Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.03) на тему:Изучение влияния химических соединений на вирусы, которые вызывают гастроэнтериты у свиней

иГВ од

ШН1СТЕРСТВО СЦЗЬСЬКОГО ГОСПОДАРСТВА I ОРОДОВОЛЬСТВА 7КРЛ1НИ

■ УКРА1ИСШЙ ДЕРЖАБЭДЙ АГРАРИЙ УШВЕРСИТЕТ

Па правах руиопиоу

РЕШОТЬКО Леон 1д Мшсодайовкч

ВЕВЧЕНШГ ВШШВГ Х1ШЧПЛХ ШШ НА. В1РГСИ, ЩО виклкшлъ ГАСТРОЕНТЕРИТИ У СВИЛЕЙ

16.00.03 - ветеринарка ulnpodJojoria, в1русо.сог|я, вп1зоотолог1я, м1колог1я та 1мунодоПя

АВТОРЕФЕРАТ диоертацП на здо<5уття водного сгуленя кандидата 61олог1чшх наук

Ки1в - 1994

Робота виконана в 1нститут1 ветеринарнох медицины УААН

- доктор ветеринарних наук, професор, член-кореспондент УААН СОШО АЛ.

- кандидат х1м1чних неук, ЯВОРСЬКИЛ O.E.

- довтор 6i ологсчних наук, СТАРЧЕУС А.П.

- каядидат ххм1чних наук, доцент ВШОВЕНКО В.М.

- Кихвський деряавний ун!верситет in. Т.Г.Шевченко

Захист диоертацх i в!дбудеться 1994 р. в

Jki год. на зас1данн! спевдалхзовано! ради Д 120.71.03 в Укра1н-ському державному аграрному унхвервитетх -за адресов: 252041, м. Кихв-41, вул. Потех1на, 16 уч. корпус, 12, ауд. 412.

Просимо прийняти участь в сбговоренн* дисертащ! при хх захист! або вислати Ваш вхдгук на автореферат в 1-му примхрнику, эасвхдчений печаткою, за адресов: 252041, м.Кихв-41, аул.Герогв оборони, 15, У^/У, сектор захисту дисертащй.

3 дисертащею мокна ознайомитись у бхблхотевд УкраХнського державного аграрного университету.

Автореферат розгсланий " ¿Г" jgg4

Вчений секретар спещал1зоваиох ради, професор В.А.Бортн1чук

Науковий Kepi вник:

Науковий консультант: OJittfftHi опоненти:

Пров1Дна органхзацхя

ЗАГАЛЬНА lAPAKTEPIICTIKA РОЕОТИ

Актуальн!сть темп. Основкпм эасобом Зорогьбн з в)русами на сьогодп1шн!Я день в 1мунопроф(лакгкка. Але в!дошй шдий ряд в!-русних захворювань вшпгаутп на х1д еп!дем!чного процесу яких за доеомсгои вакцин покп-що не вдаеться. До га уж 1ифекц1й в першу чэргу в1дносяться захворюзання, що вшслжавться в!русами групи герпеса, Bipycou грипу, ретров1русагш та багатьыа в1руеами с!ль-ськогосподарсышх тварин. Труднощ! усп1шно1 !мунопроф!дактики при цьому в одних випадках повиязав! з тш, що Bipyc ado з духе гЛнлпвеы, ado use dara-ro серотгш!в, в 1ших - з1 склодн1сть будо-ви самих BlpyciB, ношонентп якех важко очистите для виготоалеиня суб"ади1шчаю! ado 1нактшзовано1 вакцина, тиы б!льше, цо часто не-в|домо ян! сама структура! <3!лки Bipycy викликають продукц!и анти-т1л, що захидають орган 1зн в1д зохворювання. Не вир1шуе цо проблему 1 эастосувагшя 1итэр&грону з його 1ндукторами. Тоуу, що inrep-форон хоч t проявляв ун1версально ннрокий спектр aimiBipycuoi д!1-ефвкт в!д його ¿астосувашш - .короткочасний.

В звнязку з ним все б1льш1 надII покладаються на застосуван-ня святетичних против Ipyciinx препарат ¡в серед яких знайден! салак- . TKBiii iHTtdiTopH ропродукцП ряду РНК - та ДЯК-геношшх в!руо!в. Ераховукга те, що на сьогодн! практично в!дсутн! npoTKBipycHi препарата для боротьбл з ифкцШпнш захворюваннями сЬтъськогоспо-дарсьнях трарин досить очевидна актуалыйоть та перспективность представлено! роботи, яка в основному присаччэна вивченню антив!-русно! дИ ыоди$1коваш1х аналог!з нуклеозщЦв на основ! бенз»м!да-золу, оск!льки пох!дн! цього гетероциклу виклвчно специф1чпо впли-вають аа репродукц!ю РЕЙ Bipyc1в. В робот! внвчалась акгган!сть ! деяких !ших клас!в х!м!чнюс сполук по в!днооегшю до РИС- геном- • них ырус!в тварин, а також розглддазться парспэктивн1сть комплэк- '

сног& прны1нення х!м1опрзпЕрат1в для боротьби з 1да:а 1н£ехц1я!ш. •

?,!вга доол}джек>. Еявчошш против 1руоно1 акпшюсп ацикл1ч-нех аналогов пуклеозад!а на основ! йенгиндазолу то п-мях х!м!ч-

слолук по вЦношешш до ентеро- га коронав1рус!в свиней. А га-» кож активном! кошлексу, що складезться з найб!льш активного по-х!дного <5енз!м1дазолу та хк'Лопрепарата яшрокого спектра дП - ри-<5ам1далу.

Осноан! завдакяя доел ¡/дань:

1. Пройести скрин1нг серед акалог1в нуклеозкд1в на основ! йонз!ы1дазолу та сарод !кшнх х1м!чнпх саолук г матов виявлешш ре-чоши, актиьних по в1днашвннв до РПК-геиоших в!рус!в тварин - айу днлк1в в!русних гастроентерет1в евшей.

2. Б1д1брати та вкачати найб1льш актива! сполна проти збуд-ыик1в застро«нтерит1в свиней.

3. Бивчети ефективн!сть комплексно! против1русно1 сполуки,

що складаеться з ыайб1льш актиБНше х!ы1чних речовин, ян! доел пугалась, з д&сл1дах на культур! гштян.

4. №рэв!рити. офектавн1сть кошц&ксно! сполуки в уиовах експе-ришнтияыю! бруска! 1в$егаШ евшей.

5. Дата оц!нку спзда^таост! против!русно! дН актшших по-х1дних <5енз1м1дазолу та комплексно! сполуки з точки зору ыояливо-го иэхан1зму

Внукова новизна. Ваерше вивчена активы!сть 146 х1м1чних спо--яук, 82 з яких в1даосяться до. ацнкл!чних аналог1в ну леозид!в на основ 1 бенз!м!дазолу, по в1дношешш до ентеро- та короьав!рус!в свиней.

Бперш вняв лен! та вивчен! сполуки, актлвн! по в!дношанню до ентеров1рус!в свиней, так! як: I V5нжcц^-oкcaпeнт-2-ш^/-2-de^o-ll¿Jдaзcл, 2-/4-Ш токсифвп1лДб,7,8,9-тетрагIдро-5Н-!м!дазо [1,2-а]

- азап!н та його г1дрохлорид.

Виявлений та вивчений эктибний 1нг1<31тор ропродукдП Bipycy трансыiсивкого гастроэнтериту свиней - 1-/4-оксг-2-оксабутил/-2-гептилт1омвтклбензtмiлазол.

Сконструйовапа та вивчека комплексна против Jpyciia сполука, що складаеться з 1-/4-окси-2-оксабутил/-2-геатилт1оштилбанз1м1дазолу та рис5ам1дилу. Показана його актива! cí¿> при експернмептальн!ü ко-ронав!русн1й 1нфекц11 сви1ей, п1д!бран1 оптишльн! концентраги I його колпонент!в. Показано, цо комплекс проявляв б1лып виракений тораповтичниД офект та запоб i газ угворекпо i иг 1 tí i горст 1 йнн:с ыутан-т1в KopoHSBípycy.

Практична Шкн1сть роботи. ВЦкрит! против1русн! сполука, що по сво1й активпост! по в1дношвнню до, РКК-гойомшос BlpyclB пзреви-щують так! в i дом i nporEBipyciit препарати, як рибам!дил та оксдбзн-зилбекз1м1дьзол /ОБЕ/. Еайб1льш активн! з шх мозсуть бути вшо-ристан1 при вивченн1 :.юхан1зм1в репродукцП коронав1рус!в, о також 1х можно використовувати в продео) да5еренц1йно1 д1вгностикг в1рус-юпс захворшвань свиней. Позетибн! результат, одержан! в досл!дах па тварипах, коли викорисговуваласъ комплексна сполука, вказують на ыохлев1сть застосувакня II яя про31лакгкчного зесобу при транс-м1сивному гастроектерит! свиней.

Адробац1я роботи. Катер1али дясертацП допов1делись наг

- республика;; ськ!й пауковiй конференцП "Состояние и перепек- • тпвы развития биотехнологии в животноводстве", м.Харк1в.- 1938 р*;

- реснублiк&нськ i& кон£ерепц11' "Ветеринарная г.еднцина экономические, социальные и экологичоскиз проблемы", м.Харк1в.-1990 р»;

- HI 7кра1нсьш.:у республ^кансько.му з"1зд! микроб 1олог1в, еп1д0м!олог1в та паразитолог1в, ¡n.:íapiciB. - 1991 р.

Цубл1кацП. По тем! дксертацИ опуйгйковано ^ статт{, 7 тгз

допов!дь2, одержано 2 авюрськлх св ¡дсщва на ванах

Об"ем i структуре1 дисертацН. Дисертац1я викладена на сторожах кгшлношюлого текста, 1лвстрована 22 таблицами, 8 малюн-каш. Об "su tokctoeoî частики роботи складов стор!нок. Скла-даеться з! вступу, оглзду литература, особисткх досл!даень, обго-ворення результат!в досл1джвнь, епсноы'Лв. Список внхоргстано! л1-тературц включае 221 джерела, в тону чкол! 95 - В1тчиз1шнях та 126 - заруб1жнкх автор!в.

ВЛАСТИ ДОШЩНЕЯ .

!,'атер1ьли та кетодх. В робот! були вихористап!: а/ 2 еп!зотич-Hi атами битеровipyclB свиней: ентеров1рус 6-1 ciporpytm ытем.. "УЕИВИ-1/77" - ввд1ланаа 3.08.77 року ВасИщевхгшл Ф.С. 1з тонкого в1дд1лу кшковгка хворого однодешого поросята, що належав радгос-пу-коиб!нагу "Калитянськнй" Кя1всько1 облает!. Bipyc адаптованвй до культуры кл1тен CI ЕВ I переданий для досл1дхе:п> 'з лабораторП Blpyccuiori! 1ВИ з 1н$вкц1&шл титром 7,70*0,12 Ig БГО/см2 на plBul 63 пасажу; ентеров!рус 8-1 с!рогрупн штам "BS87/79" - ввд1ленпй Ваб1цавячем Ф.С. 12.10.79 з тонкого в!дд1лу кишковика лягаденного поросяти, що належав радгосяу-к ot,:6 i пату "Крешнской" Кременського району Ворозшловградсько1 облает!. Blpyc адаптовашгй до культури кл1гее СНЕВ. його 1к£екц!йцкй тктр на piBul 70 пасажу дор!внввьа 7,7040,12 БЗТ/ск®j б/ референтной штам Bipycy трансы1сивного гастроентериту свиней ITC/ - "Пурдьи-115". Bipyc оде ржаний !з ВГНКИ Бетарепарет1в з титром ЬфекцШгосП 5,93*0,13 Icj БУО/сь? на р!вн! 51 насажу в культур! кл!тин CEEBj в/ вакцкнн! иташ Bipycy TTC: ютам Bipycy TTC рв^зольоваклй в культур! кл1тен СНЕВ !з когарц12-но! вакциш виготовлено! в НДР сор! I 160 01 81, Обозначений як "Риме"; штам "И-42" - одержаний Î3 науково-досл!дного 1нституту

/референтною центру/ м.Ерио ЧРСР; г/ штам в!русу TTC -"111439/31", еид1лениЯ у 0I.07.UI 1з тонкого в1дд!лу кишсовшш хворого поросята, цо належав радгоспу-кокб1пату "Поволжский" Яуйбшевсько! облает! PFSCP. ПореданиЙ для досл1дкеиь 1з лаборагорН в!русологИ IKÏ а 1ифе1ш(йнш тигром 7,66¿3,09 1с> ЕУ0/с,м° на р1вн1 99 пасажу в культур i кл!тиа ТГОТ; д/ в!рулентний штам в!русу 7ГС - "И 14Б9/ЗР,що Шдтримувався на однодеклкх. поросятах-гнотоб!отах. Blpyc одернува-лл is лабореторП в1русологп !К,1 з Ипрекцигакм мтрогл [О^.Щ^д; б/ вашцтний штам cipycy хвор оби Ауесди - "S7K-623", одеряаниЗ !з КЛИП ветеринарних пр-зпарат1в t пераданий для доелгдаонь !з лзбо-раторН iioxbit! з тктром 7,50*0,12 К'С/сгл" б куль-

тур! кл1ткн ЯТП.

В робот t Еккорнстовувадв: перевдплювш! культура rainm нир-ки евшей - СПЕВ tu HCÎI, тестпкул!в поросят - ПТП, та культуру щитовадко! залозг свиней - Moncaapi'î 1 культурп кл!ткк одержу-валк у вкгляд! сусяенз i1 is льборетор1Г культур тканхн IBM.

Bipyca титрувалл в культур1 клiтин па npc6ipi;ax, татр Btpycy розраховували по катоду Pi да i "g эта ! взрвиали в Icj ткановпх цл-тоаатичнис доз в 1,0 сьР/ТЦЦ^/. Титрац!» BipyciB методом'бляшок /негативных к слог; ¡й/ проводклп 1з застосуванням агарового покрлг-

ГУ

тя в 50 см° Законах. Сарбуваштя та $1ксац1я агарового покрлття проводилась про51льтрогакта яаскченЕд спзртоата розчгкоа кр;:стал1ч-ного-<цслетового. Тптри одержан! пр;т. цьоку вяратала в ВУО/сг.1® i рахували по кетодзд!, цо приводиться у.Лярск! 3. /1980/. Тктру-ваязш польского патогенного 1золяту Bipycy TTC штам "Л 1429/31" проводи;: на порослтах-гноточЯстгх, одрряували методом ricTe-poîouif в!д св;з:о:.:аток на I¡3-114 день супороскост!. Тварин 1нф1-хувалх у в!ц1 3 годап за 1 годкну до годуьашя !птраноэальао-ораль-ns.i способом. Час спостсрзяшиш за поросятами доршзовав 10-тн

дням. Татр Bipycy вираиалг в деталышх дозах /ZJI§q/ 1 рахували за загальнолрлйилгоы I'.qtoäekod.

Доел1дхеп1 xiMKHi сполуки були одеркаш: а/ екомальн! пукле о< згда -ô-азаурвдин та 6-азацЕтэднн а в1дд1лу xi.uiï нуклаотвд1в,кук-леоэцц1В та iryKf.eiROBia: кислот Шститугу иолекулярно! 01олог11 та генетша: «Л УРСР; й/ pudautsjui - вгробяицгво дослкдаого заводу 1нстигуту oprani4Kûrû синтезу laTsiäcbKOI PCP; в/ 2-/-S -охссбен-згл/бензщадЕзол /СЕБ/, noxiflHi азеп1ну4 спрпдоу, ii/лдазолу, бен-зтриазолу, 2-зам1щон1 0енз1м1дазола, Ix рибофурапозедк та ацжло-нуклаоаидц. булк аредоставлеш сп1вро01тшссаии ка$едрц орган!чно1 xhii! Ки1вського доряун i вар сит ету. Дуглеводн! залшкн ацаклонукле-озкд!е бека tutдазолу кали сл!душу кон$ориад1ю:.

В

в •

в

в

д/

е/

я/

з/

& '

В

н/

о/

ЗагЛскгаш, що' стояли в полоне пи i 2 <5енз!м!дозолу / Р /: Н /I/, CF3/2/, ÍCF3/S/, CHgSCFn/V, СН2С6П5/5/, СН/ОН/С^/б/, CF^O'/7/, СН20П /С/, ьШ=СН-СИд /5/, ClgSH /10/, СЯ^С^ /II/, SCH2C6H5 /12/, СН2-Аиалтад1н /13/, CH2S¿H2C6H5 /14/,^% /15/, CEjb^ /16/, Clg^C^Ijj /17/, CH^CHr CH-CH3 /18/-

Щоб та писати уормулп та казЕИ x!mí4hks: сполук в тайл;:цлх I текст1, ш обозначили ецккл!ч;п аналоги нуялеозид1з на основ! бенз-i г.: i да золу сл!дуочим чином: спочгтку шфроа позиачався зам!стж,що сто!ть з полсгаекк! 2 бонз1!л1дазолу, a hotím буквой позначалась природа вутлеводпього залшку. Напршошд: 1-/5-охсл-чЗ-оксапент--2-1л/-2-йекз 1к!дазол обозначався як 4-¿r i т.д.

Впвченяя против!руско1 активной! xís¿í4hhx сяолук "1и BÍTpo" починали з опред!лення íx tokcothoctí для культур:: кл1тии. £ля цього готувалк ряд конадктрац1й досл!дасуЕаяо1 сполухи: 5С0 , 250..¿ 31 шсг/ыл, або 800, 400 ... 25 шкг/ия. Погано розчикн! сполуки по-передньо розчнняли в нэ велик oiay об" ей i дк1'.е тилсуль^онсэду. Спосте-реженяя за появои цитопегичнтс з.'Лн проводили через 72 годики п!с-ля-внесения сполуки в кивяльне серэдовищсКокцекграц!з сполукк, яка дор!внадала половин! концентрац!!, 50 не впклякалз ьидщиос ци-тотокекчшие змш в кояошар! шптин при2г.злд за мекси.:ал£но перзно-екгу конца нтсацш /.

Пгрвлнкпй ckpíhíht противов^русно! активкост! ücíx дослхдку-ваиас сполук проводили в культур! iuítzh СНЕЗ по в!дг:отанка до ентерсЕ1руса свиней 8-1 ciporpynn птам "2280/79", та sipycy 7ГС etí¡?¿ 'typívbs:-! 15". Во i сполуки при первиннсму cicpiniury дослхдау-esтс.'. б плк. для 1дого 43 годашу культусу кл1тин, 3 п0вн!стй с"£ор-?: oesíot коногарои пгГПкудзли в 1 рус с.г за загааьно приЯнлтоа кетоди-ксв. Р. i с ля продзеу r.h>yc::oí адсорбц!!, кл! прогнали розч;пго.м Хсякса i в досуидн! npodi: зносил:т .т:2:иьке ссредоезгуэ, в яко.му .мхе—

тилась досл1даувана сполука, а в контроль»I проби вносили Г1льки яшЕильне оередовищо. Через 24-48 годин культуру кл1тин продивлялксь п!д AiiKpocKOBou i $1ксували ¡пганслвшсть враження хитинного мо-послого, пот lu 3 рази заморожуваля та роз-морокувили, цантрифугува-ли 15 хвилзл при 2 т.об/хв. i знаходили величину !н£екц1йно! активное! I в досл1дншс та контрольна* пробах.

Сполуки, як! анижували 1н$екциний титр Bipycy на 2,0 Ig THHgQ, 1 сЦльше ввышли ввракенно активкаш, назначали 1х шп 1 -ыально актиЕну концентрами Д'АК/- концентрации, що знижуе титр 1н£екци:ност! в1русу на 1,25-1,50 в пор1внянн1 з контролем, та вираховувалн îx х1м1огс!рапевтич!шЧ ¡вдекс'ДТ1/. Величина остань-вго визначалась делениям МПС на "Ж. Kpiu того, сполуки, що проявляли шражену антшмрусну активнЮть досл1дкувалнсь на наяБп1сть у них в i рул i дидно I д!1 та вивчалась 1х ефактивн!оть в умовах одно-циклового досл1,ду. /Детально катода описанi у Гылегова Г.A. i cniB-евг. /1974/, 1льенко ЕЛ. /1977/, ïone-.i ц.,юпги /i960/, Ни j.m. • and Haivn^ G.D/I989/ .

Доол1даення х!м!чних сполук "1н bibo" починали а визначення ïx гостро'! токсичност! для 61 лих шией, при внутр!черевному введен-н1, та при одно- i триразовому пероральному пркм1ненн! для одноден-ких норосят-сисун1в. ДД^д сполуки рахували на 10-И день досшду по штодид!, що описана у Беленького M .Д. /1963/;

Захксну. д!в сктивнкх сполук швчапи на порооятах-гнотоб I отах. Тварин Ьь^кувшш перорально 20 ЛД^ в1рулентного штаму Bipycy TTC - "П 1439/81" у ciut 10 годин через 3 години Шсля первого годуван-ня. Досл1дауваи! сполуки вводили перорально за 2 годгаш до I через 2 та 24 годинг п1сля iH£ii:yBamm поросяг в1русси. Досл!дн1 тваршш угргщувались в ояренпх стеряльнкх герыетичяих боксах. Tci матер1а- ' ли, цо доставлялись в бокси отерзл 1зуЕалксь в шлюзовШ камер! роз-

чином перуксусно! КПСЛ0ТИ. Г0ДУВ2КЯЯ проводили через ко^.пI 4 годи-ни сум!шшю ""алютка", що готувалась зг!дно 1нструкцП. Пар!од спо-стереження за тварияаии дор1внавав 10 дням.

В$ективн1 сть сполук оц Низвели по проценту поросят, що шдаыш та подо внешни середньо! тривалост! !х жаття за час спостерожоння, зг!дно иегодиц!, яка описана у 1льенко Б.П. /1977/.

При статистячгЛй обробц! результат !в вгкоргстовувалп загаль-ио-принят! метода /определения середньо! ара.-$метдчно1, середнього квадратичного в1дхилення, середньо1 квадратично! похибкк результату/, а також формули, викладен! в "Руководство по ветеринарной вирусологии" п!д редагуванням Ciopim В.Н. /1956/.

РЕЗУЛЬТАТ!! Д0СЛ1Д£ШЬ ТА ОБГОЕСРШШ

I. ÇKplntHr х!м!чпих сполук з против 1рус;;ою актквн1стд по в!днзкепна до збудник!в ВГС

Па паявп!сть aHTEBtpycHo! активност! по в!днозенню до ентеро-Blpyca свиней штам "Е206/79* та Bipycy TTC штам Турдью-515" дос-л1дауЕал:юь: 82 ацпкл1чних аналоги Еуклеозид1в на основ! 6en3it.it-дазолу, бензтриазолу та !х основа, 13 - пох!дних бенз гм1дезо.7у та бензтриазолу, 3 - пох!диах !м!дазолу, 9 - пох(дних средину, 8 -пох!дккх азоп!ну, 5 - ацаклонуклеозид1в природн!х основ. А такох, в!дом! 1кг!б!тора ропродукцП ДЗ-геяоунюс в1рус1в, твуЛ як: ацик-лов!р, р2бсм1дил, ащЕЛорибав!рин, аден!нараб!нозид, б-азаурудкн та б-азацит!дин, а такс?., в (дои! lnri6iTopa решпкацП РНК-геном-них в!рус ¡в - гуан1д;ш г!дрохлсрвд та азиоти^дпь Решта досл!д-женях ело лук в1дносигьсл до р (зггггх клас!в х!к ¡чних речоЕлн.

В результат! досл1дгеяь установлено, що в!дс:л! 'Irid tïopn реп-родуюШ ЛПК-геполнжс BipyciB суттово ке вшивали на репродукцЬ корона- те eîiTepoBipyca. Як вайкяток був рлбад!!дпл. Препарат кало-

токсичний для культур» лл!гин СЗЕВ, його ШК дор1в!швала 400 шг/ш. В Д1Й концентрацП ркбам1дал пригШчував 1нфекц1Яну ак-THBHicîb Blpyoy TTC на 3,25 Icj ТЦД^ /Р<-'0,001/, a eraepoBipycy-ча 3,17 Içj TUSgo /P^ 0,001/. Насшшг досл1даешши но п1дтвердилис1 дан1 -2/1976/, котриЯ спостер1гав значив пригн1чення рс-

яродукцИ Bipycy ÏTC 6-азауридкном. В иашоед вяпадку од сяолука эняжувала 1н£кзкц1йкиЗ титр коронав!русу г!льки на 1,39 ТДЗ^д /Р-^0,001/. Незначка прогив1русна ефективн¡сть виявлялась i у аз1-дотяШдина.Против1русну актквн!сть по в1дношеннв до ентеров!русу свиней птш "ВЗЗо/ТЭ" проявляли гуан|да1 г!дрохлорвд та ОБЕ 1х MIK в культур 1 кл1тин СНЕВ складала 300 шсг/мл. В ц!Й концентрат I гуан!дин г1дрохлорид знваував ПфекцШИсть ентеров|русу на 3,32 l£j TE^qq /P«¿ 0,001/ I практично не вшшвав на релродукц!» Bipycy TTC. Дещо цена ахтавшш по в1днопеннв до ентеров1русу був 0ЕБ,в1в знихував його 1н$вкц1йний титр на 3,01 Ig ЭДД^ /?< 0,001/. 1нфек-ц!Ён1сть Blpycy TTC ОББ змешував на 1,39 Ig ТЦДзд /Р<0,05/. Але потр!бно в!да1тити, що ОВБ та гуан1даш г1дродлорид буди ефективн! по Ыдношешш до ентеров1русу т 1льки в досить внсоквх концантрац!-ях - 300-250 цкг/ыл, з1 зшиенням концеатрацП до 200 шсг/ил 1 неж-че активность 1х иввдко змэшувалась. • .

Не'вдалося виявити суттево! противípycHol активное?i серед цох1дншс и1рвдшу та ацЕКловуклеозвд1в природн!х основ. îloulpiia ефектввнЦть.'выявлена у таких сполук, яг;: 1/-/3-/5-н1тро}урил-2/-акрило1л-2-п1рвдилацетоп1грил; 2,3-да£енШы1дазо [I ,2-íQ бензот!а-з1в-1,3-0Н-5; 12-иетил-П-цианобеиз1ц1дазо50 [1,2-в] 1зох1кол1нон-6$ 3-/í€Hokct-7/-iзоцрспокс 1хроыона, як! зникуваля 1в5екц1йниа татр ентеров1русу свиней а саредньому на 1,50-2,17 ТЦДзд. А такса у саолуки - 2-^,-Д-галактоа 1р Цез I л-4-хлор-5-метокс inip Iдаз t-ROH-З яка амоншувала 1нфекд1£н1сть Btpycy TTC на 1,50 lo ТЦД

/Р <0,001/.

Перспектишиш ъ антив1русноыу план!, на нашу думку, в пох!д-н! азеп!ну. В ycix досл1дяенях нами сполук Ще1 групи Еиявлена вя-ражена актквн!сгь по в1днотевив до ентеров1руоу. ЕоЛб1льт е£ект;:в-нима булн сполуки - 2-/4-мотокси^«н1л/-б,7,8,9-гетраг1дро-5Н-1м1-дазо [1,2-а] азоп!н, та йсго г1дрохлорвд, як i знтаували 1н$екц1й-Н2й титр Bipycy в1дпсв1дно на 1,70 Ig ТЦД50 0,001/ та 2,61 I<j ТВДдд /Р<г 0,001/.

Серед пох1дних бенз (аЛдазолу та бензтрпазолу виражзна протк-в1руска £ктивн1сть вяявлена т1льки у 2-jío рка п т об е на i м 1 да з олу. Ця сполука в кояцонтрадП 62,5 мкг/мл Дш/ npzrit i чувала 1нрекц1й-н1сть ептеров1русу свиней па 2,00 ИЩ50 /Р< 0,001/. У решти xl-м1чшос сполук uiel групп npoTEBlpycaoI активном! по в1дносвнню як до ентеро- так I до короиав1русу ие впявлено, с<5а вона була позначна. Влражену е$ектшш!сть по в!даошешпо до ентеров!русу проявляли пох!дн! !м!дазолу, саолуни - 4,5-дккетил-2-мзркапго!м!дазол та 4,5-дкфе н i л-2-етркг пт о i м1дез ол зпгзували ¡toro !гз£вкц!гш1й титр в!даов!дно на 1,52 i 1,50 Ig ВДс0 /P-¿ 0,001/.

Самою чгсельноз трупов досл1д?.еких х!м1чкях сполук були ацпк-л1чи1 аналоги куклеозид!в ка основ! бенз!и!дазолу, 2-з£м1щеного бенз luíдазолу та банзтрягзолу /32 сполукп/. Результата досл1ддень показали, що ацяклонуклеозиди бэнзтриазолу /7 сполук/ та банз!м!-дазолу / ü сполук/ як ! сам! бензтрказол та бекз!:.;1дазол при в!д-носно ноеесок1й цитотокссчност! для культура кл!тин СПЕВ ДШ - 250 -31,2 икг/ыл/ значкого емтгв1руского ефехта по в1дношеннп як до ентеро- тек I до корокгв/русу не проявляли. Р;гбофурапозпди 2-se.'.i¡-150ЕОГО бекзЫддзола - сполуей 2и - 7н теш булг: гл.итоксгтчн! для культура кл1ткн J практично не эпливяли на 1к$екц1йЕ|сга обох si pyclB. Серед саюпс же'2-зам1аенях" бензtalдазол!в та ix ацяклонук-леозвдв будо вшвлеяо ряд сяолух, ¡со зыачко Ешпшали на 1п§зкц!й-

iiicTb енгеров1русу свиней. При ньоыу три 2-з£.м1щан1 бенэ1м1дазоли-сполуки 12., lâ те чотири 1х ациклонуклеозиди - сполуки ¿г, Де, Дм, J^a прети!чунали 1н£еэтШи1сть ентеров!русу в б1льа!й ulpl, ]1ж ОЕБ. Нр1м того, серед ц!е! груии в::явлен! дна ациклонуклеозиди - сполуки Да та ^¿м, як! значно з нижу вали !н.£вкц13ну вктив-н!сть Blpycy TTC штам "Лурда:-115". Гак, сполука Да в .'.ÎIK зиеншу-вала !н$овд!Знкй титр' нороиав1русу на 4,35 Ig ТЦДд0 /Р < 0,001/, а сполука J£m - на 3,05 Ig ТЦЦзд /Р <.0,001/,

Проводячи анал!з залежной! против!русно1 активност1 пох!дша бенз1ы(дазолу в!д 1х будови потр1бнов!ды!тити, що як правило спо-стер1галась сл!душа законом1рн!сть: якщо 2-зам!щекай беиз!м!дазол проявляв активн i сть, то t активниы був 1 його ациклоиуклеозид. Н^вктивн!сть сполук залезала як в!д групи, цо м!стилась в положен-н1 2 бензиыЦазолу, так 1 в!д природа гл1иозвдвого залипну. Так, 2-оам!и;ен! бенэ1м!даэолк та 1х ащждонуклеозида, ко уЛсткли в по-лсаеки! 2 банзЫдазолу фс?ор /всього 15 сполук/ вираже ею! активнос-т1 по в!днои:анна до доел i дозу ваних в!руо!в на проявляли. Коли я в полоаенн! 2 бенз1м!дазолу знаходшшоь групи: - S-CH-CT-CIIg, ^CHgSt^Hjg, -Ш^СН2СбН5, -¿C8Hj7, -CE^C^, -CHgCCgHj ! та -CH2--iCHsdî-CIIg сполуки выявляли е(][ективн1сть як по в!дношенню до ен-теро-, так ! до коронав!русу. Як ввдно, вс! вони в своему склад! иесуть с!рку. Дещо окремо стоять сполуки, що в полеженн! 2 бенз!-и!дазолу иесуть трупу - СН^^ндадш, Саш основа - сполука 13 . проявляла найб!льшу против!русну активнЮть, серед bcîx перев!ре-них нами речовин, по в1дношенню до внтеров!русу снижуючи його 1н-$екц!|йий титр на 5,28 H'J^q /Р < 0,001/. Високу активность ос-нови шкна поясаити там, що вона складааться з двох активних ан-тяв!русних сполук - бекз1м!дазолу та амантадину. Що х до природа гл!козидного залишку, то Нбйб1льие активних антив1русних сполук

виявлоно сер.ед ациклонуклеозвд 1 в бенз1к!дазолу, ¡цо несли глгкон а ado м,

2. Прогст!русна актнвнЮть 2-зам!:до;гех бенз)м!да-зол!в та îx ациклонуклеозид 1 в

По результатам прошденого cupialигу для подальиих досл!дкень ваш було в!д1Срако 14 самих актвгшх х!к1чних сполук, во! вони виявились пох!дпи:д1 бенз1м!дазолу. Л"ять а них в1дносяться до групи 2-зам1и;аних беиз1м!дазол1в, а решта дев"ять - до ацнклонукле-озид!в 2-за.>л1щених бенз!м1дазол!в. При цъому сполуки Да та проявляла акгивн{сть по вШюаеншз до в!русу ТГС, а решта - сполуки: g, 1, 2, £а, Де, Дм, J3, Um, J7a, Дм та 18 - по в!дно-шешш до ентеров1русу свиней. 3 иетоэ виявлення серед вЩбраких речовин потеид1алышх против!русних препарат ¡в для практичного ви-користання усI вони вквчались <5!льш детально. При опред1ленн| 1х ИШ для р!зноман!тних культур кл1тин свишюго походкення выявлено, що саред кл1гшпш: культур: СНЕВ, НСП, ЕЦС та ПШ, С1Ш виявшшсь найшнш чутливою до цитопатично! д!1, сполук, що вивчались. Бул'о таксис установлено, що для во!х цих культур кл1ткн ащжлонуклаози-ди були взагалому б!льш токсичн1ш1 н!ж 1х основа.

Tci сполуки, ефектиЕн! по в!дноаешш до ентеров!русу свшшй 8-1 Ырогрупя штам "ВоЗб/ТЭ" такох в значн13 nipt знажували !н$ек-ц!йн!сть 1 ентеров!русу свиной 6-1 cíporpyna штам "ЖШИ-1". Сполуки Да та 15м тез 3¿ ер i гала свою актавнЮть по в!дношеняю до р!з-нех штам!в Bipycy TTC, такта як: "ÎM2", "Риме" та "П 1439/81". Одкак пеобххдно в|да!тити, що чутлнв1сть цих штам i в до д 1 i liirlót-тор!в була pÍ3i:oa. Так, яюдо штамп "LM2", "Пурдьв-115" та "П 1439/81" 1нг1б!ровались вциклонукдеозвдаци Да та .Щм приблизно в одоаков!й Mipi, то чутлив!сть до них у итаму "Риме" була на порядок нижче Hija у вздеперерахованих штам!в.

Швченкя противipycHOÍ д11 пох!дних бенз!м1дазолу в умовах одноцкклового досл!ду показало, що 1з 12 сполук, активних по в!д-нозенню до oHTopoBípycy, т!льки 8 знижували 1нфекц1йний титр шта-му "ESSô/79" 01льш як на 1,25 1 q БУО/см3. Сюди в!дносяться: 2-за-м!чен1 беиз!ы!дазолу - сполуки 5, 2, 12 IS, та адкклоиуклао-8иди - сполуки £г, Де, Дм то IZu. Пайб!льш актив-даи 1з них були сполуки ¿г та вони жнккували 1в£ека1Яни2 титр Blpycy в1дпо-в1дно на 2,40 Içj БУО/см3 /Р<:0,01/ та 2,52 Ig БУО/см3 /Р<; 0,001/. Обидва яуклеозидп, цо е$ективн1 по в!дношзнна до stpycy TTC - сполуки Да та зниаували титр коронав1русу в1дпов!д-ко на 2,1В та 1,50 lg БУО/см3 /Р< 0,С1/. ОБЕ в уиовах одноцвклово-го досл!ду зкенпуЕгв íi;¿okhíHhíctb enrepcBípycy на 1,70 Ig БУО/osT /?<: 0,01/ I коронав1русу на 0,46 БУО/ск3 /Р>0,05/,то0-то по в!днопеннв до Bipycy ITC акгввшш но був.

1з 12 сполук, цо булк еюекткЕН! по в!дноаешш до ентеров1ру-су, STI ввде 8,0 ыели речовига - §г, До, Дм та JS» Для якях цэй показник в!дпов!дно дор1вкзваз - 25,0; 8,6; 16,0 та 26,0. Is даох сполук," еёективнкх по в!дношенна до Blpycy TTC Т1льки сполука Да шла 2TI вгщз 8,0, пай показник .у uol р!внявся 16,0. По показнику Щ, виздназшн! речовини, знатно леревЕцувади ОББ, який у остан-нього для eiiTspoEipycy свиней акай "E2S6/79" дор!вгшвав 2,5, а ш. в1даогешш до Blpycy TTC - 1,7.

S йотов вшиютення "помилкоаого" антив1русного е^екту во поЕ"язуетъся з шлавоы досл1даувако1 сполуки на кл1ткш:иЯ метабо-л!зи, а не вшивок П еэ ре продукт а самого Bipycy вивчальсь ак-, тшзн1сть ycix в1д!бранкх спелук на и-фекцШйсть в1руса хвороби Ауоски man "ЕУК-628". Коктрольнш препаратом в ц!х дослхдах ¡х-кор-стовувалz р2б&и1да. Одержан!'результата показали, зда н! одна (з ао7.1дких'бонз1г,цдазолу, Hi ОББ 'оутт"его по валивали ко реп-

родукц!ю ДНН-геношого aipycy. В той час, як рябам1дил значно змешував 1»1«кц1Ян1сть Btpycy хворобе Ауески, згапсуючи його 1п-фекя1йя1сгь на 5,83 I<j БУО/cií3 /?< 0,001/, Таким чином притийрус-на активаiсть в1д!брапих пох1дних бенз1м1дазолу на пов"язана з 1х впливоы на штабол!зм кл1тшш, а в результатом вшшву на репродукцию самого Btpycy.,

Вваааемо, що выявлена против1русна активн1стъ 2-заи1ценах бепз1м1дазол1в та 1х ацпилонуклаознд t в не пов"язана з 1х 1нтерфе-роногвнноп активн1сгь та вшшеом на лроцеси адсорбцП i пронккнен-ня в1русу в кл1тину тому, що обробку кулыури кл1тин препаратами ми проводили через I час п!сля 1нф1куЕання II в! русом. А як в!до-мо, процео адсорбцП та прошишення в кл!тину ентеро- та коронав1-pyojs на цей пер!од узэ в основному завершиться. Для стиыулаван-ня продукцИ 1нтерферону культуру кл1тин необх1дно обробляти спо-лукою до 1нф1кування II в!руоом. Кр1м того, нами установлено, що досл1ддуван1 сполуки не проявляю» в1рул1цвдно! активкост!. Скор1-шэ за все, против!русна вфективнiсть 2-зам1щенпх бенз!м1дазол1в та ¡X аци£лонуклеозид1в, по аналоги з найб!льш вквчоншл пох1дним бенз1м1дазолу - ОБЕ /тех 2-зам1щений бензШдазол/, пов"язана з внутр1кл1тзшнии вяливсы сполук на синтез РПХ-залеашо1 РИК-пол!ие-рази.

3. Против1русна для 1-/4-оиси-2-оксабут1л/-2-гептил-тiометилбо из 1мIдазола та його когдлекоу з рибам!-дилом на збудник TTC

В результат! наших досл1джень установлено, що зциклонуклео-звд 2-замНекого банз1ы!дезолу - сполука Ца /1-/4-окси-2-оксабу-тил/-2-гептялт1ометилбеиз 1 м Iдазол/ та х!м!опрепарат широкого спектру дЛ - рибам1дил /I-/-Д-Рибофура"ноз1л-1,2,4-треазол 3-карбокс-ам1д/ а найб1льз актившшн, la перзв1рвншс сполук, по в!дношенню

o Blpycy TTC. Сбидв! сполуки е!дносяться до р1з1шх клао!в х!м!ч-нкх речовин I 1ы властна! р!зн1 механ!зш против!русно1 д!1. Остатке дозволило пркпустити про ыожлив1сть одеракати шсоккй проти-в!русний е£ект в раз! 1х одноразового прим!нення. Тому в подальшо-му ми <51льш детально вивчали е5ективн1сть як окремо взятих цих сполук, так t Ix комплекса.

iHí.eKuiíítiKli тктр Blpyoy TTC штам "Пурдью-Иб" энижувався в одинаков!Я wipl, якцо слолуку Да вносили за 24 i I годину до !и-ф!кування, водночас з 1н.£!куваняяи, ai о через 1-1,5 годин п!сля 1н51кувоння культур;: кл1тин в {русом. В ней nsp 1 од 1н£екц1йн!сгь Bípycy зикжувалась на 4,20 Ig ЕУО/см3 /Р< 0,001/. НаПб!льш вразлк-eîîm пер!одом BipycHo! ¡н£екц!1 до дП !нг!б1тора був пром!хок з 2-1 по 4-у годину п!сля 1кф!кувбння культурк кл!тин в!русом, На цей час припадае п!к Кого активност! - 3-годнна пероб iгу !нфекц!1, коли 1н;;.екц!2и1сть Blpycy'амвиаувалась на 4,GO ETO/cm3/P.íO,OOI/. Починаачи з 3 години в!д початку в!русно! Щегл'.П акт;шн!сть сполуки Да зняжуеться. Сполука, внесена через 6 годин п1сля !пф!ку-вагаш культури кл!тин в1русоы уже практично не зконсуз його 1н$ек-цШйсть.

Комплексне прзм!кения сполуки Да та р;:бам1дплу в досл!дах на культур! кл!т:ш прзвсло до зкачкого противipycnoro е£.екту. По piara снижения 1к5екц1"по! активное!1 Blpycy TTC, скт::вн1сть кокплак-су завэд! була вицз п!ж у окреыо взятих рсчовин. Так кс.'/ллекс;:: -ркббы1далкзпмука Да: 250431,0; 250*-!6,0; 250tI2,5; 250И0,0; 200»31,0 , 200i-]6,C; 2004-12,5; ICO »£1,0 Дяг/ул/ знхаували ¿елродук-ц!а Bipycy на ICO f /1'£Л.1 /. В ус ix вдх вюшдках взаеыод!я обох препарат1в косила скнерг1днкй характер. Другкк позитивном моментом комплексного прилнення дзох сполук було те, ¡до в цьому випад-ку удавалось значмо зказпт:: копцонтрагл i обох ко:/лонент!е, збер!г-

ии при цьому шооку ефоктивн 1сть комплексу.

31 з61лыез!шш дози 1га$!кувонпя культури кл!тин BÍpyCOU 3 0,001 БУ0/кл1тина до 1,0 ЕГО/кл!тйна акгивя!сть обох сполук та комплексу пом!тно зменаувалась. Однак при yolx дозах 1вф1куваняяз 0,001; 0 01; 0,1 та 1,0 /БУ0/кл1тина/ - в$ективн1сгь сполуки Па продоваувала залишатись вш;ою за активн!сть рибаы!дилу, а е£«жтив-н!сть комплексу - ахтивност! окреио взятих сполук. При цьому характер взаемодН обох речовин, цо входили до складу коглплексу,про-довзсував залишатись синерг!днпи.

1и$екц1йний титр, 1 - Да;

lq БУО/сы3 2 ~ -U-3 4>B(Ja"lWw/250 икг/ш/;

V . 3 - Да ^нбаи!дал/200 мкг/мл/;

4 - Да *рибаи1дил/100 шсгДш/j

5 - Да *раЗаы1дш1 /50 икг/ил/.

I

__ Концентрац!я

мкг/ил

0 1 2 4 3 Ю 12,5 Ï6 31

Гдлшок I. Вплив Да та його комплексу з рибашдилои на 1нфакц1й-ний титр Bipycy TTC лтш "Пурдьи-IIS" в культур; кл!-тин СПЕВ. ( '

Б1домо, що практично до yoix сполук, що проявляють спаци$1ч-кий махая!зм против!руоно1 дН иожуть бута сдергай! loridlroppe-зистзнтн! ыутанти в!рус!в. Винорисговувчи культури кл1тг" СНЕВ та МСП ци вивчали розвиток резистентност! у Bipycy TTC штац "Пурдью-115" до сполуки Да, рибаШдилу та 1х комплексу. Протятом 7 паса-

¡cle в культур! кл!тин НСП та 10 - б культур! кл!тш СКЕВ роз витку резиотектноот! у Bipycy TTC до рио'ак!дилу me не взшзили. Резистен-THiOTb Bipycy до сполуки Да в культур! кл1тин СЕЕВ розвивалась з 7-го пасажу /1!ал.2/, а в культур! е.Итлн НСП - з 4-го. Використан-ия комплексу, to склодався з обох сяолук, не т!лькк па спркяло розветку до пього резистентност!, а швпака, поступово вело до зкихешя 1н,1екд1Еност! в!русу s кааок посл1дуачкм пасакек ах до 1!рЕГн1чвиня fîoro репродувдН ва 100

1л$*ш;!Яяий титр Ig ЕУО/сы5

,1

' -----

■V

4 .'• пасаку

-i—

123456789 10

}/.алш;ок 2. Розвиток розистеиткост! у Bipycy TTC штам "ПурдьЕ-115" до спслук:: Да в культур! smítzk CcIEE

] - контроль Bipycy; 2 - Да /IS ükt/ул/; 3 - pirdaüi-дак /2С0 sjsr/ык/; 4 - До ргбаЫда /16 200 ют/мл/

Зле ока против1руска актишиегь сполуки Да особливо II комплекса з рпбашдидо:.!, вплЕле sa в доел i дат. ка -культур! кл!тан, по в1дкс.;анпв до bipycy ITC, послу;-xzza scctcexc.v для пгрев!ркй L-; е^ективност! в дсайевг па твзрщжх. Ерл еккачеках токсечност!

сполуки Да установлено, що floro JI£g0 для б!лих шшй вагою 1012 гр при внутр!черавному введекн! складае 550 мг/кг /ВД50 риба-м1дила при цьому я способ! введения - 1000 иг/кг/ /данн! л!терату-ри//, a KgQ для одноденянх поросят~сясуи!в при одно- та трирезово-му, а Ьтеервалом 24 години, пероральному вввденн1 - в!дпов!дио 2675 та 1600 Лт/кг/. Сполука Да не проявляла хрон!чкоГ токсич-iioct!, тек як тварини гинули в пера! дн! п!сля початку експерлшн-ту.

Пврев!рку захисно! д!1 сполуки Да, рабаШдила та 1х комплексу проводили на поросятах-гвотоб!отах по л1кувально-проф!лактнч-н!2 cxoul: 100 иг/кг речовина пероральпо за 2 години до !к^1куван-ня та по 100 мг/кг через 2 i 24 годшш п!сля (н^кування тварки 30 JtUgQ Bipyca TTC штам " П 1439/81". В результат! досл!д1в було установлено, цо рибам!дил не захищав в|д загибел! поросят, а лише зб!лшував 1х се редка трлвал!сть япття на 12 f.; сполука Да-зб!ль-шувала серадвю тривал!сть яиття поросят на 43,5 Î, змениуючи при цьому !х смерти!оть на 25 пр;ш!пеиня комплексу - зб!льшувата середна тривал!сть зшття поросят на 89,5 f. та змешувало íx .мерт-н!сть на 50 %'ъ пор!внянн1 з контролем. Кл!н1ка nepedlry TTC в трупах, де пр:п."Лнял2 сполуку Да та II комплекс з рж5ам1дилом носила стертий характер в пор1внянн1 з контроле«, i nepait сиштоми захворзвакня поросят в цих трупах з"яеляллсь гЛзпше /)!вл. 3/.

В К СКОВКИ

I. Проведено скр1к1нг на противípycny £ктивн1сть по в!дношен-ив до ентеров!русу свине'Я 3-1 cíporpyrra штам "В326Д9" та Bípycy TTC штам "Пурдью-115" 146 х!ы!чних сполук, 82 !з яких в!дносяться до групи ацякл1чних аналог i в нуклеозвд!в па основ! бенз!м!дазолу. При цьоку впявлопо 42 сполуки аииазн! по в!днолшшш до ентеров!ру-

су то Ю - по в1даоюеш» до Bipycy TTC.

Смерти i сть %

100 75 50 25 О

Час nicwi !н$1-кувшшя /год./

10 60 70 80 90 100 ПО 120 ISO 240

Гдлюнок 3. DpoTKBipycua д!я Ца, ри0ам!дила та Ix комплекса в доал1дах на поросягах-гнотоб1or ах I - контроль Blpyoy; 2 - риб£м1днл /100 ыг/кг/; 3 - Ца /100 ыг/кг/; 4 - Л.ац)и<5аы!дил /IOOf-IOO ык/кг/.

2. Бстчека-против1русна е$ективн!сть 14 самих екихвних, 1з первв1ренпх, ацкклонуклаозкд!в <5енз1м!дазоду по з1дноьон1ш до р1з-номан íthkx ■ шгам!в ектеровtрус 1в свиней, в'русу ITC I Bipycy хворо-d;; Аусскг. •

3. Вперае установлана вясока против!русна активн1сть по в!д-пошешш до ентеров1рус!в свиней у 1-/5-окса-3-оксапонт-2-ил/-2-0енз1л<3епз 1ы1дазолу, 2-/4-штокс 1фенtл/-6,7,8,9- тетраг!дро-5Н-!м!-доз.о [^1,2-а] азеп1ну та його г!дрохлориду.

4. Биявлена висока против!русна ефектнвн!сть по в!даошещя> до Bipycy TTC у"''1-/4-окси-2-оксабутил/-2-гептилт1олетЕл0еиз1и1дп-золу. • ■

■ ' 5. "Вшнеш egsKïEEHÎCTb по в!дношаннэ до Bipycy ÎTC комплексного препарата, цо складаеться !з 1~/4-окс!:-2~сксайукк/~2~геа,г;1Л-т!оивтнябег.з!м1дазолу та ри<Зом!дялу. Установлено, и;о Бза"аь:од!л

обох сполук при комплексному засгосуванн! косить адитивний характер, що переходить у спнерг!зм. Використання odox сполук одночас-но запоб1гас утворешт резистентних мутант!в Bipycy TTC до адикло-нуглеозида бонзШдазолу. г . ..

6. Установлено, що противip/сна активы!сть 1-/4-гоксй—й-окса-бутил/-2-гептилт t ома тилбе нз ! м i даз олу та його кошлэкса з рабам1ди-лом збер1гаеться "fn bîbo".

ПРАКГОН1 ПРОПОЗШШ ■

Результата досл1джень дозволила б!льш ефективно проводим направлений синтез ацикл!чш1х нуклаозад{в на основ! бенз1и1дазо-лу, що проявлять-против 1русну октивн 1сть по в1дно:пэнню до PIK-ганомних BlpyciB тварин.

Деяк! вивч9Н1 сполука можуть бути використан! при pospodni ефективних засоб!в боротьби з atрусньш тастрознтеритачи .свиней, на тш {з них одержан! авторськ! св!доцтва .«1519181 вгд 23.II.S7 року та Н704442 28.02.1990 року. Сполука - 1-/4-окси-2-ок-сабутил/-2-гептилт!ометилбе нз i мiдазол цожэ викогшстовуватись при вивченн1 Mexaai3My репродукцН BiDycy TTC.

ПЕРШ11К Р0Б1Т, Ш БУЛИ ОПУБДШОВАВ1 ЗА ТЗМОЮ ДИСЕРГАЦЙ

1. Фролов А.Ф., Радолицкая Л.С., Решотько Л.Н., Чзрнецкий В.П. Действие аномальных яуклеозидов. на экспериментальную гриппозную инфекцию // В сб. : Вирусы и вируснне заболевания. - 1986. - Вып. 14. - Киев., "Здоровье".. - С. 3-6. . ,

2. Решотько Л.Н., От няни к С.С., .^арнавский С.С. Влияние различных групп производных 6-азаусадила на ингибированиа некоторнх вирусов //Физические, химические и математические метода в современной биологии: Тез.. докл. республиканской шкоди-семанара молодых ученых и специалистов.-1987. -Кишенев, "Штиикца".-С.108-109.

3. Яворский А.Э., Решотько JI.H., Кучеряванко"A.A., Завгород-ний С.Г., Флорентьев Е.Л. 1-/5-окси-3-оксапент-2-ил/-2-б8нзимидэ- , зол, обладающий активностью против энтзроЕаруса свиней // Авт. свад. JH5I9I8I от 23.11.87.

4. Яворский А.Э., Решотько Л.Н., Кучерявенко A.A., Флоренть-ев В.Л. Ациклические аналоги нуклеозидов: синтез и изучение противовирусной активности iH в1во оксиалкильных производных бензими-дазола и бензтриазола // Химако-фармацввтический кушал. - 1988.

- Т. 22., т. - С. 714-719. .

5. Яворский А.Э., Решотько Л.Н., Кучгрявенко A.A., Флоренть-ав В.Л. Синтез и противовирусная активность оксиалыгальннх производных 2-бензил- и г-^-оксибензил/бвнзимидазолов // Химико-фармацзв-тический журнал. - 1988. - Т. 22, JS7. - С. 833-836.

6. Решотько Л.Н., Кучерявенко A.A., Чернецкий В.Д., Хошнко В.Т. Антивирусное действие аномальных нуклеозидов и родственных соединении на корона- и энтегювирусы свиней // Тез. докл. шт. рее-публ. научной конф. " Состояние и перспзктивы развитая биотехнологии в животноводстве", 21-22 сентября 1988. - Харьков. - С. 245-246.

7. Решотько JI.H., Кучерявенко A.A., Яворский А.Э., Вишнякова H.H. Пошук против)русних препарат!в, активних biähocho emepoBipy-о1в свиней // Тез. доп. науково-творотично! конф. ыолодих вчешы

i acnipaHTiB. - Г989. - Каа"янець-Под1льсышй. - С. 58-59.

■8. Яворский А.Э., Решотько Л.Н., Туров A.B., Флорентьев В.Л. Синтез, коаформацаонний анализ а изучение противовирусной активности рибофуранозидов бепзашдазола // Еиоовганичаская химия. 1990. - Т. 16, Й7. - С. 963-968.

9. Решотько Л.Н,, Яворский А.Э. Антивирусное действие ацаклг-ческих аналогов нуклеоеидов ра основе бензимидазолв // Тез.дохл.

республ. конф. "Ветеринарная ыэдицяаа. Экономические, социальные и экологические йробламн", 20-22 ноября 1990 г. -Харьков.-С.263,

10. Рашотько Л.Н., Кобнлинск&ч В.И., Дашзвская Т.А., Шала-май A.C. Антивирусная активность 5-фгоракгалтао-6-&зауридинов // В сб.: Вирусы и вирусные заболевания. - 1990. Виц. 18. - Киев,, "Здоровье". - С. 108-109.

11. Рашотько I.Ii., ЯворськиЯ O.E., Неыазаний О.Г. Антив1рус-на д1я 2-ц1аномагплбэнз1м{даэолу на eHiapoBipyc свиней // Тез. доп. XII УкраУнського з'Ч'зду м1кроб1олог{в, еп1демюлог1в 1 пара-затолог!в. - 1991. -,Шв. - Ч. I, - С. 227.

12. Тадька В.Н., Рашотько Л.М., Яворськай O.E. Пошук xiui4HHx сполук з прогав1русною активн1стю // Там же. Частина II. - С. 38.

13. Купчевская И.П., Решотько I.H., Яворски!" A.A., Кучерявее ко A.A. 2-/4-ыегоксафенил/-6,7,8,9-твтрагидро-5Н-имадазо0,2-а1 -азепин и его гадрохлорад, обладающие активностью против онтаровируса свиней // Авт. свид. Ji Г704442 от ой no T0Qn

1064 У КС УДАУ,„141, 100