов. М. : Медицина, 1969. - 137 с.

35. Коломийцева, М. Г. Микроэлементы в медицине / М. Г. Коломийцева, В. Д. Габович. -М. : Медицина, 1970. 288 с.

36. Кондрик, Е. К. Эколого-гигиенические проблемы алюминиевых заводов / Е. К. Кондрик // Гигиена и санитария. 1993. - № 8. - С. 25.

37. Кононский, А. И. Гистохимия / А. И. Кононский. Киев: Вища школа, 1976.-280 с.

38. Королёв, А. А. Гигиеническое обоснование допустимого остаточного количества в питьевой воде нового реагента оксихлорида алюминия / А. А. Королёв, Г. Н. Красовский // Гигиена и санитария. - 1978. - № 4.-С. 12-14.

39. Кортев, А. И. Микроэлемент алюминий и его клиническое значение / А. И. Кортев, А. П. Ляшева, Г. И. Донцов // Микроэлементы в клиническом освещении. — Свердловск, 1969. — С. 114-119.

40. Криворутченко, Ю. Л. Использование мурамилпептидов в вирусных вакцинах / Ю. Л. Криворутченко // Вопросы вирусологии. — 1999. № 1.-С. 4-8.

41. Кудрин, А. В. Иммунофармакология микроэлементов / А. В. Кудрин,

42. A. В. Скальный, А. А. Жаворонков. М.: Медицина, 2000. — 537 с.

43. Курляндский, Б. О. О гигиеническом значении фазовости адаптационных реакций / Б. О. Курляндский // Научные основы современных методов гигиенического нормирования химических веществ в окружающей среде. -М., 1971. — С. 71.

44. Куценко, С. А. Перикариальная токсическая нейронопатия / С. А. Ку-ценко // Основы токсикологии. — СПб., 2002. — С. 419.

45. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. М.: Мир, 1969. - 645 с.

46. Люблина, Е. И. О токсичности солей металлов / Е. И. Люблина, Э. А. Дворкин // Гигиеническая токсикология металлов. — М., 1983. С. 2529.

47. Мамчур, Ф. И. О корреляционной связи некоторых микроэлементов мочевых камней и питьевых вод / Ф. И. Мамчур, И. И. Эделынтейн, Ф.

48. B. Зузук // Микроэлементы в биосфере и их применение в сельском хозяйстве и медицине Сибири и Дальнего Востока. — Улан-Уде, 1969. -С. 235.

49. Медицинская химия элементов / под ред. Т. Б. Ремизовой. Л.: Медицина, 1978.- 154 с.

50. Меркулов, Г. А. Курс патолого-гистологической техники / Г. А. Меркулов. Л.: Медицина, 1969. - 423с.

51. Москалев, Ю. И. Минеральный обмен / Ю. И. Москалёв. М.: Медицина, 1985.-288 с.

52. Нарзуллаева, Б. Б. Влияние вредных факторов алюминиевого производства на состояние зубов и тканей парадонта у работников электролизных цехов : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.07; 14.00.21 / Бар-но Булишевна Нарзуллаева. Душанбе, 2003. - 22 с.

53. Некипелов, М. И. Экспериментальные исследования к гигиеническому нормированию содержания нитрата алюминия в воде водоёмов / М. И. Некипелов // Гигиена и санитария. 1966. - № 8. — С. 16-19.

54. Нетрадиционные корма в рационе птицы / И. П. Спиридонов и др.. — Омск : [б. и.], 2002. 223 с.

55. Ноздрюхина, JI. Р. Нарушение микроэлементного обмена и пути его коррекции / JI. Р. Ноздрюхина, Н. И. Гринкевич. — М. : Наука, 1980. — 159 с.

56. Нормы и рационы кормления сельскохозяйственных животных : справ, пособие / под ред. А. П. Калашникова и др.. — М.: Наука, 2003. 456 с.

57. О пересмотре ПДК алюминия в воде / JI. Я. Васюкович и др. // Гигиена и санитария. — 1978. -№ 5. С. 101-103.

58. Определение экономической эффективности применения природных цеолитов в животноводстве и птицеводстве : рекомендации / Рос. акад. с.-х. наук, Сиб. отд-ние, Ин-т эксперим. ветеринарии Сибири и Д. Востока. — Новосибирск : Изд-во ИВСиДВ, 2000. — 24 с.

59. Орлов, А. С. Химия почв / А. С. Орлов. М.: Наука, 1992. - 283 с.

60. Папуниди, Э. К. Влияние цеолитов Майнского месторождения на некоторые показатели обмена и продуктивность свиней / Э. К. Папуниди, А. В. Иванов // Материалы Международной конференции, посвященной 125-летию академии. — Казань, 1998.— С. 152-153.

61. Пестова, Л. В. Гигиеническая характеристика металлических изделий, предназначенных для использования в пищевой промышленности / Л.

62. B. Пестова, А. Е. Подрушняк // Гигиена и санитария. 1992. - № 7-8. —1. C. 43.

63. Пестова, Л. В. О токсичности алюминия при поступлении в организм с питьевой водой / Л. В. Пестова, В. Г. Надеенко, С. И. Кунгурова // Гигиена и санитария. 1990. - № 9. - С. 23-25.

64. Петрухин, И. В. Корма и кормовые добавки: справочник / И. В. Пет-рухин. М. : Росагропромиздат, 1989. - 466 с.

65. Пирс, Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная / Э. Пирс. М.: Мир, 1962.-963 с.

66. Проект Федерального закона «О специальном техническом регламенте на требования санитарно-эпидемиологической безопасности к воде, предназначенной для потребления человеком и питьевому водоснабжению» // Питьевая вода. 2004. - № 1. - С. I-XXVII.

67. Пурмаль, А. П. Антропогенная токсикация планеты / А. П. Пурмаль // Соросовский образов, журн. 1998. - № 9 - С. 39-51.

68. Райцес, В. С. Микроэлементы и нервная система / В. С. Райцес // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1965. - Т. LXV, № 1.-С. 128-134.

69. Рейли, К. Металлы для изготовления упаковочных материалов: Алюминий и олово / К. Рейли // Металлические загрязнения пищевых продуктов.-М., 1985.-С. 112-117.

70. Розен, Б. Я. Металл особой ценности / Б. Я. Розен, Я. Б. Розен М.: Металлургия, 1988. - 224 с.

71. Росивал, JI. Посторонние вещества и пищевые добавки в продуктах / JI. Росивал, Р. Энгст, А. Соколай. — М.: Лёгкая и пищевая промышленность, 1982.-264 с.

72. Рыжикова, И. А. Проблема токсичности алюминия для биологических систем / И. А. Рыжикова, В. Г. Соколов // Актуальные проблемы экологии Ярославской области : материалы 2-й науч.-тех. конф. — Ярославль, 2003. С. 174-176.

73. Рябов, С. И. Почки и обмен веществ / С. И. Рябов, А. Д. Кожевников. -Л. : Наука, 1980.-168 с.

74. Свиридов, Н. К. Алюминий в патологии человека / Н. К. Свиридов // Лабораторное дело. 1966. - № 12. - С. 699-702.

75. Селянский, В. М. Анатомия и физиология сельскохозяйственной птицы / В. М. Селянский. М. : б. и., 1980. - 300 с.

76. Скоблин, А. П. Микроэлементы в костной ткани / А. П. Скоблин, А. М. Белоус. М.: Медицина, 1968. - 232 с.

77. Скурихин, И. М. Методы определения микроэлементов в пищевых продуктах / И. М. Скурихин // Проблемы аналитической химии. М., 1988. — Т. 8: Методы анализа пищевых продуктов. - С. 132-152.

78. Сорока, В. Р. Микроэлементы в жизни растений, животных и человека / В. Р. Сорока. Киев, 1964. - С. 298-302.

79. Субботин, В. М. Современные лекарственные средства в ветеринарии / В. М. Субботин, С. Г. Субботина, И. Д. Александров. Ростов-на Дону : Феникс, 2001. - 600 с.

80. Сынзыныс, Б. И. Иммунотоксичность хлористого алюминия / Б. И. Сынзыныс, А. Н. Шарецкий, О. В. Харламова // Гигиена и санитария. 2004. - № 4. - С. 70-72.

81. Сынзыныс, Б. И. О фито- и генотоксичности алюминия / Б. И. Сынзыныс, Н. В. Буланова, Г. В. Козьмин // С.-х. биология. — 2002. — № 1. -С. 104-109.

82. Токсичные микроэлементы и вызываемые ими заболевания / А. П. Авцын и др. // Микроэлементозы человека. М., 1991. — С. 347-361.

83. Тулупов, П. Е. Загрязнение атмосферы и почвы / П. Е. Тулупов, Н. Ф. Лапина, Л. А. Ласточкина М., 1991. - С. 41-50.

84. Утешев, А. Б. Изменение содержания алюминия в крови и тканях при мышечной деятельности, гипокинезии и восстановлении / А. Б. Утешев, Г. М. Потопович, Г. М. Мусагагиева // Здрав. Туркменистана. -1983. -№ 7. С. 35-40.

85. Фелленберг, Г. Загрязнение природной среды / Г. Феленберг ; под ред. К. Б. Заборенко. -М. : Мир, 1997. 321 с.

86. Фетисова, Г. К. Роль минерального состава питьевой воды в формировании неинфекционной патологии населения / Г. К. Фетисова // Гигиена и санитария. 2004. - № 1. - С. 20-22.

87. Фисинин, В. И. Новое в кормлении птицы / В. В. Фисинин // Птицеводство. 1993. - № 5 - С. 34-36.

88. Хайдарова, X. X. Распространенность бронхиальной астмы у жителей, проживающих в регионе влияния вредных выбросов алюминиевого производства : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.05 / Хайри Хазрат-куловна. Хайдарова. Душанбе, 2004. — 23 с.

89. Хакимов, X. X. Периодическая система и биологическая роль элементов / X. X. Хакимов, А. 3. Татарская. Ташкент : б. и., 1985. — 285 с.

90. Харламова, О. В. Информационно-справочная система «Экология и токсикология алюминия» / О. В. Харламова, А. Н. Анохин, Б. И. Сын-зыныс // Гигиена и санитария. 2004. - № 3. - С. 73-75.

91. Хесин, Я. Е. Размеры ядер и функциональные особенности клеток / Я. Е. Хесин. М.: Медицина, 1967. - С.56.

92. Химия алюминия в окружающей среде / Е. Н. Тянтова и др. // Агрохимия. 2005. - № 2. - С. 87-93.

93. Хорунжина, С. И. Природные цеолиты в производстве напитков / С. И. Хорунжина, В. И. Поздняковский. — Кемерово : Кузбассвузиздат, 1994.-238 с.

94. Цхакая, Н. Ш. Японский опыт по использованию природных цеолитов / Н. Ш. Цхакая, Н. Ф. Квашали. Тбилиси : б. и., 1986. - 112 с.

95. Цеолиты в кормлении телят / В. Токарев и др. // Комбикорма. 1999.- № 5. С. 35.

96. Шадрин, А. М. Природные цеолиты при профилактике незаразных болезней кур / А. М. Шадрин, А. А. Паули, М. Д. Рыбаченко // Ветеринария. 1996. - № 6. - С. 38-39.

97. Шкуратова, И. А. Влияние сорбентов на резистентность новорожденных телят / И. А. Шкуратова, М. В. Блажнова // Новый взгляд на проблемы АПК : материалы конф. молодых учёных. Тюмень, 2002. — С. 72-73.

98. Шулутко, Б. И. Гепаторенальный синдром / Б. И. Шулутко. — JI. : Медицина, 1976. — 192 с.

99. ЮЗ.Шульга, Ю. Д. Болезни почек / Ю. Д. Шульга. М. : Медицина, 1973.- 131 с.

100. Эвенштейн, 3. М. К вопросу о токсичности алюминия и неорганических алюминийсодержащих соединений / 3. М. Эвенштейн // Гигиена и санитария. 1967. - № 5 - С. 77-79.

101. Ярушкин, В. Ю. Тяжёлые металлы в биологической системе мать-новорожденный в условиях техногенной биогеохимической провинции / В. Ю. Ярушкин // Гигиена и санитария. — 1992. — № 5-6 — С. 1315.

102. Akira, U. Renal failure and aluminum / U. Akira, T. Yoshimi // J. Trace Elem. Exp. Med. 2001. - Vol. 14, № 3. - P. 351-352.

103. Albero, К. Aluminum inhibits hemoglobin synthesis but enhances iron uptake in Friend erythroleukemia cells / K. Albero, J. Glass, M. Sella // Kidney Int. 1990. - Vol. 37. - P. 677-681.

104. Aluminum toxicity. Hematological effects / S. Mahieu et al. // Toxicol. Lett. 2000. - Vol. 111,№3.-P. 235-242.

105. Angelow, L. Trace Elements in Man and Animals / L. Angelow, M. Anke, B. Gropped. Dresden, 1993. - P. 699-704.

106. Aswathnarayana, U. High fluoride water in endemic fluoride area in northern Tanzania / U. Aswathnarayana // Proc. Int. Symp. Geochem. Health (Royal Society). 1985. - P. 271-276.

107. Bantan, T. Combination of various analytical techniques for speciation of low molecular weight aluminum complexes in plant sap / T. Bantan, R. Mi-lacic, B. Mitrovac // Anal. Chem. 1999. - Vol. 365. - P. 545-522.

108. Berthon, G. Aluminium speciation in relation to aluminium bioability, methabolism and toxity / G. Berthon // Coord Chem Rev. 2002. - P. 228319.

109. Biomonitoring of toxic aluminum for groundwater and surface water assessment and protection / В. I. Synzynys et al. // Abstract of proceed CLARIENT Final Conference, Vienna. 2000. - P. 19.

110. Carlson, L. A. Ischemic heart-disease in relation to fasting values of plasma triglycerides and cholesterol / L. A. Carlson, L. E. Bottiger // Lancet. -1972. Vol. 1, № 7756. - P. 865-868.

111. Coriat, A. M. Beware the cup that cheer / A. M. Coriat, R. D. Gillard // Nature. 1986. - Vol. 321. - P. 570.

112. Douglas, J. S. Aluminum / J. S. Douglas, G. W. James // Env. Poll. 1991. -№71.-P. 272-281.

113. Draft toxicological profile for aluminum / U.S. Department Health and Human Services. Public Health Services Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Atlanta, 1998. - 143 p.

114. Effects of aluminum sulfate on erythropoiesis in rats / M. Farina et al. // Toxicol. Lett.-2002.-Vol. 132, №2.-P. 131-139.

115. Effects of occupational exposure to aluminum on nervous system: clinical and electroencephalographic findings / H. Sinczuk-Walszak et al. // Int. J. Occup. Med. And Environ. Health. 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 301-310.

116. Essentiality of aluminium, cadmium, rubidium, titanium and vanadium in animals and intake of these ultratrace elements by humans / M. Anke et al. // J. Trace Elem. Exp. Med. 2003. - Vol. 16, № 2-3. - P. 110-111.

117. Exley, C. A molecular mechanism of aluminum-induced Alzheimer's disease / C. Exley // J. Biorg. Chem. 1999. - № 76. - P. 133-140.

118. Fatal aluminum phosphide ingestion / S. Ragone et al. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2002. - Vol. 40, № 5. - P. 690.

119. Fluoride and aluminum concentrations of tea plants and tea products from Sichuan Province, PR China / W. S. Shu et al. // Chemoshere. 2003. -Vol. 52, № 9. - P. 1475-1482.

120. Freda, J. The effects of aluminum and other metals on amphibians / J. Freda // Env. Poll. 1991. - № 71. - P. 227-231.

121. Ginter, E. Metabolism, physiological role and toxicity of chromium / E. Ginter, D. Chorvatovicova // Ceskosl. physiol. 1987. - Vol. 36, № 6. - P. 551-559.

122. Gupta, P. K. Aluminum compounds as vaccine adjuvants / P. K. Gupta // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1998. - № 32. - P. 155-172.

123. Han, J. Effect of dietary aluminum on tissue monheme iron and ferritin levels in the chick / J. Han, M. Dunn // Toxicology. 2000. - Vol. 142, № 2.-P. 97-109.

124. Не, В. P. Aluminum inhibition of microglial function in vitro / В. P. He, M. J. Strong//J. Trace Elem. Exp. Med. -2002. Vol. 15, № 3. - P. 141-152.

125. He, S. Нейроповеденческие нарушения и расстройства функции вегетативной нервной системы у рабочих электролитного производства алюминия / S. Не, A. Zhang, Q. Niu // J. Hyg. Res. 2003. - Vol. 32, № 3.-P. 177-179.

126. Human exposure to aluminum / D. L. Teagarden et al. // Pharm. Sci. -1981.-№70.-P. 758-761.

127. Infant aluminum related bone disease (ARBD) after chronic antacid admis-tration / R. F. Robinson et al. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. — 2002. № 5. -P. 604-605.

128. Kochian, L. V. Annu. Rev. Plant Physiol / L. V. Kochian // Plant Mol. Biol. 1995. - P. 237-280.

129. Lamond, R. E. Managing acid soils for optimum wheat production / R. E. Lamond, D. A. Whitney // Better Crops with Plant Food. 1995. - Vol. 79, №2.-P. 12-14.

130. Lewis, J. H. The use of gastrointestinal drugs during pregnancy and lactation / J. H. Lewis, A. B. Weingold // Amer. J. Gastroent. 1985. - Vol. 80, № 11.-P. 912-923.

131. Ligand specific effects on aluminum incorporation and toxicity in neurons and astrocytes / L. Levesqye et al. // Brain Res. 2000. - Vol. 877, № 2. -P. 191-202.

132. Lopez, F. F. Aluminum content of drinking waters, fruit juices and soft drinks: Contribution to dietary intake / F. F. Lopez, C. Cabrera, M. L. Lorenzo // Health Stream. 2002. - № 28. - P. 11.

133. Markwell, P. J. Feline Lower Urinary Tract Disease / P. J. Markwell, Т. C. Buffington // The Waltham Book of Clinical Nutrition of the Dog and Cat. Pergamon, 1994. - P. 293.

134. Marks, I. N. Sucralfate safety and side effects / I. N. Marks // Scand. J. Gastroenterol. - 1991. - Vol. 26, № 185. - P. 36-42.

135. Marrero, J. M. Determinates of pregnancy hearburn / J. M. Marrero, P. M. Goggin // J. Obstet Gynaecol. 1992. - № 99. - P. 731-734.

136. Martin, R. B. Aluminium: a neurotoxic product of acid rain / R. B. Martin // Account of Chemical Research / University of Virginia, Chem. Dep. -1994.-№2.-P. 204-210.

137. Mestaghanmi, H. Effect de l'administration du chlorure d'aluminium durant la gestation du rat / H. Mestaghanmi, S. El Amrani, R. Saile // Sci. et techn. anim. lab. 2002. - Vol. 27, № 1. - P. 73-81.

138. Neubert, D. Special aspects of pre-and perinatal toxicology and pharmacology / D. Neubert, H. Barrach // Drug. Action Modif. Сотр. Pharmacol. Proc. Int. Congr. Pharmacol. Paris, 1978. - P. 71-79.

139. Nicolini, M. Aluminum in Chemistry, Biology, and Medicine / M. Nicolini, P. F. Zatta, B. Corain. Verona : Cortina International, 1991. - 82 p.

140. Rashidi, I. M. D. The effect of oral high aluminium intake on rat spermatogenesis /1. M. D. Rashidi // Toxicoll. Lett. 2003. - № 1. - P. 110.

141. Shivani, M. Cholinesterase inhibition by aluminium phosphide poisoning in rats and effects of atropine and pralidoxime chloride / M. Shivani, P. S. Shah, L. S. Bala // Acta Pharmacol. Sin. 2001. - № 1. - P. 37-39.

142. Synzynys, В. I. Aluminum Genotoxicity for Plant and Animals / В. I. Syn-zynys, О. V. Kharlamova, N. V. Bulanova // Toxicology Letters. — 2003. -Vol. 144, S. l.-P. 126.

143. Tennakone, K. Aluminum contamination from fluoride assisted dissolution of metallic aluminum / K. Tennakone, S. Wickramayake // Env. Poll. -1988.-Vol. 49.-P. 134-143.

144. Toxicological profile for aluminum /U.S. Department Health and Human Services. Public Health Services Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Atlanta, 1998. - 426 p.

145. Tracey, J. A. Features and management of aluminum intoxication / J. A. Tracey // J. Toxicol. Clin.Toxicol. 2001. - Vol. 39, № 3. - P. 240.

146. Transplacental passage of A1 from pregnant rats to fetuses and A1 transfer through maternal milk to suckling rats / S. Yumoto et al. // Hucl. In-strum. And Meth. Phys. Res. B. 2000. -№ 2. - P. 925-929.

147. Yokel, R. A. The toxicology of aluminum in the brain: a review / R. A. Yokel //Neurotoxics. 2000. - V. 5, № 21. - P. 813-828.

148. Zans-Medel, A. The chemical speciation of aluminum and silicon in human serum / A. Zans-Medel // Analysis magazine. 1998. - V. 26, № 6. - P. 76 -80.

149. Zumkley, H. Aluminum-konzentration in Knochen and Gehirn nach An-tazidagabe / H. Zumklry, H. P. Bertran, M. Brandt // Fortschr. Med. 1987. — № 105 (S. 19).-P. 15-18.