Иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов и возможности их фармакокоррекции у животных

Герунов, Тарас Владимирович

Диссертации по ветеринарии → Ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов и возможности их фармакокоррекции у животных

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Герунов, Тарас Владимирович Казань 2009 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 16.00.04

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов и возможности их фармакокоррекции у животных

003484471

На правах рукописи

ГЕРУНОВ ТАРАС ВЛАДИМИРОВИЧ

ИММУНОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПИРЕТРОИДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ФАРМАКОКОРРЕКЦИИ

У ЖИВОТНЫХ

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией 16.00.03 - ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология

2 6 НОЯ 2009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Казань - 2009

003484471

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омский государственный аграрный университет»

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор биологических наук, профессор Дорожкин Василий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Редькин Юрий Васильевич

доктор биологических наук, профессор Сунагатуллин Фарук Ахмадуллович

кандидат биологических наук Егоров Владислав Иванович

Федеральное государственное учреждение «Всероссийский государственный центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов»

Защита диссертации состоится «//"» "Ус-^^у^ 2009 г. в «/£_» часов на заседании диссертационного совета Д 220.012.01 при ФГУ «Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных» (420075, г. Казань, Научный городок - 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФЦТРБ -ВНИВИ» (г. Казань). Электронная версия автореферата размещена на сайте ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» www.vnivi.ru

Автореферат разослан « <>£> » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат ветеринарных наук В. И. Степанов

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время появляются новые виды заболеваний человека и животных, обусловленные действием неблагоприятных экологических факторов, иногда их определяют как «болезни цивилизации», возникающие по причине вторжения человека в биосферу, носящего глобальный характер (В.А. Фролов, 2006; A.B. Иванов, К.Х. Папуниди, А.К. Чулков, 2007). Примером такого масштабного влияния является повсеместное применение пестицидов, получивших широкое распространение в растениеводстве, животноводстве, лесном хозяйстве, медицине и быту. (A.B. Иванов, Г.Г. Галяутдинова, М.Я. Тремасов, 2005; М.Я. Тремасов, К.Х. Папуниди, В.И. Степанов, 2006) Наряду с преимуществами химического метода борьбы с вредителями, возбудителями болезней и сорняками высока степень риска неблагоприятных последствий их применения (В. Valdez Salas, E.I. Garcia Duran, M.S. Wiener, 2000; L. Ritter, N.C. Gouslileff, T. Arbuckle et al., 2006), среди которых особого внимания заслуживают генотоксичность (С. Paz-y-Mino, G. Bustamante, М.Е. Sanchez et al., 2002), нейротоксичность (F. Kamel, J.A. Hoppin, 2000), врожденные пороки развития (C.A. Loffredo, E.K. Silbergeld. C. Ferencz et al., 2001), внутриутробная смерть (V.F. Garry. М.Е. Harkins, L.L. Erickson et al., 2002), дерматотоксичность (R. Spiewak, 2000) и многие другие. Синтетические пиретроиды как инсекто-акарициды широко известны во всем мире. По объемам производства и продаж они занимают одно из первых мест среди других групп пестицидных препаратов. Являясь нейротропными соединениями, они способны генерировать любые морфофункциональные расстройства, в том числе нарушения иммуногенеза, чему способствует меняющийся характер взаимодействия нейро-иммуноэндокринных компонентов (С. А. Кетлинский, 2008).

В связи с этим представляется перспективным изучение иммуноток-сичности данной группы пестицидов и возможностей иммунокорриги-рующей фармакотерапии.

Цель исследования - установить характер иммуноморфологических изменений в организме животных при воздействии синтетических пирет-роидов и возможность их коррекции гликопином и полисорбом ВП.

Задачи исследования:

1. Изучить иммунодинамику препаративных форм циперметрина (циперила) и дельтаметрина (бутокса) в экспериментах на лабораторных и сельскохозяйственных животных.

2. Установить закономерности действия гликопина и полисорба ВП на иммунную систему крыс при острой интоксикации циперметрином.

3. Оценить действие иммуномодулятора гликопина и энтеросорби-рующего средства полисорба ВП на иммунный статус крупного рогатого скота при однократной обработке дельтаметрином.

Научная новизна работы. Обоснована иммунотоксичность синтетических пиретроидов как один из патогенетически значимых признаков интоксикации, показана возможность разнонаправленных изменений иммунного статуса у отдельных животных при действии одной и той же дозы токсиканта. Установлены прямые и опосредованные корригирующие эффекты гликопина и полисорба ВП, показаны различия в их действии, обоснована необходимость анализа иммунограммы при назначении им-муноактивных средств животным.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установленные сходства и различия в иммунодинамике циперметрина и дельтамег-рина, обусловленные при острой интоксикации в большей степени дозой, позволяют разработать универсальные алгоритмы профилактических и терапевтических мероприятий при отравлении синтетическими пирет-роидами, среди которых должны найти свое место энтеросорбция как метод эфферентной терапии с экстраиммунным потенциалом и иммуности-муляция с учетом механизма действия иммунотропных средств и индивидуальных различий в структуре иммунограммы у животных.

Для практикующих ветеринарных врачей разработаны и изданы методические рекомендации «Принципы рационального применения имму-нокорригирующих средств в ветеринарной медицине», утвержденные Отделением ветеринарной медицины РАСХН (Москва, 2009).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтетические пиретроиды обладают гемато- и иммунотоксиче-ским действием, что проявляется угнетением гемопоэза и структурными изменениями в тимусе, селезенке и лимфатических узлах.

2. Энтеросорбент полисорб ВП минимизирует нарушения лейкопоэза и функционального состояния иммунной системы при интоксикации пи-ретроидами как средство экстраиммунной терапии. Иммунотропный эффект гликопина реализуется через гранулоцитарный росток при адекватной реактивности иммунной системы, а при интоксикации зависит от интенсивности стрессорного воздействия.

Апробация научных положений диссертационной работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях преподавателей и аспирантов института ветеринарной медицины ОмГАУ (Омск, 2007; 2008; 2009 г.г.); Международной научно-практической конференции, посвященной 45-летию СевероКазахстанского НИИ животноводства и ветеринарии (Бишкуль, 2007); Международной научной конференции «Проблемы и перспективы развития аграрного производства» (Смоленск, 2007); Международной научно-практической конференции «Инновационные подходы в ветеринарии, биологии, экологии к здоровьесбережению в сельском хозяйстве» (Троицк, 2008); Сибирской Межрегиональной научно-практической конференции «Адаптация, здоровье и продуктивность животных» (Новоси-

бирск, 2008); Объединенном Иммунологическом Форуме (Санкт-Петербург, 2008); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); заседании научного общества иммунологов (Омск, 2009); II съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России (Казань, 2009).

Публикации результатов исследований. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из которых 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, который включает 217 источников, из них 50 - иностранных авторов. Работа содержит 13 таблиц и 31 рисунок.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал и методы исследования

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательской работы «Фармакотоксикологическая оценка новых лекарственных средств и пестицидов», идентифицированной номером государственной регистрации № 01.2.00103080, в период с 2007 по 2009 г.г. на базе кафедр диагностики, внутренних незаразных болезней и фармакологии; патологической анатомии, вскрытия и судебной экспертизы ОмГАУ; центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии. Производственный опыт проведен в СПК «Пушкинский» Омского района Омской области.

В опытах использовали 70 лабораторных беспородных крыс, 40 телят (телки) черно-пестрой породы. Крыс содержали в виварии кафедры, их кормление осуществляли комбикормами (ГОСТ Р 50258-92 «Комбикорма полнорационные для лабораторных животных»). Телята получали стандартный рацион в условиях хозяйства. Исследования выполнены на клинически здоровых животных, обследование которых проводили за 2 недели до начала опытов.

Критерии включения: в опытах использовали крыс в возрасте 5-6 месяцев с массой 180-220 г; телят - в возрасте 5-6 месяцев с массой тела 180-200 кг и отсутствием клинических признаков заболеваний.

Критерии исключения: для крыс - наличие эктопаразитов, нарушенная двигательная активность, сниженный аппетит; для телят - предшествующие обработки против эктопаразитов, антибактериальная и

Общая выборка, п=70 ----

Г1 -4-1 п - П

Исследуемая Исследуемая Исследуемая Исследуемая Группа Группа Группа

фуппа №1, группа №2, группа №3, группа №4 контроля №1, контроля №2, контроля №3,

п=10 п=10 п=10 п=10 п=10 п=10 п=10

* * ♦

Затравка ци- Затравка ци- Введение Введение Введение Затравка цик- Затравка ци-

перметрином перметрином плацебо, плацебо, плацебо, лофосфаном перметрином

60 мг/кг, 60 мг/кг, однократно однократно однократно 200 мг/кг, 60 мг/кг,

однократно однократно однократно однократно

* * ♦

Введение Введение Введение Введение

гликопина полисорба гликопина полисорба

0,3 мг/кг, 50 мг/кг, 0,3 мг/кг, 50 мг/кг,

в течение в течение в течение в течение

7 дней 7 дней 7 дней 7 дней

* ♦ г , ,, 1 г г

Через 7 дней: эвтаназия п=10 из каждой группы: п=5 (гематологические исследования), п=5 (патоморфологические исследования)

Статистическая обработка

Обобщение материала, публикации

Рекомендации по внедрению, использованию

Рисунок 1 - Схема открытого, нерандомизированного, проспективного, контролируемого, параллельного исследования с использованием лабораторных животных

Рисунок 2 - Схема открытого, нерандомизированного, проспективного, контролируемого, параллельного исследования с использованием телят

противовоспалительная фармакотерапия в анамнезе, наличие соматических заболеваний, измененный аппетит, отставание в росте и развитии.

Для реализации поставленной цели и задач проведено 2 серии опытов, дизайн которых (рис. 1 и 2) соответствует открытому, нерандомизированному, проспективному, контролируемому, параллельному исследованию.

В эксперименте с крысами использовали циперил, действующим веществом которого является синтетический пиретроид циперметрин - 5% («НПО Нарвак», Россия). В опыте на телятах использовали бутокс 50 -эмульгирующий концентрат с содержанием 5% синтетического пирет-роида дельтаметрина (Intervet/Schering-Plough Animal Health, Нидерланды).

Гематологические исследования включали окрашивание мазков крови по Май-Грюнвальду и Романовскому-Гимза (В.В. Меньшиков, JI.H.

Делекгорская, Р.П. Золотницкая и др., 1987) с последующим выведением лейкограмм, при этом в популяции лимфоцитов идентифицировали узкоплазменные (Т-лимфоциты) и широкоплазменные клетки (В-лимфоциты), дополнительно подсчитывали процент полиморфноядерных лимфоцитов. Также определяли общее количество лейкоцитов и эритроцитов в камере Горяева и содержание гемоглобина гемихромным методом на колориметре КАМЦ-1 (Т.И. Лукичева, В.И. Пупкова, 2005).

Иммунологические исследования включали определение функциональной активности фагоцитов с помощью НСТ-теста (Б. С. Нагоев, М.Г. Шубич, 1981) и фагоцитарной активности лейкоцитов с латексом (В.Н. Блиндарь, Г.Н. Зубрихина, Н.Б. Круглова и др., 1996). Кроме того, в сыворотке крови определяли содержание циркулирующих иммунных комплексов по метод)' Digeon (М. Digeon, J.F. Bach, 1977; И Лефковитса, Б. Перниса, 1981), количество и размерность которых отражают особенности иммунопатологического процесса. Белки сыворотки крови определяли по методу, описанному В.Н. Титовым и В. А. Амелюшкиной (1994).

Эвтаназию лабораторных животных проводили в соответствии с «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей» (ETS 123 - Protection of vertebrate animals, 18.111.1986). Органы телят для патоморфологических исследований брали во время убоя на мясокомбинате. Объектами для исследования у всех животных служили тимус, лимфоузлы, селезенка и печень. Патологический материал фиксировали в 4%-ном нейтральном растворе формальдегида, жидкости Карнуа.

Срезы получали с парафиновых блоков на ротационном микротоме. Окрашивали их гематоксилином и эозином, а также по Ван-Гизону. Нуклеиновые кислоты выявляли пиронин-метиловым зеленым по Браше и галлоцианин-хромовыми квасцами по Эйнарсону, тучные клетки - основным коричневым по Шубичу и толуидиновым синим. Гемосидерин определяли по Перльсу, общий белок - по метода' Бонхега, гликоген - по методу Шабадаша.

Подсчет количества макрофагов на срезах проводили при увеличении в 600 раз с использованием прямоугольной окулярной сетки на 289 точек (Г.Г. Автандилов, 1990), выполняя по 5 наложений на исследуемый микропрепарат.

Для определения достоверности между совокупностью значений сравниваемых групп использовали непараметрические критерии: Мапп-Whiüiey U test (pm.u) и Wald-Wolfowitz runs test (pw-w), при этом вычисляли медиану (Me), а границы варьирования изучаемой совокупности определяли в пределах от нижнего до верхнего квартилей (P2s; P?s)- Дополнительно определяли среднее арифметическое значение и отклонение от среднего арифметического значения (М±т). Для определения степени связи между двумя признаками использовали непараметрический метод

Спирмена. При статистическом анализе за нулевую гипотезу принимали отсутствие различий между сравниваемыми группами. Если р-значение было меньше 0,05, то это считалось достаточным аргументом для того, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу (С. Гланд, 1998; О.Ю. Реброва, 2002). Результаты исследований обрабатывали в программе STATISTICA 6.0 (StatSoft, USA).

2.2. Гемато- и иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов

2.2.1. Действие циперметрина на организм крыс

В условиях вивария моделировали пероральное отравление крыс ци-перметрином в дозе 60 мг/кг (1/4 LD50). Для оценки клинических показателей использовали несколько групп сравнения: группа интактных животных, которым перорально вводили дистиллированную воду (плацебо); группа животных, получавших иммунодепрессант циклофосфан (однократно 200 мг/кг внутримышечно); группа животных, получавших поли-сорб ВП (per os 50 мг/кг в течение 7 дней); группа животных, получавших гликопин (per os 0,3 мг/кг в течение 7 дней).

Введение гликопина или полисорба ВП интактным животным не вызвало видимых изменений по сравнению с животными контрольной группы. Пероральное введение крысам циперметрина спровоцировало немедленное проявление активного груминга морды. Усилился процесс саливации, появились признаки возбуждения. Через 5-6 минут после введения пестицида отмечали периодические эффекты замирания. Волосяной покров у крыс был взъерошен, усы напряжены. Развившиеся вскоре периодические приступы судорог сменялись угнетением, неврологическая симптоматика сохранялась в течение 4-5 суток.

У всех экспериментальных животных были обнаружены изменения в структуре лейкограммы и содержании общего количества лейкоцитов. Выраженную лейкопению с уменьшением абсолютного содержания ней-трофилов вызвали циклофосфан и циперметрин. При введении полисорба увеличилось абсолютное содержание лимфоцитов по сравнению с контролем, при введении гликопина развилась выраженная нейтрофилия. Эозинофилия являлась общим признаком действия гликопина и циперметрина.

Наибольшее количество апоптотичных клеток регистрировали при использовании циперметрина. Кроме того, циперметрин и циклофосфан провоцировали появление в мазках крови атипичных клеток и клеток Гумпрехта.

Введение крысам циперметрина вызывало также развитие эритропе-нии (pm-u<0.05) без достоверного снижения содержания гемоглобина.

При исследовании тимуса крыс контрольной группы отмечена четкая граница между корковым и мозговым веществами. У животных, получивших токсическую дозу циперметрина, переход от коркового к мозговому веществу плохо различим. У каждого животного опытной группы выявлены дольки тимуса как с увеличенной площадью коркового вещества, так и с суженной. У животных, получавших гликопин, площадь коркового вещества увеличена, что обусловлено иммуностимулирующим эффектом препарата, менее выраженным у полисорба. Зональность рисунка гистопрепаратов тимуса животных, подвергшихся воздействию циклофосфана, нарушена, состояние коркового вещества указывает на резкое угнетение иммуногенеза.

Действие циперметрина характеризуется увеличением количества варьирующих по размеру лимфатических узелков в корковом веществе лимфоузлов. Реактивные центры незначительных размеров с малым количеством молодых клеток, но плотность залегания лимфоцитов в корковом веществе выше контроля, что свидетельствует об угнетении В-клеточного звена иммунитета и замедленном экспорте лимфоцитов в кровоток. При этом в паракортикальной зоне (Т-зоне) и мозговом веществе плотность расположения лимфоцитов снижается.

Циклофосфан вызывал сокращение числа и размеров лимфатических узелков, заметное обеднение ткани органа лимфоцитами. Молодые клетки были единичными.

При введении гликопина отмечено увеличение количества лимфатических узелков у животных по сравнению с контролем, но число их сопоставимо с числом у крыс, подвергнутых интоксикации циперметрином. Количество макрофагов возрастало, но интенсивность их окраски не менялась. Характерным эффектом циперметрина являлась дегрануляция тучных клеток.

В селезенке крыс, получавших циперметрин, был сокращен объем белой пульпы по сравнению с контрольными животными. Увеличилось количество лимфатических фолликулов, но центры размножения в них не имели четкого рисунка. Размеры фолликулов были уменьшены, ширина мантийной зоны сократилась. Плотность расположения лимфоцитов в лимфатических фолликулах снизилась. В некоторых полях зрения регистрировали расширение маргинальной зоны. Изменений в Т-зоне не выявили. Количество макрофагов соизмеримо с контрольной группой, но большая их часть на гистопрепаратах бледно окрашена, с меньшим количеством фагоцитируемых субстанций, что говорит об изменении их функциональной активности. В органе увеличилось содержание гемоси-дерина.

Введение циклофосфана вызывало резкое угнетение иммуногенеза в селезенке, о чем свидетельствовало значительное сокращение объема белой пульпы.

Использование полисорба у интактных животных не вызвало заметного изменения объема белой пульпы по сравнению с контролем. В лимфатических фолликулах, по сравнению с контролем, были менее выражены зародышевые центры, но маргинальная зона была расширена. Плотность расположения лимфоцитов сопоставима с интакгными животными, а периартериальные влагалища (Т-зоны) увеличены. Количество макрофагов превышает контрольные значения.

У животных, получавших гликопин, объем белой пульпы увеличился. В лимфатических фолликулах сократилось количество молодых клеток. Т-зоны селезенки увеличены.

У крыс, подвергшихся воздействию циперметрина, печень была увеличена, иногда с отдельными очажками глинистого цвета. При гистологическом исследовании во многих случаях было выявлено нарушение балочного строения органа. Величина и форма ядер гепатоцитов варьировали. Регистрировали глыбчатость цитоплазмы клеток, эпизодически -вакуолизацию. Встречались единичные периваскулярные лимфоцитар-ные инфильтраты. Особого внимания заслуживало резкое обеднение гепатоцитов гликогеном.

Циклофосфан вызвал существенное нарушение балочной структуры печени, снижение содержания РНК, белка и гликогена в гепатоцитах.

2.2.2. Действие дельтаметрина на организм телят

При проведении обработки телят дельтамегрином с использованием терапевтических доз отмечали снижение общего количества лейкоцитов в крови - значение медианы уменьшилось до 2,05 *109/л (интерквартиль-ный размах от 1,8 до 2,1 ><109/л; рш.и<0.05). При этом произошло увеличение суммарной доли всех нейтрофилов в лейкограмме животных, хотя абсолютное количество этих клеток достоверно не изменилось, Заслуживает внимания тот факт, что доля палочкоядерных клеток сократилась (Рт-и<0,05), а сегментоядерных - увеличилась (ртч]<0,05). Более, чем на 100%, возросли доля и число эозинофилов (рт-и<0,05).

После воздействия препарата сократилось количество моноцитов (Рт-^О.ОЗ) - предшественников макрофагов, обеспечивающих презентацию антигенов и индуцирующих запуск клеточного иммунитета.

В общей структуре лейкоцитов сократилась суммарная доля всех лимфоцитов по сравнению с контролем, при этом абсолютное число лимфоцитов также уменьшилось более, чем на 20% (рш.и<0,05). Происходило сокращение доли узкоплазменных клеток (Т-лимфоцитов, рт_ц<0,05) и более, чем в три раза, увеличилась доля широкоплазменных В-лимфоцитов (рт.и<0,05). В структуре популяции лимфоцитов возросло количество полиморфноядерных клеток (рт.и<0,05).

Результаты исследования указывают на то, что дельтаметрин угнетает также эритропоэз - значение медианы по количеству эритроцитов снизилось до 6,4 х 1012/л (интерквартильный размах от 6,2 до 6,6 х 1012/л) по сравнению с контрольной группой (рт.и<0,05), сократилось и содержание гемоглобина (ртч1<0,05).

После обработки делътаметрином у животных увеличилось содержание общего белка (рт.и<0,05), при этом отмечено достоверное снижение количества альбуминов в сыворотке крови и повышение уровня а2-, Р-, у-глобулинов.

Уровни ЦИК, ФАЛ и НСТ-тестов представлены в таблицах 1,2. Таблица 1 - Уровни ЦИК в сыворотке крови телят при обработке дельта-

Количество ЦИК, у.с.

К дм ДМ+Пол ДМ+Гл

Ме 505,5 806,5 540,0 341,5

(Рг5;Р75) (268,0;519,0) (764,0:824,0) (508,0,742,0) (314,0,648,0)

р<0,05 ] ** 2** 2**

М±ш 415,3±41,3 796,1±10,56 592,6±35,92 454,8±54,53

Примечание: К - контроль, ДМ - дельтаметрин; ДМ+Пол - дельтаметрин + поли-сорб; ДМ+Гл - дельтаметрин + гликотш; 1** - <0,05 при сравнении с контролем; 2** - <0,05 при сравнении с обработанными животными; ЫБ - различие не достоверно (р>0,05)

Таблица 2 - Показатели фагоцитарной активности лейкоцитов у телят при обработке делътаметрином и фармакокоррекции_

НСТ-тест, %

К ДМ ДМ+Пол ДМ+Гл

Ме(Ри;Р,5 Спонтанный 3,5 (3,0;4,0) 5,0 (4,0;6,0) 3,0 (3,0;4,0) 8,0 (7,0;9,0)

р<0,05 1* 2* 2*

М±ш 3,5±0,17 5,1±0,38 3,3±0,15 7,9+0,38

Ме(Р25;Р75 Инду-циро-ван-ньш 6,0 (5,0;7,0) 17,5 (15.0;22,0) 6,5 (6,0;8,0) 18,5 (18,0;20,0)

р<0,05 1* 2* N8

М±ш 5,8±0,49 17,5±1,бб . 6,9+0,41 18,7+0.42

ФАЛ, %

Ме (Р25;Р,5) 79,0 (64,0;82,0) 86,0 (84,0;87,0) 88,5 (86,0;89,0) 83,0 (72,0;87,0)

р<0,05 1* 2* N8

М±т 73,9+3,02 85.6+0,69 87,9+1,03 80,3+2,47

Примечание: К - контроль, ДМ - дельтаметрин; ДМ+Пол - дельтаметрин + поли-сорб; ДМ+Гл - дельтаметрин + гликопин; 1 * - рт.и <0,05 при сравнении с контролем; 2* - Рп,.и <0,05 при сравнении с обработанными животными; ИБ - различие не достоверно (р>0,05)

В тимусе отмечено сокращение площади коркового вещества и расширение мозгового (но присутствовали отдельные дольки с обратной динамикой); граница между ними была плохо различима. Количество макрофагов в тимусе возросло (рш_№<0,05).

В лимфоузлах отмечена полярность изменений, что свидетельствует о развитии двух разнонаправленных тенденций в иммунореактивности при воздействии препарата.

В селезенке выявлено уменьшение площади белой пульпы, но фолликулы выражены, в зародышевых центрах видны молодые клетки. Пе-риартериальная зона (Т-зона) на гистопрепаратах преимущественно уменьшена, однако возросло количество макрофагов.

В печени отмечены лимфоцитарные инфильтраты и дистрофические изменения, содержание гликогена в гепатоцитах снижено.

3.2. Иммунокоррнгирующне эффекты полисорба ВП и гликопина

3.2.1. Применение полисорба ВП н глнкопнна при интоксикации крыс цниерметрнном

Лейкограммы крыс при введении полисорба и гликопина представлены в таблице 3. При энтеросорбции увеличилось содержание лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина (рп,.и<0.05) в крови крыс. Введение гликопина при отравлении способствовало развитию лейкопении, эритропе-нии и гипогемоглобинемии (рга.и<0,05).

Однако у животных, получавших иммуномодулятор, отмечено в большинстве долек тимуса расширение коркового вещества, плотность расположения тимоцитов была сопоставима с группой контроля, а количество ярко окрашенных молодых клеток превышало контроль.

Полисорб и гликопин минимизировали эффект дегрануляции тучных клеток. Количество макрофагов в лимфоузлах возросло по сравнению с животными, подвергнутыми интоксикации. Соотношение ширины периферической части лимфатического узелка к диаметру его герминативного центра составляло 1:2,5 при введении полисорба и 1:1,5 - при коррекции гликопином.

В селезенке после энтеросорбции отмечали восстановление объема белой пульпы, в лимфатических фолликулах были более выражены зародышевые центры, чем при интоксикации. Возросла плотность расположения лимфоцитов. Увеличилась в размерах маргинальная зона лимфоузлов, одновременно регистрировали восстановление размеров Т-зон. Использование гликопина на фоне интоксикации не привело к существенному изменению объема белой пульпы, но при этом на гистопрепаратах регистрировали лимфатические фолликулы с выраженными зародышевыми центрами и островки иммуногенеза в красной пульпе селезенки.

Отмечали как увеличение, так и отдельные случаи уменьшения площади периартериальных влагалищ. Возрастала плотность расположения лимфоцитов в органе по сравнению с крысами в состоянии интоксикации. На препаратах отмечали увеличение количества макрофагов, практически все они были ярко окрашены, с большим объемом фагоцитируемого субстрата в цитоплазме. Содержание гемосидерина в органе уменьшилось.

Таблица 3 - Лейкограмма у крыс при фармакокоррекции на фоне интоксикации

По вертикали — номер группы Ме (РИ;Р75) Р.. <0,05 М±ш Ме (Р„;Р75) <0,05 М±т

Абсолютные значения

.......... 1 Нептрофнлы Юные 1 2,0 (2,0,3,0) 2,20±0,37 0,2 (0,2;0,2) 0,18±0,02

2 0.0 (0,0;0,0) * 0±0 0.0 (0,0,0,0) * 0.0±0,0

3 0.0(0,0:1.0) * 0,40±0,24 0,0 (0,0;0,5) * 0,02±0,01

Палоч-ко ядерные 1 15,0(14,0:16,0) 15,00±1,00 1Д (1,1,1,2) 1,16±0,07

2 6,0 (5.0; 6.0) * 5,60±0,51 0,6 (0,5,0,6) * 0,56±0,05

3 6.0(5,0,6,0) * 5,б0±0,51 0,3 (0,3.0,3) * 0.28±0.02

Сегмен-тоядер-ные ■ 1 6,0 (5,0;7,0) 6,00±0,71 0,5 (0,4;0,5) 0,46±0,05

2 13,0(11,0,14,0) * 12,40±1,08 1,5(1.0:1,5) * 1,3±0,14

3 4,0 (3,0:4,0) 4,00±0,55 0.2 (0,1:0,2) * 0,18±0,04

Всего 1 23.0(23,0:23,0) 23,2±0,2 1,8(1,7;1,8) 1.74±0,04

2 15,0(17,0:19,0) * 18,0±0,71 2.0(1,5,2,1) N3 1,84±0,14

3 10,0(10,0:11,0) * 10,0±0,55 0,5 (0,5,0,5) ♦ 0,50±0,03

Эозпнофилы 1 5,0 (4,0,6.0) 5,20±0,86 0,4 (0,3.0,5) 0,4±0,07

2 1,0(1,0:2,0) * 1,20±0,37 0,1 (0,1;0,2) ♦ 0,12±0,04

3 1,0 (1,0; 1,0) * 0,80±0,20 0,05(0,05:0,1) * 0,06±0,02

Моноциты 1 0,0 (0,0;0.0) 0±0 0,0 (0,0;0,0) 0,0±0,0

2 0,0 (0,0; 1,0) № 0,40±0,24 0,0 (0,0:0,1) 0,04±0,02

3 0,0 (0,0,1,0) Ж 0,40±0,24 0,0 (0,0;0,05) № 0,03±0,02

Базофплы 1 1,0(1,0,2,0) 1,20±0,37 0,1 (0,1,0,2) 0,12±0,04

2 0,0(0,0,1,0) N3 0,40±0,24 0,0 (0,0;0,1) N3 0,04±0,02

3 1,0 (0,0;2,0) N3 1,20±0,58 0,05 (0,0;0.1) N3 0,05±0,02

Лимфоциты Узк7пл 1 65,0 (62,0,65,0) 64,20±0,97 4,9 (4,9,5,0) 4,94±0,08

2 74,0 (74,0; 74,0) + 74,20±0,80 7,6 (7,3,7,9) * 7,6±0,3

3 83,0(83,0,84,0) 83,40±0,51 4,2 (4,0;4,2) * 4,1±0,06

Шнр/пл 1 6,0 (5,0,7,0) 6,20±0,58 0,5 (0,4;0,5) 0,48±0,04

2 6,0 (5,0;6,0) N3 5,80±0,37 0,6 (0,5;0,6) N3 0,58±0,04

3 4,0 (4,0;5,0) ♦ 4,20±0,37 0,2 (0,2,0,2) * 0,2±0,03

Всего 1 71,0 (69,0:72,0) 70,40±1,08 5,3 (5,3;5,6) 5,42±0,07

2 80,0 (79,0;81,0) * 80,00±0,71 8,3 (7,8;8,5) ■ * 8,2±0,31

3 88,0 (87,0:88,0) * 87,60±0,24 4,4(4,1;4,4) * 4,3±0,08

В т.ч. Пол/яд 1 18,0(17,0,20,0) 18,40±0,93 1,4(1,3,1,5) 1,42±0,09

2 14,0(13,0;15,0) * 13,80^0,58 1,4(1,4:1,5) N3 1,42±0,07

3 12,0 (12,0; 14,0) * 12,60±0,87 0,6 (0,6,0,7) * 0,62±0,04

Примечание: 1 - циперметрин; 2 - циперметрин + полисорб; 3 - циперметрин + гликопин;

* - Pm.ii <0.05 (относительно циперметрина); N8 - различие не достоверно (р>0,05)

Фармакокоррекция полисорбом и гликопином минимизировала нарушения балочной структуры печени, способствовала увеличению запа-

сов гликогена и накоплению белка в гепатоцитах. При введении глико-пина чаще регистрировали лимфоцитарные инфильтраты.

3.2.2. Применение полисорба ВП и гликошша после обработки телят дельтаметрииом

Критерием эффективности фармакокоррекции являлись результаты лабораторных исследований (табл. 4).

Таблица 4 - Лейкограмма у телят при фармакокоррекции полисорбом и гликопином после обработки дельтаметрииом___

М С а'»;Т\.) рт„<0,05 М±т Ме (Рг,;Рт5) М±ш

% Абсолютные значения

Юные 1 0,0 (0,0,0,0) 0,0±0,0 0,0 (0,0,0,0) 0,0±0,0

2 0,0 (0,0,0,0) мэ 0,0±0,0 0,0 (0Д0.0) N3 0,0±0,0

3 0,0 (0,0,0,0) ш 0.0±0,0 0,0 (0,0;0,0) N3 0,0±0,0

Палочко- 1 0,0 (0.0; 1,0) 0.5±0,22 0,0 (0,0;0,02) 0,01±0,005

5 ядерны 2 2,0 (2,0,3,0) * 2,1±0,23 0,04(0,03:0.08) 0,05±0,01

•е- 3 _3,5 (3,0;б,0) ♦ 4,2±0,53 0,07(0,05,0,1) * 0,08±0,01

а. н Сегмент о- 1 15.5 (14,0.16,0) 15,2±0,44 0.32 (0,23:0,34) 0,30±0,02

о ядерные 2 13.0(12,0,14,0) * 13,0±0,42 0,3 (0,27,0.40) МБ 0,32±0,02

Я 3 22,5(19,0:24.0) * 21.6±0,93 0.40(0.36: 0.41) * 0,3£±0,02

Всего 1 16,0(15,0:16.0) 15,7±0,3 0.34(0,25.0.34) 0,31±0,02

2 15,0(14,0;1б,0) N3 15,1±0,35 0,36(0,31:0.47) N3 0,37±0,03

3 26,0 (23.0,28,0) * 25,8±0,94 0,46(0,44,0.52) * 0,46±0,02

Эозмнофнлы 1 5,0 (4,0:6,0) 5,0±0,47 0,09 (0,07:0,11) 0,09±0,01

2 1,0(0,0:2,0) * 0.9±0,28 0,03 (0,0,0,04) * 0,02*0,01

3 1,0(0,0:1,0) ♦ 0,8±0,25 0,02 (0,0;0,02) * 0,02±0,005

Базофнлы 1 0,0 (0,0:0,0) 0,0±0,0 0,0 (0,0:0,0) 0,0±0,0

2 0,0 (0,0,0,0) КБ 0,0±0,0 0,0 (0,0;0.0) N8 0,0±0,0

3 0,0 (0,0:0,0) N3 0,0±0,0 0,0 (0,0;0,0) N3 0,0±0,0

Моноцнты 1 0,0 (0,0;0,0) 0,0±0,0 0,0 (0,0; 0,0) 0,0±0,0

2 0,0 (0,0;0,0) да 0,0±0,0 0,0 (0Д0.0) N3 0,0±0,0

3 1,0(1Д2,0) * 1,1±0,23 0,02 (0,02,0,04) * 0,02±0,005

Узк/пл 1 66,0 (63,0:67,0) 65.2±0,59 1,3 (1,2,1.45) 1,32±0,05

2 80,0 (79,0:80,0) * 80,0±0,54 1,93(1,6:2,4) * 1,95±0,13

3 69,0 (65,0:70,0) ♦ 68,2± 1,04 1,23(1,17:1,3) № 1,23±0,03

_ Шнр/пл 1 14.0(13,0:16,0) 14,1 ±0,66 0,28 (0,19;0,3) 0,24±0,03

н 2 4,0 (3,0:5,0) * 4,0±0,37 0,1 (0,08;0,16) * 0,18± 0,0 8

я 3 4,0 (3,0:5,0) * 4,1±0,46 0,09 (0,07;0,11) * 0,09±0,01

-е- Всего 1 79,5 (79,0;80,0) 79,3±0,56 1,6(1,44;1,67) 1,56±0,05

ч 2 84,0 (83,0:85,0) ♦ 84,0±0,39 1,99(1,66;2,52) * 2,05±0,14

3 72,0 (70,0,74,0) * 72,3±0,97 1,3 (1,26;1,39) * 1,3±0,03

В т.ч. 1 12,0 (10,0; 13,0) • 11,7±0,60 0,21 (0,15.0,29) 0,21 ±0,03

Пол/яд 2 3,5 (3.0;5,0) + 3,7±0,33 0,09(0,07,0,11) * 0,09±0,01

3 3,0 (3,0;4,0) * 3,5±0,31 0,06 (0,05;0.07) * 0,06±0,01

Примечание: 1 - дельтаметрин; 2 - дельтаметрин + полисорб; 3 - дельтаметрин + гликопин; * - рго.ц <0,05 при сравнении с обработанными животными ; N8 - различие не достоверно (р>0,05)

Оба препарата вызвали тенденцию к снижению количества лейкоцитов и достоверное увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина в крови телят. При этом они способствовали снижению уровня общего белка в сыворотке крови (рго_ц<0,05), а соотношение A/G в обоих случаях возросло (pm.u<0,05). Однако только при введении гликопина отмечалась положительная корреляция снижающейся концентрации у-глобулинов и широкоплазменных лимфоцитов (г=0,66; р=0,038). Уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови снизился (р„,.те<0,05).

Таблица 5 - Содержание макрофагов в иммунокомпетентных органах у телят при обработке дельтаметрином и фармакокоррекции

Тимус

К ДМ ДМ+Пол ДМ+Гл

Ме(Ри;Р75) 15,0 (14,0; 16,0) 17,0 (16,0:18,0) 15,5 (15,0;17,0) 12,5 (12,0,21,0)

р<0,05 1* NS 2*

М±т 15,1 ±0,46 17,1 ±0.46 15.7±0,54 15,6±1,56

Лимфоузел

Mc(P2î;P75) 16,5 (16.0;17,0) 21.5 (17.0;22,0) 18,5(18,0;22,0) 20,0 (16,0;24,0)

р<0,05 1* NS 2*

М±т 16,4±0,4 20.1 ±0,8 19,4±0,7 20,2± 1,3 6

Селезенка

Me(P2S;P,s) 48.0 (46Д50.0) 53,0(52,0:55,0) 51,0 (47,0;55,0) 56,0 (49,0;59,0)

р<0,05 1* NS 2*

М±т 48,3±0,72 S3,6±0,64 51,0±1,59 54,4±1,68

Примечание: К - контроль, ДМ - дельтаметрин; ДМ+Пол - дельтаметрин + поли-сорб; ДМ+Гл - дельтаметрин + гликопин; I * - р„.и <0,05 при сравнении с контролем; 2* - рж.ж <0,05 при сравнении с обработанными животными; N8 - различие не достоверно (р>0,05)

В обеих опытных группах увеличилось количество лимфатических узелков в брыжеечном лимфоузле, больше стала площадь их центров размножения, паракортикальная зона была расширена. Плотность расположения клеток в корковом и мозговом веществах не изменилась (осталась пониженной) по сравнению с обработанными животными. В изменении количества макрофагов прослеживаются две разнонаправленные тенденции (табл. 5).

Фармакокоррекция полисорбом привела к восстановлению объема белой пульпы селезенки до контрольных значений, были выражены центры размножения фолликулов, увеличилось количество очагов иммуногенеза в красной пульпе. Гликопин не стимулировал увеличения объема белой пульпы в органе по сравнению с обработанными животными, но центры размножения фолликулов на гистопрепаратах были большей площади, а мантийная зона у части фолликулов уменьшена.

В печени после применения препаратов на фоне обработки дельта-метрином сохранилось выраженное кровенаполнение значительной части сосудов. При этом вокруг некоторых из них при введении гликопина сохранялись лимфоцитарные инфильтраты. Полисорб этот эффект нивелировал. Однако содержание гликогена в гепатоцитах при этом снизилось.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследований продемонстрировали иммунотоксический потенциал синтетических пиретроидов, даже терапевтические дозы которых снижают адаптационные возможности животных, вызывая не только функциональные, но и морфологические изменения в органах иммунной системы, сопровождающие компенсаторные механизмы.

Иммуномодулирующее действие полисорба и гликопина основано на разных механизмах. Полисорб способствует детоксикации, выводя через желудочно-кишечный тракт мигрирующие в организме токсины и образующиеся в кишечнике эндотоксины. Минимизируя действие стресс-факторов, он создает условия для стимуляции иммунной системы. При этом большое значение имеют внутренние механизмы детоксикации и стремление организма к повышению резистентности, поэтому столь важны экстраиммунные эффекты сорбционной терапии.

Гликопин мобилизует резервы организма в момент интоксикации. Он содержит в своем составе РАМР (pathogen-associated molecular patterns) и взаимодействует с рецепторами врожденного иммунитета (PRR - pattem-recogniiion receptors). Гликопин имеет в своей основе МДП, который является минимальным активирующим мотивом для NOD2 рецепторов (S.E. Girardin, L.H. Travassos, М. Herve et al„ 2003). Кроме того, ГМДП стимулирует систему цитохрома Р-450, ориентированную на утилизацию ксенобиотиков (Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, 1998). Вместе с тем, PRR играют роль в адаптивном иммунитете, а также гомеостазе и регенерации тканей (S. Rakoff-Nalioum, J. Paglino, F. Eslami-Varzaneh et al., 2004). Активация T- и В-клеток невозможна без сигналов, поступающих от врожденной иммунной системы (P.M. Хаитов, М.В. Пащенко, Б.В. Пинегин, 2009). Этим и объясняется многогранный ответ иммунной системы на препарат. Именно активное многоплановое функционирование иммунной системы обеспечивает ускоренную детоксикацию и восстановление го-меостаза.

Учитывая Стимулирующий эффект гликопина у интактных животных, его использование можно рекомендовать в профилактических целях, если имеется риск интоксикации с угнетением иммунитета.

5. ВЫВОДЫ

1. Циперметрин при однократном пероральном введении крысам в дозе 60 мг/кг вызывает развитие клинической картины интоксикации с преобладанием неврологической симптоматики в течение 4-5 суток. Им-мунодепрессивный эффект сопровождается угнетением гемопоэза и мор-фофункциональными изменениями в печени. Гликопин и полисорб ВП у интактных животных вызывают иммуностимулирующий эффект с активизацией гранулоцитарного ростка кроветворения при введении глико-пина и лимфоидного ростка - при введении полисорба.

2. Применение полисорба ВП в дозе 50 мг/кг при интоксикации крыс циперметрином способствует нормализации в течение 3-х суток клинического статуса и гемопоэза, минимизирует дегрануляцию тучных клеток, активизирует В-зоны селезенки и макрофагальную реакцию в тимусе, способствует гликогенезу. Степень выраженности указанных эффектов варьирует у отдельных животных.

3. Пероральное введение гликопина в дозе 0,3 мг/кг в течение 7 дней после острой интоксикации циперметрином устраняет у крыс эози-нофилию и снижает содержание полиморфноядерных лимфоцитов в крови, уменьшает количество и интенсивность дегрануляции тучных клеток, активизирует Т-зоны лимфоузлов, повышает содержание макрофагов в тимусе и селезенке, а также уровень гликогена в печени, однако при этом сохраняются эритропения и гипогемоглобинемия.

4. Стресс-эффект при однократной обработке телят 0,005% раствором дельтаметрина (3 литра на голову) характеризуется развитием в течение 7 суток адаптационного синдрома с относительной нейтрофили-ей, увеличением содержания в крови эозинофилов, повышением уровней у-глобулинов, ЦИК, ФАЛ, спонтанного и активированного НСТ-тестов. Содержание эритроцитов и гемоглобина при этом снижается на 38,5 и 36,7 % соответственно (по сравнению с контролем).

5. Патоморфологические изменения в органах иммунной системы у телят при однократном воздействии терапевтической дозы дельтаметрина свидетельствуют об индивидуальной направленности изменений в Т- и В-иммуногенезе на фоне развития зернистой дистрофии, лимфо-цитарных инфильтратов и снижения содержания гликогена в печени.

6. После обработки телят дельтаметрином полисорб ВП увеличивает в крови количество лимфоцитов, стимулирует эритропоэз, снижает уровень ЦИК в сыворотке крови до 540,0 у.е (интерквартильный размах от 508,0 до 742,0 у.е.) и повышает ФАЛ до 88,5% (интерквартильный размах от 86,0 до 89,0%) против 806,5 у.е (интерквартильный размах от 764,0 до 824,0 у.е.) и 86,0% (интерквартильный размах от 84,0 до 87,0%) у обработанных животных соответственно. При этом повышается функциональная активность органов иммунной системы.

7. Гликогаш ira фоне действия терапевтической дозы дельтамет-рина повышает содержание нейтрофилов и моноцитов в крови телят. Снижающаяся концентрация у-глобулинов коррелирует с количеством широкоплазменных лимфоцитов (г=0,66; р=0,038). В условиях нормализации эритропоэза снижается уровень ЦИК до 341,5 у.е. (интерквартиль-ный размах от 314,0 до 648,0 у.е.) и повышается значение спонтанного НСТ-теста до 8,0% (интерквартильный размах от 7,0 до 9,0%) против 806,5 у.е (интерквартильный размах от 764,0 до 824,0 у.е.) и 5,0% (интерквартильный размах от 4,0 до 6,0%) соответственно у обработанных животных. В органах иммунной системы преобладают эффекты стимуляции Т- и В- зон.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии признаков иммунодефицита в условиях интоксикации пестицидами целесообразно применение иммуноактивных средств на фоне детоксикационной терапии. Выбор иммуно корригирующего препарата должен быть обусловлен дефектом иммунного ответа и механизмом действия иммунокорректора.

2. Сочетание прямого иммунотропного эффекта гликопина в дозе 0,3 мг/кг с опосредованным действием на иммунную систему полисорба ВП в дозе 50 мг/кг может быть перспективным в комплексной терапии отравлений. Иммуностимулирующий эффект гликопина у интактных животных позволяет использовать его с профилактической целью при адекватной реактивности иммунной системы.

3. Для практикующих ветеринарных врачей изданы методические рекомендации «Принципы рационального применения иммунокор-ригирующих средств в ветеринарной медицине» (Москва, 2009).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Герунова, Л.К. Сравнительная оценка гематотропных эффектов зоокарба, бетулина и их комплексного препарата / Л.К. Герунова, Л.Г. Пьянова, Т.В. Герунов // Состояние и перспективы аграрной науки Казахстана и Западной Сибири: материалы междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 45-летию Северо-Казахстанского НИИ животноводства и ветеринарии. - Бишкуль, 2007. - С. 209-215.

2. Герунов Т.В. Картина крови у здоровых и подвергнутых интоксикации крыс при введении гликопина и полисорба ВП / Т.В. Герунов // Проблемы и песпективы развития аграрного производства: сб. материалов междунар. науч. конф. - Смоленск, 2007. - С. 424.

3. Герунов Т.В. Патоморфологические изменения в тимусе крыс при остром отравлении циперметрином и энтеросорбции I Т.В. Герунов //

Инновационные подходы в ветеринарии, биологии, экологии к здоровь-есбережению в сельском хозяйстве: материалы междунар. науч.-практ. конф. - Троицк, 2008. - С. 50-52.

4. Герунов Т.В. Патоморфологические изменения в тимусе крыс при остром отравлении циперметрином и иммунокоррекции гликопином / Т.В. Герунов // Адаптация, здоровье и продуктивность животных: Сб. науч. тр. Сибирской Межрегиональной пауч.-практ. конф. - Новосибирск: ФГОУ ВПО «НГАУ», 2008. - С. 67-69.

5. Редькии, Ю.В. Иммунотропное действие некоторых пестицидов / Ю.В. Редькии, Т.В. Бойко, Л.ГО. Козина, Т.В. Герунов// Российский иммунологический журнал. - 2008. - Том 2(11), № 2-3. - С. 201.

6. Редькии, Ю.В. Гематологические и иммунологические показатели крыс при экспериментальном пестицидном токсикозе / Ю.В. Редькин, Т.В. Бойко, А.Ю. Козина, Т.В. Герунов // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Том 23, № 3. - С. 108-109.

7. Редькин, Ю.В. Роль пестицидов в развитии иммунопатологии и отдаленных эффектов / Ю.В. Редькии, Т.В. Бойко, А.Ю. Игнатова, Т.В. Герунов // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. -С. 368-369.

8. Редькин, Ю.В. Морфология лимфатических узлов и клеток периферической крови у крыс при остром воздействии циперметрином в эксперименте / Ю.В. Редькин, Т.В. Герунов И Аллергология и иммунология. - 2009- Т. 10, № 2. - С. 308.

9. Редькин, Ю.В. Разнонаправленные изменения в тимусе, лимфоузле и периферической крови крыс после иммунокоррекции гликопином при остром отравлении циперметрином / Ю. В. Редькин, Т. В. Герунов // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. матер, конгресса. - Москва, 2009. - С. 725.

10. Герунов, Т.В. Изменения в периферической крови крыс при экспериментальной интоксикации циперметрином / Т.В. Герунов // Современные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологии: матер, второго съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. - Казань, 2009. - С. 75-78.

11. Принципы рационального применения иммунокорригирующих средств в ветеринарной медицине: метод, рекомендации / В.И. Дорож-кин, Ю.В. Редькин, Л.К. Герунова, Т.В. Герунов; ГНУ ВНИИВСГЭ; ФГОУ ВПО Омский ГАУ. - М., 2009. - 19 с.

На правах рукописи

ГЕРУНОВ ТАРАС ВЛАДИМИРОВИЧ

ИММУНОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПИРЕТРОИДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ФАРМАКОКОРРЕКЦИИ

У ЖИВОТНЫХ

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией 16.00.03 - ветеринарная шпсробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Казань - 2009

Подписано в печать 29.10.09. Заказ № 97 Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Отпечатано на офсетном участке ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ». Адрес: 420075, г. Казань. Научный городок-2

Оглавление диссертации Герунов, Тарас Владимирович :: 2009 :: Казань

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Гемато- и иммунотоксичность в патогенезе токсического действия пестицидных препаратов.

2.2. Действие иммуноактивных средств на организм животных и человека.

2.3. Опосредованные иммунотроппые эффекты энтеросор-бентов.

2.4. Иммунокоррекция при пестицидных токсикозах.

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Герунов, Тарас Владимирович, автореферат

При этом любая патология сопровождается «эндотоксиновой агрессией» как обязательным элементом многочисленных заболеваний и состояний (M.Y. Yakovlev, 2000). Многовекторное действие пестицидов нарушает гомеостаз и способствует возникновению разнообразных изменений функциональных систем, в том числе патологических, которые могут инициировать появление и развитие других сопутствующих заболеваний (Г.Н. Крыжановский, 2001).

Синтетические пиретроиды как инсекто-акарициды широко известны во всем мире. По объемам производства и продаж они занимают одно из первых мест среди других групп пестицидных препаратов. Являясь нейротропными соединениями, они способны генерировать любые морфо-функциональные расстройства, в том числе нарушения иммуногенеза, чему способствует меняющийся характер взаимодействия нейроиммуноэн-докринных компонентов (С.А. Кетлинский, 2008).

Задачи исследования:

Научная новизна работы. Обоснована иммунотоксичность синтетических пиретроидов как один из патогенетически значимых признаков интоксикации, показана возможность разнонаправленных изменений иммунного статуса у отдельных животных при действии одной и той же дозы токсиканта. Установлены прямые и опосредованные корригирующие эффекты гликопина и полисорба ВП, показаны различия в их действии, обоснована необходимость анализа иммунограммы при назначении иммуноак-тивных средств животным.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установленные сходства и различия в иммунодинамике циперметрина и дельтаметрина, обусловленные при острой интоксикации в большей степени дозой, позволяют разработать универсальные алгоритмы профилактических и терапевтических мероприятий при отравлении синтетическими пиретроидами, среди которых должны найти свое место энтеросорбция как метод эфферентной терапии с экстраиммунным потенциалом и иммуностимуляция с учетом механизма действия иммунотропных средств и индивидуальных различий в структуре иммунограммы у животных.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Энтеросорбент полисорб ВП минимизирует нарушения лейкопоэза и функционального состояния иммунной системы при интоксикации пи-' ретроидами как средство экстраиммунной терапии. Иммунотропный эффект гликопина реализуется через гранулоцитарный росток при адекватной реактивности иммунной системы, а при интоксикации зависит от интенсивности стрессорного воздействия.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов и возможности их фармакокоррекции у животных"

6. ВЫВОДЫ

1. Циперметрин при однократном поступлении в организм крыс в дозе 60 мг/кг (1/4 1ЛЭ50) вызывает развитие клинической картины интоксикации с преобладанием неврологической симптоматики в течение 4-5 суток. Иммунодепрессивный эффект сопровождается угнетением гемопоэза, а компенсация нарушенной фагоцитарной функции нейтрофилов проявляется эозинофилией.

2. Острая интоксикация крыс циперметрином в дозе 60 мг/кг характеризуется разнонаправленными изменениями функциональной активности органов иммунной системы, в отличие от иммунодепрессивного действия циклофосфана в дозе 200 мг/кг. Гликопин и полисорб ВП оказывают иммуностимулирующее действие на интактных животных, вызывая расширение коркового вещества в тимусе. Прямой иммунотропный эффект гликопина сопровождается также увеличением количества лимфатических узелков в лимфоузлах и объема белой пульпы в селезенке.

3. Курсовое применение полисорба ВП при интоксикации крыс циперметрином способствует нормализации в течение 3-х суток клинического статуса и гемопоэза, минимизирует дегрануляцию тучных клеток, активизирует макрофагальную реакцию в тимусе, вызывает увеличение объема белой пульпы в селезенке и накопление гликогена в гепатоцитах.

4. Гликопин на фоне острой интоксикации циперметрином устраняет у крыс эозинофилию и снижает содержание полиморфноядерных лимфоцитов в крови, уменьшает количество тучных клеток в органах иммунной системы и интенсивность их дегрануляции, повышает содержание макрофагов в тимусе и селезенке. В лимфоузлах увеличивается количество лимфатических узелков с выраженными зародышевыми центрами, повышается уровень гликогена в печени, однако при этом сохраняются эритропения и гипогемоглобинемия.

5. Стресс-эффект при однократной обработке телят 0,005% раствором дельтаметрина (3 литра на голову) характеризуется развитием в течение 7 суток адаптационного синдрома с относительной нейтрофилией, увеличением содержания в крови эозинофилов, эритроцитов и гемоглобина, в сыворотке крови — у-глобулинов, а также повышением уровней ЦИК, ФАЛ, спонтанного и активированного НСТ-тестов.

6. Патоморфологические изменения в органах иммунной системы у телят при однократном воздействии терапевтической дозы дельтаметрина свидетельствуют об индивидуальной направленности изменений в Т- и В-иммуногенезе на фоне развития зернистой дистрофии, лимфоцитарных инфильтратов и снижения содержания гликогена в печени.

7. После обработки телят дельтаметрином полисорб ВП увеличивает в крови количество лимфоцитов, гликопин повышает долю нейтрофилов и моноцитов, при этом отмечается положительная корреляция снижающейся концентрации у-глобулинов и широкоплазменных лимфоцитов (г=0,66; р=Ю,038). Оба препарата стимулируют эритропоэз, снижают уровень ЦИК в сыворотке крови, способствуют накоплению белка в гепатоцитах. При введении полисорба отмечается повышение ФАЛ, а при введении гликопина — значения спонтанного НСТ-теста. Корригирующий эффект препаратов также характеризуется увеличением коркового вещества тимуса, количества лимфатических узелков в лимфоузлах и площади их центров размножения.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Модель интоксикации лабораторных животных в сочетании с последующим применением иммуноактивных средств может быть рекомендована для проведения экспериментальных исследований, связанных с изучением роли экотоксикантов в патологии иммунной системы, так как является адекватной указанной цели и легко воспроизводимой.

2. Изучение действия иммунотропных средств целесообразно проводить на фоне в разной степени выраженных нарушений иммунного статуса, а клиническое использование - на фоне иммунодефицита с установленной структурой иммунограммы.

3. Энтеросорбент полисорб ВП как средство экстраиммунной терапии целесообразно использовать при интоксикациях с преимущественным поражением лимфоцитарного ростка кроветворения. Гликопин как имму-ноадаптивное средство прямого действия следует использовать для профилактики и коррекции нарушений гранулоцитопоэза, в том числе токсического генеза, при адекватной реактивности иммунной системы животного.

4. Для практикующих ветеринарных врачей изданы методические рекомендации «Принципы рационального применения иммунокорриги-рующих средств в ветеринарной медицине», утвержденные Отделением ветеринарной медицины РАСХН (Москва, 2009).

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Герунов, Тарас Владимирович

1. Абрамов, В. В. Интеграция иммунной и нервной системы / В. В. Абрамов // Иммунология. - 1999. - Т. 20, № 3. - С. 62-64.

2. Абрамов, М. Г. Гематологический атлас / М. Г. Абрамов 2-е изд., перераб. и доп. М. : Медицина, 1985. - 344 с.

3. Авдиенко, Г. Ю. Особенности функционирования адаптационной системы студентов в образовательной среде вуза / Г. Ю. Авдиенко // Вестник Ленинградского государственного университета имени A.C. Пушкина (серия психология). 2008. - № 2. - С. 20-47.

4. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия. Руководство. / Г. Г. Автандилов. -М. : Медицина, 1990. 384 с.

5. Агаджанян, Н. А. Экологическая безопасность и здоровье. / Н. А. Агаджанян, И. Н. Полунин. М. : АМИ, 2000. - 145 с.

6. Альхимович, В. Л. Морфофункциональные изменения иммунных структур тонкой кишки после приема мегамина / В. Л. Альхимович, И. И. Марков, Е. В. Любаева//Морфология,-2008. Т. 133, № 2. - С. 9-10.

7. Апоптоз нейтрофилов / А. Н. Маянский и др. // Иммунология. -1999.-Т. 20, №6.-С. 11-20.

8. Афанасьева, О. И. Иммуногемосорбенты для перфузии цельной крови (синтез и характеристика) / О. И. Афанасьева и др. // Эфферентная терапия. -2006. Т. 12, №4.-С. 15-20.

9. Беляков, Н. А. Энтеросорбция в предоперационном периоде у больных раком толстой кишки / Н. А. Беляков, В. В. Мартынюк, М. X.

10. Фридман // Энтеросорбция / Под ред. Н. А. Белякова. Л. : ЦСТ. - 1991. -С. 81-89.

11. Беляков, Н. А. Энтеросорбция механизм лечебного действия / Н. А. Беляков и др. // Эфферентная терапия. - 1997. - Т. 3, № 2. - С. 20-26.

12. Бибина, И. Ю. Опыт применения отечественного иммуномодуля-тора при коррекции иммунодефицитов у собак с кожной патологией / И. Ю. Бибина // Ветеринарная клиника. 2009. - № 3 (82). - С. 7.

13. Блиндарь, В. Н. Определение поглотительной способности ней-трофилов и моноцитов периферической крови / В. Н. Блиндарь и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. - № 2. - С. 18-20.

14. Влияние гликопина на состояние местного иммунитета у больных хроническим бронхитом / О. П. Артемова и др. // Иммунология. — 1996. Т. 17, №6.-С. 62-65.

15. Влияние иммуномодуляторов различной природы на экспрессию маркеров лимфоцитов у больных меланомой / Т. С. Запорожец и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1999 - № 4. - С. 13-16.

16. Влияние энтеросорбции на морфофункциональное состояние печени при механической желтухе / В. X. Габитов и др. // Морфология. — 2002.-Т. 122, №4.-С. 58-60.

17. Воробьев, А. И. Руководство по гематологии: в 3 т. / Под ред. А. И. Воробьева. 3-е издание переработанное и дополненное. - М. : Нью-диализ, 2002. - 280 с.

18. Геращенко, И. И. Силикс отечественный сорбент многоцелевого назначения Электронныйресурс. / И. И. Геращенко // Провизор. — 2005. — № 9. < http://www.provisor.com.ua/archive/2005/N9/art22.htm > (16.01.2009).

19. Герунова, Л. К. Гематотоксическое действие пестицидов на теплокровных животных / Л. К. Герунова, В. И. Околелов, Т. В. Бойко // Сельскохозяйственная биология. 2003, № 4. - С. 75-78.

20. Герунова, Л. К. Инсектициды адонис и суми-альфа: микст- и монотоксичность (экспериментальные исследования) : монография /Л. К. Герунова и др. Омск : Изд-во ОмГМА, 2008. - 130 с.

21. Герунова, Л. К. Метаболические нарушения у собак, подвергшихся интоксикации неостомозаном, и их коррекция энтеросорбентом зоо-карбом / Л. К. Герунова, С. В. Чернигова, В. Д. Конвай // Ветеринарная патология. 2008. - № 2. - С. 135-138.

22. Герунова, Л. К. Токсикология производных сульфонилмочевины и соединений с С-Р-связью (экспериментальные исследования) : Монография / Л. К. Герунова, В. И. Геру нов. Омск : Изд-во ОмГАУ, 2000. - 148 с.

23. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц Пер. с англ. - М., Практика, 1998. - 459 с.

24. Голиков, С. Н. Общие механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов // АМН СССР. Л. : Медицина, 1986. -280 с.

25. Горелов, А. В. Современный взгляд на проблему энтеросорбции. Оптимальный подход к выбору препарата / А. В. Горелов, Н. И. Урсова // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 19. - С. 1391-1397.

26. Демина, О. Е. Новые возможности профилактики и лечения заболеваний / О. Е. Демина // Лечащий врач. 2008. - Т. 16, № 8. - С. 561-566.

27. Джальчинова, В. Д. Эозинофилы и их роль в патогенезе аллергических заболеваний / В. Д. Джальчинова, Г. М. Чистяко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - № 5. - С. 42-45.

28. Довгань, Н. Б. Изменение некоторых показателей крови у половозрелых крыс и их потомства при хронической интоксикации суми-альфа, адонисом и их смесыо / Н. Б. Довгань // Вестник ОмГАУ. 2003, № 2. — С. 52-54.

29. Жаксылыкова, А. К. Печеночные клетки при хроническом экзо-токсикозе хлористым кадмием и коррекции Таган-сорбентом / А. К. Жаксылыкова // Морфология. 2008. - Т. 133, № 2. - С. 46-47.

30. Жаров, А. В. Роль иммунодефицитов в патологии животных / А. В. Жаров // Ветеринарная патология. 2003, № 3. — С. 7-12.

31. Иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения имунофана при язве двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста / И. В. Буторов и др. // Терапевтический архив. — 2007.- Т. 79, №2.-С. 18-22.

32. Искандаров, А. И. Состояние некоторых показателей иммунологического статуса экспериментальных животных при остром отравлении пестицидами / А. И. Искандаров, Н. Д. Садыкова, А. Р. Сирота // Доклады АН УзССР. 1989. -Ы 11.-С. 59-60.

33. Калуев, А. В. Принципы экспериментального моделирования тревожно-депрессивного патогенеза / А. В. Калуев // Нейронауки. 2006. -№ 1(3).-С. 34-56.

34. Калуев, А. В. Проблемы изучения стрессорного поведения / А. В. Калуев. -Киев, 1999.- 150 с.

35. Касумов, М. К. Применение иммуномодуляторов бактериального происхождения для лечения болезней полости рта у собак / М. К. Касумов, В. Г. Скопичев // Аллергология и иммунология. 2008. - Т. 9, № 3. - С. 345.

36. Кетлинский, С. А. Взаимосвязь между гормонами и цитокинами в регуляции гипоталамус-гипофизарной-адреналовой оси / С. А. Кетлинский // Медицинский академический журнал. 2008. - Т. 8, № 1. - С. 51-60.

37. Ковалев, И. Е. Индукция цитохрома Р450 и последующая индукция иммунного ответа у крыс при хроническом введении ксенобиотиков / И. Е. Ковалев, Н. В. Шипулина, Н. Ю. Томилина // Фармакология и токсикология. 1990, № 1. - С. 54-57.

38. Ковальчук, Л. В. Новые иммунопатогенетические взгляды : апоптотические иммунодефициты / Л. В. Ковальчук, А. Н. Чередеев // Иммунология. 1998. - Т. 19, №6. -С. 17-18.

39. Козлов, И. Г. Лекарственное воздействие через рецепторы врожденного иммунитета / И. Г. Козлов // Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний : юбилейный сборник научных статей. -М, 2005.-С. 6-18.

40. Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия: ГОСТ Р 50258-92. Введ. 1994.01.01. - М. : Госстандарт России : Изд-во стандартов, 1992. - 7 с.

41. Комплексная терапия сахарного диабета с применением энтеро-сорбции / Е. Г. Дубовая и др. // Эфферентная терапия. 1996. - Т. 2, № 2. — С. 42-47.

42. Корсунская, И. М. Опыт применения полиоксидония в терапии витилиго / И. М. Корсунская, Е. В. Дворянкова, Е. И. Ефремова // Иммунология. 2005. - Т. 26, № 4. - С. 237-240.

43. Костюченко, А. Л. Эфферентная терапия / А. Л. Костюченко. — СПб : ООО «Издательство Фолиант», 2003. -432 с.

44. Крыжановский, Г. Н. Дизрегуляционная патология / Г. Н. Кры-жановский. — М. : Медицина, 2002. 632 с.

45. Крыжановский, Г. Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов / Г. Н. Крыжановский // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 6. - С. 44-49.

46. Крыжановский, Г. Н. Регуляция и дизрегуляция в живых системах / Г. Н. Крыжановский // Актуальные проблемы транспортной медицины. -2008. -№ 1 (11).-С. 12-16.

47. Кундиев, Ю. И. Здоровье женщин, занятых в сельскохозяйственном производстве Украины / Ю. И. Кундиев, А. Н. Каракашян, В. Н. Чусова //Врачебное дело. -1995. № 1-2. - С. 98-103.

48. Куценко, С. А. Основы токсикологии : Научно-методическое издание / С. А. Куценко. СПб. : Изд-во Фолиант, 2004. - 721 с.

49. Лабораторные методы исследования в клинике : Справочник /

50. B. В. Меньшиков и др.; Под ред. В. В. Меньшикова. М. : Медицина, 1987. -368 с.

51. Лебедев, В. В. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения / В. В. Лебедев // Иммунология. - 1999. - Т. 20, № 1. —1. C. 25-30.

52. Ликопид в лечении рецидивирующего фурункулеза у детей / А. В. Карабинская и др. // Тюменский медицинский журнал. 2000. -Т. 24, №2.-С. 20-21.

53. Лили, Р. Патологистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лили. М. : Мир, 1969. - 645 с.

54. Лимфатические структуры при токсикозе и сорбентной детокси-кации / Ю. И. Бородин // Морфология. 2000. - Т. 117, № 3. - С. 25.

55. Лужников, Е. А. Возрастные аспекты интенсивной терапии острых отравлений химической этиологии / Е. В. Лужников, В. Н. Дагаев, Э. Э. Горин // Терапевтический архив. 1985. - № 5. — С. 115-119.

56. Лужников, Е. А. Острые отравления: Руководство для врачей / Е. А. Лужников, Л. Г. Костомарова. -М. : Медицина, 1989. -432 с.

57. Лужников, Е. А. Физиогемотерапия острых отравлений / Е. А. Лужников, Ю. С. Гольдфарб. М. : Медпрактика-М, 2002. - 200 с.

58. Лукичева Т. И. Гемихромный метод определения гемоглобина в крови (информационно-методическое пособие) / Т. И. Лукичева, В. И. Пупко-ва пгт. Кольцово: «Вектор-Бест» - 2005. - 31 с.

59. Маркова Т. П. Применение имунофана в педиатрической практике / Т. П. Маркова // Инфекционные болезни. 2005. - Т. 3, № 1. - С. 68-74.

60. Мартынов А. К. Структурно-функциональня организация реализации лечебных свойств энтеросорбентов / А. К. Мартынов // Эфферентная терапия. 2006. - Т. 12, № 2. - С. 11-17.

61. Маршал В. Дж. Клиническая биохимия / В. Дж. Маршал Пер. с англ. — М.- СПб. : «Издательство БИНОМ» «Невский Диалект», 2000. — 368 с.

62. Меерсон, Ф. 3. Адаптация, стресс и профилактика / Ф. 3. Меер-сон. М. : Наука, 1981.-278 с.

63. Медуницин, Н. В. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных заболеваний / Н. В. Медуницин, В. И. Покровский. М. : «ГЭОТАР-Медиа», 2005. - 524 с.

64. Меркулов, Г. А. Курс патолого-гистологической техники / Г. А. Меркулов. Л. : Медицина, 1969. - 423 с.

65. Методы исследований в иммунологии: пер. с англ. / Под ред. И. Лефковитса, Б. Перниса. М. : Мир, 1981.- 485 с.

66. Милевская, С. Г. Характеристика иммунных комплексов у больных псориазом / С. Г. Милевская, Г. В. Потапова // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - № 5. - С. 35-37.

67. Мирошник О. А., Редькин Ю. В. Иммуностимуляторы в России: Справочник. / О. А. Мирошник, Ю. В. Редькин. 2-е издание, исправленное и дополненное. Омск : Изд-во ГП «Омская областная типография», 2006. -432 с.

68. Монаенков, А. М. Иммунологическая реактивность и тип нервной системы / А. М. Монаенков. М. : Медицина, 1970. - 271 с.

69. Нагоев, Б. С. Значение теста восстановления нитросинего тетра-золя для изучения функциональной активности лейкоцитов / Б. С. Нагоев, М. Г. Шубич // Лабораторное дело. 1981. - № 4. - С. 195-198.

70. Нейтрофильные гранулоциты ключевые клетки иммунной системы / И. В. Нестерова и др. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 4.-С. 432-435.

71. Некоторые механизмы воздействия комбинированного сорбци-онного препарата СУМС-1М на течение эндотоксикоза при раке толстой кишки / М. С. Любарский и др. // Сибирский онкологический журнал. -2005.-№2.-С. 75-78.

72. Некоторые проблемы, связанные с путями попадания в организм антигенов и медицинских иммунобиологических препаратов / В. В. Абрамов и др. // Успехи современной биологии. 2008. - Т. 128, № 5. - С. 453-457.

73. Нестерова, И. В. Иммуномодулирующие эффекты ликопида при экспериментальной депрессии нейтрофильных гранулоцитов / И. В. Нестерова, Н. В. Колесникова, Г. А. Чудилова // Иммунология. 1999. - Т. 20, № 6. -С. 60-61.

74. Николаев, А. И. Иммунодепрессивное действие некоторых ядохимикатов / А. И. Николаев, Л. А. Понамарев, Н. С. Геллер // Фармакология и токсикология. 1972, № 3. - С. 352-355.

75. Николаев, В. Г. Современные энтеросорбенты и механизмы их действия / В. Г. Николаев, С. В. Михаловский, Н. М. Турина // Эфферентная терапия. 2005. - Т. 11, № 4. - с. 3-17.

76. Ниязова, Ф. Р. Эффективность воздействия сорбентов на структурные изменения тонкой кишки при механической желтухе / Ф. Р. Ниязова,

77. B. Ю. Череминский, В. X. Габитов // Морфология. 2000. - Т.117, № з.1. C. 90.

78. Новицкий, В. В. Молекулярные механизмы нарушения взаимодействия эффекторных клеток крови при патологии инфекционной и неинфекционной природы / В. В. Новицкий, Н. В. Рязанцева, Л. С. Литвинова // Бюллетень СО РАМН. 2008. - № 4 (132). - С. 36-48.

79. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: имму-нокоррекция ликопидом / А. В. Кирюхин и др. // Иммунология. 2003, № 1.-С. 47-50.

80. Островский, М. Эффект вакцинации повысит ронколейкин / М. Островский // Животноводство России. 2008, № 2. - С. 45.

81. Пак, Т. С. Энтеросорбент на основе фиброина натурального шелка и его механохимическая модификация дезоксипеганин гидрохлоридом / Т. С. Пак, Д. Т. Тахтаганова, Э. Л. Кристаллович // Химико-фармацевтический журнал. 2007. - Т. 41, № 1. - С. 21-25.

82. Паничев, А. М. Применение цеолитов в медицине / А. М. Пани-чев, Ю. В. Кулаков, А. Н. Гульков // Pacific Medical Journal. 2003, №. 4. -P. 21-24.

83. Пинегин, Б. В. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения / Б. В. Пинегин, А. В. Некрасов, Р. М. Хаитов // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 41-47.

84. Пинегин, Б. В. Нейтрофилы: структура и функция / Б. В. Пинегин, А. Н. Маянский // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 6. - С. 374-382.

85. Пинегин, Б. В. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида / Б. В. Пинегин, Т. М. Андронова// Иммунология. 1998. - Т. 19, № 4. - С. 60-63.

86. Пирс, Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная / Э. Пирс. М. : Мир, 1962.-963 с.

87. Плышевский, В. Д. Эффективность агротехнических и химических мер борьбы с сорняками в посевах ячменя / В. Д. Плышевский, Д. Е. Хохомова // Пути повышения урожайности посевных культур. — 1987, № 18. -С. 55-59.

88. Полетаев, А. Б. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндок-ринная регуляция гомеостаза) / А. Б. Полетаев, С. Г. Морозов, И. Е. Ковалев. М. : Медицина, 2002. - 168 с.

89. Пономарев, А. Мировой рынок пестицидов переживает бум Электронный ресурс. / А. Пономарев // Крестьянские ведомости. 2008. < http://www.agronews.ru/newsshow.php?Nld=48875&Page={Page} > (10.01.2009).

90. Потапнев, М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. - Т. 23, № 4. -С. 237-243.

91. Применение синтетических аналогов эндогенных иммунорегуля-торных пептидов в терапии больных хроническим рецидивирующим фурункулезом / Ю. А. Горностаева и др. // Иммунология. — 2006. Т. 27, № 5. — С. 307-312.

92. Приобретенные иммунодефицитные состояния у крупного рогатого скота в зоне экологического неблагополучия / В. Н. Бочкарев и др. // Ветеринарная патология. — 2003, № 2. С. 8-14.

93. Пшенникова, М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. - № 2. - С. 24-31; № 3. — С. 20-26; № 4 . -С. 21-31.

94. Пшенникова, М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2001. - № 1. - С. 26-31; № 2. - С. 26-30; № 3. -С. 28-32; №4.-С. 28-40.

95. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии: Пер. с англ. / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. М. : Мир, 2006. - 320 с.

96. Ранние морфологические изменения в органах пищеварения при действии пестицидов / Э. А. Турсунов и др. // Морфология. 2008. - Т. 133, №2.-С. 138.

97. Рассоха, Т. А. Функции нейтрофильных гранулоцитов при хроническом токсическом действии героина / Т. А. Рассоха, М. Я. Малахова, Г. А. Ливанов // Эфферентная терапия. 2003. - Т. 9, № 3. - С. 66-68.

98. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. -М. : МедиаСфера, 2002. 312 с.

99. Редькин, Ю. В. Иммунопатогенез травматической болезни / Ю. В. Редькин, Т. Ф. Соколова, В. В. Пастухов. — Омск : Омский гос. ун-т, 1993. — 250 с.

100. Роль диссоциации различных клеточных популяций в развитии цирроза печени при действии пестицидов / Э. А. Турсунов и др. // Морфология. 2008. - Т. 133, №2 .-С. 138-139.

101. Романюха, А. А. Иммунная система : норма и адаптация / А. А. Романюха // Иммунология. 2009. - Т. 30, № 1. - С. 7-13.

102. Рослый, О. Ф. Оценка энтеросорбции свинца полифепаном / О. Ф. Рослый, Т. И. Герасименко, А. А. Федорук // Эфферентная терапия. 2000.Т. 6, №4.-С. 69-71.

103. Рузыбакиев, Р. М. Иммунодефицитные состояния при хронических интоксикациях пестицидами и их коррекция : автореф. дис. . д-ра биол. наук. / Р. М. Рузыбакиев М., 1987. - 34 с.

104. Саратовских, Е. А. Изучение аккумуляции пестицидов в жирной фазе / Е. А. Саратовских, Н. Б. Козлова // Токсикологический вестник. -2008, № 1.-С. 29-33.

105. Сафин А. И. Использование препарата полиоксидоний в комплексной терапии пиелонефрита у детей / А. И. Сафин // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 468-473

106. Свистунов, А. А. О влиянии имунофана на показатели системы иммунитета и эндотоксикоза у больных псориазом / А. А. Свистунов, С. С. Кравченя, А. Л. Бакулев // Казанский медицинский журнал. 2005. - Т. 86, №4.-С. 344-345.

107. Семенова, И. Б. Выявленные в эксперименте нежелательные иммунологические эффекты иммуномодуляторов и способы их преодоления / И. Б. Семенова // Журн. Микробиол. 2008, № 5. - С. 70-75.

108. Сибиряк, С. В. Цитокины как регулятор цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и практические аспекты / С. В. Сибиряк // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 12-22.

109. Симбирцев, А. С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / А. С. Симбирцев // Иммунология. — 2005. Т. 26, № 6.-С. 368-377.

110. Симонепко, В. А. Ультраструктура лимфоцитов периферической крови человека при действии экстремальных факторов / В. А. Симоненко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 1. — С. 19-22.

111. Синтетические пиретроиды : механизм нейротоксического действия, поиск средств лечения острых отравлений / Н. В. Кокшарёва и др. // Современные проблемы токсикологии. 2000. — № 3 — С. 21-25.

112. Слободяник, В. И. Иммуномодуляторы ронколейкин и фоспре-нил при выращивании кроликов / В. И. Слободяник // Кролиководство и звероводство. 2009, № 1. - С. 27-28.

113. Слободяник, В. И. Эффективность применения фоспренила при производстве крольчатины / В. И. Слободяник, С. П. Жуков, М. А. Кустов // Кролиководство и звероводство. 2005, № 5. - С. 7-8.

114. Соколов, М. С. Экологизация защиты растений. / М. С. Соколов, О. А. Монастырский, Э. А. Пикушова. Пущино : ОНТИ ПНЦ РАН, 1994. -С. 462.

115. Сорбенты и их клиническое применение: Пер с англ. / Под ред. К. Джиордано. К. : Выща шк. Головное изд-во, 1989. - 400 с.

116. Сосюкин, А. Е. Современная эфферентная терапия в клинической токсикологии / А. Е. Сосюкин, A. JI. Костюченко, А. Н. Бельских и др. // Эфферентная терапия. 2004. - Т. 10, № 3. - С. 69-75.

117. Софронов, П. В. Лечебно-профилактическое действие бентонита при комбинированном поражении овец кадмием и Т-2 токсином / П. В. Софронов//Ученые зап. КГАВМ. Казань, 2008.-Т. 191.-С. 218-223.

118. Стрельчик, Н. В. Хроническая интоксикация крыс бутоксом и ее влияние на картину крови у потомства / Н. В. Стрельчик // Материалы Всероссийской научно-практической конференции по актуальным проблемам ветеринарии и зоотехнии. Казань, 2002. - С. 121-122.

119. Судаков К. В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы / К. В. Судаков // Иммунология. 2003. — Т. 24, №6.-С. 372-381.

120. Сура, В. В. Клинико-патологические закономерности развития болезней и иммуных комплексов / В. В. Сура и др. // Терапевтический архив. 1980. - T.l 1, N 12. — С. 3-10.

121. Терапевтическая активность энтеросорбентов при экспериментальном токсическом гепатите / А. И. Венгеровский и др. // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 1. - С. 47-50.

122. Тимофеевская, Л. А. Сенсибилизирующая активность пиретрои-дов и особенности их экспериментальной оценки / Л. А. Тимофеевская, Л. Петрова // 1-й Съезд токсикологов России: Тез. докл. М, 1999. - С. 258.

123. Титов, В. Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека / В. Н. Титов // Успехи современной биологии. 2008. - Т. 128, № 5. - С. 435-452.

124. Титов, В. Н. Электрофорез белков сыворотки крови. Методические основы и диагностическое значение / В. Н. Титов, В. А. Амелюшкина. -М. : Оптиум Пресс, 1994. 29 с.

125. Топузов, Э. Т. Отсроченное иммунокорригирующее действие предоперационной энтеро- и колоносорбции у больных раком толстой кишки / Э. Т. Топузов и др. // Эфферентная терапия. — 2003. Т. 9, № 4. - С. 69-72.

126. Турсунов, Э. А. Роль диссоциации различных клеточных популяций в развитии цирроза печени при действии пестицидов / Э. А. Турсунов, и др.//Морфология.-2008. Т. 133, № 2. - С. 138.

127. Тусупбекова, М. М. Морфогенез гломерулопатий у плодов и новорожденных детей / М. М. Тусупбекова // Морфология. 2008. - Т. 133, №2.-С. 139

128. Углицких, А. К. Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта у детей в раннем постагрессивном периоде / А. К. Углицких, И. С. Гадзова, Н. В. Цокова // Анестезиология и реаниматология. — 2005. № 1. — С.66-69.

129. Учайкин, В. Ф. Энтеросорбция эффективный метод этиопатоге-нетической терапии острых кишечных инфекций / В. Ф. Учайкин, А. А. Но-вокшонов, Н. В. Соколова // Детские инфекции. - 2005. - № 3. - С. 39-43.

130. Фомичев, Ю. Влияние хитозана на резистентность и рост телят / Ю. Фомичев, Р. Шайдуллина, Е. Стрекозова и др. // Ветеринария сельскохозяйственных животных. 2008. - № 11. — С. 48-51.

131. Фрейдлин, И. С. Иммунные комплексы и цитокины / И. С. Фрейдлин, С. А. Кузнецов // Медицинская иммунология. 1999. - Т. I, № 1-2.-С. 27-36.

132. Фролов, В. А. Экологическая патофизиология / В. А. Фролов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006, № 4. -С. 2-5.

133. Хаитов, Р. М. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2003. -Т. 24, №4.-С. 196-203.

134. Хаитов, Р. М. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / Р. М. Хаитов, М. В. Пащенко, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2009. - Т. 30, № 1. - С. 66-76.

135. Хаитов, Р. М. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2000. -Т. 21, № 5.-С. 4-7.

136. Хаитов, Р. М. Экологическая иммунология / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, X. И. Истамов. М. : Изд-во ВНИРО, 1995. - 219 с.

137. Халикова, К. Ф. Патулинотоксикоз: распространение, опасность, профилактика / К. Ф. Халикова, А. М. Тремасова // Ветеринарный врач, № 2. -2006.-С. 15-17.

138. Хасина, Э. И. Повышение хитозаном неспецифической резистентности организма при интоксикации липополисахаридом E.coli / Э. И. Хасина, М. И. Сгребнева, В. Н. Давыдова и др. // Эфферентная терапия. -2006.-Т.12,№4.-С. 32-35.

139. Хасина, Э. И. Хитозан и неспецифическая резистентность организма / Э. И. Хасина и др. // Вестник ДВО РАН. 2005. -№1.-С. 62-71.

140. Чава, С. В. Иммунные структуры тонкой кишки при введении в организм иммуномодулятора полиоксидония / С. В. Чава // Морфология. -2008. -Т.133,№2.-С. 148.

141. Чава, С. В. Клеточный состав герминативных центров лимфоид-ных узелков брыжеечных лимфатических узлов в. эксперименте / С. В. Чава //Морфология.-2008.-Т. 133, №2.-С. 148-149.

142. Чикунова, Б. 3. Изучение действия разных сорбентов на состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта / Б. 3. Чикунова, И. Е. Трубицына, П. Б. Новиков // Лечащий врач. 2008. - № 7. — С. 86-87.

143. Шакирова, С. М. Влияние интоксикации гербицидом 2,4-ДА и коррекции Т-активином / С. М. Шакирова, Н. А. Муфазалова, Г. Р. Шакирова // Морфология. 2008. - Т. 133, № 4. с. 102.

144. Шаршембиев, Ж. А. Лимфоидные структуры селезенки после введения полиоксидония / Ж. А. Шаршембиев // Морфология. 2004. -Т. 125, №1. — С. 64-65.

145. Шаршембиев, Ж. А. Особенности строения тимуса при воздействии полиоксидония / Ж. А. Шаршембиев // Морфология. 2004. - Т. 125, №2.-С. 59-61.

146. Шуляк, В. Г. Достижения в области изучения влияния пестицидов на систему кроветворения Электронный ресурс. / В. Г. Шуляк // Сучасш проблеми токсикологи. 2002, № 2. < http://www.medved.kiev.ua/arhivmg/St2002/02l9.htm > (15.02.2009).

147. Энтеросорбент Ноолит. Для физической и психологической реабилитации организма / Ю. И. Бородин и др.. Новосибирск : НИИКиЭЛ СО РАМН. - 2006. - 228 с.

148. Энтеросорбция в терапевтических программах различных заболеваний у детей / Г. В. Римарчук и др. // Альманах клинической медицины. 1999. - Т. 2.-С. 283-292.

149. Ястребова, С. А. Изменение биоаминной клеточной системы тимуса после воздействия Т-активином / С. А. Ястребова, В. Е. Сергеева, И. В. Спирин // Морфология. 2004. - Т. 125, №1. - С. 50-55.

150. Aldridge, W. N. Toxicolody of pyrethroids // Pestic. chem: Hum. Welfare and Environ. Pros.: 5th intern kongr / W. N. Aldridge. Kioto 29 Aug. -4 Sept., 1982. -N3. - P. 485-490.

151. Appel, К. E. Risk assessment of Bundeswehr (German Federal Armed Forces) permethrin-impregnated battle dress uniforms (BDU) / К. E. Appel, U. Gundert-Remya, H. Fischer et al. // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2008. -№211.-P. 88-104.

152. Banerjee, B. D. Immunotoxicity of pesticides: perspectives and trends / B. D. Banerjee, В. C. IConer, A. Ray // Indian J Exp Biol. 1996. - № 34(8). -P. 723-733.

153. Blain, P. G. Aspects of pesticide toxicology / P. G. Blain // Adverse Drug React. And Acute Poison. Rev. 1990. - 9, № 1. - P. 37-68.

154. Diep, I. H. Evaluation of the potential subchronic immunotoxicity of cypermethrin in rat model / Abstr. 5th Int. Conf. Immuno-pharmacol., Tampa, Fla, 2630 may, 1991/1. I I. Diep et al. // Int. J. Immunopharmacol. 1991. - 13, N 6. -P. 771.

155. Digeon, M. Detection of circulating immune complexes by three techniques using polyethylene glycol / M. Digeon, J. F. Bach // Nouv Presse Med. — 1977. № 6(43). - P. 4031-4037.

156. Dransfield, I. Regulation of cell adhesion molecule expression and function associated with neutrophil apoptosis. /1. Dransfield, S. C. Stocks, C. Has-lett // Blood. 1995. - № 85(11). - P. 3264-3273.

157. Eldefrawi, M. E. Effects of enviromental toxicans on nicotinic acethy-choline receptors: action of pyrethroids / M. E. Eldefrawi, M. A. Abbassy, A. T.

158. Eldefrawi // Cellular and molecular neurotoxicology; ed. By T. Narahashi. New York : Raven press, 1984. - P. 177-189.

159. Emara, A. M. Immunotoxicological study of one of the most common over-the-counter pyrethroid insecticide products in Egypt / A. M. Emara, E. I. Draz // Inhal Toxicol. 2007. - 19(12). — P. 997-1009.

160. Enan, E. Deltamethrin-Induced Thymus Atrophy in Male Balb/c Mice / E. Enan // Biochemical Pharmacology. -1996. Vol. 51. - P. 447-454

161. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 123 — Protection of vertebrate animals, 18.111.1986.

162. Garry, V. F. Birth defects, season of conception, and sex of children born to pesticide applicators living in the Red River Valley of Minnesota, USA / V. F. Garry // Environ Health Peispect. 2002. - № 10. - P. 441-449.

163. Girardin, S. E. Peptidoglycan molecular requirements allowing detection by Nodi and Nod2 / S. E. Girardin et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, N43. - P. 41702-41708.

164. Grey, A. J. Mammalian toxicolody of pyrethroids / A. J. Grey, D. M. Soderlund // Insecticides* ed. by D. H. Hutson and T. R. Robert. Chichester: John Wiley and Sons. - 1985. -V. 5. - P. 207-212.

165. Hogan, S. P. Eosinophils: biological properties and role in health and disease / S. P. Hogan // Clin Exp Allergy. 2008. - № 38(5). - P. 709-750.

166. Jones, A. Start clean and stay clean / A. Jones // Grower. 1985. -104(7). - P. 32.

167. Kamel, F. Association of pesticide exposure with neurologic dysfunction and disease / F. Kamel, J. A. Hoppin // Environ Health Paspect. 2000. -№ 112(9).-P. 950-958.

168. Koide, S. S. Chitin-chitosan: properties, benefits and risks / S. S. Ko-ide // Nutr. Res. 1998. - Vol. 18, N 6. - P. 1091 -1101.

169. Loffredo, C. A. Association of transposition of the great arteries in infants with maternal exposures to herbicides and rodenticides / C. A. Loffredo et al. //Am J Epidemiol. -2001. -№ 153.-P. 529-536.

170. Luty, S. Subacute toxicity of orally applied alpha-cypermethrin in Swiss mice / S. Luty et al. // Ann Agric Environ Med. 2000, № 7. - P. 33-41.

171. Luty, S. Toxicity of dermally applied alpha-cypermethrin in rats / S. Luty et al. // Ann Agric Environ Med. 1998, № 5. - P. 109-116.

172. Mikula, J. Immune response of sheep at subchronic intoxication by pyrethroids insecticide supercypermethrine / J. Mikula, I. Pistl, P. Kacmar // Acta vet., Brno. 1992. - 61, -N 1. - P. 57-60.

173. Miller, K. Immunotoxicology / K. Miller // Clin. exp. immunol. -1985. 61, N2. - P. 219-223.

174. Mills, P. K. Cancer in migrant and seasonal hired farm workers / P. K. Mills, J.Dodge, R. Yang//J Agromedicine. 2009. - № 14(2).-P. 185-191.

175. Mills, P. K. Lymphohematopoietic cancers in the United Farm Workers of America (UFW), 1988-2001 / P. K. Mills, R. Yang, D. Riordan // Cancer Causes Control. 2005. - № 16(7). - P. 823-830.

176. Mills, P. K. Prostate cancer risk in California farm workers / P. K. Mills, R. Yang // J Occup Environ Med. 2003. - № 45(3). - P. 249-258.

177. Narahashi, T. Nerve membrane ionic channels as the primary target of pyrethroids / T. Narahashi // Neurotoxicology. 1985. -V. 2, N 6. - P. 3-22.

178. Paz-y-Mino, C. Cytogenetic monitoring in a population occupation-ally exposed to pesticides in Ecuador / C. Paz-y-Mino et al. // Environ Health Perspect. 2002. - № 110. - P. 1077-1080.

179. Prostate cancer as an environmental disease: an ecological study in the French Caribbean islands, Martinique and Guadeloupe / D. Belpomme et al.. Int J Oncol. 2009. -№34(4).-P. 1037-1044.

180. Rakoff-Nahoum, S. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis / S. Rakoff-Nahoum et al. // Cell.- 2004. Vol. 118, N 2. - P. 229-241.

181. Repetto, R. Pesticides and the immune system: The Public Health Risks / R. Repetto, S. S. Baliga // World Resources Institute. 1996. - P. 858.

182. Revathi, K. Effect of bromadiolone on haematology, liver and kidney in Mus musculus / K. Revathi, M. Yogananda // J Environ Biol. 2006. -№27(1).-P. 135-140.

183. Ritter, L. Addressing the linkage between exposure to pesticides and human health effects-research trends and priorities for research / L. Ritter et al. // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2006. - № 9(6). - P. 441-456.

184. Rothenberg, M. E. Eosinophilia / M. E. Rothenberg // N Engl J Med.- 1998.-№338(22).-P. 1592-1600.

185. Rothenberg, M. E. Eotaxin. An essential mediator of eosinophil trafficking into mucosal tissues / M. E. Rothenberg // Am J Respir Cell Mol Biol. -1999.-№21(3).-P. 291-295.

186. Rothenberg, M. E. The eosinophil / M. E. Rothenberg, S. P. Hogan // Annu Rev Immunol. 2006. - № 24. - P. 147-174.

187. Schulz, H. Life-time exposure to dichlorvos affects behaviour of mature rats / H. Schulz, L. Nagymajtenyi, I. Desi // Hum Exp Toxicol. 1995. -№ 14(9).-P. 721-726.

188. Selye, H. Perspectives in stress research / H. Selye // Perspect. Biol. Med. 1959. - Vol. 2, N 4. - P. 403-406.

189. Selye, H. Syndrome produced by diverse nocuous agents / H. Selye // Nature. 1936. - Vol. 138, N 3479. - P. 32.

190. Semenova, I. B. Summing up, weak immunomodulating signals of Tahyna virus and immunomoduiating drags induce immunosuppression in mice / I. B. Semenova et al. // Acta Virol. 1997. - № 4 (2). - P. 97 - 99.

191. Shim, Y. K. Parental exposure to pesticides and childhood brain cancer: U.S. Atlantic coast childhood brain cancer study / Y. K. Shim, S. P. Mlynarek, E. van Wijngaarden // Environ Health Perspect, 2009. - № 117(6). -P. 1002-1006.

192. Spiewak, R. Pesticides as a cause of occupational skin diseases in farmers / R. Spiewak // Ann Agricultur Environ Med. 2000. - № 8. - P. 1-5.

193. Stone, E. A. Beta-adrenoreceptors blocade mimics effects of stress on motor activity in mice / E. A. Stone et al. // Neuropsychopharmacol. 1995. -V. 12.-P. 65-71.

194. Temchenko, O. I. Antioxidants combined with enterosorption in the symptomatic treatment of ovarian cancer / O. I. Temchenko // Lik Sprava. 1999. -№ 5. - P.116-119.

195. Valdez Salas, B. Impact of pesticides use on human health in Mexico: a review / B. Valdez Salas, E. I. Garcia Duran, M. S. Wiener // Rev Environ Health. 2000. - № 15(4). - P. 399-412.

196. Whyte, M. K. Impairment of function in aging neutrophils is associated with apoptosis / M. K. Whyte // J Immunol. 1993. - № 150(11). - P. 51245134.

197. Xie, W. Antioxidant activity of water-soluble chitosan derivates / W. Xie, P. Xu, Q. Lin // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2001. - Vol. 11, N 13. -P. 1699-1701.

198. Yakovlev, M. Y. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: «systemie endotoxinemia», «endotoxin aggression» and «endotoxin insufficiency» / M. Y. Yakovlev // J. Endotoxin Research. -2000. -V6, N2. -P. 217-226.

Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов и возможности их фармакокоррекции у животных

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов и возможности их фармакокоррекции у животных

Оглавление диссертации Герунов, Тарас Владимирович :: 2009 :: Казань

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Герунов, Тарас Владимирович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунотоксические эффекты синтетических пиретроидов и возможности их фармакокоррекции у животных"

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Герунов, Тарас Владимирович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций