Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Фармакология дропиразина

ГОСУДАРСТВЕННАЯ КШЗССЯЯ С0В5ТА УШШСГРОВ СССР ПО ПРОДОВОЛЬСТВИЮ И ЗАКУПКА!.!

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ШВРШРШ ШЛВКШ 1Я1ЭНИ К.И. СКРЯБИНА

На правах рукописи ¿ЛЬ МАСРИ МАИЛУД

«АШКОЛОГ1'.Я ДРОПКРДЭ2Н6.

16.00.04 - вегаринаряэя фармакология о гоязикологиой

Автореферат

•■" лиосаргацни на соискание ученой.степени кандидата ввгеринарних наугс

Москва 1ЭЭО

Работа выполнена в Московской ордена Трудового Красного Знвмеш! ветеринарной академии нмени И.К.Скрябина.

Научный руководигояь - доктор ввгерицаркых наук, ирофоссор, академик ВАСХНИЛ Коэгоэ И.Е. С^лциа аыша оппонен гы:

1. До"гор зегарииариых наук, профоссор Тапанов Г.А.

2. Кандидат биопогичэских наук Баранова B.C. .

Вэцуиап организация - Всесоюзный ордэна Ленина научно-изслодсвагаяьский институт экспэрикенгвпьной ветеринарии яя.Я.Р.Коваленко.

, Ваши га состоится "jZ" I 2>_ 1290 года ■

в " " часов на заседании специализированного соззга Д. 120.36.04 по защите диссертаций на соисканиа ученой оге-пэни доктора наук при Московской ордена Трудового Красного знамени оэяэранарной академии имени К.И.Скрябина (109^72,Косква,ЗЕ.Акадэ«яка Скрябина,23;• юн.377-95-33).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академия. ,

. Автореферат разослан " 7 11 [tf 1920 г.

• Учений секретарь ' ..... • '

спэцкапизированпого совета _______Забалу ое Г.И.

I. Общая характеристика работы

Актуальность г в мы. В. физиог.омчоскси учении й.Я.Ьаллам роль нервной сисгбии г очно определена как ввадван и цлаг^яя во всех физиологических процессах. Детальное изучение нерплс* СИОГ8ИИ показало iочное зиачониа всех ее сосгавнцх часгэй; взаимосвязь л взаимозависимость их. При этом eco больно и бояыав приобретав г аначениа взаимозависимоеia адренергичзскс-. го и холинергячеокого влияний, в частности нвЯрогропиогс а холиноблокируюдаго. Координация согласованного влияния граб?» oooiB0iciByci«ax фармакологических препарагов. 3 определенной степени такого гипа кашле ксшш влияние« обладает дазяо у&е используемый атропин. Еще более вырвхэио влияние пирацегама, амикалона, ацкфена и ряда других «екарсгввшшх веществ. Hoslíí ряд препараюв из олонкнх соединенна карсоновнх киоког (анрс-фен, арпенал, фибромеган и 5р.) оказался более иягарисшш по комплексному■влиянию, но пало пригодный для практики в силу высокой токсичности.

Одтш из пврспакгивкцх 'направлений а разработке &гсй проблемы является создание и изучения новых химических соединений центрального и периферического холтюрегупирупцего влияния. Новы« эгапоа в. совершенствовании таких срэдсгв было cos-даяий препарата, обладающего одновременно холинобвокидошьыи и садйтивныии свойствами - дропирааина.

Из литературного материала следует, что данные по i&ajae-коди.чамике дропирааина немногочисленны-и разноречии«, а влияние дропиразина на сепьскохоаяйоиениих апиошых практически не изучалось.

Имея цевью изучить основные закономерности фарнакодинаиа-ки дропиразина на жавогншс разных видов и на основе этого разработать показания и условия его применения а живатнонодсша мы поставили на разрешение оледущио задачи:

17 Изучить общие закономерноеги влияния дропиразина за •животных разноге вида, пола и-возраста с уча roa их физиологического состояния, а гакко с учетом дозы препарата, nyreít и кратности введения, комбинированного применения с другими *.ар-Маклогичесюшл веаесгваая.

з

2. Установить особенности'влиянии дропиразина на разные физиологические сиогеиы; Наиболее полно выявить фариакодииа- ' кику его влияния на центра льнув нервную.систему (ЦНС), спогену пицоварения к сердечно-сосудистую скотеиу. Изучить вяиянио дропиразина на фармакологическую активность наркотических средств, аналептикоз, агонисгов и антагонистов ецетилхолнна.

3. Дифференцировать особенности влияния препарат во

всэх направлениях от минимальных действующих доз до максимальных переносимых, а гакго токсических и легальных.

Определить показания к практическому применению дропиразина в животноводстве. Дать практические рекомендации но применевио препарата. •

состоит в ioá, что' впррвно изучен новый пролонгированный препарат слоеного влияния, малотоксичный, удобней дал применения' с 'лечебной и профилактической целью. В результате экспериментальных исследований изучена фарыакодина-iíhkq дропйразава в сравнении с препаратами, уже иироко приме -нпемиии в ветеринарии. Изучена особенности действия препарата при длительной и повторной применении и разных способах введения.

Практическая значимость. Разработаны показания для практического применения. Установлены дозы препарата разного влияния: выравнивающие функцию разных органов, изменяющие ео в равной степени, оказывающие позитивное и негативное влияние.

Апробация работы. Работа доложена и одобрена на академических научных конференциях (1987,1988,1989,1990), а танке на Всесоюзной фармакологической конференции (Ташкент) в 1989 г. ' По отдельным разделан диссертации опубликована одна статья.

Объем диссертации. Диссертация написана на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами, рисунками, I? графиками, 19 кинограммами. Список литературы включает 212источников, в roa числе 48 иностранных авторов.

На защит;/ выносится обоснованно общих закономерное гей фприакодпнаники, показаний и условий применения нового фармакологического препарата с учетом вида животных, дозы и кратности применения его.

-

Материалы и ыаго^ы исследований

Работа выполнена в 1937-1990 гг. на кафедра фармакологии Цозковокой ветеринарной академии им.К.И.Скрябина и кафедре ■ фармакологии Альбаоского университета САР.

Исследования проводили на да боря горлах и сеяьокохсзяа-с тве мних. жазо гних. Вое экспаркил яга льше асивогныв бняи кш«ш-чеокк здоровы и находились в одинаковых условиях содержания и . к сражения. цокааагеяп вляпвал дройиразина регистрировали в динамике о-г начала проявления изменений ас полного восогановлэ -ния исходного состояния или гибели животных. Дзйсглие препарата научено з диапазона доз от минимальных до- токсических и легальных {для лаборатории* яавогяшг). Каждая доза испиши не цене о,-'чей на к-5 •'набора юриик животных я 3-5 сепьскохозяйог- . венных. Группы огшгнмх и .конгрольних киерпшх подбирали ло принципу аналогов. Контрольные яивогные находилась в тех »в условиях-со дерганая и корилвняя, .что и.ояатнав, но иа лмесго препарата- вводили изотонический расгзор натрия хлорида в гоа Ев объеие и те» ае способом.

В ворие и при' действии дроляразиаа сосгояняе сиштгнлс а контрольных животных оценивали по показателям: обцае состояние в поведение животных, температура, яуяьо, диханае, реакция на -внешние равдрмшгеля (звук, овег), тактильная а бояеваа чузог-' вягепыкмгь, реакция на кори и воду, секреция ааюнких я посо -вых халаз, исчеогдзяениэ и дафокацня, шшечная лила по оаце -принятый пагодам.

Проведены наследования по выявлении особенностей влияния яропиразяна на основные физиологические оаотекц оргаиизиа:*

I. Центральная нервная систеиа: оэцаа состояние н позади-и на хмотншс;. изменение-чувствительности живо г них к делегат; наркотических средств и а.налапгиков, сорбционная спосоонооть клетокЛКС к нейтральному красному и др. 2. Ззгегагиануи нбрв-'вуо систему: особенности влияния агоннстов и антагониста ацетхокана па фоне аропиравйна. 3. Пмцевадшеяьиув ошпэиу; -влияние на иогорную и фериенговыдеяигельную функции кишечника.• 4. Сердечно-сооуаиогуи систему; 5. 11ор#о логический соотаа и. фериентц крови, б. Матку. 7. Гдаз.

Выявлены такта особенности действия препарата при пов-гарной введении животным.

Для изучения фармакодинамики дропиразина использовано 1320 мышей, 360 крыс, 52 кролика, 22 кошки, 12 овец и 60 гелпт. ,

Данные, полученные в экспериментах, обработаны методами вариационной статистики и вычислением средней арифметической (М), оаибки средне!! арифметической (¡П), доверительного интервала. Достоверность различий сравниваемых величин оценивали по нопарамэгрическоау критерию Уилкоксона-Манна-Уиткина и , критерию Сгьюденга с вычислением Р.

Определение ЕДдо1 и параметров острой токсичности, сравнений активности препарата для животных разных видов и при разных споообах введения проводили.по методу Лигчфинда и Уипкоксона.

Результаты исследований

Б опытах по изучению бзсмпкодинамИкл дропиразина на ди-нотн;,;к разню: видов установлено, что по клиническим явлениям действие дропиразина ложно условно разбить на несколько стадий в зависимости от дозы препарата.. Наиболее типичными для действия мпких.цоз дропиразина являются: незначительное беспокойство, быстро сменяющееся успокоением', умеренное, учаще - • нив дыхания и углубление отдельных вдохов, незначительное учащение сокращений сердца.

С повышением дозы к этим спмптомам присоединились ослаб-г.енио моторной функции пицевари тельного тракта, уменьшение влажности слизистых оболочек. У животных был хороший аппетит, цО'Ззкации у них несколько урежались, а мочео'тделение учаща -лось, атип явлениям предшествовало кратковременное усиленно моторной функция пице верительного тракта. Если препарат наз- . начали-нвачным животным в дозах, не превышающих 1-2 мг/кг, то сокращения рубца усиливались и учащались почти вдвое; перистальтика лучае прослушивалась у всех видов животных; послеаующими опытами на фистульных животных показана кратковременная активизация секреция жедеа кишечника.

В этот период у животных отмечалось учащение дыхания . боа заметных изменений глубины отдельных вдохов и сердечной

б

дея!ааьноо«1. 01 более высоких доз пропираэина, хога и кьошч-члгепыю, но дыхание усаливалось больае, опиояреивкио ¿-'юза -лись серазчнце сокращения. А югорнал.функция язаелвдаоь в • другой направлении, сскрадания руо'ца у квечаих зшошк осга-зались иокниик, но были почга а два раза ре:* е. иор«ркая £?;<к-ций кивечиана всех ощвяоз у хвачнах. кизотншс эанвсяо сова-За-аапа,.но ни а одной случае ¡¡е огмачаяооь агонии.

Ог более высоких аоз наблюдались изменения, очень сходаш •о говько Ч1'0 опасаниыыи. Но'иогорная функция патоварн18яь:Ш1'0 гракга у всех жнвогицх несколько уиеяькалось, зрачки у ягпазг-ннк была расшфоны. Дейсгаае яролиразина продолжалось 20-40 кин (реже 1-1,5 ч), посла чего появлялась некоторая депрессия и сонлиаосгь.

• Дальнейшее увеличение доз пропираэина вызывало все ыш-описанные изменения состояния, но сильнее выр.1кеннио. 3 боиь-. шинстве случаев эги изнензння продолжались. не более 'часа; й голько.иаш) некая «оюркой фикции, ошечадссь 2-5 ч. Корда животных наступала вмражвнкая депрессия, го очень часто омрачался гремор огдвлгяцк групп поперечнололоеагой мускулатура.

Дролиразик и ^ о а ах гокоичеоки х (или близких к ним) кос л а незначительного беспокойства, дляцегосп 3-10 ыин, у жавотнах вызывал сонливость, тремор поперечнополосатой мускулатуры. Движения животных становились кекоордянированкшш, походка шаткой, остановившееся -хэвогиое быстро ложилось, аогорная 'функция киьвчйк'ка ослабевала. Вначале она о'аиа только преризас -той (через насколько перце гальгических волн наступал предолжи-гельныЯ покой), а затем перистальтические ¡¡¡умы сганс ¿ллаоь слабее, ценое про'доламвльншш я, наконец, совсеи исчезали. Полное прекращение пврисгаиьготеоких сокращений ог токсических доз дропнразина -наблюдалось у животных уже черва 15 - 20 мин, а восстановление исходного состоянии не ранызе, чаи чз..-реа 2-5_ч,. ' ,

Вое онисаинив изменения-били значительный«, но не угроаа-ли киани животных. Дыхание было ролнии, хом я более рэзшш, чем обычно; сокращении сердца У разных «ивопшх изменялась а разной направлении, но иознячлтельно.

При'дальнейшем увеличении доз дропиразиня овнич из типичен* сяапюиов токсачоского аоДогвил его следует пра:ша»ь фио-

риппярные подергивания мышц. У копок раньше всего отмечалось . «одергивание ушой, у кроликов - верхной губы, у телят - ш'лц групп и коночностеД.. Зоны фибриллярных подергиваний возрастали с увеличением дозы препарата, и ог больших доз у всех ш -вогяых были судороги, которые специфичны тем, что вначале появлялись сокращения шея, затем задних конечностей, а пасло этого всего туловища.

Кроме указанных симптомов токсического действия дропиразпна, характерным было также расширение зрачков (которое продолжалось в среднем около часа) и полное прекращение актов до- ■ фонации.

Токсические симптомы у животных продолжались ко более 40-60 мин. После этого вся поперечнополосатая мускулатура становилась расслабленной, дыхание углублялось и учащалось, сердечная дептзпьносгь-уснлквапась. Вскоре начинала восстанавливаться ко горная функция предварительного тракта.

Интересно отметить, что восстановление функции рубца во всех случаях происходило через 30-45 мин, а моторной функции кишечника - только через 2-5 ч. При постепенно улучшающемся состоянии токсические симптомы к наруаеиия функции'разных физиологических систем все больга ослабевали, но полное вооста- . ковпенке исходного состояния наступало на раньше, чем через 8-20 ч..

■Если дозы цропиразина увеличивали дагл-м, го все симптомы токсического дейегдаа проявлялись резче, быстрее наступали судороги, и когда они рдолроогранились г,а большую часть туловища, -кивогнио гибли.

На основания проводеагагс сосав до вашх.1 условно можно считать, что основные симптомы, вызываемые дропиразином, и соот-ноиоиие доз дропиразпна, вызывавших различные изменения, раз-зиваются в следующей последовательности: I) минимальные действующие дозы условно приняты за единицу1; 2) учащающие дыхание и сокращающие сердце (2-5); 3) ослабляющие секрецию слюнных желез (6-16,6); 4) понижение'реакции на раздражение. (5,0-20,8); 5) атонию кишечника (12,4-23); 6) дозы, выаывавдиз тремор от-адшшх групп мыщд (11,1-33,3); 7) симптомы общей токсичности (13,5-30); 8) смертельное отравление (18,0-45). Эти данные говорят о том, что дозы дропиразпна, неблагоприятно влияющие,

только а 18-15 раз выше шшимальнах. Поэтому надо учлгцзагь как видовую, гак и индивидуальную чувогвигзлыюом айв о у них.

В отдельной. серил окигоз била изучена острая токсичность дроиираэииа для пя^шок, ицаей, к'рио и кроликов. В результате прогедэншх исследований установлены следующие параметры осг-ро 11 токсичности: для лягузвк - минимальная действующая дога 10 ыг/кг; ивкошшьнпя лераиоспаая доза - 220 иг/кг, ЛД^ = 274 аг/кг; = 350 (331,8-369), в скобках указан доверите пыш» ингервал при Р/. 0,05; ЛДЙ!> а 447 иг/кг. При проведз-нии сравни ?опьво8 оценки острой гоксячнссги «ропиразина для лягуиак, ниве!!, крнс и кроликов уогановпбнс, чго прямые доза-эфАекг для Э1мх «язогяас иожно рассиагриэахь на к параллель -ныв о Р а 0,50. ЛЛ.1-0 дгя лягуяак превышает Л Дед для икаей в . 3,91 раза. ЛД-0 для крыс - в 4,5 раза, для кроликов -в 5,75 раза. Во всех случаях различия сгашяичзоки значни» с Р/,0,03.

Для г;.!иеа - максимальная авоен^оишт «о&а 50 иг/кг, пи . . СО ИТ, - ЙО « .<•■••> в_[т0) аг/кг, ЛЛу,г«115 .¡г/кг,

для криз - максимальная парвносхнан лоза - 50 иг/кг; ЛДТ- - 60,5 иг/кг? .ЛЛсп = 77,5 ( 66,5-90,7); Цщ » йг/кг,-

При сравнен;'« гоксячиаких доз препарата где «{»мл '•'< №й.-»й установлено, чго пря;.:ыэ доза-зф$екга еожно раооиахрллагъ »ыл параллельные, отношение ЛД5д разно 1,15, но зга рцьн.нш сга-гйогическа не достоверна при Р = 0,05.

Для кродиков - ЛДК = 40,5 иг/кг; ЛД50 = 61 (47,6-70,1) иг/кг, = 92 иг/кг; £ = 1щ0 * 1.2Й; 1.''5.

При сра вне ш-;а токсичности дропя'раэика для шлю л, крыо и кроликов установлено, чго прядав доза-эфйкги, «ояучкнаио для этих видов, хавоишк,- можно рассмагривагь каа якраялольнив ■ (Р = 076.5). Л Дед Для кроликов-ивньав, чем для шшй в 1,47 раза (различия статистически 'значима при Р^.0,05), а а о сраввз-яяю с крысам различая сгагаогичэскз не .-уэсгоьерш, хотя ЛД-(-, для хавоадмх эуик видов отличаются а 1,2? раза.

При изучении особвнноогеИ влияния -дропиразииз на >;;:аат..-разного пола установлено, что пролараг на.саацов л сг^ок и'.'ьл

г.

S ;

одинаково.-Не 'выявлено также и особенностей влияния препарата на рног-.ип к половозрелых «квотных.

Изучение влияния дроппразина на животных разных видов показало, что он иааэвдег состояние центральной нервной оп-сюии, вызывает кратковременное беспокойство, а затеи успокоение. 'Наиболее существенно усиливается дыхание, повышается чувствительность к резарахению периферических нервов в первый период, возрастает двигательная активность. Однако такая картина ивиенениП физиологического 'состояния типична для действия только малых доз дроппразина. При увеличении их вое ярче и закономернее проявляется угнетение животных в результате непосредственного действия препарата, рефлекторного епяпния с по-' риферии, или того и другого вместо.

При изучении влияния дроппразина на сорбционку» способность клеток ЦКС установлено, что препарат не одинаково влияет на кяогки разных отделов ЦНС. Наиболее активно он повыгаот сорбаионную способность клеток больанх полушарий головного иоз-га к мозжечка, несколько,слабое это действие проявляется в спинной мозге. С .увеличение!! дозы препарата этот эффект усиливается.

В опытах изучено влияние дроппразина на болевую чувствительность mus10ü и крыс. . , ,

В результате проведенных экспериментов можно заключить, что минимальная действующая доза дроппразина для кшлей 1мг/кг, а для ícpiíc - 0,5 ыг/кг. Максимальная продолжительность сналь-гетического действия дроппразина у крыс и мышей совпадает и составляет G часов. Б го же время ослабление болевой чувствительности, у швей, развивается быстрей, ,чг;н у. крыс.

В опытах rio изучению влияния дроппразина но фармакологическую активность наркотических--средств и аналепгвков установлено, что наркотичосксо действие хлоралгидрата на фоне дропи-раэинп в основном сохраняется, но менее выражено и дольше по ареиона.-Гексонал влиял в основной такие, как и хлоралгидрат, но сильное и дольше, без стадии мнимого возбуждения.Хлороформ и эфир (30) влияли быстрое и продолжительнее, а выход из наркоза ¡Зип без иииаого возбувдояия. Из эпос данных следует, что пролирагии потенцирует действие наркотиков и снижает неблагоприятное влияние их.

Такими же опытами изучено влияние цропиразина на деЛогвир веществ, возбуждающих центральную нервную сисгеау. Существенное влияние дрмиразкн оказал на действие кофеина. Он ускорял и усиливал действие его. При этом влияние было гэм ярче, чем большая доза дрспираэина; вместе с тем он ослаблял и замедляя .токсическое влияние кофеина. Таким не образом дропиразин в небольших дозах (2-5 иг/кг) влиял на действие ксраэола и стрихнина.В средних дозах (10-20 иг/кг) он замедляя действие их.

иного внимания уделено выявлении особенностей влияния яокннергических зсцестл на фоне действия дропиразина. Первые опыты проведены с ареколинсм в дозах от 10 до 60 иг/кг. В ' малых дозах (I иг/кг) дропиразин существенно азаеь-а действие . арекоиша, ослабляя его. С увеличением дозы дропираэина несколько усиливалось действие ореколика на историку пкцоваря пивного грантано значительно снижалась го.чоичпоегь препарата; даже от смертельной позы арекояина (60 иг/кг) все живопшз 'остались нивы. '

Прозерия на фоне дропираашпг впаял слабее и короче,по времени; дозы его, в дзз раза выше смертельных,-нз убили ышзей. . В таких жо направлениях дропиразин влиял и на действие никотина.'

Дашшо о влияния яролирззяка на' действие фармакологических воцесгв с разным механизме:» первичных реакций подгверкдзет периферическое и центральное действие его. Поэтому в раз -них условиях проявляется преимущественно го, которое бельке нарушено предварительно введенным веществом.

Опыты на иззлировенном отрезке кишечника кроликов показа- . пи, что он реагирует на очень небольшие концентрации дропираэина (1:10^). Раньне всего ударенно понижается-гонускишки,в то время как закономерности перистальтических сокращений и нал г- . нитеобразных движений сохраняются. Если препаратом воздействовали на утомленную кишку, го тонус ее не изменялся, оставались такими за перисгальгичеокио сокращения (когда они повышались), ' а маятникообразнке колебания возрастали в несколько раз. Ярче всого гакоо влияние-дрелиразяна проявлялось при концентрации до г-лФ.

В некоторых опытах дропиразин испытывали на кишке, предварительно утомленна;! большой нагрузкой или активизированной поименной концом грацией солей в растворе. Хотя изменения но-

.и .

горной функции кники были значительными и имели разный направления, цропиразин (в концентрациях не более 2:10б) выравнивал но горну в функцию. В'первых опытах он не сникал юнус кишечной стенки (и м¡.в 'несколько повнаал его), маятншсообразнце дли -хояия попивая настолько, что они почти не отличалась от перистальтических. Во вторых опытах он суцественно снижал тонус, в 2-3 раза уменьшал сокращения, несколько увеличивал расслабление и- не влиял заметно ка маятннкообразние- движения.

В больших концентрациях (1:1С'1) дропирааин вызывал холи-политическое влияние - до полного расслабления кишки. В этих . условиях обычные раздражители (арекошш и цр.) не оказывали никакого влияния.

В опытах на иыыах было изучено влияние дропиразина на активность перистальтических движений у .животных. В результате провезенных исследований сило показано, что в дозах,не превышающих 5 иг/кг, дропараэин не влияет ка активность перистальтических двивеннй кишечника мышей. В дозах 10 мг/кг. и более препарат понижал моторику желудочно-кишечного- тракта и тем значительнее,'чем выше была доза препарата/ Так, после вЕаце-ния препарата в дозе 10 мг/кг активность перистальтических движений составила всего 65,1/5 от нормы; в дозе 20 мг/кг -17,2%, а ь_ доза 'iQ.иг/кг - мшь kZJo. ^акнм образом в экспериментах "IWtW^ » (Зияй подтверждены,результаты, полученные ■ в экспериментах па изолированном кишечнике кролика. «■

Было изучено влияние дропиразина на активность ферментов кишечника. Используя фпйтулышх животных, мы провели исследования в интересующих нас направлениях.

.Полученный сок исследовали на активность щелочной (too$q-газы, эаторонннаэц и ляпазм.. Активность фэрменгов определяли во всем гемогенате, a такге 'в плотной части его. Цепочную фос-фагазу определяли по методу Л.С.Фоминой,-С.Я.Михлина,Г.К.С1лы- , гкна (1у52) и частично но Ъ.к.реьь^р и 0.H. lolur£ (1965); активность знгерокиназм определяли по методике Г.К.Шлыгина и ■ А.Ф.Порядкава (19'?3), активность пипаэц по методике Г.К.Е.'яыги-на и Л.С.Фоминой (I9tT3). Активность ферментов определяли в ед/нл.

' 12 >

Дролираэин вызывав существенные изменения секреции ферментов в гонкой отдело кишечника овец.. Первые заметно изменения активности ферментов кишечника были от малых доз дропарээина (i мг/кг). При этом значительно изменялась активность щелочной фоофагазы (+48$) в течение нескольких часов. Активность знтз- . рокиназы увеличивалась до 240-26Ф, примерно в те же сроки, что и фоофагазы, но'узе через 3 ч это влияние- не выхоДило за пределы 60-703. Активность липазы в соке существенно нэ изме- _ нялась, но так как секреция несколько усиливалась (+28^), го можно считать, что активность липазы увеличивалась примерно, ГПЮГ.0.

От препарата в средних дозах (4-5 мг/кг) изменение ферментной активности кишечного сока проявлялось иначе.Активность щеяочяой фосфатазы несколько уменьшалась. В первый день уменьшение было в пределах 30% и продолжалось З-4-ч. Затем эффект уменьшался, и через сутки активность фоофагазы была на 12-14$ ' вайе, чем в норме. -

Активность энтерокиназы уменьшалась на 281-5 .и с нокотори- .. ми колебаниями оставалась- на этом уровне в течение трех суток. На этот же период снижалась активность липазы.

Для более полного'представления о фармакодинаиило дропиразпна' были проведены опыта по вшюнонаю дэйитвип его на сердце холоднокровных и теплокровных ливотных, изолированное и "¿Л.я/'И- », а также■ влияние на сосуды.

Опыты »/ЯА"'^", проведенные на лягушках, показали, что от малых доз дропиразпна было усиление систолических сокращений, слабо изменялся ритм и'диастолические расслабления. Но с повышением дозы препарата, наряду с дальнейшим : усилением систолических сокращений число их 'несколько уменьшалось, а ..в некоторых случаях снижалось и диастолическое расслабление. Исходное состояние восстанавливалось через 2-3 ч и затем меня- . лось неодинаково в зависимости от примененной дозы.

В опытах на изолированном сердцс лягушки показано, что пропиразин в малых дозах несколько тонизировал вегетативную нервную систему, что весьма благоприятно отражалось на работа сердца. Сокращения его становились более выраженными (амплитуда их повышалась на 50-70,5). Незначительно увеличивалось и число сокращений в единицу времени (+10-14^5) •

При увеличении конценграцли цропираз;ш& начинало проявляться угнетающей влияние на сердца, что видно по ослаблению систолических сокращений и урегошт pasua. Наиболее наращенное влияние было через 15-20 иин, а исходное состояние наступало не раньше, чей через час.

При дальнейшей увеличении догц и концентрации аипяигуда ■ сердечных сокращений снижалась на 5Ü-30/Í.

Отмывание дропиразпна во всех случаях вело л восстановлению сердечной деятельности.

Олш?ы показали, что дроииразин влияет однотипно, ио это дайотвпа тем сильнее вцрахоно, чем виие его концентрация. В иалых'количествах отмечена нзкотррая активизация силы сокращений и скорость их, а если концентрация.возрастала, .го пос- • 18П8Ш10 ослабевали вое показатели сердечной деятельности. Бзлзе raro, при высоких концентрациях дроииразин вызывал подкуй остановку сердца.

Значительные и длительные изменения сердечной деятельности сопровождалась не обратимым;! процессами в организме, л поэтому отмывание яда не вело к восстановлению работы органа. .Воссгановлоаае наступало при условии, если действовал дропира-,8ии на больше 20-30 или.

Влияние прояиразика на оооуди изучено в разных направлениях. По методике Вароурга выяснялась реакция- сосудов холоднокровных животных, йсолодоюаыш показали, что от малых концентраций дропиразпна (1:10*>) сосуда общей системы оукивались,и такое влияние продолжалось носколько часов. „При увеличении концентрации препарата вначале уменьшалось сужение сосудов, а дальше наступало расширение их. На этом фоне адреналин оказывал типичное влияние, но сосуды, суженные цропиразином, он', сокращал слабее, чек без наго, а сосуды расширенные сокращал резко.

На сосуды иэолироавнногд уха кполика по Кравкову-Писеи-скоиу др.илириэин также оказал неодинаковое влияние а эавкс'и-иостп от концентрации. Б слабых концентрациях (1:10-3) он су-ази сосуды шз ?.ó--3S/í, а в йопыаих (I:Х0'°) расширял их на 1>-£СК. .

Выявление влияний дропиразпна на глаз проводили на кроликах. Препарат инсгилароваяя в кояъьнкгиву а копцваграцинх от

1:10- по 1,5:10^. В слабых концентрациях не изменял диаметра -зрачка, а первые замагние изменения вызывал в концентрации ' 1:104, Зрачок расширялся на 0,5 мм в продолжение 10-15 мин. При увеличении концентрация препарата эффект увеличивался и удлинялся во времени: от самой большой дозы он увеличивался, на 2,5-3,5 мм в течение 60-В0 мин.

Сопоставление этого влияния с атропином показало', что в соответствующих концентрациях атропин влиял в 2 - 3 раза сильнее и в 5-3 раз продолжительнее. Плагифиллин влинл, при- ' мерно, л той ко степени, что и дропиразин,но несколько доль- ' ше. Слабое влияние цропиразина (0,5-1 мм) легко снималось бо-лоо высокими концентрациями ареколинз, гак же как влияние вреколина снималось солее высокими концентрациями дропирази-нэ. Сильное расширение зрачков дропиразином (3 мм) только на • 20-25?о уменьшалось ареколином, но полностью снималось физо-.сгигмином. ' '

При определении угеральной активности лекарственных ве- . ществ на кафедре фармакологии Ь1Б А и Альбасского университота использовали изолированную' матку крысы -и сельскохозяйственных животных; они значительно чувствительнее к нейро'гропным веществам, чем матка кролика или кокнш (И.К.Хельми, В.В.Куэнецо -ва,1933). Весьма закономерные .изменения работы'матки были от концентрации I:10б. Сразу после применения дропиразина быстро нарастала амплитуда сокращений, усиливались как едва заметные сокращения, так'и'самые крупные, интервалы между сокращениями, а таете соотношения сокращения разной величины. Влияние дро- . пиразина продолжалось около двух часов. • ■ • •

От концентрации 1:10^ матка сначала слабо расслаблялась, а вслед за этим и сокращения стали менее выраженными.3 малых количествах дропиразия повышал тонус матки,'что может иметь значение при удалении продуктов воспаления. Это особенно проявлялось з тех опытах, когда дропираэин применяли при спастическом состоянии катки, вызванном ареколином. Если дропираэи-ном воздействовать на матку, сокращения которой снижены агро-пипом, го он но вызывал существенных изменений.

Все исследователи отмечают, что холпяолигики вызывают некоторое снияоние содержания гемоглобина в крози и увеличение

15 • •

сегментоядерных нойгррфипоз в лейкоцитарном профиле. Учитывая aro в опытах изучалось изменений морфологического состава, крови: содержание гвиох'лобика, количество эритроцитов и лейкоцитов и лейкоцитарная формула, а'также некоторых.-биохимических' показа галей крови - гквкоаа, общего белка, холестерина, количества /YciTit К+, активность АсАТ и АлАТ крови. Опыты проведаны на 20 бачках породы Иаии в возрасте 6-8 месяцев жиеой ыас-оой 170-200 кг. В результата проведении* исследований показано, чго-.дропяразли в дозах 1-20 иг/кг на оказывал влияния на биохшичзскна и морфологические показатели. Препарат в дозах 25-39 иг/кг незначительно повышал в крови содержание гемоглобина и эритроцитов, а такие лейкоцитов. Увеличивалось в крови, содержание гявкоац и ходастариаа, но вае еtu изменения не бани ста тистаческл значкыыли.

Только поело издания препарата в-токсических, дозах через 1-3 часа ошачали достоверные изменения морфологических и биохимических показателей крови. Изменения были в тех ко направ -пениях, но значительно более резко выраженные." Изаеления показателей достигли каксиауаа к 6 часу после введения препарата, ' а исходные показатели восстановились лишь через 24-36 часов.

При повторном введении препарата с .интервалом 12 часов . и менее наблидинась материальная кумуляция. Лииь через 10 часов посла перього введения препарата дропиразин, введенный первоначально, был полностью выведен из организма и ли-.полностью разрушался в результата баогранофэрмащш.

■ При увеличении интервала между введениями до 20-24 часов проявлялось приамкакиа к дрспирааинз, что, иовидпиому, можно. • объяснить евиввикои чувства тельное га холинорецепторов '.к ыоле-куа&и хоппаобнокагора. Чувствительность холинорецепторов вое-, оганавааьаяась через ¡¡S часов.

При иэу.чаиаи особенностей влияния дрониразина при разных . способах введение'било показано, что арячт доаа-зффекгы.полу- . цепкие при вьвцшгл препарата внутрь, подкожно пли виутрибр»-shh8o,moxho рассматривать как иараплапыше (Р ■ 0,05). Соотношение доз дроасразкза при разных способах введения несколько отличается от общепринятых. Так, чтобы получить аналорич -uuíl ».{факт пра введении препарата покксдео, дозу для применения bit/rpf. надо .уиииьиать в 1,41 рази, а при ьнутрибрвшдонои

я ээ до ни и - э 2,33 раза. Чтобы получить тот яз аУмкт при внутркбрвшшшом введении, догу для подковного введения кпдо уменьмть в 1,66 раза.

В и в о д н

Г. Дропиразин - весьма активный холиноблокатор слоаного действии. В малых дозах препарат вызывает у животных нбзначч-гольноо беспокойство, бистро сизнякщоеся успокоением, умеренное учащение дыхания и углубление отдельных вдохов и незначительную тахикардию. С повышением дозы к зги« симптомам присоединяются ослабление моторной функции пищеварительного тракта и сшгаиае секреции желез.

В токсических и субтоксическпх дозах посла незначитоль-иого беспокойства дрспнрагкн вызывает у жавопшх сонливость, затаи тремор отдельных групп поперечнополосатой мускулатурн, мфуаопао координации движений, судороги, полное прекращение ноторики желудочно-киизчного тракта. Токсические симптомы продляются у цизопшх в течение 40-60 минут и сменяются, киоре -таксацией, углубляется дыхание и учащается частота пульса. Моторика желудочно-кишечного тракта постепенно восстаназлиаа-? гол.

В скертельных дозах препарат вызывает более резкие симп-:омц токсического'влияния, вследствие которых животные поги -!ают. '

2. Животные разных видов реагируют на препарат сходно, [аибопее чувствительны к действии дропиразина овцы и телята, уть слабее реагируют кролики, крысы и мыши. Наименее чувства-' ■эльны холоднокровные. На животных разного пола и возраста .ропиразан влияет одинаково.

3. В малых и средних дозах дропиразин существенно повы-аег сорбционную способность клеток коры головного мозга и

о засечка к нейтральному красному и ослабляет болевую чувст'ви-ельность. причом этот эффект усиливается с увеличением дозы репарата.

4. Дропиразин существенно изменяет фармакологическую аи-ивноегь лекарственных средств: является антагонистом холано-кметиков, пролонгирует действие наркотических средств и сии-зет судорожную активность аналепгаков.

5. Дропиразин в палых дозах-назначшально поыиаог активность кишечных ферментов: энтарокиназц, щелочной фоофатазц и липазы, а в средних и больших дозах существенно снижает ее и геи значительнее, чем выше доза препарата. . •

6. При повторной введении препарата с интервалом иенае 12 часов возможно развитие материальной кумуляции.

I.

П ра кгич аскне п ре ц локе ния

Дропиразин в дозах 0,5-5 иг/кг целесообразно применять как спазмолитик при коликах и других патологических состоя' ниях у животных, сопровождающихся повышением тонуса гладких ышц. . .

Учитывая, что дропиразин влияет иягче и менее продогыи-тельно по сравнению с атропином, его иоано применять в концентрации 0,1-0,5% в офтальмологии для обследования глазного дна и предупреждения опаек радужной оболочки.

Дропиразин в дозе 1-5 иг/кг целесообразно применять для праиздикации перед наркозом для пролонгирования действия наркотических средств и предупреждения отрицательного рефлекторного влияния ингаляционных наркотических средств.

Антагонизм цропнрааина с холнношшетикаьш цалосообразцо использовать в терапии отравлений ФОС и другими холиноыпиатп-каии. ■ •

Подписано в печать 23.II.90г. Заказ 629 _Фогт;ат €Лг90/16 Тигед Т'П___

Москш. Типография ВЛСХШ