Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Экспериментальная и клиническая фармакология препаратов на основе циминаля

ДИССЕРТАЦИЯ
Экспериментальная и клиническая фармакология препаратов на основе циминаля - диссертация, тема по ветеринарии
АВТОРЕФЕРАТ
Экспериментальная и клиническая фармакология препаратов на основе циминаля - тема автореферата по ветеринарии
Косенко, Юрий Михайлович Воронеж 2009 г.
Ученая степень
доктора биологических наук
ВАК РФ
16.00.04
 
 

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Экспериментальная и клиническая фармакология препаратов на основе циминаля

003484480

На правах рукописи

КОСЕНКО ЮРИИ МИХАИЛОВИЧ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ЦИМИНАЛЯ

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией 03.00.04-биохимия

2 6 НОЯ 2009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Воронеж - 2009

003484480

Работа выполнена в отделе клинической биохимии ГНУ Всероссийский научно-исследовательский ветеринарный институт патологии, фармакологии и терапии РАСХН.

Научные консультанты: доктор ветеринарных наук, профессор

Шабунин Сергей Викторович доктор биологических наук Востроилова Галина Анатольевна

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор

биологических наук, профессор Бузлама Виталий Соломонович доктор ветеринарных наук, профессор Мерзленко Ольга Валерьевна доктор биологических наук, профессор Шапошников Андрей Александрович

Ведущая организация: ФГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины

Защита состоится «/У» декабря 2009 года в /О часов на заседании диссертационного совета ДМ 006.004.01 при Всероссийском научно-исследовательском ветеринарном институте патологии, фармакологии и терапии РАСХН (394087, г. Воронеж, ул. Ломоносова, 1146).

Автореферат разослан «/$> 0О^г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВНИВИПФиТ.

Ученый секретарь

диссертационного совета, к.биол.н., доцент ( —- Т.Н. Ермакова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Снижение эффективности химиотерапии и хими-опрофилактики, наблюдаемое в различных областях инфекционной патологии человека и животных, объясняется, прежде всего, селекцией лекарственно-устойчивых, полирезистентных форм возбудителей, обусловленной более чем полувековым применением антибиотиков, нарастающими явлениями иммунодепрессии и иммунодефицитов у восприимчивых организмов (Г.И. Истомина с соавт., 1990; A.A. Адарченко с соавт., 1991; A.A. Буяков, 1993; Ю.Н. Федоров с соавт., 1996; А.Г. Шахов с соавт., 2000, 2003; JI.E. Боярин-цев, 2003). Сложившаяся ситуация усугубляется резко возросшей ролью ассоциированных инфекций, L-трансформацией многих видов бактерий, отсутствием средств и методов иммунопрофилактики и иммунотерапии при ряде заболеваний (В.А.Мищенко с соавт., 2002; О.П. Татарчук., 2004; О.В. Распутина, 2007). Следствием этого стало преобладание в этологии многих болезней более устойчивых форм и видов возбудителей (H.A. Шкиль с соавт., 2003; Ю.Г. Попов, 2004; Г.Н. Кузьмин, 2006; А.Г. Шахов, 2008).

Развивающиеся патологические процессы характеризуются нарушением обмена веществ, снижением локального и общего иммунного статуса животных, активацией свободнорадикальных механизмов и перекисного окисления липидов, развитием интоксикационных процессов (А.Г. Нежданов, 2005; Н.И. Полянцев с соавт., 2006; М.И. Редкий с соавт., 2008).

Актуальность проблемы терапии инфекционных болезней, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, не вызывает сомнения. Возможными путями решения этой проблемы может явиться либо синтез новых антибактериальных средств, либо оптимизация применения уже имеющихся препаратов. Обусловленным является поиск новых фармакологических субстанций, обладающих антимикробными свойствами широкого спектра действия против микроорганизмов с минимальными побочными эффектами и выгодными токсикогенными характеристиками. Кроме этого лекарственные средства необходимо разрабатывать с учетом механизмов патогенеза болезни. Компоненты препарата должны сочетать многосторонний фармакологический эффект и этиопатогенетичсскую направленность.

Относительно новым и перспективным направлением в разработке новых препаратов для терапии инфекционных болезней являются препараты неантибиотической природы, как, например, соли четвертичных аммониевых соединений, гуанидиновой кислоты и др. (В.И. Стручков с соавт., 1991; М.И. Кузин, 1990; М.М. Астраханова, 1997; С.Ф. Антонов, 1999; К.В. Алексеев с соавт., 2000; В.В. Бобкин, 1999; А.Г. Миляновский, 2000; Ю.Г. Попов, 2003; D.R. Harris, 1994).

Несмотря на значительные успехи ветеринарной фармации, выбор субстанций с указанными свойствами ограничен, а их применение не обеспечивает должный лечебно-профилактический эффект.

Указанными свойствами, в частности, обладает циминаль - пара-нитро-а-хлоркоричный альдегид, используемый в медицине в составе препаратов цимезоль и цидипол для лечения и профилактики гнойных осложнений при

повреждении мягких тканей, для профилактики и лечения болезней мочеполовых путей, вызванных трепонемами, гонококками, трихомонадами. В ветеринарии указанная субстанция имеет ограниченное применение (М.Д. Маш-ковский, 1994-2008).

В тоже время производители сельскохозяйственной продукции, использующие в соответствии со своим технологическим регламентом антибиотики, пестициды и стимуляторы роста, должны гарантировать безопасность продукции для здоровья человека. Для этого остаточное содержание этих потенциально опасных химических соединений в готовой продукции должно быть ниже предельно допустимых уровней, определенных законодательством.

Разработка и утверждение гигиенических критериев для лекарственных веществ, применяемых в ветеринарной практике, должно сопровождаться разработкой соответствующей правовой базы для обеспечения контроля за качеством продукции животноводства. Контроль за остаточными количествами действующих веществ в продуктах животноводства является специфической задачей ветеринарной службы, требующей для своего решения значительных материальных затрат и высококвалифицированных кадров (О.И. Кальницкая, 2005; I.Я. Коцюмбас с соавт., 2007).

Новый технологический подход расширяет перечень лекарственных препаратов с использованием в качестве исходного сырья циминаля (пара-нитро-а-хлоркоричного альдегида). Однако практически нет сведений по экспериментальной и клинической фармакологии препаратов, получаемых с использованием циминаля и эффективности применения таких препаратов в ветеринарной медицине.

С учетом выше изложенного, были определены направленность исследований, их методическое и материальное обеспечение, объем, разнообразие, широта и глубина экспериментальных разработок и клинической апробации новых препаратов.

Цель п задачи исследований. Разработать, провести экспериментальную оценку и клинико-биохимическое изучение препаратов на основе циминаля. Сформулировать теоретические и методологические принципы получения ветеринарных лекарственных средств на основе циминаля и внедрить их в ветеринарную практику

В соответствии с поставленной целью решены следующие задачи:

- научно обосновать необходимость применения субстанции циминаль в различных областях ветеринарии;

- разработать новые химиотерапевтические средства на основе циминаля;

- дать фармако-токсикологическую характеристику разработанных препаратов;

- обосновать безопасность применения препаратов циминаля;

- разработать показания к применению новых препаратов и провести их клинические испытания;

- подготовить нормативно-техническую документацию на новые препараты.

Научная новизна. Теоретически и экспериментально обоснованно использование циминаля в качестве субстанции для разработки новых ветеринарных лекарственных средств. Изучены фармакологические свойства и определены параметры токсичности циминаля. Установлено, что субстанция относится к IV классу опасности, имеет слабо выраженные кумулятивные свойства, эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное, раздражающее и аллергенное действия отсутствуют.

Впервые на основе циминаля разработан ряд лекарственных форм, представляющих собой сложные многокомпонентные системы, состоящие из активных и дополнительных ингредиентов, обеспечивающих, в совокупности, высокую терапевтическую эффективность и изучены основные фармако-токсикологические свойства разработанных лекарственных средств. Установлено, что новые препараты относятся к малотоксичным соединениям, не обладают кумулятивным эффектом, аллергенными и сенсибилизирующими свойствами, не оказывают отрицательного влияния на воспроизводительную функцию животных.

Показано, что препараты циминаля при применении их больным животным оказывают нормализующее влияние на морфологические и иммунологические показатели крови, интенсивность течения процессов свободноради-кального окисления липидов, состояние антиоксидантной системы и иммунного статуса.

Даны фармакокинетические характеристики и оценено влияние разработанных лекарственных средств на морфологические и биохимические показатели крови, неспецифическую резистентность организма животных. Научно аргументировано, экспериментально и клинически доказана перспективность использования этих препаратов в ветеринарной медицине. Разработаны максимально допустимые уровни содержания циминаля в продукции животного происхождения и определены сроки ожидания. Научная новизна исследований подтверждена патентом.

Практическая значимость н реализация результатов исследований. Обоснована перспективность использования циминаля в качестве субстанции. На основании результатов исследований разработаны технические условия и ТР, регламентирующие технологический процесс производства препаратов: циминаль (ТУ У «24.4.31293151.035-03); палочки внутриматочные с цимина-лем (ТУ У 24.4-31293151-042-2004); цидисепт раствор для инъекций (ТУ У 24.4.31293151.041:2005); цидисепт-аэро (ТУ У 24.4.31293151.029:2005) и ци-дисепт-гель (ТУ У 24.4.31293151.030:2005, СТО 10590965-0004-2006). Департаментом ветеринарной медицины Министерства аграрной политики Украины утверждены временное наставление по применению - циминаля и палочек внутриматочных с циминалем (протокол № 8 от 1.09.2003). Департаментом ветеринарной медицины Министерства аграрной политики Украины зарегистрированы препараты - цидисепт раствор для инъекций (№ 1863-02-672-06 от 31.05.2006.), цидисепт-аэро (№ 2033-02-719-06 от 06.10.2006) и цидисепт-

гель (№ 1743-02-640-06 от 04.05.2006). Инструкция по применению цидисепт-геля, утверждена заместителем руководителя Россельхознадзора РФ за № ПВР-2-1.6/01688 от 11.12. 2006 г.

Широкие производственные испытания цидисепта-о разрешены Главным государственным ветеринарным инспектором Воронежской области (Временное наставление на цидисепт-о от 11.01.2005). Нормативно-техническая документация на препарат цидисепт-о представлена на регистрацию в Федеральную службу ветеринарного и фитосанитарного надзора РФ.

Материалы диссертации вошли в Методические рекомендации: «Токсикологический контроль кормов и кормовых добавок» (Львов, 1999), «Установление мутагенности средств защиты животных» (Киев, 2003) и Отраслевой стандарт Украины. «Препараты ветеринарные. Методы изучения безвредности» (Киев, 2003).

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на заседаниях Ветфармсовета Украины (Львов, 2003, 2006); методической комиссии ФГУ «Всероссийский государственный центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» (Москва, протокол №1 от 25.01.2006 года); международных научно-практических конференциях «Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных» (Воронеж, 2004); «Актуальные проблемы болезней органов размножения и молочной железы у животных» (Воронеж, 2005); «Актуальные проблемы токсикологии. Безопасность жизнедеятельности людей» (Киев, 2005); международной научно-производственной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Авророва А.А.(Воронеж, 2006); междунар. науч.- практ. конф., посвящ. 65-летию Ульяновской ГСХА (Ульяновск, 2008); «Актуальные проблемы ветеринарной медицины» (Курск, 2008); «Современное состояние и перспективы исследований по инфекционной и протозойной патологии животных, рыб и пчел» (Москва, 2008); «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных» (Воронеж, 2009), II международном конгрессе специалистов ветеринарной медицины (Киев, 2004), VI Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 2005) и V национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 1999), на 1 съезде фармакологов России (Воронеж, 2007).

Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 40 статьях, опубликованных в различных изданиях, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ («Ветеринария и кормление», «Ветеринария», «Ветеринарный врач», «Аграрный вестник Урала»), 2 Методических рекомендациях, 1 Отраслевом стандарте Украины, 1 монографии.

Основные положения, выносимые на защиту.

- теоретическое и экспериментальное обоснование использования субстанции циминаль в составе новых ветеринарных лекарственных средств;

- разработка новых химиотерапевтических средств на основе циминаля;

- фармако-токсикологические свойства циминаля и лекарственных средств на его основе;

- влияние разработанных препаратов на клиническое состояние, морфологические и биохимические показатели крови и неспецифическую резистентность организма больных животных, полученных на основе циминаля;

- изучение остаточных количеств препаратов на основе циминаля в продуктах животноводства и установление периодов их выведения;

- эффективность применения ветеринарных лекарственных средств на основе циминаля в клинической практике.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 330 страницах и включает введение, обзор литературы, материал, объем и методы исследований, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, предложения, список литературы и приложения. Диссертационная работа проиллюстрирована 86 таблицами и 46 рисунками. Список литературы включает 510 источников, в том числе 154 на иностранных языках.

2. МАТЕРИАЛ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнена в 1995-2008 г.г. в отделе клинической биохимии ГНУ Всероссийский научно-исследовательский ветеринарный институт патологии, фармакологии и терапии РАСХН в соответствии с планом научно-исследовательских работ по заданию 08.04.01. «Разработать методы ранней диагностики, эффективные средства и способы профилактики и лечения массовых незаразных и вызываемых условно-патогенными микроорганизмами заболеваний у молодняка высокопродуктивных животных» (№ гос. per. 15070.3666026906.06.8.001.2), программа фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса Российской Федерации Россельхозакадемии на 2001-2005 и 2006-2010 г.г.

В проведении ряда исследований принимали участие сотрудники ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии Л.В. Ческидова, A.B. Тополь-ницкая, М.Ю. Нижегородов, A.A. Михайлов, А.Л. Индюков, А.Г. Шахов, Ю.Н. Бригадиров, Л.Ю. Сашнина, С.М. Сулейманов, В.И. Шушлебин, Ю.Н. Алёхин, сотрудники «Зооветеринарного центра» Курило Н.Ф., Гребенщиков В.Е., Галкин A.B. и другие, которым автор выражает искреннюю признательность за оказанную помощь и плодотворное сотрудничество.

Лабораторные и опытные образцы препаратов на основе циминаля изготовлены в ГНУ ВНИВИПФиТ Россельхозакадемии и «Зооветеринарном центре»(г.Харькова, Украина).

Экспериментальные и научно-производственные опыты проведены в соответствие с требованиями к врачебно-биологическому эксперименту по подбору аналогов, постановке контроля, соблюдению одинаковых условий кормления и содержания животных в период проведения работы и учета результатов (Фролов И.Т., 1965). Перед экспериментом животные выдерживались в течение 2 недель в карантинных условиях на стандартном пищевом рационе (И.П. Западнюк с соавт., 1983). Для опыта животных брали в эксперимент после внутригрупповой адаптации. Доступ к воде и корму был свободным, световой режим естественным.

В проведении экспериментальных и научно-производственных работ использовали: самцов и самок мышей белых беспородных и линейных СВА с массой тела 20,0±3,0 г (п=3500); самцов и самок белых крыс беспородных и линии Wistar с массой тела 180,0±25,0 г (п=750); 4 - морские свинки (п=340); кроликов разного пола породы шиншилла с массой тела от 1,1 до 2,5 кг (п=120); телят черно-пестрой породы (п=180); коров симментальской породы (п=100); свиней крупной белой породы и помесей разного возраста и пола (п=800); 8 - цыплят-бройлеров кросса Арбор Айкерс (п>60000). Подробнее схемы опытов и дозировки препаратов представлены в соответствующих разделах диссертации.

Острую и хроническую токсичность оценивали в соответствии с «Методическими указаниями по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве», утвержденными ГУВ СССР (1991), аллергенную в соответствии с «Методическими рекомендациями по оценке аллергенных свойств фармакологических средств» (1988), эмбриоток-сическую и тератогенную активность в соответствии с «Методическими рекомендациями по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств» (1997), мутагенную активность препаратов оценивали в соответствии с «Методическими рекомендациями по оценке мутагенности новых лекарственных средств»(1994) и иммунотоксические свойства в соответствии с «Методическими рекомендациями по изучению имму-номодулирующих свойств фармакологических средств» (1992).

Изучение антимикробной активности циминаля и препаратов на его основе в опытах in vitro проводились методом серийных разведений (Антонов В.И. с соавт., 1986; Ковалев В.Ф. с соавт., 1988; Сидоров М.А. с соавт., 1995). В качестве тест-культур использовали референтные и полевые (патогенные) штаммы микроорганизмов - возбудителей желудочно-кишечных и респираторных болезней телят и поросят, типированных по морфологическим, тинкториальным, культуральным, биохимическим и серологическим свойствам.

Минимальную бактериостатическую концентрацию (МБсК) изучаемых препаратов определяли методом серийных разведений в мясо-пептонном бульоне (МПБ); минимальную бактерицидную концентрацию (МБцК) - путем высева из пробирок с прозрачной средой на плотные питательные среды (МПА), не содержащие препарат. В качестве жидкой питательной среды применяли мясо-пептонный бульон. При определении чувствительности стрептококков к среде добавляли 1% глюкозы. Содержание микробных клеток в одном мл среды составляло 500 тысяч. Посевы инкубировали при 37°С в течение 18-24 часов. По истечении срока инкубации учитывали результат.

Изучение острой токсичности препаратов проводили общепринятыми методами (М.П. Беленький, 1963; И.В. Саноцкий, 1970; О.Н. Елизарова, 1971) на белых мышах и белых крысах. Препараты применяли внутрь, внутримышечно, подкожно. Группы животных формировали по принципу парных аналогов по массе тела, развития и клинического состояния. Перед началом опытов животных выдерживали на карантине в течение 12 дней, а перед

введением препарата не кормили в течение 12 часов. После введения препаратов за опытными животными вели непрерывное наблюдение на протяжении первого дня. В последующем состояние животных отмечали дважды в сутки в течение 14 дней. Регистрировали общий статус и поведение животных, состояние нервно-мышечных и вегетативных функций, шерстного покрова, поедание корма, потребление воды и времени наступления токсикоза и гибели. Среднелетальную дозу - LD50 - определяли аналитическим способом Спирмена-Кербера (Лакин Г.Ф., 1990) и с помощью пробит-анализа с использованием прикладной программы «Статистика +2003». Величины LD16 и LDg4 препаратов для белых мышей и белых крыс определяли графически на основании соответствующих пробитов и доз в мг/кг массы тела, показатель ошибки средней дозы эффекта - SLD50 - аналитически и графически.

Хроническую токсичность препаратов на основе циминаля изучали на белых крысах и мышах при длительном накожном, парентеральном и аэрозольном введении. Общетоксическое действие препарата оценивали по динамике массы тела животных при взвешивании 1 раз в неделю, гематологическим показателям крови и состоянию системы гемостаза - при исследовании крови у крыс 1 раз в 10 дней и через неделю восстановительного периода. Для исследования внутренних органов животных (тимус, печень, почки, легкие, сердце, селезенка, надпочечники) часть грызунов из каждой группы подвергали эвтаназии в те же сроки исследования (В.М. Гацура, 1974).

Вегетативный статус оценивали по состоянию слизистых, шерстного покрова, ширины глазных щелей, наличию саливации, диареи, опрятности животных.

Для выявления возможного токсического действия препарата на организм животных на 10, 20 и 30 сутки от начала опыта на 10 мышах каждой группы проводили определение детоксицирующей функции печени с помощью гексеналовой пробы (C.B. Сперанский, 1980). Гексенал вводили внут-рибрюшинно в дозе 60,0 мг/кг массы тела в виде 0,2% водного раствора. Тест проводили в условиях тишины и теплового комфорта (23°С). Эффект гексе-нала оценивали по длительности утраты гравитационного рефлекса (бокового положения головы). В эти же сроки на других 10 мышах каждой группы изучали общекомпенсаторные реакции организма с помощью функциональной пробы плаванием (В.И. Гацура, 1974).

Влияние препаратов на моторно-эвакуаторные функции желудка и кишечника изучали на самцах белых крыс (160-210 г) - по 6 крыс на группу. Во всех экспериментах препараты вводили животным внутрижелудочно за 1 час до постановки тестов. Контрольным животным вводили физиологический раствор (B.C. Бузлама с соавт., 2007).

Тест на эвакуаторную функцию желудка проводили на крысах-самцах методом Brodie. Для этого крысам после 18-часового голодания (с исключением копрафагии) в желудок вводили по 1 мл 35% суспензии сульфата бария на 15% водном растворе ПВП. Через 18 минут после введения индикатора животных умерщвляли, извлекали желудок, его содержимое смывали на предварительно взвешенный фильтр и после высушивания его до постоянного веса

определяли массу остатка. По разнице между введенным количеством индикатора и остатком оценивали моторно-эвакуаторную функцию желудка.

Тест проводили по той же методике. Индикатор вводили внутрь в дозе 1мл. Убой животных проводили через 18 минут после введения индикатора. Извлекали кишечник. Измеряли расстояние от пилоруса до переднего фронта индикатора и длину всего кишечника. Величину транзита определяли по процентному соотношению первой длины ко второй. Кроме этого взвешивали содержимое слепой и толстой кишок.

Раздражающее действие изученных препаратов на кожу изучали в опытах на кроликах. Площадь нанесения составляла для кроликов 80-82 см2 (5% от общей поверхности тела животных). За два дня до эксперимента тщательно выстригали шерсть на спине, избегая механических повреждений кожных покровов. Экспозиция препаратов составляла 4 часа, после чего кожу аккуратно протирали ватным тампоном, смоченным дистиллированной водой. Реакцию кожи на воздействие препаратов оценивали через 1 и 16 часов после однократного нанесения.

Учитывали функциональные нарушения кожи, характеризующиеся появлением различной степени выраженности эритемы, отека, трещин, изъязвлений, изменением температуры. Оценку раздражающего действия препарата проводили по балльной системе.

Для изучения влияния циминаля и препаратов на его основе на глаз кролика в конъюнктивальный мешок левого глаза закапывали пипеткой по 2 капли подогретого до 37°С препарата. Правый глаз у кроликов служил контролем, на него препарат не наносили.

Через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 часов после инсталляции препаратов учитывали клиническое состояние организма животных (температуру тела, частоту пульса, количество дыхательных движений), а также изменение кровенаполнения конъюнктивы, наличие лакримации и выделений, состояние роговицы и век.

Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия проведено по методике А.П. Шицковой с соавт. (1977) на самках белых крыс массой 220,0+20,0 г. Фазу полового цикла устанавливали путем исследования вагинального содержимого. Первым днем беременности считали день обнаружения спермиев после подсадки самцов к самкам. На 19-20 день беременности оценивали состояние матки, плацент и плодов, подсчитывали количество желтых тел беременности, оценивали равномерность расположения плодов в рогах матки. Раннюю и позднюю резорбцию, общую эмбриональную смертность, выживаемость подсчитывали по формулам, предложенным A.M. Ма-лашенко и И.К. Егоровым (1977). В целях выявления патологии внутренних органов эмбрионов материал фиксировали в жидкости Боуэна и 70° спирте. Аномалии скелета выявляли по методу Даусона (1984). Критериями оценки эмбриотоксического и тератогенного действия препарата служили показатели гибели зародышей на пред- и постимплантационных стадиях развития (эм-бриотоксический эффект), наличие аномалий развития внутренних органов и скелета (тератогенный эффект), уровень плодовитости, масса зародышей.

Исследование аллергенных свойств препаратов проводили путем постановки кожных реакций, конъюнктивальной пробы у сенсибилизированных морских свинок-аналогов массой тела 270-310 г, обоего пола, белого цвета или имеющих крупные белые пятна на боках туловища, а также путем постановки реакции дегрануляции тучных клеток (РДТК), используя белых крыс в соответствии с Методическими рекомендациями, разработанными в НИИ медицины труда АМН РФ по единой схеме постановки токсикоаллерги-ческих экспериментов.

Влияние препаратов на качество мясопродуктов проведено с использованием слепого метода по 9-ти бальной шкале для органолептической оценки качества вареного мяса и бульона разработанного ВНИИМП (1985).

Репаративные свойства препаратов изучены на моделях лоскутных кожных ран и ожогов. Нанесение ожоговой травмы, взятие биологического материала от экспериментальных животных проводили в соответствии с существующими требованиями проведения экспериментов на животных. Исследования проводили на белых беспородных крысах массой от 180 до 200 г. Для воспроизведения лоскутной раны на боковой поверхности тела крысы удалялся шёрстный покров и участок кожи площадью 10x10 мм2.

Два дозированных симметричных ожога ША степени площадью по 300 мм2 наносили под хлороформным ингаляционным наркозом на обе стороны предварительно выбритой заднебоковой части тела с помощью специального приспособления при I =100°С в течении 10 секунд. Общая площадь ожогов при этом составляла около 5% поверхности тела. Спустя 5, 10, 15, 20, 25, 30 дней рассчитывают индекс заживления раны (ожога).

Физическую нагрузку создавали методом плавания мышей в обезвоз-душенной водопроводной воде при 20°С. Мышам на корень хвоста закрепляли груз в 5 % от массы тела. Учитывали продолжительность плавания до полного утомления. Не допуская гибели, мышей извлекали из воды, высушивали, отогревали и при необходимости использовали для повторных нагрузок.

С целью характеристики общего состояния животных при проведении модельных опытов общепринятыми методами, описанными в соответствующих руководствах (В.Г. Предтеченский, 1964; И.П. Кондрахин с соавт., 1983; И.М. Карпуть, 1986) в крови определяли количество эритроцитов (1012/л); гемоглобина (г/л); СОЭ (мм/ч); лейкоцитов (10%); тромбоцитов (10%); концентрацию мочевины (мМ/л), фосфора (мМ/л), холестерина (мМ/л), глюкозы (мМ/л), креатинина (мМ/л), кальция (мМ/л), активность аспартат- и алани-наминотрасфераз (Ед/л), щелочной фосфатазы (Ед/л) и у-глутамилтрансферазы (Ед/л) - на биохимическом анализаторе «НкасЫ-902»; концентрацию общего белка (г/л), липидов (г/л) и билирубина (мкМ/л) наборами фирмы «Витал» (Санкт-Петербург); (3-липопротеидов (мг%) турбоди-метрическим методом (М. Ледвина, 1960); белковые фракции электрофорезом на агарозе (Ю.Б. Филиппович с соавт., 1975); содержание каротина и витамина А в яйце (Л.И. Войтов с соавт., 1989). Определение содержания средних молекул, сорбционную способность эритроцитов проводили по Ю.Н. Алехину и др. (2000-2007).

Характеристику системы пероксидное окисление липидов - антиокси-дантная защита (ПОЛ-АОЗ) у животных проводили по показателям: содержание в крови конъюгированных диенов (D233 /мг липидов) и кетодиенов (D278 /мг липидов) определяли спектрофотометрически в гептановой фазе ли-пидного экстракта крови, содержание (мкМ/л) малонового диальдегида - по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (B.C. Бузлама с соавт., 1997); содержание в сыворотке крови флуоресцирующих оснований Шиффа в усл.ед./мл сыворотки на спектроколориметре «Спекол-10» с флуоресцентной приставкой при длине волны возбуждения 365 нм и испускания - 435-440 нм. За 1 условную единицу принимали интенсивность флуоресценции раствора хинин-сульфата с концентрацией 1 мкг/мл в 0,1 Н серной кислоте (W.R. Bidlack, A.L. Tappel, 1973; V.G. Malshet, A.L. Tappel, 1973); содержание в сыворотке крови витамина Е в мкМ/л (Р.Ш. Кисилевич, С.И. Скварко, 1972). Для повышения чувствительности метода вместо 2,2-дипиридила использовали батофенантролин (I.D. Desai, F.E. Martinez, 1986); активность глутати-онпероксидазы (К.Ф. 1.11.1.9.) в крови с использованием в качестве субстрата гидроперекиси изопропилбензола (Г.О. Крутикова, И.М. Штутман, 1976). Активность фермента выражали в мМ восстановленного глутатиона/л.мин; активность глутатионредуктазы (К.Ф. 1.6.4.2.) в крови в мМ окисленного глутатиона/л.мин; (Г.О. Крутикова, И.М. Штутман, 1976); активность ката-лазы по способности перекиси водорода образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс с максимумом поглощения при 410 нм (М.А. Королюк, 1988).

Для характеристики состояния гуморального звена неспецифической иммунологической резистентности организма определяли: бактерицидную активность (%) сыворотки крови (О.В. Смирнова, Т.А. Кузьмина, 1966); ли-зоцимную активность (мкг/мл) сыворотки крови (О.В. Бухарин, Н.В. Васильев, 1974); комплементарную активность (% гемолиза) сыворотки крови (Г.Ф. Вагнер, 1966); содержание суммарных иммуноглобулинов (отн.ед.) в сыворотке крови с помощью цинк-сульфатного теста (М.А. Воловенко, 1975).

Определение остаточного содержания циминаля в органах, тканях и биологических жидкостях проводили спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность полученных растворов при длине волны 313 нм.

Терапевтическую эффективность применения препаратов на основе циминаля определяли по снижению заболеваемости и падежа, повышению сохранности животных, их продуктивности, воспроизводительных показателей и качества животноводческой продукции. Клиническое наблюдение за опытными животными и диагностические исследования проведены совместно с ветеринарными специалистами.

Статистическая обработка результатов проведена с пользованием пакетов прикладных программ «Microsoft Excel», «Statistica 5.0» на PC «Pentium III». Достоверность отличий оценивали методом парных сравнений, используя t-критерий Стъюдента (Г.Ф. Лакин, 1990).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Антимикробная активность цимнналя

Изучение антимикробной активности циминаля в опытах in vitro показало, что соединение обладает выраженными антимикробными свойствами. Бактериостатическая концентрация для кокковой микрофлоры составила 3,9 -15,6 мкг/мл. Активность препарата в отношении как музейных, так и полевых штаммов эшерихий была достаточно высокой - 7,8 — 32,25 мкг/мл. Минимальное ингибирующее действие циминаля в отношении музейных и полевых штаммов сальмонелл установлено в концентрации 6,25-15,6 мкг/мл. Активность препарата в отношении пастерелл также была высокой - 7,8-15,6 мкг/мл, proteus vulgaris и Bordetella bronchiseptica - 15,6 мкг/мл. Бактерицидное действие циминаля в отношении изученных культур превышало бакте-риостатическое - в 2 раза.

3.2. Острая токсичность циминаля

При определении острой токсичности установлено, что ЛД5о циминаля при пероралыюм способе введения белым мышам и белым крысам равна соответственно 12280,2 и 12417,7 мг/кг массы тела, а при подкожном введении соответственно - 3188,6 и 4055,1 мг/кг (табл. 1). Эти данные позволяют отнести циминаль к IV классу опасности - малоопасным веществам (ГОСТ 12.1.007-76).

Таблица 1

Параметры острой токсичности циминаля при однократном внутрижелудочном и подкожном введении для лабораторных животных

(мг/кг)

Вид Параметры токсичности SLDso

животных МПД LDI6 LDso LDs4 LDioo

внутрижелудочное введение

Белые мыши 9000,0 10168,0 12280,2 (11400-13100) 14513,3 15599,6 ±424,5

Белые крысы 8500,0 10552,3 12417,7 (11400-13400) 14329,3 15273,6 ±479,6

подкожное введение

Белые мыши 1500,0 1913,0 3188,6 (2780-3600) 4449,7 5083,9 ±204,0

Белые крысы 2000,0 2862,4 4055,1 (3670-4430) 5247,8 5844,1 ±190,6

3.3. Хроническая токсичность цимнналя

Многократное пероральное введение циминаля в дозах 248,0 мг/кг (1/50 ЛД50), 621,0 мг/кг (1/20 ЛД50) и 1242,0 мг/кг (1/10 1ЛЭ50) и подкожное - в дозах 81,0 мг/кг (1/50 ЛД50), 203,0 мг/кг (1/20 ЛД50) и 406,0 мг/кг (1/10 ЬБ50) не вызывало существенных изменений в клиническом состоянии животных:

поведение, груминг, аппетит, частота дыхания крыс. Случаев гибели подопытных животных не было установлено.

Результаты изучения хронической токсичности циминаля при разных способах введения в опытах на лабораторных животных показали, что неблагоприятное влияние циминаля на организм крыс носит дозозависимый характер. Двадцатиоднодневное введение циминаля в дозах 248,0 мг/кг (перораль-ное) и 81,0 мг/кг (подкожное) не вызывает функциональных изменений в организме крыс, следовательно, эти дозы можно считать недействующими. Опытные крысы, которым применяли циминаль в дозах 621,0 и 203,0 мг/кг не отличались от контрольных по приросту массы тела и относительной массе внутренних органов, но у них отмечена тенденция повышения в сыворотке 1 крови активности ферментов печени, а также повышения количества лейкоцитов, что указывает на первые признаки токсического действия циминаля. Следовательно, данные дозы можно считать пороговыми.

Хроническая интоксикация в максимальных дозах 1242,0 и 406,0 мг/кг (1/10 от ЛД50) сопровождается снижением массы тела, увеличением относительной массы почек и, главным образом, печени. Относительная масса почек через 21 день при подкожном введении увеличивается на 24,9%, а при пероральном - на 17,7%. Относительная масса печени на 21 день при пероральном введении ! была увеличена на 24,8%, а при подкожном - это увеличение было более значительным - 32,4%. Дозы 1242,0 и 406,0 мг/кг способствовали снижению количества эритроцитов на 9,4 и 18,7%, гемоглобина на 7,2 и 18,7%, тромбоцитов на 13,7 и 24,5% и увеличению лейкоцитов на 9,3 и 13,2% по отношению к контролю.

На фоне применения препарата в максимальных дозах (1/10 от ЬВ50,) наиболее характерные изменения произошли в биохимических показателях крови, характеризующих функциональное состояние печени и почек (табл. 2 иЗ).

К окончанию опыта (21 день), у крыс данной группы повысился уровень альбуминов на 10,2 и 37,3%, мочевины - на 18,8 и 45,4%, креатинина-на 33,8 и 34,1%, активность ЩФ, АлАТ, АсАТ - на 33,9 и 44,7; 16,9 и 24,1, 24,6 и 36,2 % соответственно и уровень билирубина на 31,6 и 44,7%. Однако среднее значение этих показателей у крыс опытной группы не выходило за 1 верхние границы нормы для данного вида животных.

Через 10 дней после последнего введения препарата, данные показатели у опытных животных практически восстанавливались до физиологических значений.

перорально подкожно

□ печень Епочки

Рис. 1. Влияние циминаля на относительную массу печени и почек в дозах 1242,0 (внутрь) и 406,0 мг/кг (подкожно)

Таблица 2

Биохимические показатели крови белых крыс при многократном (21 день) _пероралыюм применении циминаля_

Показатели Контроль Дозы циминаля, мг/кг

248,0 621,0 1242,0

Общий белок, г/л 68,7±1,50 68,5±1,26 69,4±1,90 71,5±1,58

Альбумины, г/л 32,4±2,11 29,9± 1,31 31,1±1,63 35,7±1,08

Мочевина, мМ/л 5,05±0,25 4,92±0,39 5,71 ±0,41 6,00±0,24*

Глюкоза, мМ/л 5,02±0,37 4,65±0,41 5,12±0,99 5,40±0,32

Холестерин, мМ/л 3,08±0,40 2,99±0,18 2,84±0,31 2,81±0,12

АсАТ, Ед/л 77,9±3,06 79,9±5,15 87,6±7,18 97,1±7,83*

АлАТ, Ед/л 46,7±2,66 45,7±2,27 51,0±3,17 54,6±2,19*

Креатинин, мкМ/л 40,0±5,02 41,9±3,39 44,7±4,07 53,5±3,16*

ЩФ, Ед/л 88,0±7,11 90,7±5,48 110,9±10,6 122,6±7,26*

Билирубин, мкМ/л 3,67±0,36 3,12±0,24 3,32±0,19 4,83±0,31*

* - Р < 0,05 - 0,001 по сравнению с контролем

Таблица 3

Биохимические показатели крови белых крыс при многократном (21 день) _подкожном введении циминаля_

Показатели Контроль Дозы циминаля, мг/кг

81,0 203,0 406,0

Общий белок, г/л 69,5±1,76 70,4±1,17 71,3±0,85 75,5±1,79*

Альбумины, г/л 29,2± 1,17 29,7±1,98 31,9±0,78 40,1±2,18*

Мочевина, мМ/л 4,76±0,25 4,69±0,38 4,70±0,20 6,92±0,65*

Глюкоза, мМ/л 3,86±0,23 3,75±0,23 3,80±0,51 4,40±0,18

Холестерин, мМ/л 1,38±0,21 1,32±0,09 1,43±0,12 1,51±0,15

АсАТ, Ед/л 106,9±3,54 109,1±9,21 121,2±10,2 145,6±5,19*

АлАТ, Ед/л 26,5±2,05 25,9±1,19 30,9±6,10 32,9±3,65

Креатинин, мкМ/л 32,0±1,08 31,2±1,20 34,2±2,11 42,9±4,52*

ЩФ, Ед/л 107,3±9,05 109,0±7,15 133,0±10,1 155,3±11,1*

Билирубин, мкМ/л 2,19±0,18 2,31±0,30 2,51±0,22 3,17±0,20*

* - Р < 0,05 - 0,001 по сравнению с контролем

Результаты проведения гексеналовой пробы показали, что введение циминаля в наивысших дозах на протяжении 21 дня не оказывало существенного влияния на обезвреживающую функцию печени, продолжительность медикаментозного сна животных не отличалась от контрольной группы во все сроки исследования.

3.4. Изучение субхронической токсичности на сельскохозяйственных

животных

При изучении субхронической токсичности циминаля в опыте на поросятах при пероральном введении в смеси с кормом в условно-терапевтической дозе 1,5 мг/кг, в пять и десять раз ее превышающей (7,5 и

%

40 30 20 -10 -0

АлАТ

□ 15 мг/кг (внутрь)

ЩФ

В 3,0 мг/кг (в/м)

15,0 мг/кг) и при подкожном введении в условно-терапевтической дозе 0,3 мг/кг, в пять и десять раз ее превышающей (1,5 и 3,0 мг/кг) в течение 20 дней не оказывало существенного влияния на клинический статус, поведение и аппетит поросят. В период всего опыта поросята контрольной и опытных групп были подвижны, аппетит выражен, рефлексы сохранены. Нарушений функций пищеварения и мочеотделения не установлено. Препарат в различных дозах не снижал скорости роста поросят.

Изменения гематологических и биохимических показателей, хотя и отмечались в изучаемые периоды времени, но находились в пределах физиологической нормы, не носили дозозависимый характер. Более выраженные изменения регистрировались в биохимических показателях крови поросят, которым вводили циминаль в наивысших дозах.

Повышение до верхних границ нормы в сыворотке крови показателей, характеризующие функциональное состояние печени (рис.2), а именно, АсАТ (на 15,1 и 26,8%), АлАТ (на 11,7 и 18,8%), а также увеличение активности щелочной фосфатазы (на 19,1 и 37,5%) свидетельствуют о возросшей нагрузке на эти органы. Эти изменения носили обратимый характер и приходили в норму после отмены препарата. Содержание билирубина в сыворотке крови поросят во все сроки исследования соответствовало физиологической норме и не отличалось от контрольной группы, что свидетельствует об отсутствии влияния ци-миналя на экскреторную функцию печени.

Таким образом, результаты изучения субхронической токсичности показали, что циминаль, как при пероральном, так и при внутримышечном введении в дозах 10 раз превышающих возможные терапевтические дозы препаратов на его основе не оказывает токсического действия на организм животных даже при сроке применения в 2-3 раза превышающем рекомендуемый курс лечения. Учитывая, что наиболее чувствительными органами при передозировке препарата являются печень и почки, в случае патологии этих органов препараты на основе циминаля следует назначать с осторожностью.

3.5. Местнораздражающее действие циминаля

В результате проведенных исследований местнораздражающего действия циминаля установлено, что при однократной аппликации на кожные покровы кроликам при плотности нанесения от 0,020 до 0,10 мл/см2 раствор препарата в концентрациях 0,1; 0,5 и 1,0% не вызывает повреждение кожи в виде эритемы или ее отеков.

Рис. 2. Влияние циминаля па биохимические показатели крови поросят в дозах 15,0 (внутрь) и 3,0 мг/кг (внутримышечно), в % к контролю

Изучение раздражающих свойств препарата на слизистые оболочки, проведенное на кроликах, показало, что через 60, 180 минут и 4 часа раздражающее действие препарата в концентрациях 0,1 и 0,5% отсутствовало. Раствор циминаля в концентрации 1% вызывает слабое раздражение конъюнктивы спустя 30 минут после закапывания, которое проходило уже к 1-му часу.

3.6. Аллергенные свойства циминаля

Опыты по изучению аллергенных свойств циминаля проведены на белых беспородных крысах и морских свинках при наружном, конъюнктиваль-ном и внутрикожном способах применения препарата.

Результаты оценки сенсибилизирующего действия циминаля показали отсутствие выраженной реакции иммунной системы подопытных животных на введение препарата. При постановке конъюнктивальной пробы морским свинкам, предварительно сенсибилизированных циминалем, не было отмечено гиперчувствительности животных к препарату, как через 15 минут (быстрая реакция), так и через 24-48 часов (гиперчувствительность замедленного типа) после нанесения препарата на конъюнктиву глаз.

Препарат не вызывал контактного дерматита после многократных накожных аппликаций, при этом реакции непрямой дегрануляции тучных клеток и гиперчувствительности замедленного типа, индуцированной эритроцитами барана были отрицательны. Однако показатель реакции активной кожной анафилаксии (АКА) позволяет сделать вывод о возможности слабовыра-женного сенсибилизирующего действия циминаля на отдельных животных (табл. 4), обусловленное, вероятно, их индивидуальной чувствительностью к данному соединению.

Таблица 4

Реакция активной кожной анафилаксии у морских свинок на введение

циминаля

Количество животных Доза, мг/кг Индекс реакции АКА,

в группе (п) мм

10 Контроль 2,11±0,19

10 0,3 мг/кг (в/м) 2,67±0,12

10 3,0 мг/кг (в/м) 3,97±0,69*

10 1,5 мг/кг (внутрь) 2,43±0,16

10 15,0 мг/кг (внутрь) 3,76±0,56*

Полученные данные позволяют сделать вывод об отсутствии аллергенного действия у циминаля.

3.7. Мутагенное действие циминаля

Данные, характеризующие индукцию клеток с хромосомными аберрациями представлены в таблице 5, из которой видно, что как при однократном пероральном введении циминаля в дозе 15,0 мг/кг, а при внутримышечном -3,0 мг/кг, так и при 4-х кратном в тех же дозах не обнаружено достоверного увеличения хромосомных аберраций при разных экспозициях. Качественный спектр хромосомных нарушений в контрольных и опытных группах вкшоча-

ли гепы и одиночные фрагменты. Сходные результаты получены при многократном введении препаратов в тех же дозах.

Таблица 5

Мутагенная активность циминаля__

Я Кол-во исслед. клеток Аберрации Кол-во Доля

с С Фрагменты Гепы клеток с аберрант-

Одиночные Парные Обмены множеств, аберрац. ных клеток

Контрол ь(однократно)

1 100 0,98±0,41 0 0 0,87±0,31 0 0,98±0,41

Контроль (четырёхкратно)

2 100 1,13±0,29 0,11 ±0,11 0 0,74±0,36 0 1,13±0,29

Циминаль (однок] ратно, внутримышечно)

3 100 1,23±0,56 0 0 1,01 ±0,45 0 1,23±0,56

Циминаль (четырёхкратно, внутримышечно)

4 100 1,83±0,54 0,25±0,14 0 0,68±0,51 0 1,83±0,54

Циминаль (однократно, перорально)

5 100 1,Ю±0,60 0 0 0,71 ±0,44 0 1,10±0,60

Циминаль (четырёхкратно, перорально)

6 100 1,70±0,50 0 0 1,10±0,40 0 1,70±0,50

Обобщая результаты цитогенетических исследований можно заключить, что циминаль в изученных дозах и способах введения не проявляет мутагенную активность в тесте индукции хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей.

3.8. Эмбриотоксическое и тератогенное действие циминаля

В опытах по изучению эмбриотоксического и тератогенного действия циминаля на крысах, которым его вводили внутримышечно и перорально в дозе 1/10 от ЛД50 соответственно 406,0 и 1242,0 мг/кг на пятый день беременности (период имплантации) и десятый день беременности (период органогенеза) установлено отсутствие эффекта действия. Циминаль не оказывает отрицательного влияния на овуляторные процессы.

Существенных различий в плодовитости крыс опытных и контрольной групп не установлено. Среднее количество плодов на самку в контрольной группе составило 9,97±0,43, а у крыс, получавших циминаль в дозе 406,0 и 1242,0 мг/кг массы тела на 5 и 10 дни беременности 10,0±0,39 и 9,95±0,41 -9,94±0,41 и 9,90±0,52 соответственно.

Крысята, рожденные от самок опытных групп, не отличались от крысят контрольных самок. Проведенные морфологические исследования показали отсутствие аномалий развития внутренних органов и скелета плодов, рожденных от крыс опытных групп.

Таким образом, циминаль в изученных дозах и способах введения не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

3.9. Фармакокинетика циминаля в организме поросят

Изучение фармакокинетики циминаля при внутримышечном и перораль-ном введении и оценка его биологической доступности проведено в двух сериях опытов на кроликах.

В первой серии опытов циминаль вводили внутримышечно в виде раствора, приготовленного на 1,2-пропиленгликоле, в дозе 0,3 мг/кг, вызывающей терапевтический эффект. Во второй серии опытов циминаль вводили пероралыю в дозе 1,5 мг/кг массы тела в виде пропиленгликолевого раствора. Данная доза была выбрана в ходе предварительных экспериментов. Животным контрольной группы вводили стерильный 1,2-пропиленгликоль внутримышечно или перо-рально в эквивалентном количестве.

Фармакокинетическими исследованиями установлено, циминаль хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая терапевтических концентраций в крови в течение 30 минут и максимальных концентраций (12,41±0,23 мкг/мл) через 2-3 часа после введения (рис. 3). Фармакокинетиче-ский профиль при внутримышечном введении циминаля был аналогичен: достижение терапевтических концентраций в крови в течение 30 минут и максимальных концентраций (6,70±0,15 мкг/мл) через 2-3 часа после введения.

На основании полученных результатов были рассчитаны основные фармакокинетические параметры циминаля с использованием двука-мерной модели со всасыванием. Период полуабсорбции препарата при обоих путях введения составил в среднем 0,82 часа. Таким образом, циминаль характеризуется достаточно длительной фазой всасывания, которая сменялась также достаточно длительной фазой элиминации. Объем распределения циминаля, как при внутримышечном, так и при пероралыюм введении в организме кроликов поддерживается на достаточно высоком уровне (1025 и 5208 мл соответственно), что говорит о способности циминаля накапливаться в тканях в более высоких концентрациях, чем в крови. Период полувыведения (Т|/2) препарата из организма был достаточно продолжительным - 3,51 ч и 5,50 ч соответственно, что скорее всего обусловлено липофильными свойствами циминаля. Большая площадь под фармакокинетической кривой (51,9 и 136,3 мкг/млхч) также говорит о постепенном всасывании и длительном нахождении циминаля в организме животных.

При сравнении полученных данных установлено, что величины С1, (0,09 и 0,33 л/ч) и (1025 и 5208 мл) описывающие модель фармакокинетики исследуемой субстанции, при внутримышечном введении меньше таковых

внутрь —X—МПК

Рис. 3. Динамика содержания циминаля в крови при пероралыюм и внутримышечном введении препарата (мкг/мл)

при пероральном введении, что свидетельствует о более медленной элиминации циминаля из крови при пероральном введении. Что в свою очередь обусловлено более длительным периодом полувыведения (в 1,6 раза) циминаля при пероральном введении по сравнению с внутримышечным.

Исследуемая субстанция длительное время способна циркулировать в крови (МЯТбЫ - 4,93 ч; МЯТпсроршьпо - 9,15 ч).

ЗЛО. Разработка максимально допустимого уровня циминаля в продуктах питания

Отечественные производители сельскохозяйственной продукции, использующие в соответствии со своим технологическим регламентом антибиотики, пестициды и стимуляторы роста, должны гарантировать безопасность продукции для здоровья человека. То есть остаточное содержание этих потенциально опасных химических соединений в готовой продукции должно быть ниже предельно допустимых уровней, определенных законодательством.

Риск загрязнения продовольственного сырья потенциально опасными химическими соединениями может быть снижен только при эффективной системе контроля на всех стадиях - от производства до реализации.

С целью изучения безопасности применения препаратов на основе циминаля нами были разработаны максимально допустимые уровни (МДУ) циминаля в продукции животного присхождения (табл. 6).

Таблица 6

Максимально допустимые уровни циминаля (МЯЬб)_

Фармакологически активная субстанция Контрольное вещество Вид животных МЮ^ Контрольная ткань

Циминаль Циминаль Все виды животных 140 мкг/кг мышцы почки жир

50 мкг/кг печень

35 мкг/кг молоко

3.11. Конструирование препаративных форм антимикробных композиций на основе циминаля

Обобщив разносторонний фармакологический и токсикологический материал, с учетом перспективности широкого использования циминаля в качестве субстанции было сконструировано 6 антибактериальных препаратов.

Жидкая инъекционная форма - цндисепт - представляет собой композицию из циминаля и вспомогательных веществ, взятых в следующих соотношениях, %: циминаль - 0,3; сорбит - 0,3; полиэтиленоксид-400 - 12,5; 1,2-пропиленгликоль - до 100,0.

Жидкая лекарственная форма для орального применения - цидисепт-о

- представляет собой композицию из циминаля и вспомогательных веществ, взятых в следующих соотношениях, %: циминаль - 0,3; метилцеллюлоза -0,8%; полиэтиленоксид-400 - 4,6; стабилизатор - 0,3; вода дистиллированная до 100,0.

Жидкая аэрозольная форма - циднсепт-аэро - представляет собой композицию из циминаля и вспомогательных веществ, взятых в следующих соотношениях^: циминаль - 0,1; сорбит - 1,0; полиэтиленоксид-400 - 78,9; 1,2-пропиленгликоль-до 100,0.

Мягкая форма - цндисепт-гель - представляет собой композицию из циминаля и вспомогательных веществ, взятых в следующих соотношениях^: циминаль - 0,3; этиловый спирт - 2,0; глицерин — 2,0; аристофлекс — 0,9; полиэтиленоксид-400 - 5,0; 1,2-пропиленгликоль - 20,0; масло кукурузное - 5,0%; ЛПФП - 0,07%; вода дистиллированная до 100,0.

Твердая форма - суппозитории - палочки внутриматочные с пи.мн-налем - представляет собой композицию из циминаля и вспомогательных веществ, взятых в следующих соотношениях, г на одну палочку: циминаль -0,1; полиэтиленоксид-1500 - 7,5; полиэтиленоксид-400 - 1,5; масло кукурузное - 0,5 г; ЛПФП - 7,5 мг; диметилсульфоксид - 0,4 г.

Цидисепт-присыпка - представляет собой композицию из циминаля и вспомогательных веществ, взятых в следующих соотношениях,%: циминаль

- 0,5; метилурацил - 5,0%; тальк - 94,5.

3.12. Токсикологическая характеристика лекарственных форм на основе циминаля

Опенку остуой и хронической токсичности изучаемых препаратов проводили на белых мышах, крысах и цыплятах в соответствии с требованиями к доклиническому изучению новых лекарственных средств.

Препараты оказались не токсичными в остром опыте во всех испытанных дозах. Не отмечено и видовой чувствительности. Препараты по степени токсичности относятся к IV классу опасности - малоопасные вещества (ГОСТ 12.1.007-76).

Хроническую токсичность препаратов на основе циминаля изучали при применение в течение 21 дня по следующим схемам:

- цидисепт-гель и цидисепт-порошок равномерно наносили на поверхность выстриженного участка кожи крыс по 0,5 г на площадь 5 см2, то есть плотность нанесения препарата составляла 0,1 г/см2 в течение 14 дней.

- цидисепт вводили внутримышечно в дозах 0,1, 0,5 и 1,0 мл/кг массы тела (терапевтическая, в 5 и 10 раз превышающие терапевтическую дозу) в течение 21 дня.

- цидисепт-о вводили перорально в смеси с кормом в дозах 0,5, 1,5 и 2,5 мл/кг массы тела (терапевтическая, в 3 и 5 раз превышающие терапевтическую дозу) в течение 21 дня.

- цидисепт-аэро применяли аэрозольно в течение 14 дней в дозах 1 см3/м3; 3 см3/м3 и 5 см3/м3, время распыления 5 минут, экспозиция после распыления - 30 минут.

- палочки внутриматочные с циминалем вводили подкожно в дозах 0,1, 0,3 и 0,6 г/кг массы тела в течение 14 дней.

Наблюдение за животными вели на протяжении всего опыта.

Применение препаратов в ранее указанных дозах не вызывало видимых изменений в поведении, клиническом состоянии животных. Препараты не вызывали изменений в поведенческих реакциях, реакции на внешние раздражители, а также нарушений в двигательной активности животных.

За период наблюдения у животных опытных групп не было отмечено нарушений функций пищеварения и мочеотделения. Подопытные животные потребляли обычное количество корма и воды. Случаев гибели животных опытных и контрольных групп не отмечалось. В течение курса применения препаратов подопытные животные не отличались от контрольных животных по приросту массы тела. По окончании эксперимента статистически достоверных различий по относительным массам внутренних органов крыс между контрольной и опытными группами не обнаружено и находились в пределах физиологической нормы. Длительное применение препаратов на основе ци-миналя не оказывало отрицательного влияния на морфологические и биохимические показатели крови лабораторных животных.

Местное раздражающее действие оценивали на кроликах и морских свинках. Изучаемые препараты не оказывали заметного влияния на клиническое состояние кроликов и морских свинок, их поведение, аппетит, температуру тела. Препараты не влияли как при однократном, так и при длительном нанесении на слизистую оболочку глаз и на температуру кожи обрабатываемых участков. Обработка кожи растворами препаратов не вызывала изменений цвета, упругости. Не было отёков, изъязвлений, возникновения пузырча-тости.

Аллергенные свойства. Исследования по изучению аллергенных свойств препаратов на основе циминаля, в зависимости от путей введения, проводили при наружном и парентеральном способах применения. Опыты по изучению аллергенных свойств проведены на белых беспородных крысах и на морских свинках.

Результаты оценки сенсибилизирующего действия препаратов на основе циминаля показали отсутствие выраженной реакции иммунной системы подопытных животных на введение препаратов. Препараты не вызывали контактного дерматита после многократных накожных аппликаций, а реакции специфического лизиса и специфической агломерации лейкоцитов были отрицательны. Полученные данные позволяют сделать вывод об отсутствии аллергенного действия изучаемых препаратов.

Эмбриотропное действие. В опытах по исследованию эмбриотоксиче-ского и тератогенного действия препаратов на основе циминаля (цидисепт, цидисепт-о, цидисепт-аэро) установлено отсутствие эффекта действия. Так, основные показатели, характеризующие эмбриотропное действие препаратов

- предимплантационная смертность зигот, постимплантационная гибель эмбрионов и общая эмбриональная смертность у опытных животных в исследуемых дозах не отличались от контрольных. При исследовании эмбрионального материала по Даусону и Вильсону не выявило каких-либо нарушений во время инкубации. Основные показатели: масса эмбрионов, печени и сердца, длина конечностей и кранио-каудальный размер на 19 день развития были в близких пределах с контрольными, что указывает на отсутствие у них эмбриотоксического и тератогенного действия.

Установлено, что роды у опытных самок, получавших препараты на основе циминаля, наступали, как правило, на 23-24 дни беременности. В те же дни наступали роды и у контрольных самок. Численность помета у опытных самок была такой же как и в контроле. Крысята рождались живые без внешних аномалий. Масса и длина опытных крысят мало отличались от контроля на протяжении всего периода исследований. Постнатальная гибель крысят наблюдалась в единичных случаях и была сравнима с контролем, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния препаратов на основе циминаля, вводимых в различные дни эмбриогенеза на постнатальное развитие животных.

3.13. Терапевтическая эффективность лекарственных форм на основе циминаля и их влияние на клиническое состояние, гематологический и биохимический профиль, естественную резистентность животных

3.13.1. Эффективность применения цидисеита инъекционного при респираторной патологии телят

Научно-производственный опыт был проведен в СПК «Староникольское» Хохольского района Воронежской области на телятах 2-2,5-месячного возраста весом 65-80 кг.

При клиническом исследовании у больных телят отмечали повышение температуры тела до 40-40,5°С, признаки бронхопневмонии, кашель, одышку, учащенное дыхание, хрипы, серозные и серозно-слизистые выделения из носовых отверстий, слезотечение. Животные были угнетены, аппетит у них был понижен.

При бактериологическом исследовании патологического материала от павшего теленка выделены культура стафилококка, Salmonella typhimurium, диплострептококка.

Препарат применяли внутримышечно один раз в сутки в дозе 0,1 мл/кг массы тела в течение 7 дней. В качестве препарата сравнения использовали энроксил 5% в соответствии с инструкцией по применению.

Исследования выявили у больных животных низкое содержание гемоглобина - 94,1±3,15 г/л, гематокрита - 29,6±1,97%, лимфоцитов -52,1±2,41%, увеличение лейкоцитов на 21,5% по отношению к клинически здоровым животным (табл. 7).

Помимо этого у больных телят наблюдали нарушение белкового обмена сопровождающееся снижением содержания общего белка на 7,7% и повышением количества мочевины - на 39,5%. Нарушение липидного обмена

проявлялось низким содержанием обших липидов (1,96±0,05), а углеводного - снижением уровня глюкозы на 20,6%.

При развитии респираторной патологии у телят происходит активизация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), о чем свидетельствует увеличение на 45,9% уровня малонового диальдегида (МДА) в крови (табл. 8). При этом отмечается повышение активности ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ). Активность каталазы повышается на 19,9%, глутатионперок-сидазы (ГПО) - на 33,3%. Увеличение на 57,5% оксидов азота свидетельствует о развитии воспалительного процесса в легких и активации макрофагаль-ной ЫО-синтазы в ответ на повышенный уровень воспалительных цитокинов.

Таблица 7

Гематологические и биохимические показатели у телят в опыте

Показатели Клинически Больные телята После лечения

здоровые телята (до лечения) Цидисепт Энроксил 5%

Эритроциты, Ю'^/л 6,61±0,27 6,34±0,15 6,57±0,24 6,56±0,31

Лейкоциты, 107л 8,81±0,54 10,7±0,22* 8,98±0,31* 9,11±0,30*

Гемоглобин, г/л 112,3±3,42 94,1±3,15* 110,2±2,64* 110,9±4,31*

Гематокрит, % 38,7±1,12 29,6±1,97* 35,2±1,43* 34,7± 1,25*

Лейкоформула: нейтрофилы, %

- юные - - - -

- палочкоядерные 1,28±0,44 3,63±1,27 1,87±1,15 1,80±1,21

- сегментоядерные 26,3±4,16 37,0±5,67 27,9±3,12 28,9±2,76

Эозинофилы,% 3,27±0,33 5,45±0,46* 3,50±0,30* 3,55±0,45*

Базофилы,% - - - -

Моноциты,% 5,21±1,00 2,76±0,87 5,11±0,45" 5,09±0,90

Лимфоциты,% 64,8±3,12 52,1±2,41* 61,6±1,87* 60,7±4,15

Общий белок, г/л 67,5±1,08 63,3±1,24* 67,9±2,11 66,6± 1,3 8

Альбумины, г/л 32,6±0,96 23,3±0,26* 31,8±0,21* 30,2±0,64

Глобулины, г/л - а 9,32±0,45 10,38±0,32 9,76±0,40 9,00±0,25

-Р 9,00±0,51 9,12±0,28 8,98±0,29 9,40±0,30

-у 16,6±0,17 20,5±0,24* 17,4±0,23** 18,0±0,13*

Общие липиды, г/л 3,17±0,12 1,96±0,09* 2,36±0,18* 2,40±0,41

Холестерол, мМ/л 1,89±0,06 1,78±0,05 1,90±0,10 1,85±0,09

Мочевина, мМ/л 3,09±0,12 4,31±0,20* 3,27±0,09* 3,30±0,17"

Глюкоза, мМ/л 2,43±0,16 1,93±0,14* 2,30±0,26 2,27±0,45

* - Р < 0,05-0,001 по сравнению со здоровыми; * - Р < 0,05-0,001 по сравнению с больными

При этом явления эндогенной интоксикации достаточно выражены (увеличение на 23,4%).

Анализ результатов, полученных при изучении иммунологического профиля опытных животных показал, что у большинства животных отмечается снижение лизоцимной (ЛАСК), бактерицидной (БАСК), фагоцитарной (ФАЛ) и комплементарной (КАСК) активности сыворотки крови.

У телят, больных бронхопневмонией по сравнению с клинически здоровыми животными, ЛАСК понижена на 62,5%, БАСК - на 9,2%, ФАЛ - на 17,9%, КАСК - на 22,1% (рис. 4).

Применение цидисепта способствовало выздоровлению 91,5% животных, при 83,8% в группе сравнения. Телята опытной и группы сравнения выздоравливали в среднем на 7 день лечения. Выздоровление животных сопровождалось увеличением содержания гемоглобина на 17,1-17,8%, снижением лейкоцитов - на 16,1-14,9%.

Отмечалась нормализация в лейкограмме (табл. 8) - уменьшался процент палочкоядерных (практически в 2 раза) и сегментоядерных (на 24,621,9%) нейтрофилов, увеличивался процент моноцитов и лимфоцитов соответственно в 1,9-1,8 раза и на 18,2-16,5%.

У выздоровевших телят повышалась неспецифическая резистентность как за счет гуморального, так и клеточного звена: увеличивалась фагоцитарная активность нейтрофилов (18,515,5%), бактерицидная (8,65,8%), лизоцимная (в 2,3 раза) и комплементарная (40,7-24,4%) активность сыворотки крови. Причем у телят, для лечения которых применяли цидисепт, это повышение было выражено более значительно.

Таблица 8

100 п

90 80 70 60 ■ 50 -40 30 20 -10 о

□ 1

ЛАСК □ 2

ФАЛ 04

Рис. 4. Показатели естественной резистентности у здоровых и больных телят (1 - клин, здоровые; 2 — больные; 3 — цидисепт; 4 - знроксгш 5%), % к клинически здоровым

Показатели ПОЛ и АОЗ у здоровых и больных телят

Показатели Клинически Больные телята После лечения

здоровые телята (до лечения) Цидисепт Энроксил 5%

МДА, мкМ/л 1,48±0,05 2,16±0,05* 1,56±0,04" 1,70±0,06*'

Каталаза, мМ НгСЬ/лхмин 31,79±1,73 38,12±1,13* 33,16±0,78* 36,08±1,65

ГПО мМ ВГ/ лхминхЮ3 14,82±0,96 19,75±1,98 17,10±0,65 17,67±1,08

1ЧОх, мкМ/л 49,2±7,31 77,5±4,56* 53,1±3,69* 55,6±4,5 Г

ССМ 12,54±0,96 15,48±1,04 12,74±0,61* 13,17±1,11

■ Р < 0,05-0,001 по сравнению со здоровыми; * - Р < 0,05-0,001 по сравнению с больными

Применение цидисепта и энроксила 5%, купируя воспалительный процесс, способствует снижению интенсивности свободнорадикального окисления липидов, что выражается в уменьшении уровня МДА (по сравнению с таковым у больных животных до лечения) на 27,8 и 21,3%. После лечения цидисептом активность каталазы снижается до уровня у здоровых животных, а при применении энроксила 5% остается практически на таком же уровне, как и у больных. При этом активность ГПО, разлагающей и органические и неорганические гидроперекиси после лечения обоими препаратами, снижается примерно в одинаковой степени (на 13,4-10,5%). При лечении цидисептом

практически исчезают явления эндогенной интоксикации, при лечении эн-роксилом они становятся менее выражены, чем до лечения.

Таким образом, проведенными исследованиями установлено, что циди-септ, являясь препаратом с широким спектром антимикробного действия, обладает выраженной лечебной эффективностью при респираторных болезнях телят бактериальной этиологии, оказывает нормализующее влияние на организм животных.

3.13.2. Эффективность применения цидисепта-аэро при респираторной патологии поросят

Опыт по изучению эффективности применения цидисепта-аэро при респираторных болезнях поросят был проведен в ВСАТ АК «Слобожанский» Чугуевского района Харьковской области.

При изучении среды обитания животных установлено: общая бактериальная обсемененность помещений превышала норму (60-80 тыс. микробных клеток) 3,9 раза. При этом из воздушной среды были выделены эшерихии различных серовариантов и сальмонеллы.

Заболевание у поросят проявлялось потерей аппетита, слабостью, повышением температуры на 0,5-1,5°С, сухим кашлем, серозным и серозно-слизистым истечением из носовых отверстий.

При патологоанатомическом вскрытии павших и вынужденно убитых с диагностической целью поросят обнаруживали катаральное воспаление слизистой оболочки трахеи и бронхов, отечность и гиперемию паренхимы легких, лобулярное катаральное воспаление легочной ткани. При бактериологическом исследовании патматериала от убитых с диагностической целью поросят, больных пневмонией, выделены Pasteurella multocida и Haemophilus parasuis.

Цидисепт-аэро распыляли в дозе 1,0 мл/м3 в течение 5 минут, дальнейшая экспозиция после распыления составила 30 минут. В качестве препарата сравнения применяли раствор йодинола, в соответствии с инструкцией по применению.

Таблица 9

Сравнительная терапевтическая эффективность цидисепта-аэро

при респираторной патологии поросят

Группа животных

Показатели 0,1% иодинол Цидисепт-аэро

Количество животных, гол. 210 230

Выздоровело, гол./% 180/85,7 218/94,8

Пало, гол./% 16/7,6 7/5,6

Осталось больных, гол./% 14/6,7 3/2,4

Сроки выздоровления, дней 9,6±0,5 7,6±0,4

Среднесуточный прирост массы тела, кг 0,174 0,224

Терапевтическая эффективность, % 85,7 94,8

Установлено, что терапевтическая эффективность составила 94,8%, что на 9,1% выше, чем в контроле (табл. 9). Падеж животных снизился в 1,4 раза, а сроки выздоровления животных сократились на 20,8%.

При исследовании сыворотки крови у поросят с респираторной патологией отмечены нарушение белкового обмена, проявляющееся снижением белка до 64,5±1,52 г/л, альбуминов до 21,5±1,14 г/л, при достаточно высоком уровне а-глобулинов (14,3±0,91 г/л), интенсификация процессов пероксидно-го окисления липидов, сопровождающаяся повышением в крови уровня наиболее токсического продукта - МДА в 1,7 раза. При этом активное образование АФК может приводить к окислительной модификации белков, нарушению их специфической функции и усилению процессов их деградации под действием кислых протеаз. Это, как правило, сопровождается повышением уровня в сыворотке крови молекул средней массы (до 18,22±0,47), что рассматривается как явление эндогенной интоксикации.

Аэрозольная обработка цидисептом-аэро способствовала снижению общей бактериальной обсемененности помещений практически до нормы (85-90 тыс. микробных клеток).

Выздоровление поросят характеризовалось нормализацией в лейко-грамме - снижалось количество палочкоядерных и сегмсптоядерных нейтро-филов соответственно в 1,6 раза и на 34,3%, эозинофилов (на 33,9%), увеличивалось количество моноцитов (47,1%) и лимфоцитов (на 12,6%), что свидетельствовало об уменьшении воспалительного процесса в организме. Повышался уровень белка до нормы (75-85 г/л), значительно увеличивалась комплементарная активность (в 3 раза), что указывает на улучшение общего го-меостаза.

Применение цидисепта-аэро, купируя воспалительный процесс, способствует снижению интенсивности свободнорадикального окисления липидов, что выражается в уменьшении уровня МДА на 39,8%. Уменьшилось и явление эндогенной интоксикации, о чем свидетельствовало снижение на 16,3% уровня молекул средней массы.

Таким образом, цидисепт-аэро обладает выраженной лечебной эффективностью при респираторных болезнях поросят бактериальной этиологии.

3.13.3. Эффективность применения палочек внутрнматочных с циминалем при эндометрите у коров

Исследования выполнены на 68 коровах красно-пестрой породы в возрасте 4-8 лет, массой тела 600-650 кг, принадлежащих ОАО «Воронежпище-продукт» Воронежской области.

На основании акушерско-гинекологических исследований животные были разделены на 3 группы. Первую группу составили клинически здоровые коровы (п=20), вторую - с острым послеродовым эндометритом, который лечили суппозиториями с фуразолидоном (п=21) и третью - с острым послеродовым эндометритом, который лечили палочками внутриматочными с циминалем (п=27). Применение препарата осуществляли путем внутрима-

точного введения трех суппозиториев с циминалем и липотоном один раз в сутки в течение 3-5 дней. В качестве отрицательного контроля использовали суппозитории, содержащие фуразолидон, которые вводили с той же кратностью и том же количестве.

Результаты бактериологических исследований показали, что в содержимом матки коров, больных послеродовым эндометритом, выделялись микроорганизмы разных видов: из группы коли (24,1%), стафилококков (22%), стрептококков (12,2%), протея (14,3%), диплококков (5,4%), синегнойной палочки (2,8%), сапрофитов (2,6%) как в виде монокультур, так и в различных сочетаниях.

Микрофлора, выделенная из экссудата матки коров, была чувствительной и высокочувствительной к циминалю и имела зону задержки роста от 19,8 до 27,9 мм, то есть, циминаль, входящий в состав предлагаемых суппозиториев, проявляет хорошо выраженные антимикробные свойства.

Установлено, что у коров с послеродовым эндометритом содержание МДА - промежуточного продукта ПОЛ, было выше на 85,7% по сравнению с клинически здоровыми (табл.10). Также наблюдается активация ферментативного звена антиоксидантной системы. Активность селензависимой ГПО увеличивается на 76,4%, а глутатионредуктазы - на 12,1%. В этот же период времени наблюдается и максимальная активность каталазы, которая превосходила активность данного фермента у клинически здоровых животных на 33,7%.

Таблица 10

Показатели системы ПОЛ-АОЗ у коров при лечении послеродового

эндометрита

Показатели системы ПОЛ-АОЗ Группы животных

Клинически здоровые животные До лечения После лечения

Палочки с фуразолидоном Палочки с циминалем

МДА, (мкМ/л) 1,12±0,128 2,08±0,167* 1,76±0,17 1,54±0,060*

Катал аза, (мМ Н202/лхмин) 27,9±1,84 37,3±0,29* 34,9±0,41** 33,8±0,36*"

ГПО, (мМ С-БН/лхмин) 8,9±0,32 15,7±0,81* 13,9±0,90* 12,4±0,71**

ГР, (мкМ О-ЗБ-С/лхмин) 300,7±9,15 337,1±9,82* 365,2±9,82* 320,0±8,71

*- Р < 0,05-0,001 по сравнению со здоровыми; * - Р < 0,05-0,001 по сравнению с больными

Лечение коров, больных послеродовым эндометритом, суппозиториями с циминалем сопровождается снижением МДА на 26,0%, а в группе с препаратом сравнения - на 15,4%. Аналогичная динамика в активности была выявлена для ферментов глутатионового звена антиоксидантной системы защиты организма. Внутриматочное введение палочек с циминалем, вызывало некоторое снижение активности глутатиоипероксидазы и глутатионредуктазы на 21,0 и 5,1%, соответственно, в то время как в группе с препаратом сравнения

активность ГПО снизилась на 11,5%, глутатионредуктазы возросла на 8,3%. Статистически достоверные различия между данными показателями у животных опытной и группы сравнения отсутствовали.

Лечение коров, больных послеродовым эндометритом, суппозиториями с циминалем ликвидировало клиническое проявление болезни к 10-му дню, восстановление эпителия происходило к 14-му дню, рассасывание инфильтратов и утилизация продуктов воспаления в эндометрии к 17-му дню.

Анализ полученных данных показал, что клиническое выздоровление животных, которым внутриматочно вводили палочки с циминалем, наступало у 88,9% против 85,7% в группе сравнения (табл. 11).

Таблица 11

Лечебная эффективность палочек внутриматочных с циминалем

при эндометрите у коров

Палочки Палочки

Показатели внутриматочные с циминалем внутриматочные с фуразолидоном

Количество животных, гол 27 21

Срок выздоровления, дней 10,83±0,64 12,74±1,14

Количество введений препарата 3,63±0,54 4,10±0,44

Выздоровело, гол/% 24/88,9 18/85,7

Период от отела до оплодотворения, дней 48,1±1,62 57,7±2,98

Оплодотворилось при 1-м осеменении, гол./% 15/62,5 10/55,6

Индекс оплодотворения 1,54±0,21 1,71±0,36

Продолжительность бесплодия и индекс оплодотворения были ниже соответственно на 16,6 и 9,9% по сравнению с группой животных, которым применяли палочки внутриматочные с фуразолидоном.

Таким образом, применение палочек внутриматочных с циминалем обеспечивает высокий терапевтический эффект за счет санации эндометрия, снижения выраженности воспалительных процессов и стимуляции регенерации тканей.

3.13.4. Эффективность применения цидисепта-о для лечения колибактериоза у цыплят

Две серии опытов по изучению эффективности цидисепта-о при коли-бактериозе проводили на цыплятах-бройлерах в условиях птицеводческого хозяйства «Курганский бройлер», специализирующемся на откорме бройлеров. Срок откорма 42 дня.

В первой серии опытов были сформированы 2 группы: опытная (19480 гол.) и контрольная (19480 гол.). В суточном возрасте масса тела одного цыпленка в среднем составляла 41 г.

В возрасте с 3 по 7 день и с 27 по 30 день опытная группа цыплят получала цидисепт-о с питьевой водой в дозе 1,0 мл/кг массы тела, а контроль-

ная в эти же сроки получала энроксил 5% в соответствии с инструкцией по применению.

Установлено, что цидисепта-о является высокоэффективным препаратом против возбудителей кишечных инфекций птицы, благодаря чему повышается ее сохранность до 94,9% (табл.12). В опытной группе прирост массы тела цыплят превысил прирост в контрольной группе на 7,68%. При этом за период опыта падеж в контрольной группе составил 10,8%, а в опытной - 5,1%.

Таблица 12

Терапевтическая эффективность цидисепта-о_

Показатели Контроль Опыт

Количество цыплят в группе на начало опыта 19480 19480

Количество цыплят в группе в конце опыта 17376 18487

Падеж, гол. 2104 993

% 10,8 5,10

% к контролю 100 47,2

Масса 1 цыпленка в начале опыта, г 41,4±0,52 41,2±0,36

Масса 1 цыпленка в конеце опыта, г 1847,0±54,1 1985,4±47,9

Сохранность, % 89,2 94,9

Во второй серии опытов цидисепт-о применяли при колибактериозе цыплят-бройлеров 25-28 дневного возраста. В течение 5-ти дней препарат выпаивали птице в суточной дозе 1,0 мл/кг массы тела. В качестве препарата сравнения использовали энроксил 5% в соответствии с инструкцией по применению.

Установлено, что терапевтическая эффективность цидисепт-о составила 91,4%, что на 5,3% выше, чем в контроле (табл. 13). Падеж животных снизился в 1,6 раза, а сроки выздоровления животных сократились на 25,0%.

Таблица 13

Терапевтическая эффективность цидисепта-о _

Показатели Контроль Опыт

Количество цыплят в группе на начало опыта 20000 20000

Количество цыплят в группе в конце опыта 17220 18280

Падеж, гол. 2104 993

% 13,9 8,6

Длительность лечения, дней 5,2±0,4 3,9±0,2

Сохранность, % 86,1 91,4

Таким образом, проведенные исследования показали, что препарат обеспечивает высокую сохранность птицы и оказывает положительное влияние на рост и развитие цыплят-бройлеров.

3.13.5. Применение цидисепт-геля в качестве средства для лечения ран у животных и профилактики мастита у коров

Результаты микробиологического исследования показали, что циди-септ-гель обладает широким спектром антимикробной активности в отношении культур микроорганизмов, выделенных при развитии раневой инфекции и маститов у коров. Минимальная ингибирующая концентрация цидисепт-геля в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов составляла 3,9-62,5 мкг/мл. Наиболее устойчивой к препарату оказалась синегнойная палочка. Минимальная ингибирующая концентрация цидисепт-геля в отношении данного микроорганизма составила 62,5 мкг/мл. Данные таблицы 14 свидетельствуют о том, что более высокий лечебный эффект достигнут при применении препарата цидисепт-гель. У большинства животных опытной группы уже через 6 дней исчезали признаки воспаления, у них наблюдался более быстрый рост грануляционной ткани и быстрая эпи-телизация раны. У животных второй группы срок выздоровления был более длительным.

Таблица 14

Эффективность применения цидисепт-геля для лечения гнойных _ран у крупного рогатого скота_

Показатели Раносан-1 Цидисепт-гель

Количество животных, гол 86 81

Исчезновение признаков воспаления, дней 8,1±0,96 6,9±0,74

Образование грануляций, дней 9,33±0,96 7,64+1,27

Эпителизация раны, дней 19,4±2,19 14,2+1,75

Степень заживления Вторичное натяжение Вторичное натяжение

Переносимость препарата Хорошая хорошая

Таким образом, результаты наших исследований по изучению применения цидисепт-геля при лечении ран, осложненных нагноением, у крупного рогатого скота показали его высокую эффективность, а, следовательно, целесообразность его применения.

Хорошо зарекомендовал себя данный препарат и при профилактике мастита у коров.

Антисептическая обработка кожи вымени и сосков вымени гелем показала, что профилактическая эффективность препарата составляет 88,8%. В контрольной группе за период опыта мастит диагностировали у 32,8% коров (табл. 15).

Таким образом, цидисепт-гель в 2,9 раза снижает заболеваемость коров маститом.

К сожалению, в условиях хозяйства врачи зачастую пренебрегают профилактическими мероприятиями, хотя хорошо известно, что профилактика требует меньше материальных затрат, чем лечение.

Таблица 15

Было в опыте Не заболело маститом Заболело маститом

Группа коров долей коров долей коров допей

гол. % кол-во % гол. % кол-во %

Цидисепт -гель 80 318 71 88,8 306 95,9 9 11,3 13 4,1

Контроль 58 231 39 67,2 198 85,7 19 32,8 33 14,3

Представленные данные, убедительно демонстрируют высокую эффективность цидисепт-геля при лечении ран и профилактике мастита у молочного скота, что значительно расширяет возможности практического врача.

3.13.6. Эффективность применение цидисепта присыпки для лечения ран у животных

Целью настоящих исследований явилось изучение скорости заживления ран у крыс под действием цидисепта присыпки.

На модели лоскутной раны видно, что у контрольных крыс только на 12 сутки после начала эксперимента начинается образование грануляционной ткани, которая постепенно заполняла раневой дефект. На 20 сутки наблюдалось плоскостная эпителизация, окончательное заживление происходило в результате рубцевания раны на 26 сутки. Гистологическая картина раневой поверхности характеризовалась признаками гнойного воспаления.

Заживление раны у крыс при применении цидисепта присыпки наступало к 17-18 дню (100% заживление), а под действием основы только к 25-27 дню (100% эффект). У испеченных крыс процесс заживления раны наблюдался к 30 дню (рис. 5).

Производственные испытания цидисепта присыпки для профилактики послеоперационных осложнений при кастрации у хрячков проведены в двух опытах в хозяйствах Воронежс-

. А'

7 12 17 22 27ДНИ

♦ контроль — "Ш — цидисепт присыпка — -А— - основа

Рис.5. Заживление ран у крыс при применении присыпки

кой области на 316 животных. Контрольной группе животных (п=75) поверхность операционной раны присыпали раносаном-2. Опытной группе животных (п=78) послеоперационную обработку проводили цидисептом присыпкой, которую наносили на раневую поверхность тонким равномерным

слоем после операции. Учет состояния послеоперационных ран проводили на 4-й день после кастрации.

Как видно из данных, представленных в таблице 16, при применении цидисепта присыпки после кастрации достигнут профилактический эффект на уровне препарата раносан-2, и даже несколько превосходящий его.

Таблица 16

Эффективность профилактики цидисептом присыпкой послеоперационных осложнений при кастрации хрячков_

СХА ЗАО

Показатели «Начало» «Криниченское»

контроль опыт контроль опыт

Количество животных, гол 78 75 83 80

Количество животных с осложнениями,

гол 3,0 2,0 4,0 3,0

% 3,85 2,67 4,82 3,75

Профилактическая эффективность, % 96,15 97,33 95,18 96,25

3.14. Изучение остаточных количеств циминаля в организме животных при применении препаратов на его основе

Опыты проведены на поросятах 2-х месячного возраста, которым применяли препарат цидисепт инъекционный, цидисепт-аэро, цидисепт-о, на коровах симментальской породы в лактационный период, которым обработку кожу вымени и сосков вымени проводили цидисепт-гелем и больных послеродовым эндометритом, которым применяли палочки внутриматочные с ци-миналем. Препараты применяли в соответствии с разработанными инструкциями по их применению. Контрольным животным препараты не применяли.

Убой опытных поросят, а также отбор проб молока, крови и мочи проводили в различные сроки после введения препаратов.

Как видно из данных, представленных на рисунке 6 и 7, через сутки после последнего введения, как цидисепта инъекционного, так и цидисепта-о при 5-ти дневном внутримышечном и пероральном применении остаточные количества циминаля определяются во всех исследуемых органах и биологических жидкостях поросят. Наибольшее количество циминаля, не зависимо от способа введения, обнаруживается в печени. Затем по его концентрации органы и биологические жидкости распределяются следующим образом: почки - моча - легкие - кровь - мышцы. Через 3 суток количество препарата в органах резко уменьшается. В этот срок исследования следовые количества препарата обнаруживаются в мышцах. На 5 сутки после окончания применения цидисепта инъекционного и цидисепта-о действующее вещество препарата - циминаль обнаруживается в незначительных количествах (ниже предела количественного определения метода - < 0,3 мкг/г) в печени, почках, легких и моче. На 7-е сутки после последнего внутримышечного и пероралыюго введения препаратов циминаль отсутствует во всех органах, тканях и жидкостях организма поросят.

После последнего введения цидисепта-аэро остаточные количества ци-миналя определяются также во всех исследуемых органах и биологических жидкостях поросят (рис. 8).

мкг/мл

мкг/мл

Рис. 6. Остаточные количества цимнна-ля после в/м введения цидисепта инъекционного

10 п

мкг/мл

Рис. 7. Остаточные количества щтииа-ля после пероралъного введения цидисеп-та-о

мкг/мл

Рис. 8. Остаточные количества цимипа- Рис. 9. Остаточные количества цилита-ля после применения цидисепта-аэро ля после применения палочек внутрима-

точных с циминалем Однако наибольшее количество циминаля через сутки обнаруживается в легких. Затем по его концентрации органы и биологические жидкости распределяются следующим образом: печень - почки - моча - кровь - мышцы. На 5-е сутки после окончания применения цидисепта-аэро действующее вещество препарата - циминаль обнаруживается в незначительных количествах (ниже предела количественного определения метода - < 0,3 мкг/г) в печени, почках и легких.

На 7-е сутки после последнего применения препарата циминаль отсутствует во всех органах, тканях и жидкостях организма поросят.

В опытах на коровах установлено, что через 72 часа после последнего введения суппозиториев с циминалем действующее вещество в биологических жидкостях (кров, молоко) не обнаруживается (рис. 9).

Также в опытах на коровах установлено, что через сутки после пятидневного применения цидисепт-геля активнодействующее вещество циминаль в молоке и крови не обнаруживается (табл. 17).

Таблица 17

Содержание циминаля в молоке коров после обработки

_цидисепт-гелем (мкг/мл)_

Объект исследования №№ животных Сроки исследования после последней обработки, через

1 сутки 3 суток 5 суток 7 суток

молоко 1 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

2 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

3 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

4 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

5 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

кровь 1 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

2 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

3 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

4 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

5 Не обнар. Не обнар. Не обнар. Не обнар.

ВЫВОДЫ

1. Циминаль - п-нитро-а-хлоркоричный альдегид - обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительной и гра-мотрицательной микрофлоры, имеющей этиологическое значение при большинстве патологий «открытых полостей» - желудочно-кишечный, респираторный тракты, мочеполовая система. Минимальная подавляющая концентрация циминаля в отношении грамположительных микроорганизмов составляла 3,9-7,8 мкг/мл. Препарат в концентрации 7,8-15,6 мкг/мл задерживал рост культур пастерелл и бордетеллы. В отношении музейных и полевых штаммов сальмонелл и кишечной палочки минимальная подавляющая концентрация составляла 7,8-31,25 мкг/мл.

2. Циминаль относится к малотоксичным веществам - 4 класс опасности (ГОСТ 12.01.007-76). ЛД50 при внутрижелудочном введении составила для белых мышей - 12280,2 мг/кг, для крыс - 12417 мг/кг, при подкожном введении соответственно 3188,6 и 4055,1 мг/кг, не обладает мутагенными, аллергенными свойствами, не проявляет эмбриотоксического и тератогенного действия, обладает слабо выраженным раздражающим действием.

3. При многократном пероральном и парентеральном введении цими-наля белым крысам соответственно в дозах 1/50 от ЛД50 (248,0 и 81,0 мг/кг) и 1/20 от ЛД50 (621,0 и 203,0 мг/кг) в течение 21 дня не выявлено функциональных изменений в организме животных. Хроническая интоксикация в максимальных дозах 1242,0 и 406,0 мг/кг (1/10 от ЛД50) сопровождается снижением массы тела, увеличением относительной массы легких, печени, почек. Картина крови у крыс в наивысших дозах характеризуется снижением концентрации гемоглобина (на 7,2 и 18,7%), эритроцитов (на 9,4 и 18,7%) и тромбоцитов (на 13,7 и 24,5%), выраженным лейкоцитозом. Пероральное и парентеральное применение циминаля (21 день) в дозах 1242,0 и 406,0 мг/кг (1/10 от ЛД50) сопровождается изменением ряда биохимических показателей крови, характеризующих в основном функциональное состояние почек и печени. У крыс данных групп повышается уровень мочевины на 18,8 и 45,4%, креатинина - на 33,8 и 34,1%, билирубина - на 31,6 и 44,7% и активности щелочной фосфатазы - на 33,9 и 44,7%, АлАТ - 16,9 и 24,1%, АсАТ - 24,6 и 36,2%.

4. На основе циминаля сконструировано 6 новых лекарственных средств:

- жидкие формы (цидисепт раствор для инъекций, цидисепт-о, циди-септ-аэро);

- мягкие формы (цидисепт-гель, внутриматочные свечи);

- твердая форма (цидисепт присыпка).

5. Препараты циминаля стабильны при хранении в течение 12-24 месяцев при температуре от +5 до +20°С и выше. Препараты отвечают всем качественным и количественным показателям ТУ или СТО в течение срока годности.

6. Антимикробные препараты на основе циминаля относятся к малотоксичным препаратам с умеренной кумуляцией. Их ЛД50 колеблется в пределах 4050,0 - 30000,0 мг/кг, что в 2,5-3,5 раза ниже, чем у самого циминаля. Препараты циминаля не оказывают раздражающего, аллергенного, мутагенного действия.

7. Разработаны способ наиболее полной экстракции из биоматериала и высокочувствительный метод обнаружения циминаля в мышечной ткани, паренхиматозных органах и молоке.

8. В зависимости от лекарственной формы препарата и его способа применения абсорбция циминаля в органы и ткани различна. При парентеральном, пероральном и аэрозольном способе введения циминаль быстро всасывается в кровь и проникает во многие органы и ткани. Максимальная его концентрация обнаруживается через 3 часа после введения препаратов и обеспечивает терапевтическую концентрацию ДВ в течение 22-24 часов. При наружном применении препарата цидисепт-гель циминаль в молоке и крови не обнаруживается.

9. Препараты на основе циминаля при длительном применении не оказывают отрицательного влияния на качество мяса и бульона. Сроки убоя животных на мясо, использования молока и другой продукции после наружного

применения препарата (цидисепт-гель) не ограничены, после перорального, парентерального и аэрозольного (цидисепт, цидисепт-о, цидисепт-аэро) - составляют - 7 дней, суппозиториев с циминалем - 3 суток после окончания применения препаратов.

10. Антимикробные препараты на основе циминаля обладают лечебной эффективностью при респираторных болезнях телят, поросят (цидисепт раствор для инъекций) и цыплят (цидисепт-о). Проведение курса лечения в соответствии с инструкциями по применению обеспечивает выздоровление животных и птицы от 87,6 до 92,7%, что на 5,4-8,7% выше эффективности препаратов сравнения.

11. Применение цидисепта и цидисепта-о в качестве терапевтического средства оказывает позитивное влияние на морфологические и иммунологические показатели крови. Препараты способствуют повышению количества гемоглобина на 17,1- 18,4%, содержания общего белка на 7,3-16,4%, альбуминов - на 36,5-22,0%, снижению уровня у-глобулинов на 15,1-16,7%, лейкоцитов на 16,1-22,2%, сегментоядерных нейтрофилов - на 24,6-27,1%. Препараты повышают активность клеточного звена иммунитета за счет увеличения фагоцитарной активности лейкоцитов на 18,5-15,0%.

12. Препараты циминаля при применении их больным животным оказывают нормализующее влияние на течения процессов свободнорадикально-го окисления липидов, снижая их интенсивность на 15,0-40,0%, снижают на 12,0-15,0% активацию при этом системы антиоксидантной защиты организма, уменьшают явление эндогенной интоксикации.

13. Цидисепт-гель обладает выраженной терапевтической активностью при лечении случайных ран у крупного рогатого скота. В сравнении с лечением мазью раносаи-1 купирование отёка при применении цидисепт-геля проходит эффективнее на 14,8%, развитие грануляций - на 18,1%, полная эпителизация случайных ран на 26,8%. Профилактическая антисептическая обработка кожи вымени цидисепт-гелем в 2,9 раза снижает заболеваемость коров маститом.

14. Суппозитории с циминалем, используемые для профилактики послеродовых осложнений у коров связанных с тяжелыми родами и оперативным отделением последа, обеспечивает профилактику эндометритов в 84,2-90,0% случаев. Терапевтическая эффективность суппозиториев при послеродовых эндометритах у коров составляет 92,1-94,0%).

15. Применение цидисепт-аэро обеспечивает выздоровление больных бронхопневмонией поросят от 91,2 до 95,6%, что на 7,9-9,5% выше эффективности йодинола. Способствует повышению сохранности - на 12,7%, среднесуточного прироста массы тела - на 10,0%, сокращению сроков лечения - на 33,4%.

16. Применение цидисепта-аэро при респираторной патологии поросят способствует уменьшению лейкоцитоза за счет снижения количества палоч-коядерных и сегментноядерных нейтрофилов соответственно - в 1,6 и 1,3 раза, интенсивности течения процессов свобаднорадикального окисления липидов на 39,8%, уровня молекул средней массы - на 16,3%, повышению

фагоцитарной активности нейтрофилов - на 17,2%, комплементарной активности сыворотки крови - в 3,0 раза.

17. Цидисепт-присыпка эффективна при профилактике послеоперационных осложнений у бычков и хрячков при кастрации. Профилактическая эффективность препарата находится на уровне 94-95%.

18. Максимально допустимые уровни циминаля после применения препаратов на его основе: 140,0 мкг/кг - в мышечной ткани, почках, жире, 50,0 мкг/кг - в печени, 35,0 мкг/кг - в молоке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Предприятиям, выпускающим ветеринарные лекарственные средства, предлагается производить препараты в соответствии Техническими условиями и ТР, регламентирующими технологический процесс производства препаратов: в Украине - цидисепт раствор для инъекций (ТУ У 24.4.31293151.041-2005); цидисепт-аэро (ТУ У 24.4.31293151.029:2005) и ци-дисепт-гель (ТУ У 24.4.31293151.030:2005), утвержденные Департаментом ветеринарной медицины Министерства аграрной политики Украины и в России - цидисепт-гель (СТО 10590965-0004-2006), утверждённый заместителем руководителя Россельхознадзора РФ за №ПВР-2-1.6/01688 от 11.12. 2006 г.

2. Ветеринарным специалистам применять препараты в соответствии с наставлением:

- при желудочно-кишечных и респираторных болезнях молодняка сельскохозяйственных животных цидисепт раствор для инъекций внутримышечно в дозе 0,1 мл/кг массы тела в течение 5-7 дней с интервалом 24 часа;

- при желудочно-кишечных и респираторных болезнях молодняка сельскохозяйственных животных и птицы цидисепт оральный с водой в дозе 0,5-1,0 мл/кг массы тела в течение 5-7 дней с интервалом 24 часа;

- при респираторных болезнях, колибактериоза, стафилококоза у птицы и респираторных болезней у поросят и телят производить аэрозольную обработку 1 раз в день в течение 3-5 дней при следующем режиме: доза - 1 мл/м3, время распыления - 5 минут, экспозиция после распыления - 30 минут;

- при лечении и профилактике акушерских заболеваний у коров палочки внутриматочные с профилактической целью однократно 3-5 палочек, с лечебной целью 3-5 палочек (за один раз) с интервалом 24 часа до клинического выздоровления, но не более 5 дней;

- при лечении ран цидисепт-гель наносить ровным слоем на пораженную поверхность или наносить на марлевую повязку, которой покрывают пораженный участок тела. Перевязку производить 1-2 раза в день до полного заживления. Для профилактики мастита цидисепт-гель применяют наружно, нанося его тонким равномерным слоем на кожу вымени и сосков после каждого доения, но не более 10 дней.

- Для лечения асептических и гнойных ран, пролежней цидисепт присыпку наносить тонким равномерным слоем на пораженную поверхность один раз в сутки в течение 7-10 дней. Для профилактики послеоперационных

осложнений препарат наносить ровным слоем на раневую поверхность после операции.

3. Контроль за остатками циминаля в продукции животного происхождения проводить согласно установленных максимально допустимых уровней (МДУ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Косенко Ю.М. Створення шформацшноТ бази даних ветеринарних препарата в Укра'пй / Ю.М. Косенко, I.B. Бушуева, Т.А. Грошовий, С.Й. Зу-бович, Л.1. Кучеренко //Нешфекцшна патолопя тварин: Матср1али науково-практично'1 конференци. - Бша Цсрква, - 1995. - Частина 1. - С.141-142.

2. Про необхщшсть маркетинговоТ д1яльност1 у систем! забезпечення ветеринарних заклад1в лжарськими препаратами / I.B. Бушуева, Ю.М. Косенко, Т.А. Грошовий, С.Й. Зубович и др.//Актуалып питания фармацевтично\' науки та практики: Матер1али м1жрепонально1 науково-практичноТ конференци. - Запор^жжя. - 1995. - С.166-167

3. Напрямки розвитку сотового фармацевтичного ринку ветеринарних npenapaTiB / I.B. Бушуева, Т.А. Грошовий, Ю.М. Косенко, Л.1. Кучеренко //Актуалын питания фармацевтично! науки та практики: MaTepiann м1жрегюналыю! науково-практично'1 конференци. - Запор1жжя. - 1995. -С.167-168.

4. Косенко Ю.М. База даних ветеринарних препарата / Ю.М. Косенко, O.I. 1вангав, Т.А. Грошовий //Актуалын питания фармацевтично! науки та практики: Матер^али м1жрепонально'1 науково-практичноУ конференци. -Запор1жжя. - 1995. - С. 179.

5. Kosenko М. System der Registrierung der Veterinaerpraeparate und Fut-terzusaetae in dert Ukraine / Kosenko M., Kosenko J. // Ukrainian-Austrian Symposium "Agriculture: Science and Practice" Collection of Abstracts. - Lviv. -1996. -P.102- 103.

6. Kossenko M. Application of "Geoinformation system" (GIS) in veterinary medicine / Kossenko M., Kossenko Y., Vezdenko O. //2 Symposium Österreich-Ukraine / Landwirtschaft im Rahmen der Ukrainisch-Osterreichiischen Wissenschaftskooperation am 14-15 September 1998 an der Veterinärmedizinischen Universität Wien . - Wien., 1998. - P. 15.

7. Косенко Ю.М. Про залишков1 галькосп протимжробних препарата у продуктах тваринництва / Ю.М. Косенко, Н.В. Осташв // MaTepiann V нащонального з'\'зду фармацевта Украши. - Харив, 1999. - С. 384-385.

8. Токсиколопчний контроль корм1в та кормових добавок: Методич1П рекомендацй'. - Львiв: Тр1ада плюс, 1999. - 118с. (в соавторстве).

9. Косенко Ю.М. Високоефективна рщинна хроматограф1я в контрои! якост1 ветеринарних npenapaiiß i i'x залишк1в в харчових продуктах тварин-ного походження / Ю.М. Косенко Ю.М., B.I. Ткаченко // Науково-техшчний бюлетень 1нституту 6ionori'i тварин. - Льв1в. - 2001. - вип.. 1-2. - С. 375 - 379.

10. Косенко Ю.М. Мошторинг залишгав ветеринарних препарата у харчових продуктах / Ю.М. Косенко, B.I. Ткаченко, О.В. Лапш // Наук. bîch. Льв1в. держ. акад.. вет. Медицини. - М-во аграр. полггики Украши. - Л., 2002. - Т. 4 (№2), 4.5. - С. 202-207.

11. Щодо нацюнально! нрограми контролю залишюв у продуктах тва-ринного походження / П.Вербнцький, Ю.Косенко, ГКоцгомбас, Д.Янович // Завдання та шляхи реалпацп Ветеринарна медицина Украши.- 2002. - №5. -С.9-11.

12. Препарати ветеринарш. Методи визначення нешюдливосп // Галу-зевий стандарт Украши. - Khïb - 2003 (в соавторстве).

13. Встановлення мутагспносп засоб1в захисту тварин (методичш рекомендацп) - Кшв - 2003. - 49 с.(в соавторстве).

14. Шабунин C.B. Влияние цидисепт-геля на интенсивность процессов свободнорадикального окисления у крупного рогатого скота в комплексной терапии раневых инфекций / C.B. Шабунин, Н.Г. Макеев, Ю.М. Косенко // Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных: материалы Международной научно-практической конференции,- Воронеж: изд-во ВГУ, 2004.- С. 339-342.

15. Косенко Ю.М. Про необхщшсть впровадження норм надежно!' клшчно!' практики у ветеринарнш медициш Украши /Ю.М. Косенко: Матер1али II кпжнародного конгресу ciienianicTÎB ветеринарноУ медицини. -KHÏB. - 2004. - С. 72-74.

16. Косенко Ю.М. Особливоси проведения фармако-технолопчних випробувань при виробництв1 та реестрацп ветеринарних препарата згiднo з нормативними вимогами. /Ю.М. Косенко Ю.М., Л.В. Калиновська // Науко-во-техн1чний бюллетень. - Льв1в, 2005. - Вип.6. - № 3,4. - С. 460-463.

17. Калинюк Т.Г. Лшарсью форми у ветсринар1пй медицин! / Т.Г. Ка-лингок Т.Г., Ю.М. Косенко - Вюник фармацп, 2005 - №3 (43) - С.45-47.

18. Експрес-методи визначення залишюв антибютигав у продуктах тва-ринництва / Ю.М. Косенко, T.I. Стецько, Л.О. Святонька, O.I. Хом'як, Г.П. Угрин // Науково-техшчний бюлетень 1нституту б1олоп'1 тварин i Державного науково-дослвдного контрольного ¡нституту ветеринарних препарат1в та кор-мових добавок. - Льв1в. - 2005. - Вип.. 6 ( № 3) - С. 173-179.

19. Косенко Ю.М. Розробка та реал!защя нацюнально!' програми контролю залишк1в ветеринарних препарата та токсиканпв у продуктах тваринного походження / Ю.М. Косенко, Д.В. Янович //Актуальш проблеми токсикологи. Безпека життед1яльносп людини: Тези допов1дей VI М1жнародно'1 науково-практичноЧ конференц11. - Khïb, 2005. - Додаток. - С.8-9.

20. Макеев Н.Г. Цидисепт-гель: влияние на репаративные процессы в тканях / Н.Г. Макеев, Г.А. Востроилова, А.П. Золототрубов, Ю.М. Косенко // Актуальные проблемы ветеринарной патологии и морфологии животных: материалы Международной научно-производственной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Авророва А.А.- Воронеж, 2006,- С. 1064- 1067.

21. Доклнпчш дослщження ветеринарних лжарських засоб1в /За ред.. 1.Я.Коцюмбаса. - Льв1в.: Тр1ада плюс. - 2006. - 360 с. (в соавторстве)

22. OcnoBHi стратепчш принципи антибютикотсрапн у ветеринаршй медицин! / В.П. Музика, T.I. Стецько, Ю.М. Косенко, В.О. Величко, Н.В. Осташв // Науково-техшчний бюлетень 1нституту бюлогн тварин i Державного науково-дос.'пдного контрольного шституту ветеринарних препарата та кормових добавок.-Льв1в,-2006.-Вип.. 7(№ 1,2)-С.16-24.

23. Необхщшсть розробки нацюналышх програм по боротьб1 з антибютикорезистентшстю мжрооргашзм1в в Укра'нн / Ю.М.Косенко, В.П. Музика, Н.В.Остатв, С.М.Темненко //Найково-техшчний прогресс i оптинпзащя технолопчних процеав створення лжарських препаратов: Мат. I-01 М1жнародноГ науково-практично1 конференцп'.-Терпопшь: Укрмедкнига, 2006. - С.190-191.

24. 1.Я. Коцюмбас. Розробка концепцп национально]' програми контролю залишкових кшькостей ветеринарних препарата i токсиканта у сировшп, продукцИ' тваринного походження та кормах / Коцюмбас 1.Я., Янович Д.В., Косенко Ю.М. //Науково-тех1пчнии бюлетень шституту бюлогй тварин. -Льв1в. - 2007. - № 3,4. - С.17-21.

25. Косенко Ю.М. Контроль остаточных количеств ветеринарных лекарственных средств на основе циминаля /Ю.М. Косенко // Актуальные вопросы аграрной науки и образования: Матер, междунар. науч.- практ. конф., посвящ, 65-летию Ульяновской ГСХА - Ульяновск, 2008. Т. 3- С. 73-76.

26. Косенко Ю.М. Влияние цидисепта инъекционного на показатели крови поросят в хроническом опыте /Ю.М. Косенко// Актуальные проблемы повышения эффективности агропромышленного комплекса: Матер, междунар. науч.-практ. конф. - Курск, 2008. - 4.2. - С. 34-35.

27. Косенко Ю.М. Антибиотикочувствительность возбудителей кишечных инфекций сельскохозяйственных животных / Ю.М. Косенко, Л.Ю. Сашнина// Актуальные проблемы ветеринарной медицины: Матер, междунар. науч.- практ. конф., посвящ. 125-летию ветеринарии Курской области -Курск, 2008. - С. 206-208.

28. Индюков А.Л. Эмбриотоксическое и тератогенное действие циди-септа-о - препарата для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний телят и поросят / А.Л. Индюков, Ю.М. Косенко // Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях: Матер, междунар. науч.- практ.конф. - Воронеж, 2008. - С.307-311.

29. Индюков А.Л. Параметры токсичности цидисепта-о - препарата для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний телят и поросят / А.Л. Индюков, Ю.М. Косенко // Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях: Матер, междунар. науч.- практ. конф. - Воронеж, 2008.-С.153-156.

30. Курило Н.Ф. Цидисепт-о эффективное средство для лечения желудочно-кишечных болезней поросят /Н.Ф. Курило, A.B. Галкин, Ю.М. Косенко // Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях: Матер, междунар. науч.- практ.конф. - Воронеж, 2008. - С.325-327.

*31. Фармако-токсикологические свойства и эффективность нового антибактериального препарата цидисепт-о / В.И. Беляев, Г.А. Востроилова,

A.JI. Индюков, Ю.М. Косенко // Аграрный вестник Урала. - 2008. - № 8. -С.71-73.

32. Цидисепт-о - эффективный препарат при колибактериозе поросят /

B.И. Беляев, Г.А. Востроилова, A.JI. Индюков, Ю.М. Косенко // Современное состояние и перспективы исследований по инфекционной и протозойной патологии животных, рыб и пчел: Матер, междунар. науч.- практ. конф. -Москва, 2008. - С. 25-27.

*33. Клинико-биохимические показатели у животных при длительном применении цидисепта-о / В.И. Беляев, Г.А. Востроилова, A.JI. Индюков, Ю.М. Косенко // Ветеринария и кормление. - 2008. - № 4. - С.15-16.

*34. Интенсивность процессов свободнорадикального окисления при ожогах и лечении их препаратом цидисепт-гель / Г.Н. Близнецова, C.B. Ша-бунин, Ю.М. Косенко, Г.А. Востроилова // Ветеринария и кормление. -2009.-№3,- С.22-23.

*35. Косенко Ю.М. Токсикологическая характеристика цидисепт-геля / Ю.М. Косенко, Н.Г. Макеев, Г.А. Востроилова // Ветеринария и кормление.

- 2009. - Ks 3. - С.25-26.

36. Сашнина Л.Ю. Антимикробная активность Цидисепта-о / Л.Ю. Сашнина, A.C. Стребков, Ю.М. Косенко // Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных: Матер, междунар. науч.- практ. конф., not: \ :ц. 100-летию со дня рожд. проф. В.А. Акатова.

- Воронеж, 2009. - С. 329-331.

37. Сашнина Л.Ю. Эффективность Цидисепта-о при экспериментальных инфекциях белых мышей / Л.Ю. Сашнина, A.C. Стребков, Ю.М. Косенко // Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных: Матер, междунар. науч.- практ. конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. проф. В.А. Акатова. - Воронеж, 2009. - С. 331- 333.

*38. Косенко Ю.М. Применение цидисепт-геля для лечения ран у животных и профилактики мастита у коров / Ю.М. Косенко // Ветеринария. -2009.-№6.- С.10-12.

*39. Морфофункциональная характеристика структурной организации органов у лабораторных животных при применении цидисепта - о /Ю.М. Косенко, С.М. Сулейманов С.М., Г.А. Востроилова, Е.В. Михай-лов//Ветеринарный врач. - 2009. - №3 - С.32-35.

*40. Близнецова Г.Н. Суппозитории с циминалем и липотоном при эндометритах коров / Г.Н. Близнецова, Т.И. Ермакова, Ю.М. Косенко // Ветеринария. - 2009. - № 7. - С. 8-10.

Подписано в печать 28.10.2009 г. Формат 60x84/16. Гарнитура «Times New Roman». Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,57. Тираж 100. Заказ 149.

Цифровая типография «Скоропечатня» 394000, Воронеж, пер. Солдатский 18, тел.:616-228.

 
 

Оглавление диссертации Косенко, Юрий Михайлович :: 2009 :: Воронеж

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современная антибиотикотерапия в медицине и животноводстве.

1.1.1. Антибиотики в ветеринарии.

1.1.2. Фторхинолоны.

1.1.3. Сульфаниламиды.

1.1.4. • Триметоприм.

1.1.5. Использование производных 1,4-Ди-1М-оксихинолина в ветеринарной практике.

1.1.6. Поверхностно-активные соли четвертичного аммония в качестве лечебно-профилактических препаратов.

1.1.7. Нитрофураны.

1.1.8. Альдегиды.

1.2. Система контроля остатков лекарственных средств, применяемых в ветеринарии.

 
 

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Косенко, Юрий Михайлович, автореферат

Актуальность темы. Снижение эффективности химиотерапии и хими-опрофилактики, наблюдаемое в различных областях инфекционной патологии человека и животных, объясняется, прежде всего, селекцией лекарственно-устойчивых, полирезистентных форм возбудителей, обусловленной более чем полувековым применением антибиотиков, нарастающими явлениями иммунодепрессии и иммунодефицитов у восприимчивых организмов (Г.И. Истомина с соавт., 1990; A.A. Адарченко с соавт., 1991; A.A. Буяков, 1993; Ю.Н. Федоров с соавт., 1996; А.Г. Шахов с соавт., 2000, 2003; JLE. Боярин-цев, 2003^Сложившаяся ситуация усугубляется резко возросшей ролью ассоциированных инфекций, L-трансформацией многих видов бактерий, отсутствием средств и методов иммунопрофилактики и иммунотерапии при ряде заболеваний (В.А.Мищенко с соавт., 2002; О.П. Татарчук., 2004; О.В. Распутина, 2007). Следствием этого стало преобладание в этологии многих болезней более устойчивых форм и видов возбудителей (H.A. Шкиль с соавт., 2003; Ю.Г. Попов, 2004; Г.Н. Кузьмин, 2006; А.Г. Шахов, 2008).

Развивающиеся патологические процессы характеризуются нарушением обмена веществ, снижением локального и общего иммунного статуса животных, активацией свободнорадикальных механизмов и перекисного окисления липидов, развитием интоксикационных процессов (А.Г. Нежданов, 2005; Н.И. Полянцёв с соавт., 2006; М.И. Рецкий с соавт., 2008).

Актуальность проблемы терапии инфекционных болезней, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, не вызывает сомнения. Возможными путями решения этой проблемы может явиться либо синтез новых антибактериальных средств, либо оптимизация применения уже имеющихся препаратов. Обусловленным является поиск новых фармакологических субстанций, обладающих антимикробными свойствами широкого спектра действия против микроорганизмов с минимальными побочными эффектами и выгодными токсикогенными характеристиками. Кроме этого лекарственные средства необходимо разрабатывать с учетом механизмов патогенеза болезни.

Компоненты препарата должны сочетать многосторонний фармакологический эффект и этиопатогенетическую направленность.

Относительно новым и перспективным направлением в разработке новых препаратов для терапии инфекционных болезней являются препараты неантибиотической природы, как, например, соли четвертичных аммониевых соединений, гуанидиновой кислоты и др. (В.И. Стручков с соавт., 1991; М.И. Кузин, 1990; М.М. Астраханова, 1997; С.Ф. Антонов, 1999; К.В. Алексеев с соавт., 2000; В.В. Бобкин, 1999; А.Г. Миляновский, 2000; Ю.Г. Попов, 2003; D.R. Harris, 1994).

Несмотря на значительные успехи ветеринарной фармации, выбор субстанций с указанными свойствами ограничен, а их применение не обеспечивает должный лечебно-профилактический эффект.

Указанными свойствами, в частности, обладает циминаль - пара-нитро-а-хлоркоричный альдегид, используемый в медицине в составе препаратов цимезоль и цидипол для лечения и профилактики гнойных осложнений при повреждении мягких тканей, для профилактики и лечения болезней мочеполовых путей, вызванных трепонемами, гонококками, трихомонадами. В ветеринарии указанная субстанция имеет ограниченное применение (М.Д. Маш-ковский, 1994-2008).

В тоже время производители сельскохозяйственной продукции, использующие в соответствии со своим технологическим регламентом антибиотики, пестициды и стимуляторы роста, должны гарантировать безопасность продукции для здоровья человека. Для этого остаточное содержание этих потенциально опасных химических соединений в готовой продукции должно быть ниже предельно допустимых уровней, определенных законодательством.

Разработка и утверждение гигиенических критериев для лекарственных веществ, применяемых в ветеринарной практике, должно сопровождаться разработкой соответствующей правовой базы для обеспечения контроля за качеством продукции животноводства. Контроль за остаточными количествами действующих веществ в продуктах животноводства является специфической задачей ветеринарной службы, требующей для своего решения значительных материальных затрат и высококвалифицированных кадров (О.И. Кальницкая, 2005; 1.Я. Коцюмбас с соавт., 2007).

Новый технологический подход расширяет перечень лекарственных препаратов с использованием в качестве исходного сырья циминаля (пара-нитро-а-хлоркоричного альдегида). Однако практически нет сведений по экспериментальной и клинической фармакологии препаратов, получаемых с использованием циминаля и эффективности применения таких препаратов в ветеринарной медицине.

С учетом выше изложенного, были определены направленность исследований, их методическое и материальное обеспечение, объем, разнообразие, широта и глубина экспериментальных разработок и клинической апробации новых препаратов.

Цель и задачи исследований. Разработать, провести экспериментальную оценку и клинико-биохимическое изучение препаратов на основе циминаля. Сформулировать теоретические и методологические принципы получения ветеринарных лекарственных средств на основе циминаля и внедрить их в ветеринарную практику.

В соответствии с поставленной целью решены следующие задачи:

- научно обосновать необходимость применения субстанции циминаль в различных областях ветеринарии;

- разработать новые химиотерапевтические средства на основе циминаля;

- дать фармако-токсикологическую характеристику разработанных препаратов;

- обосновать безопасность применения препаратов циминаля;

- разработать показания к применению новых препаратов и провести их клинические испытания;

- подготовить нормативно-техническую документацию на новые препараты.

Научная новизна. Теоретически и экспериментально обоснованно использование циминаля в качестве субстанции для разработки новых ветеринарных лекарственных средств. Изучены фармакологические свойства и определены параметры токсичности циминаля. Установлено, что субстанция относится к IV классу опасности, имеет слабо выраженные кумулятивные свойства, эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное, раздражающее и аллергенное действия отсутствуют.

Впервые на основе циминаля разработан ряд лекарственных форм, представляющих собой сложные многокомпонентные системы, состоящие из активных и дополнительных ингредиентов, обеспечивающих, в совокупности, высокую терапевтическую эффективность и изучены основные фармако-токсикологические свойства разработанных лекарственных средств. Установлено, что новые препараты относятся к малотоксичным соединениям, не обладают кумулятивным эффектом, аллергенными и сенсибилизирующими свойствами, не оказывают отрицательного влияния на воспроизводительную функцию животных.

Показано, что препараты циминаля при применении их больным животным оказывают нормализующее влияние на морфологические и иммунологические показатели крови, интенсивность течения процессов свободнора-дикального окисления липидов, состояние антиоксидантной системы и иммунного статуса.

Даны фармакокинетические характеристики и оценено влияние разработанных лекарственных средств на морфологические и биохимические показатели крови, неспецифическую резистентность организма животных. Научно аргументировано, экспериментально и клинически доказана перспективность использования этих препаратов в ветеринарной медицине. Разработаны максимально допустимые уровни содержания циминаля в продукции животного происхождения и определены сроки ожидания.

Практическая значимость и реализация результатов исследований.

Обоснована перспективность использования циминаля в качестве субстанции. На основании результатов исследований разработаны технические условия и ТР, регламентирующие технологический процесс производства препаратов: циминаль (ТУ У «24.4.31293151.035-03); палочки внутриматочные с цимина-лем (ТУ У 24.4-31293151-042-2004); цидисепт раствор для инъекций (ТУ У 24.4.31293151.041:2005); цидисепт-аэро (ТУ У 24.4.31293151.029:2005) и ци-дисепт-гель (ТУ У 24.4.31293151.030:2005, СТО 10590965-0004-2006). Департаментом ветеринарной медицины Министерства аграрной политики Украины утверждены временное наставление по применению - циминаля и палочек внутриматочных с циминалем (протокол № 8 от 1.09:2003). Департаментом ветеринарной медицины Министерства аграрной политики Украины зарегистрированы препараты - цидисепт раствор для инъекций (№ 1863-02-672-06 от 31.05.2006.), цидисепт-аэро (№ 2033-02-719-06 от 06.10.2006) и цидисепт-гель (№ 1743-02-640-06 от 04.05.2006). Инструкция по применению цидисепт-геля, утверждена заместителем руководителя Россельхознадзора РФ за № ПВР-2-1.6/01688 от 11.12. 2006 г.

Широкие производственные испытания цидисепта-о разрешены Главным государственным ветеринарным инспектором Воронежской области (Временное наставление на цидисепт-о от 11.01.2005). Нормативно-техническая документация на препарат цидисепт-о представлена на регистрацию в Федеральную службу ветеринарного и фитосанитарного надзора РФ.

Материалы диссертации вошли в Методические рекомендации: Токсикологический контроль кормов и кормовых добавок (Львов, 1999), Установление мутагенности средств защиты животных (Киев, 2003) и Отраслевой стандарт Украины. Препараты ветеринарные. Методы изучения безвредности (Киев, 2003).

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на заседаниях Ветфармсовета Украины (Львов, 2003, 2006); методической комиссии ФГУ «Всероссийский государственный центр качества и стандартазации лекарственных средств для животных и кормов» (Москва, протокол №1 от 25.01.2006 года); международных научно-практических конференциях «Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных» (Воронеж, 2004); «Актуальные проблемы болезней органов размножения и молочной железы у животных» (Воронеж, 2005); «Актуальные проблемы токсикологии. Безопасность жизнедеятельности людей» (Киев, 2005); международной научно-производственной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Авророва А.А.(Воронеж, 2006); междунар. науч.- практ. конф., посвящ. 65-летию Ульяновской ГСХА (Ульяновск, 2008); «Актуальные проблемы ветеринарной медицины» (Курск, 2008); «Современное состояние и перспективы исследований по инфекционной и протозойной патологии животных, рыб и пчел» (Москва, 2008); «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных» (Воронеж, 2009), II международном конгрессе специалистов ветеринарной медицины (Киев, 2004), VI Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 2005) и V национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 1999), на 1 съезде фармакологов России (Воронеж, 2007).

Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 40 статьях, опубликованных в различных изданиях, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ («Ветеринария и кормление», «Ветеринария», «Ветеринарный врач», «Аграрный вестник Урала»), 2 Методических рекомендациях, 1 Национальном стандарте Украины, 1 монографии (в соавторстве).

Основные положения, выносимые на защиту.

- теоретическое и экспериментальное обоснование использования субстанции циминаль в составе новых ветеринарных лекарственных средств;

- разработка новых химиотерапевтических средств на основе циминаля;

- фармако-токсикологические свойства циминаля и лекарственных средств на его основе;

- влияние разработанных препаратов на клиническое состояние, морфологические и биохимические показатели крови и неспецифическую резистентность организма больных животных, полученных на основе циминаля;

- изучение остаточных количеств препаратов на основе циминаля в продуктах животноводства и установление периодов их выведения;

- эффективность применения ветеринарных лекарственных средств на основе циминаля в клинической практике.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 330 страницах и включает введение, обзор литературы, материал, объем и методы исследований, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, предложения, список литературы и приложения. Диссертационная работа проиллюстрирована 86 таблицами и 46 рисунками. Список литературы включает 540 источников, в том числе 154 на иностранных языках.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальная и клиническая фармакология препаратов на основе циминаля"

245 ВЫВОДЫ

1. Циминаль - п-нитро-а-хлоркоричный альдегид - обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительной и гра-мотрицательной микрофлоры, имеющей этиологическое значение при большинстве патологий «открытых полостей» - желудочно-кишечный, респираторный тракты, мочеполовая система. Минимальная подавляющая концентрация циминаля в отношении грамположительных микроорганизмов составляла 3,9-7,8 мкг/мл. Препарат в концентрации 7,8-15,6 мкг/мл задерживал рост культур пастерелл и бордетеллы. В отношении музейных и полевых штаммов сальмонелл и кишечной палочки минимальная подавляющая концентрация составляла 7,8-31,25 мкг/мл.

2. Циминаль относится к малотоксичным веществам - 4 класс опасности (ГОСТ 12.01.007-76). ЛД50 при внутрижелудочном введении составила для белых мышей - 12280,2 мг/кг, для крыс - 12417 мг/кг, при подкожном введении соответственно 3188,6 и 4055,1 мг/кг, не обладает мутагенными, аллергенными свойствами, не проявляет эмбриотоксического и тератогенного действия, обладает слабо выраженным раздражающим действием.

3. При многократном пероральном и парентеральном введении циминаля белым крысам соответственно в дозах 1/50 от ЛД5о (248,0 и 81,0 мг/кг) и 1/20 от ЛД50 (621,0 и 203,0 мг/кг) в течение 21 дня не выявлено функциональных изменений в организме животных. Хроническая интоксикация в максимальных дозах 1242,0 и 406,0 мг/кг (1/10 от ЛД50) сопровождается снижением массы тела, увеличением относительной массы легких, печени, почек. Картина крови у крыс в наивысших дозах характеризуется снижением концентрации гемоглобина (на 7,2 и 18,7%), эритроцитов (на 9,4 и 18,7%) и тромбоцитов (на 13,7 и 24,5%), выраженным лейкоцитозом. Пероральное и парентеральное применение циминаля (21 день) в дозах 1242,0 и 406,0 мг/кг (1/10 от ЛД50) сопровождается изменением ряда биохимических показателей крови, характеризующих в основном функциональное состояние почек и печени. У крыс данных групп повышается уровень мочевины на 18,8 и 45,4%, креатинина - на 33,8 и 34,1%, билирубина - на 31,6 и 44,7%) и активности щелочной фосфатазы - на 33,9 и 44,7%, АлАТ - 16,9 и 24,1%, АсАТ - 24,6 и 36,2%.

4. На основе циминаля сконструировано 6 новых лекарственных средств:

- жидкие формы (цидисепт раствор для инъекций, цидисепт-о, циди-септ-аэро);

- мягкие формы (цидисепт-гель, внутриматочные свечи);

- твердая форма (цидисепт присыпка).

5. Препараты циминаля стабильны при хранении в течение 12-24 месяцев при температуре от +5 до +20°С и выше. Препараты отвечают всем качественным и количественным показателям ТУ или СТО в течение срока годности.

6. Антимикробные препараты на основе циминаля относятся к малотоксичным препаратам с умеренной кумуляцией. Их ЛД50 колеблется в пределах 4050,0 — 30000,0 мг/кг, что в 2,5-3,5 раза ниже, чем у самого циминаля. Препараты циминаля не оказывают раздражающего, аллергенного, мутагенного действия.

7. Разработаны способ наиболее полной экстракции из биоматериала и высокочувствительный метод обнаружения циминаля в мышечной ткани, паренхиматозных органах и молоке.

8. В зависимости от лекарственной формы препарата и его способа применения абсорбция циминаля в органы и ткани различна. При парентеральном, пероральном и аэрозольном способе введения циминаль быстро всасывается в кровь и проникает во многие органы и ткани. Максимальная его концентрация обнаруживается через 3 часа после введения препаратов и обеспечивает терапевтическую концентрацию ДВ в течение 22-24 часов. При наружном применении препарата цидисепт-гель циминаль в молоке и крови не обнаруживается.

9. Препараты на основе циминаля при длительном применении не оказывают отрицательного влияния на качество мяса и бульона. Сроки убоя животных на мясо, использования молока и другой продукции после наружного применения препарата (цидисепт-гель) не ограничены, после перорального, парентерального и аэрозольного (цидисепт, цидисепт-о, цидисепт-аэро) - составляют - 7 дней, суппозиториев с циминалем - 3 суток после окончания применения препаратов.

10. Антимикробные препараты на основе циминаля обладают лечебной эффективностью при респираторных болезнях телят, поросят (цидисепт раствор для инъекций) и цыплят (цидисепт-о). Проведение курса лечения в соответствии с инструкциями по применению обеспечивает выздоровление животных и птицы от 87,6 до 92,7%, что на 5,4-8,7% выше эффективности препаратов сравнения.

11. Применение цидисепта и цидисепта-о в качестве терапевтического средства оказывает позитивное влияние на морфологические и иммунологические показатели крови. Препараты способствуют повышению количества гемоглобина на 17,1- 18,4%, содержания общего белка на 7,3-16,4%, альбуминов - на 36,5-22,0%, снижению лейкоцитов на 16,1-22,2%, сегментоядер-ных нейтрофилов - на 24,6-27,1%, гамма-глобулинов на 15,1-16,7%). Препараты повышают клеточный иммунитет за счет увеличения фагоцитарной активности лейкоцитов на 18,5-15,0%.

12. Препараты циминаля при применении их больным животным оказывают нормализующее влияние на интенсивность процессов свободноради-кального окисления липидов (МДА снижается на 15,4-39,8%)), состояние ан-тиоксидантной системы (активность каталазы снижается на 13,0-15,4%, ГПО - на 11,5-13,4%). Уменьшается и явление эндогенной интоксикации, о чем свидетельствует снижение на 15,8-17,7% уровня молекул средней массы.

13. Цидисепт-гель обладает выраженной терапевтической активностью при лечении случайных ран у крупного рогатого скота. В сравнении с лечением мазью раносан-1 купирование отёка при применении цидисепт-геля проходит эффективнее на 14,8%, развитие грануляций - на 18,1%, полная эпителизация случайных ран на 26,8%. Профилактическая антисептическая обработка кожи вымени цидисепт-гелем в 2,9 раза снижает заболеваемость коров маститом.

14. Суппозитории с циминалем, используемые для профилактики послеродовых осложнений у коров связанных с тяжелыми родами и оперативным отделением, обеспечивает профилактику эндометритов в 84,2-90,0% случаев. Терапевтическая эффективность суппозиториев при послеродовых эндометритах у коров составляет 92,1-94,0%.

15. Применение цидисепт-аэро обеспечивает выздоровление больных бронхопневмонией поросят от 91,2 до 95,6%, что на 7,9-9,5%) выше эффективности йодинола. Способствует повышению сохранности — на 12,7%, среднесуточного прироста массы тела - на 10,0%, сокращению сроков лечения - на 33,4%.

16. Применение цидисепта-аэро при респираторной патологии поросят способствует снижению лейкоцитов на 6,7%, количества палочкоядерных и сегментноядерных нейтрофилов соответственно - в 1,6 раза и на 34,3%, МДА - на 39,8%, уровня молекул средней массы - на 16,3%), повышению фагоцитарной активности нейтрофилов - на 17,2%, комплементарной активности - в 3 раза.

17. Цидисепт-присыпка эффективна при профилактике послеоперационных осложнений у бычков и хрячков при кастрации. Профилактическая эффективность препарата находится на уровне 94-95%.

18. Максимально допустимые уровни циминаля после применения препаратов на его основе установлены: 50,0 мкг/кг в печени, 140,0 мкг/кг - в мышечной ткани, почках, жире, 35,0 мкг/кг - в молоке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Предприятиям, выпускающим ветеринарные лекарственные средства, предлагается производить препараты в соответствии Техническими условиями и ТР, регламентирующими технологический процесс производства препаратов: в Украине - цидисепт раствор для инъекций (ТУ У 24.4.31293151.041-2005); цидисепт-аэро (ТУ У 24.4.31293151.029:2005) и ци-дисепт-гель (ТУ У 24.4.31293151.030:2005), утвержденные Департаментом ветеринарной медицины Министерства аграрной политики Украины и в России - цидисепт-гель (СТО 10590965-0004-2006), утверждённый заместителем руководителя Россельхознадзора РФ за №ПВР-2-1.6/01688 от 11.12. 2006 г.

2. Ветеринарным специалистам применять препараты в соответствии с наставлением:

- при желудочно-кишечных и респираторных болезнях молодняка сельскохозяйственных животных цидисепт раствор для инъекций внутримышечно в дозе 0,1 мл/кг массы тела в течение 5-7 дней с интервалом 24 часа;

- при желудочно-кишечных и респираторных болезнях молодняка сельскохозяйственных животных и птицы цидисепт оральный с водой в дозе 0,5-1,0 мл/кг массы тела в течение 5-7 дней с интервалом 24 часа;

- при респираторных болезнях, колибактериоза, стафилококоза у птицы и респираторных болезней у поросят и телят производить аэрозольную обработку 1 раз в день в течение 3-5 дней при следующем режиме: доза - 1 мл/м , время распыления - 5 минут, экспозиция после распыления - 30 минут;

- при лечении и профилактике акушерских заболеваний у коров палочки внутриматочные с профилактической целью однократно 3-5 палочек, с лечебной целью 3-5 палочек (за один раз) с интервалом 24 часа до клинического выздоровления, но не более 5 дней;

- при лечении ран цидисепт-гель наносить ровным слоем на пораженную поверхность или наносить на марлевую повязку, которой покрывают пораженный участок тела. Перевязку производить 1-2 раза в день до полного заживления. Для профилактики мастита цидисепт-гель применяют наружно, нанося его тонким равномерным слоем на кожу вымени и сосков после каждого доения, но не более 10 дней.

- Для лечения асептических и гнойных ран, пролежней цидисепт присыпку наносить тонким равномерным слоем на пораженную поверхность один раз в сутки в течение 7-10 дней. Для профилактики послеоперационных осложнений препарат наносить ровным слоем на раневую поверхность после операции.

3. Контроль за остатками циминаля в продукции животного происхождения проводить согласно установленных максимально допустимых уровней (МДУ).

 
 

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Косенко, Юрий Михайлович

1. Абдуллаев М.Г. Лечение бронхопневмонии телят / М.Г. Абдулаев, А.Т. Мамедов // «Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях». Межд. науч.-практ. конф. Воронеж: ВГУ. - 2002. - С. 54-56.

2. Абилев С.К. Изучение инактивирующего и мутагенного действия диок-сидина на внеклеточный бактериофаг Т.4 и индикаторные бактерии Е. coli / C.K. Абилев, Т.И. Сурайкина, Л.М. Фонштейн // Хим. фарм. журнал. 1978.-№10.-С. 18-22.

3. Агроник С.Е. Клиническое изучение диоксидина в терапии ангин. С.Е. Агроник // Новые химиотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными заболеваниями. М.:ВНИХФИ. 1976. - Вып. №5. - С. 110-112.

4. Адарченко A.A. Сравнительное исследование антибиотиков и антисептиков в отношении S. Aureus / A.A. Адарченко, А.П. Красильников, О.П. Со-бещук // Антибиотики и химия терапия, 1991. №2. - С. 21-24.

5. Адарченко A.A. Этиологическая структура послеоперационной раневой инфекции в 1971 1973 гг. / A.A. Адарченко, Л.С. Змушко, Н.Е. Николаев // Здравоохранение Белоруссии. - 1991. - №5. - С. 22-25.

6. Альберт А. Избирательная токсичность: Физико-химические основы терапии: Пер. с англ. В 2 т. / А. Альберт // М.: Медицина, 1989. Т.1. 400 с. Т. 2 - 432 с.

7. Антимикробная терапия. Карманный справочник / Дж. Санфорд, Д. Гилберт, Дж. Гербердинг и др. М.: Практика, 1996.

8. Антипенко В.П. Чувствительность к антибиотикам энтеробактерий, выделенных от больных хроническими бронхитами и пневмониями / В.П. Антипенко, А.П. Красильников //Антибиотики. 1982. -№6. - С.450.

9. Антипов A.B. Чувствительность энтеробактерий к антибиотикам / A.B. Антипов // Эпидемиология и профилактика кишечных инфекций. Таллин. -1978. - С.346.

10. Антипов A.B. Окислительно-восстановительные реакции диоксидина / A.B. Антипов, Г.В. Нещадим и др. // Хим.-фарм. ж. 1979. -Т. 13. - №9. - С. 5-8.

11. Антипов В.А., Шахов А.Г., Штогрина A.B. Олаквиндокса тритурат при гастроэнтеритах и пневмониях свиней / В.А Антипов, А.Г. Шахов, A.B. Штогрина//Ветеринария. 1991. - №8. - С. 56-58.

12. Антонов С.Ф. Технология получения биосовместимых полимерных материалов на основе природных белков и полисахаридов: Дис. . канд. хим. наук. / С.Ф. Антонов; С.- Петерб. Мед. СПб, 1999. - 171 с.

13. Аржаков В.Н. Токсичность нового бактерицидного препарата / В.Н. Ар-жаков, Т.Ф. Мосунова // Реф.журнал фармакологии и токсикологии. 1997. -Т.2. - №8. - С. 456.

14. Астахова A.B. Контроль безопасности лекарственных средств / A.B. Астахова, Е.В. Брайцева, В.К. Лепахин // Фармация. 2000. - №4. - С. 38-40.

15. Астраханова М.М. Новые лекарственные средства в виде мазей и гелей, разработанные в НИИфармации / М.М. Астраханова, К.В. Алексеев // Фармацевтическая наука и практика в новых социально-экономических условиях.-М., 1997. С. 171 - 175.

16. Атамась В.А. Проблемы эпизоотологии на современном этапе В.А. Ата-мась // Ветеринарный консультант. 2005. - №1. - С. 6-7.

17. Афиногенов Г.Е. Усиление действия антибиотиков катионными поверхностно-активными веществами // Антибиотики. 1976. - №10. - С. 876-880.

18. Афиногенов Г.Е. Предупреждение лекарственной устойчивости популяций бактерий применением биологически активных веществ / Г.Е. Афиногенов, Т.В. Копылова, Н.И. Владимиров //Антибиотики. 1984. - № 6.- С. 417- 420.

19. Ашбель С.И. Клиническое изучение хиноксидина нового антибактериального препарата/ С.И. Ашбель// Сов. мед. - 1973. -№3.-С. 116-119.

20. Ашбель С.И. Опыт клинического изучения диоксидина при неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания / С.И. Ашбель, Н.П. Быкова, Т.С. Дубкова и др. // Новые антибактериальные препараты. -М. ¡Медицина. -1974. С.22-23.

21. Ашбель С.И. Клиническое изучение нового противомикробного препарата диоксидин / С.И. Ашбель // Всесоюзный симпозиум «Новые антибактериальные средства». -М. 1978. - С.7-8.

22. Ащеулов В.В. Антимикробная активность и лечебная эффективность хинолевоксида при колибактериозе и сальмонеллезе поросят. Автореферат дис. канд.вет. наук /В.В. Ащеулов. Воронеж, 2002. - 26 с.

23. Бабина O.A. Источники активных форм кислорода в тканях ротовой полости в норме и при патологии / O.A. Бабина, В.В. Бондаренко, М.А. Гранько и др. // Стоматология. 1999. - №5.- С.9-11.

24. Бабаскин П.М. Метод определения пировиноградной кислоты в крови / П.М. Бабаскин // Лаб. дело. № 8. - 1976. - С. 41 - 44.

25. Бакулов И.А. Проблема L-форм бактерий в ветеринарии / И.А. Бакулов, Т.Л. Зеленцова. //Ветеринария. 1980. -№ 10. - С. 23-27.

26. Бариляк И.Р. Влияние этония и додецония на внутриутробное развитие крыс / И.Р. Бариляк, Л.П. Калиновская, Г.Т. Писько // Фармакология и токсикология. 1977. - №2. - С. 219-221.

27. Бароян A.B. Антибиотики / A.B. Бароян, E.H. Павлов, B.C. Зуева. М.: Медицина, 1970. - 845 с.

28. Басова Н.Ю. Респираторные болезни телят / Н.Ю. Басова // Ветеринария сельскохозяйственных животных. 2007. -№3 .- С. 57-61.

29. Башир П.М. Токсичность диоксидина для 2-дневных цыплят при длительном применении / Рукопись деп. ВНИИТЭИагропром, М, 1988. — 8 с.

30. Башир П.М. Острая токсичность диоксидина для цыплят и куриных зародышей / П.М. Башир // Рукопись деп. ВНИИТЭИагропром, М, 1988. 10 с.

31. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. /Беленький М.Л. Л .: Медгиз, - 1969.- 143 с.

32. Беленький Н.Г. Контроль безвредности химических и биологических веществ: обзорная информация/ВНИИТЭИ Агропром. М. 1982.- 48с.

33. Белозёрова К.А., Блина A.C., Магидсон О.Ю. и др. A.C. 428626 (СССР) //Открытия. - 1975.-№ 18.-С. 151.

34. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей: Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин М.: Универсум Паблишинг, 1997. - 530 с.

35. Бекбергенов Б.М. Клинико-экспериментальное изучение диоксидина. Антибактериальное действие / Б.М. Бекбергенов, A.B. Антипов, Э.В. Дани-эльянц и др. //Антибиотики. 1982. - Т.27. - №5.- С. 349-352.

36. Березовский В.А. Биологическая роль и механизмы действия поверхностно-активных веществ / В.А. Березовский // В кн.: Сурфактанты легкого в норме и патологии. Киев, 1983. - С. 5-19.

37. Бессарабов Б.Ф., Родин Ю.В., Шумилова Ю.Н. и др. Активность некоторых препаратов против Е. coli // Ветеринария. 1973. - № 8. - С. 47.

38. Благой Ю.П. Взаимодействие ДНК с биологически активными веществами (ионами металлов, красителями, лекарствами) /Ю.П. Благой // Соров-ский Образовательный Журнал. 1998. - №10. - С. 18-24.

39. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их применение в медицине / А.Ф. Блюгер. Рига: Изд-во. Академии наук Латвийской ССР, 1958.

40. Бобкин В.В. Фармакологическое действие и применение препаратов ди-метил, дидециламмония бромида карбамида кларата для профилактики мас-мтита у коров. Автореферат дис. канд. биол. наук /В.В. Бобкин. Воронеж, 1999.-20 с.

41. Большаков Л.В. Антимикробная активность диоксидина в условиях аэро- и анаэробиоза / Л.В. Большаков //Антибиотики. 1986. - Т. 10. - С.760-764.

42. Бондаренко В.М. Дисбиоз: современные возможности профилактики и лечения / В.М. Бондаренко, В.Ф. Учайкин, А.О. Мурашова, H.A. Абрамов. -М„- 1995.- 12с.

43. Борознов C.JI. Комплексная система профилактики пневмоэнтеритов крупного рогатого скота / C.JI. Борознов, П.А. Красочко //Ветеринария. -2008. -№11. -С. 11-12.

44. Бояринцев JI.E. Разработка и применение препаратов интерферона и биологически активных добавок в ветеринарии. Автореферат дис. докт. вет. наук / Л.Е. Бояринцев . Воронеж, 2003. - 44с.

45. Буданова Л.И. Исследование метаболизма диоксидина / Л.И. Буданова, М.Н. Вигдорчик, A.C. Елина и др. // Хим. фарм. журнал. - 1980. - № 1. - С. 10-15.

46. Бузлама B.C. Методическое пособие по изучению процессов перекисно-го окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма животных / B.C. Бузлама, М.И. Рецкий, Н.П. Мещеряков, Т.Е. Рогачева // Воронеж, 1997.-35 с.

47. Вагнер Г.Ф. Колориметрическое определение комплементарной активности крови / Г.Ф. Вагнер // Лабораторное дело. 1963. - №1. - С. 44-46.

48. Варшавский Б.Я. Оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой при ингаляционной и системной глюкокортикоидной терапии / Б.Я. Варшавский, Г.В. Трубников, Л.П. Галактионова // Терапевт, архив. 2003. - № 3. - С. 29 - 31.

49. Вакуленко С.Б. Бактериальные ферменты, инактивирующие аминоглика-зидные антибиотики и кодирующие гены / С.Б. Вакуленко //Антибиотики. -1992. №4.-С. 49-59.

50. Вербицкий A.A. Производственные испытания дитрима / A.A. Вербицкий с соавт. // Ветеринария. 2007. -№5.- С. 16.

51. Видении В.Н. О механизме антимикробных свойств поверхностно-активного антисептика катапола / В.Н. Видении // Хирургические болезни сельскохозяйственных животных: науч.тр.Ленинградского веет.ин-та. Ленинград. - 1990. - Вып. 105. - С. 30-32.

52. Виевский А.Н. Механизмы биологического влияния катионных ПАВ / А.Н. Виевский. -М.: Наука, 1991. 250 с.

53. Вечеркин A.C. Нерациональное использование антибиотиков в животноводстве. / A.C. Вечеркин //Ветеринария. 2004. - № 9. - С. 7-9.

54. Вирусные и ассоциативные вирусно-бактериальные респираторные болезни крупного рогатого скота / А.Г. Глотов, Н.А Шкиль, Т.Н. Глотова и др. // Ветеринарный консультант. 2005. - №9.- С. 5-14.

55. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Дери-медведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванов и др. Справочное пособие для врачей и фармацевтов. -Харьков.: Издательство «Мегаполис», 2002. 782 с.

56. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев и др. // Итоги науки и техники Сер. Биофизика.-1991.-Т. 29.-С. 1-249.

57. Владимиров Ю.А. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Ю.А.Владимиров, В.И.Оленев, Т.Б.Суслова, А .Я. Потапенко // Биофизика. -М.:, 1975. Т. 5. - С. 56-117.

58. Водяников В.И. Биологические основы интенсификации производства свинины на промышленной основе / ВГСХА, Волгоград, 1998. С. 131 - 135.

59. Волкова M.JI. Энрофлоксацин для лечения бактериальных инфекций / M.JI. Волкова // Ветеринарный консультант. 2003. - №1. — С. 8.

60. Волчегорский И.А. О патогенетическом значении свойств среднемолеку-лярных пептидов при термических ожогах / И.А. Волчегорский, Б.М. Вальдман, Н.А. Зурочка и др. // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 2. - С. 28-32.

61. Воскресенский О.Н. Перекиси липидов в живом организме / О.Н. Воскресенский, А.П.Левицкий //Вопр. мед. химии. 1970. - Т. 16, № 6. - С. 563-583.

62. Востроилова Г.А. Стресспротективные и антиоксидантные свойства ли-потона при иммобилизационном стрессе / Г.А. Востроилова // Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных: Матер.международ.научно-практ.конф., Воронеж, 2004. С. 321-325.

63. Востроилова Г.А. Влияние липотона на интенсивность процессов сво-боднорадикального окисления при ожоге / Г.А. Востроилова // Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных: Матер.международ.научно-практ.конф., Воронеж, 2004. С. 325-328.

64. Гарвации С. Ветеринарные сульфаниламидные препараты польского производства, потенцированные триметопримом // Новости ветеринарной фармации и медицины. 1988. - Том 4. - № 1. - С. 22 - 27.

65. Гацура В.И. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ/ В.И. Гацура. М.: Медицина, 1974. - С.5-16, 125, 128.

66. Глушаков Р.Г. Синтез и антибактериальняа активность новых производных 1,4-ди -N-окисей хиноксалина / Р.Г. Глушаков, Т.И. Возякова, Е.В. Адимская // Хим. фарм. журнал. - 1994. - Т.28, № 1. - С. 15-17.

67. Голиков А.В. Эффективность байтрила при инфекционных болезнях животных / А.В. Голиков, В.Н. Скворцов, Н.В. Семенова // Ветеринария. -1994. -№1. С. 29-30.

68. Головко В.А. Пространственно-временные отношения при факторной инфекционной патологии, ассоциированной с острым кишечным заболеванием телят / В.А. Головко, В.М. Апатенко // Ветеринарный консультант. 2007. -№13. -С.11-14.

69. Головырских В. А. Использование антиоксидантов в животноводстве / В. А. Головырских. СПб: Агропромиздат. - 2002. - 160 с.

70. Грецкий Б.М. Носители лекарственных веществ в мазях / Б.М. Грецкий, Г.В. Цагареишвили. Тбилиси: Мецниереба, 1979. - 203 с.

71. Гудзь О. В. Взаимодействие антибиотиков с поверхностно-активными веществами / О.В. Гудзь, Г.Т. Писько // Врачебное дело. 1983. - № 11. - С. 103-108.

72. Гудзь О.В. Тенденция развития дезинфектологии в Украине / О.В. Гудзь // Провизор. 1998. - №6. - С. 1-10.

73. Гуськова Т.А. Химиотерапевтическая активность диоксидина и хинок-сидина при экспериментальном менингите кроликов, вызванном Kl. Pneumoniae / Т.А. Гуськова Т.А., Е.Н. Падейская, Г.Н. Першин // Фармакология и токсикология. 1971.-№3.-С. 336-341.

74. Данилевская Н.В. Фармакостимуляция продуктивности животных про-биотическими препаратами. Автореферат дис. . докт. вет. Наук / Н.В. Данилевская . М, 2007. - 40 с.

75. Даценко Б.М. Изучение многокомпонентной мази на водорастворимой основе с диоксидином / Б.М. Даценко, Т.И. Тамм // Клиническая хирургия. -1981. -№ 1.-С. 43-45.

76. Двинская JI. М., Определение переокисления липидов тканей с помощью теста с 2 тиобарбитуровой кислотой / JI.M. Двинская, JI.H. Никифорова // Изучение липидного обмена у сельскохозяйственных животных (Методические указания).-Боровск, 1980. - С. 37 - 40.

77. Денисенко В.П. Влияние катионных поверхностно-активных веществ на биопотенциалы гладких мышц тонкого кишечника лягушки / В.П. Денисенко, И.М. Павлюк // Физико-химические основы применения ПАВ: Тез. докл. Республ. Конф. Донецк. - 1981.-С. 153-154.

78. Донкова Н.В. Остаточные количества тетрациклина в мясе и яйцах птиц при применении антибиотиков / Н.В. Донкова // Гигиена и санитария. 2005. - №2.-С. 41-43.

79. Донник И.М. Влияние экологических факторов на организм животных / И.М. Донник, И.А. Шкуратова, А.Д. Шушарин и др. // Ветеринария. 2007. -№6. - С.38-42.

80. Дорохина О.Б. Изучение свойств несовместимости R- плазмид, определяющих устойчивость к антибиотикам и способность продуцировать антиген колонизации/ О.Б. Дорохина, А.И. Коротеев // Антибиотики. 1884. - № 2. -С. 91-95.

81. Драгун П.С. Применение этония в комплексном лечении хронического остеомиелита / П.С. Драгун, И.В. Воевода, В.Е. Денисенко // Клин.аспекты травматологии и ортопедии. 1981. - Вып. 2. - С. 168-172.

82. Дудник Л.Б. Регуляция интенсивности процесса перекисного окисления липидов при тяжелых и коматогенных формах острого вирусного гепатита В / Л.Б. Дудник, Т.Н. Копылова, А.Я. Майоре и др. // Новое в гепатологии. -Рига, 1988.-С. 115-122.

83. Дульнева Л.В. Современная практика дезинфекции аппарата «искусственная почка » / Л.В. Дульнева, В.А. Лозеба, A.B. Смирнов, Е.Д. Суглобова// Нефрология. 2005. - том.9 - №3.- С. 1-8.

84. Дурнев А.Д. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий) / А.Д. Дурнев, С.Б. Серединин. М.: Медицина, 1998. С. 328.

85. Дурыхина О.Н. Антивирусная и антибактериальная активность препаратов ВВ-1 и ВВ-5 и применение их для дезинфекции инкубационных яиц и инкубаторов: автореф. дис. . канд. ветеринар.наук / О.Н. Дурыхина. Воронеж, 2003. - 19 с.

86. Егорова Г.М. Токсикология новых промышленных химических веществ / Г.М. Егорова, Н.Г. Иванов, И.В. Саноцкий. Л.: Медицина, 1966. - 33 с.

87. Егоров Е.А., / Е.А. Егорова, Л.В. Харькова, А.П. Рудько, Ю.С. Кровоше-ин // Тез. научных работ первой между нар. конф. "Клинические исследования лекарственных средств". Москва, 2001. - С. 104 - 105.

88. Елина A.C., Цырульникова Л.Г., Магидсон О.Ю., Фатнева А.И. A.C.207917 (СССР) // Открытия. 1968. - № 3. - С.19.

89. Елина A.C., Цырульникова Л.Г., Магидсон О.Ю., Фатнева А.И. A.C. 178382 (СССР)//Открытия. - 1973, № 19.-С. 200-201.

90. ЮЗ.Ефанова Л.И. Диагностика наиболее распространённых инфекционных болезней телят и поросят. Воронеж: ВГАУ, 1995. - 128 с.

91. Ефанова Л.И. Некоторые экологические аспекты применения антибиотиков в ветеринарии // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии / РАСХН, ВНИВИПФиТ, Воронеж, 1997. С. 307 - 308.

92. Жилвинский А.Д. Аспекты эпизоотологии и борьбы с энзоотической бронхопневмонией телят / А.Д. Жилвинский // Тез.докл.науч.конф. Таллин. - 1984.-С. 7-10.

93. Золотарёва Г.Н. Влияние продигиозана на цитогенетические и химиоте-рапевтические свойства диоксидина / Г.Н. Золотарёва, Э.А. Рудзит, Г.Н. Нещадим, В.В. Отраднова и др. // Фармакология и токсикология. 1983. - №4. -С. 392-395.

94. Зуев Н.П. Получение и разработка антимикробных композиций на основе тилозинсодержащих препаратов / Н.П. Зуев, В.Д. Буханов // Материалы первого съезда ветеринарных фармакологов России. Воронеж, 2007. — С. 311-316.

95. Зуев Н.П. Совместимость и свойства ингредиентов при создании комбинированных тилозинсодержащих препаратов / Н.П. Зуев, В.Д. Буханов // Материалы первого съезда ветеринарных фармакологов России. Воронеж, 2007. -С. 316-319.

96. Иванова Н.В. Патогенетическое обоснование применения препарата ми-рамистина при лечении хронических конъюнктивитов: автореф. дис. . канд. мед. Наук / Н.В. Иванова. Одесса, 1999. - 21 с.

97. Иванова Н.В. / Н.В. Иванов, Н.Ф. Боброва, Ю.С. Кровошеин // Тез. докл. VII Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство" Москва, 2000. - С. 287.

98. Иванов В.Д. Место левофлоксацина в ряду антибактериальных препаратов / В.Д. Иванов, C.B. Буданов // Антибиотики и химиотерапия. 2006. - Т. 51.-№6.-С. 27-37.

99. Исаев В.И., Воронин В.Ф., Путилин В.А. и др. Опыт лечения бронхопневмоний поросят // Ветеринария. 1978. - № 5. - С. 84 - 87.

100. Истомина Г.И. Сравнение устойчивости штаммов протея и синегнойной палочки к дезенфицирующим веществам / Г.И. Истомина, И.В. Шеина // Resistance of Gram-negative rods. Posnan, 1990. P. 133-135.

101. Кабанков Ю.С., Квасникова Е.Д. Бактериологическое исследование при диарее поросят // Ветеринария. 1980. - № 7. - С. 32 — 34.

102. Кавкало Д.Н. Лечение гнойных ран этонием / Д.Н. Кавкало // Клиническая хирургия. 1984. - №1. - С. 47-49.

103. Каган В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.Е. Каган, О.Н. Орлов, Л.Л. Прилипко // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика.-ВИНИТИ АН СССР.-М.:, 1986.-Т. 18.-136 с.

104. Калитка В.В. Антиоксидантова система i перекисове окисления лшщов у курчат за постнатального онтогенезу / В.В. Калитка, Г.В. Донченко // Укр. Биохим. Журн. 1995. - Т. 67, № 2. - С. 80 - 85.

105. Кальницкая О.И. К вопросу о безопасности питания // Материалы 3 съезда общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова. М. - 2005. -С. 151.

106. Карева Э.П., Солдатенко H.A., Зимина В.Н. Особенности эпизоотологии сальмонеллёза свиней // Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных, Воронеж, 1999, С. 472 474.

107. Кармолиев Р.Х. Биохимия патологических процессов. Учеб. Пособ., Часть 2. / Р.Х. Кармолиев М.: МГАВМиБ им. Скрябина, 2000.

108. Кармолиев Р.Х. Биохимические процессы при свободнорадикальном окислении и антиоксидантной защите. Профилактика окислительного стрессау животных (обзор) / Р.Х. Кармолиев // Сельскохоз. Биология. 2002. - № 2. -С. 19-28.

109. Кармолиев Р.Х. Свободнорадикальная патология в этиопатогенезе болезней животных / Р.Х. Кармолиев // Ветеринария. 2005. - № 4 - С. 42 - 47.

110. Карцева Г.В., Олешко О.Н., Лазарева Л.И. и др. Синтез и противотуберкулёзная активность замещённых стирилхиноксалинов / Г.В. Карцева, О.Н. Олешко, Л.И. Лазарева и др. // Хим. фарм. Журнал. - 1987. - Т.21, № 12. -С. 1450- 1453.

111. Карякина Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений / Е.В. Карякина, С.В. Белова // Клин. Лаб. Диагностика. 2004. - № 3. - С. 3 - 8.

112. Карюк С.Е. Применение этония в комплексном лечении больных острой дизентерией / С.Е. Карякин, В.А. Шалыгин // Диагностика, патогенез, лечение и профилактика острокишечных инфекций: Тез.докл.науч.конф. К., 1979.-С. 164-189.

113. Касаткина Н.В. Антимикробные свойства йодинола и диоксидина / Н.В. Касаткина, С.И. Михлина Рукопись деп. ВНИИТЭИагропром, Л, 1988. 19 с.

114. Катаев С.П. Применение аэрозолей гепарина, витамина В12 , метицилли-на и этония в комплексном лечении и профилактике при бронхопневмонии телят: Автореф. дисс. . канд. вет. наук. Омск, 1990. - 19 с.

115. Кивман Г.Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов / Г.Я. Кивман, Э.Я. Рудзит, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1982. -С. 96-171.

116. Киселевич Р.Ш. Об определении витамина Е в крови / Р.Ш. Киселевич, С.И. Скварко // Лаб. Дело.- 1972. №8. - С. 473-475.

117. Климнюк С.И. Изучение свойств стафилококков при культивировании на среде с дезоксихолевой кислотой / С.И. Климнюк // Микробиологический журнал. 1979.-Т.41. -№ 1. С. 59-63.

118. Ковалев В.Ф. Антибиотики,сульфаниламиды и нитрофурановые в ветеринарии/ Ковалев В.Ф., Виолин Б.В, Волков И.Б.- М.: Агропромиздат, 1988.-233с.

119. Ковалев В.Ф. Антибиотики / Ветеринарные препараты // В.Ф. Ковалев, К.С. Масловский-М.: Колос, 1981.-С. 134-136, 350-380.

120. Ковалев М.М. Совершенствование мер санации инкубационного яйца: автореф. дис. . канд. рам.наук / М.М. Ковалев. Воронеж, 2000. - 19 с.

121. Ковалев В.Ф. Качество и перспективы применения антибактериальных препаратов в ветеринарии / В.Ф Ковалев // Совершенствование методов государственного контроля ветеринарных препаратов. Тезисы докладов Всесоюзной конференции М., 1991. - 25с.

122. Ковач Е., Мадяр К., Ромвари А., Форши П. Применение комбинации сульфаниламид-триметоприм в борьбе с колибактериозом с/х животных // Материалы венгерской ветеринарной фармакотерапевтической конференции, Б., 1972.-Т. 2.-С. 151-156.

123. Комаров A.A. Определение ветеринарных препаратов в животноводческой продукции / A.A. Комаров, А.Н. Панин // Ветеринария. 2002. - №11. -С. 40-43.

124. Комаров A.A. Скрининг-метод ИФА для обнаружения кленбутерола и диэтилстильбестрола в кормах / A.A. Комаров, Е.С. Вылегжанина, O.E. Латышев // Сб. науч. трудов ВГНКИ. Москва, 2005. - Т. 65. - С. 225-232.

125. Ковтуняк H.A. Влияние этония на содержание РНК и ДНК и активность РНК и ДНК-азы в печени белых крыс / H.A. Ковтуняк, Л.Г. Бордяковская.

126. Коган Г. Ф., Лечебная эффективность сульфалена при мастите у коров всухостойный период / Г. Ф. Коган, JI. К. Семенова //Вопросы ветеринарной фармации и фармакотерапии: Тез.докл. Всес. Научно-прект.конф. Рига, 1983.-С. 78-79.

127. Колесшков М.О. Роль антиоксидантно'1 системи в адаптацп качок до умов постнатального розвитку / М.О. Колесшков, В.В. Калитка // Укр. Бюхш. Журн. 2002. - Т. 74, № 2. - С. 123 - 127.

128. Королюк М.А. Метод определения каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. Дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

129. Кривошеин Ю.С. Противомикробные свойства новых ПАВ и обоснование их медицинского применения : автореф. дис. . д-ра мед. Наук / Ю.С. Кривошеин. Киев, 1985. - 35 с.

130. Кузин М.И. Раны и раневая инфекция / М.И. Кузин, Б.М. Костюченок. -М.: Медицина, 1990. 599 с.

131. Кузнецов B.C. Статистическая обработка первичной медицинской информации. М.: ВНИИ ММТИ, 1978.

132. Кузьмин Г.Н. Применение мирамистина при энтеробактериозах поросят / Г.Н. Кузьмин, В.В. Свистов, Т.В. Пояркова, A.M. Скогорева //- Воронеж: «Истоки». 2006. - 126 с.

133. Кузьмин Г.Н. Использование мирамистина для предынкубационной дезинфекции яиц / Г.Н. Кузьмин, A.M. Скогорева, К.В. Прибыткова, О.В. Попова // Вестник ВГАУ. 2009. - №2 (21). - С. 49-52.

134. Кузнецова С.М. Комбинированная антибиотикотерапия / С.М. Кузнецов // Антибиотики. 1983. - №2. - С. 19-37.

135. Куриленко А.Н. Инфекционные болезни молодняка сельскохозяйственных животных / А.Н. Куриленко, B.JI. Крупальник //М.: Колос, 2001. 144 с.

136. Курченко Г.А. Правовые аспекты содержания остаточных количеств антибиотиков и метаболитов кормовых добавок в мясе и внутренних органах с.-х. животных и птицы. Обзор. / Г.А. Курченко // РЖ Экологическая безопасность в АПК. 2000. - №3. - С. 518.

137. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк . -К.: Вища школа, 1983. 383 с.

138. Лабораторные исследования в ветеринарии. Бактериальные инфекции: Справочник / Сост. Б.И. Антонов, В.В. Борисова, П.М. Волкова и др.; Под ред. Б.И. Антонова. -М.: Агропромиздат, 1986. 352 с.

139. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др.; Под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987. 368 с.

140. Лагуткин H.A. Химиотерапия при инфекционных болезнях / H.A. Лагут-кин // Ветеринария. 2006. - №2. - С. 24 - 28.

141. Лакин Г.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ /Г.Ф. Лакин, Ю.Ф. Крылов.-М.:Медицина, 1981.

142. Лакин Г.Ф. Биометрия: учебное пособие. М. Высшая школа, 1990. -352с.

143. Левшин И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-З-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад). докт. Фарм. Наук, М., 1999.

144. Лисица Л.И. Экспериментальная терапия колибациллярного пиелонефрита у крыс / Л.И. Лисица, Э.А. Рудзит // Фармакология и токсикология. -1972.-№2.-С. 229-232.

145. Лившиц A.B. Применение хиноксидина и диоксидина при антибактериальной терапии у больных с различными формами инфекции / A.B. Лившиц, A.M. Маршак, Б.А. Говорович //Сборник трудов ВНИХФИ. 1976. - Вып. 5. -С. 103-105.

146. Литвин В.П. Этоний в ветеринарной практике / В.П. Литвин // Ветеринария. 1985. - №3. - С. 59-60.

147. Литвин В.П. Биологическая активность додецония при респираторных и кишечных болезнях животных и птиц / В.П. Литвин, Г.Т. Писько // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез. докл. 2-й межвуз. Науч.-практ. конф. Л., 1990. - С. 17.

148. Люцканова Д. Г. Увеличение продукции тилозина у производственного , штамма Streptomyces fradiae / Д. Г. Люцканова, М. М. Стоилова-Дишева, В.

149. Т. Пелтекова // Прикладная биохимия и микробиология. 2005. - Т. 41. - №2.-С. 189-193.

150. Ляпунов H.A. Экспериментальное исследование антибактериальных и фунгицидных препаратов мази и аэрозоля мирамистина / H.A. Ляпунов, В.В. Минухин, Ю.С. Кривошеин и др. Харьков, 1993.

151. Ляпохов Г.В. Эффективность использования препаратов пербаксан, пер-баксан-арома и бактерицида в птицеводстве: автореф. дис. . канд. вет. наук / Г.В. Ляпохов. Ставрополь, 2005. - 18 с.

152. Мальцева Б.М. определение предельных концентраций применяемых в ветеринарии антибиотиков с учетом устойчивости возбудителей, патогенных для животных / Б.М. Мальцева // РЖ Экологическая безопасность в АПК. -2003.-№3.-С. 767.

153. Макаров В.В. Трансмиссивные генетические детерминанты патогенно-сти / В.В. Макаров, A.A. Гусев, А.Н. Панин и др. // Ветеринария. 2000. - №3.-С. 16-21.

154. Макаров В.В. О проблеме причинности инфекционных заболеваний / В.В. Макаров // Вет. Консультант. -2003. -№20. -С.10-15.

155. Макаров В.В. О проблеме причинности инфекционных заболеваний / В.В. Макаров // Вестник РАСХН, 2003, №5-6.

156. Макаров В.А. Фармакология сульфаниламидных и сульфамидных препаратов / В.А. Макаров и др. Киев: Здоровье, 1988.

157. Маскимов И.А. Смешанные респираторные инфекции крупного рогатого скота И.А. Максимов // Ветеринарный консультант. 2003. - №9-10. - С. 10-14.

158. Мартынова A.B. фармако-токсикологическое обоснование применения диоксидина в животноводстве и ветеринарии. Автореферат дис. Канд. биол. Наук / A.B. Мартынова. Воронеж, 1999. - 25 с.

159. Машковский М.Д. Лекарственные средства / Справочник. Т. 2. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1998. - С. 332 - 324.

160. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-15-е издание/ М.Д. Маш-ковский. M .: РИА «Новая волна», 2007. - 1206с.

161. Мельник И.Ю. Антимикробные свойства некоторых поверхностно-активных веществ и антисептическое действие настойки ломадена: Автореф. дисс. . канд. рам. Наук. Воронеж. - 1992. - 20 с.

162. Меньшиков В.В. (ред.) Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования / В.В. Меньшиков. М., 1973.-128 с.

163. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияние их на репродуктивную функцию / А.П. Дыбан и др. -М., 1986. 62 с.

164. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран. До-ценко Б.М., Бирюкова C.B., Тамм Т.И. и др. M.: МЗ СССР, 1989.

165. Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики: Справочник / под ред. Проф. И.П. Кондрахина. М.: КолосС, 2004. - 520 с.

166. Мещишен И.Ф. Влияние этония, тиония, додецония на активность глута-тион трансферазы в печени и крови. Деп. В Украине. - НИИНТИ 9.04.90. -№623. - Ук90. - К. - 11 с.

167. Миляновский А.Г. Индикация остаточных количеств (ал-кил)полибензилпиридиний хлорида в молоке / А.Г. Миляновский, Т.Г. Абба-сов, М.Б. Кац // Тр. ВНИИВС. М., 1987. - С. 24-29.

168. Миляновский А.Г. Антисептические средства в современных технологиях ветеринарии и животноводства / А.Г. Миляновский. М., 1999. - 184 с.

169. Миляновский А.Г. Временные антисептические средства в ветеринарии. Автореферат дис. Докт. рам. Наук / А.Г. Миляновский. Москва, 2000. - 39 с.

170. Миляновский А.Г. Антисептические средства и их значение для ветеринарной санитарии и хирургии / А.Г. Миляновский // Тр. ВНИИВСГЭ. М.,2000.-T. 108.-С. 128-135.

171. Мищенко В.А. Меры борьбы с диареями новорожденных телят / В.А. Мищенко, H.A. Яременко, Д.К. Павлов и др. // Ветеринария. 2002. - №4. -С.16-19.

172. Мищенко В.А. Особенности иммунодифицитов у крупного рогатого скота / В.А. Мищенко // Ветеринария. 2006. -№11. - С. 3-6.

173. Манойленко С. В. Выделение антибиотиков с молоком коров C.B. Ма-нойленко // Ветеринария. 1983. - M. - С.28 - 34.

174. Молдован В.И. Влияние этония на заживление лучевых повреждений кожных покровов и слизистых оболочек // Мед.радиология. — 1974. №6. — С. 37-41.

175. Моргунов В.И. Фармако-токсикологические свойства фуракрилина. Ав-тореф. . дис. Канд.вет. наук/В.И. Моргунов Воронеж, 1990. -21 с.

176. Мороз Б.Т. Применение антисептического средства «Мирамистин» в клинике терапевтической стоматологии / Б.Т. Мороз, Л.П. Ильина, И.К. Евсеева и др. //Труды IV съезда Стомат. Ассоциации России, М. 2000 г.

177. Мотуз Т.А. Влияние этония на некоторые показатели реактивности при пневмониях у детей / Т.А. Мотуз, Н.В. Буяновская, Т.А. Лысяная // Физиологическая роль поверхностно-активных веществ: Тез. докл. Всесоюз. Симпоз. Черновцы. - 1975. - С. 71-73.

178. Мусатова И.С., Елина A.C., Падейская E.H. и др. Синтез и антибактериальная активность ди-1Ч-окисей 6-фтор-2,3-диметил- и 2,3-бис (окси (ацеток-си)-метил) хиноксалинов // Хим. Фарм. Журнал. 1982. - № 8. - С. 934 - 938.

179. Мусатова И.С. Реакции ди-Ы-окисей метилхиноксалинов с альдегидами бензольного и фуранового рядов / И.С. Мусатова, A.C. Елина, E.H. Падейская // Фармакология и токсикология. 1982. - №9. - С. 1063 - 1068.

180. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия/ С.М. Навашин, И.П. Фомина. М.: Медицина, 1982. - 496 с.

181. Навашин С.М. Современное состояние и перспективы применения антибиотиков в сельском хозяйстве.Разработка и применение антибиотиков не медицинского назначения/ С.М. Навашин, Л.П. Иваницкая, Т.П. Коробкова. -М.: Медицина, 1987. с. 3-4.

182. Навашин С.М. Современное состояние и перспективное применение антибиотиков в сельском хозяйстве. Разработка и применение антибиотиков немедицинского назначения / С.М. Навашин, Л.П. Иваницкая, Т.Н. Коробова. -М.: Агропромиздат, 1987. - 196 с.

183. Назаренко H.A. Количественная реакция связывания комплемента по 50% титру / H.A. Назаренко // Лабораторная иммунология / Под ред. Проф. O.E. Вязова. — М., 1967.

184. Неврюева Н.В. Определение некоторых биологически активных веществ, основанное на эффекте сенсибилизированной флуоресценции в организованных средах: Автореф. дис. . канд. хим.наук / Н.В. Неврюева. Саратов, 2008. - 20 с.

185. Нежданов А.Г. Ветеринарный контроль за воспроизводством крупного рогатого скота и свиней. / А.Г. Нежданов, В.Д. Мисайлов, A.M. Вислогузов // Ветеринария. 2003. - №12. - 3-7.

186. Нестерова E.H. Модификация лацидипином кластогенного эффекта ди-оксидина in vivo / E.H. Нестерова, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - № 4. - С. 48-53.

187. Нехороших З.Н. / З.Н. Нехороших, Г.Е. Венгер, М.В. Маликова и др.// Тез. докл. VII Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство" Москва, 2000. - С. 290.

188. Никитина З.Я. Иммунные факторы при воспроизводстве крупного рогатого скота и их влияние на процесс размнлжения животных. Автореферат дис. Докт. рам. Наук / З.Я. Никитина. Воронеж, 2002. - 45с.

189. Николаенко В.П. Высокоэффективные препараты / В.П. Николаенко // Птицеводство. 1997. - №2. - С. 25.

190. Овчинникова О.П. Проблемы безопасности лекарственных препаратов -от создания до клинического применения / О.П. Овчинникова, В.Б. Герасимов // Антибиотики и химиотерапия. 2006. - Т. 51. - №6. - С. 15-22.

191. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Руководство для практикующих врачей /Под общей ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. -М.: ОАО Издательство «Бионика», 2002. 357 с.

192. Павлова И.Б. Исследование механизмов инактивации бактерий при воздействии катионного поверхностно-активного вещества / И.Б. Павлова, И.И. Самойленко // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1985. - №3. - С. 182-184.

193. Падейская E.H. Изучение распределения диоксидина и хиноксидина в эксперименте на животных / E.H. Падейская, JI.H. Полухина, Л.И. Буданова и др. // Сб. Трудов Всесоюзн. Н.-и. Хим. Фармац. Института. 1978. - вып. 7.-С. 126- 135.

194. Падейская E.H. Изучение распространения диоксидина и хиноксидина в эксперименте на животных/ E.H. Падейская, Л.М. Полухина // Сб. трудов ВНИХФИ.- М., 1978. вып.7. - С.126-135.

195. Падейская E.H. Рациональное применение диоксидина в клинике гнойной инфекции (по итогам клинического изучения) // Антибактериальные препараты / Сб. науч. тр. ВНИХФИ. М., 1984. - С. 6 - 23.

196. Падейская E.H. Антибактериальный препарат диоксидин: итоги и перспективы применения в клинической практике / В.Н. Падейская // Новые лекарственные препараты: Эксперсс-информ.-М.: ВНИИСЭНТИ, 1989.- №7. -С. 1-18.

197. Падейская E.H. Фторхинолоны /E.H. Падейская, В.П. Яковлев // М., Биоинформ, 1995. 208 с.

198. Падейская E.H. Ломефлоксацин (Максаквин) антимикробный препарат группы фторхинолонов / E.H. Падейская, В.П. Яковлев. "Универсут Пабли-шинг", М, 1998; 80 с.

199. Падейская E.H. Препараты группы 5-нитроимидазола для лечения рамэробных и протозойных инфекций/ E.H. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - 2 (4). — С. 110-116.

200. Падейская E.H. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / E.H. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - №5. -С. 5-150.

201. Падейская E.H. Фторхинолоны. Препараты с широкими показаниями для лечения бактериальных инфекций. М.: 2005. 79 с.

202. Пантелеева Л.Г. Новые дезинфицирующие средства для обеззараживания изделий медицинского назначения / Л.Г. Пантелеева // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - №2. - С. 52-53.

203. Пасечников С.П., Митченко М.В. Применение Фурамага при лечении острого пиелонефрита / С.П. Пасечников, М.В. Митченко // Урология (Киев), 2002; 4: 16-20.

204. Пашков А.Н. Рациональное применение диоксидина в клинике гнойной инфекции (по итогам клинического изучения) / А.Н. Пашков, В. Немых, E.H. Падейская // Сб. науч. трудов Всесоюзн. Н.-и. хим. Фармац. Института. -1984.-С. 6-23.

205. Перцев И.М. Биофармацевтическое обоснование составов и технологии мазей с анестезирующими и антибактериальными веществами. Автореф. дис. докт. фарм. наук. Харьков, 1979. 32с.

206. Першина С.И. Антивурусная и антибактериостатическая активность поверхностно-активных веществ и применение их при респираторных болезнях телят и поросят: Автореф. дисс. . канд.вет.наук. Воронеж, 1996. - 34 с.

207. Петрович Ю.А. Глутатионпероксидазы в системе антиоксидантной защиты мембран / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патол. Физиология и эксперта. Терапия. 1981. - № 5. - С. 76 - 78.

208. Петрович Ю.А. Свободнорадикальное окисление и роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Пат. Физиол. 1986.-№5.-С. 85-92.

209. Пипинава С.Б. Иммунобиохимические показатели резистентности телят при транспортном стрессе и профилактике респираторных заболеваний препаратами ломадена: дисс. . канд.биол.наук Воронеж, 1992. - 153 с.

210. Писько Г.Т. Этоний / Г.Т. Писько // Врачебное дело. 1977. - №3. - С. 49.

211. Писько Г.Т. К механизму антимикробного действия додецония и этония / Г.Т. Писько, О.В. Гудзь, В.И. Кучер // Повышение продуктивности и борьба с бесплодием с.-х. животных: Науч. труды УСХА. Киев, 1978. - Вып. 202. -С. 134-135.

212. Писько Г.Т. Экспериментальное изучение и клиническое применение этония / Г.Т. Писько, В.Н. Василюк // Врачебное дело. 1989. - №5. - С. 94.

213. Пламб, Дональд К. Фармакологические препараты в ветеринарной медицине / Перев. С англ. Е.И. Осипова.-М.: «АКВАРИУМЛТД», 2002.- С. 357359.

214. Подильчак М.Д. Вопросы острой гнойной инфекции / М.Д. Подильчак, А.Г. Заболоцкий, P.A. Гуляева // Матер. Респуб. науч. конф. . Львов, 1971. — С. 182-183.

215. Полухина Л.М. Фармакокинетика диоксидина и хиноксидина в опытах на экспериментальных животных/ Л.М. Полухина, E.H. Падейская, Г.Н. Першин //тезисы докладов XVI Всесоюзного съезда микробиологов и эпидемиологов.- М., 1977. 4.1 - С. 342-343.

216. Пономарёва Т.Р. Чувствительность клинических штаммов анаэробных бактерий к диоксидину / Т.Р. Пономарёва, О.М. Дронова// Антибактериальные препараты. Сб. науч. тр. ВНИХФИ. - М., 1984. - С. 23 - 27.

217. Попов Ю.Г. Новое в лечении маститов у коров /Ю.Г. Попов// Сиб. Вестник с.-х. науки. 2003. - № 4. - С. 92-96.

218. Попов Ю.Г. Разработка и изучение эффективности химиотерапевтиче-ских препаратов при болезнях, вызываемых у животных условно патогенной микрофлорой. Автореферат дис. Докт. еет. Наук / Ю.Г. Попов. Новосибирск, 2005.-43 с.

219. Пояркова Т.В. Антимикробная активность и лечебная эффективность мирамистина при колибактериозе и сальмонеллезе поросят: Дис. . канд.вет. наук. Воронеж, 2005. 26 с.

220. Предтеченский В.Г. Руководство по клиническим лабораторным исследованиям / В.Г. Предтеченский. М.: Медицина, 1964. - 547 с.

221. Пхакадзе Т.Я. Стратегия и тактика применения новых антисептиков и дезинфектантов в хирургии / Т.Я. Пхакадзе, Н.С. Богомолов, А.Н. Виноградова// Хирургия. 1995. - №6. - С. 34-37.

222. Рабинович М.И. Особенности комбинированного применения ряда хи-миотерапевтических средств // Ветеринария. 1991. - № 7. - С. 59 - 62.

223. Радкевич Т.П. Экспериментальный менингит кроликов, вызванный си-негнойной палочкой, как модель для испытания активности химиотерапевти-ческих веществ // Автореф. дис. канд. мед. Наук. Москва, 1969. 24с.

224. Радкевич Т.Н. Активность хиноксидина и диоксидина при экспериментальном менингите, вызванном палочкой сине-зелёного гноя / Т.Н. Радкевич, Т.А. Гуськова, E.H. Падейская, Г.Н. Першина // Антибиотики. 1971. - № 7. -С. 93.

225. Раменская Г.В. Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов фурамаг и фурагин. / Г.В. Раменская // Инфекции и антимикроб. 2004.

226. Расин О.Г. / О.Г. Расин, Ю.С. Кровошеин, П.Н. Колбасин // Тез. докл. науч. конф. по офтальмол., посвященной 90-летию акад. Пучковской H.A. — Одесса, 1998. С. 166 - 167.

227. Расин О.Г., Кровошеин Ю.С., Колбасин П.Н. // Тез. докл. науч. конф. по офтальмол., посвященной 90-летию акад. Пучковской H.A. — Одесса, 1998. -С. 164- 165.

228. Распутина О.В. Разработка и применение лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты при болезнях, вызываемых условно патогенной микрофлорой. Автореферат дис. докт. вет. наук / О.В. Распутина. — Новосибирск, 2007. — 40 с.

229. Редкий М.И. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система крови КРС в онтогенезе/М.И. Рецкий// Ветеринарные и зооинженерные проблемы животноводства: Мат. 1-ой международной научно-практической конференции. Витебск, -1996. - С.63.

230. Рецкий М.И. Система антиоксидантной защиты у животны при стрессе и его фармакологической регуляции // Дисс. . докт. Биол. Наук. Воронеж, 1997. - С.48-66.

231. Решедько Т.К. Фармакодинамическое обоснование повышения эффективности аминогликозидов при лечении грам (-) госпитальных инфекций: Автореф. дис. Канд. наук. Смоленск, 1997. 22с. •

232. Рудзит Э.А. О кинетике бактериостатических титров хиноксидина и ди-оксидина в крови и моче крыс и людей / Э.А. Рудзит, Л.И. Лисица, Р.Ф. Та-гиров // ЖМЭИ. 1973. - №6. - С. 112-116.

233. Рудзит Э.А.Сравнение антимикробных свойств катамина АБ и роккала и их действие на мембранные системы бактерий / Э.А. Рудзит, В.А. Ермаченко // Антибиотики. 1981. -№11. - С. 847 - 852.

234. Сазонова Е.М. Получение рабочего стандартного образца тилозина / Е.М. Сазонова, А.П. Выдуйкина, Е.Б. Кругляк и др. // Сборник науч.трудов ВГНКИ, М., 1994. т. 56, - С. 104-109.

235. Самсонова Ж.В. Иммуноферментный анализ ампицилина в молоке / Ж.В. Самсонова, О.С. Щелокова, H.JI. Иванова, и др. // Прикл. Биохимия и микробиология. -2005. Т. 41. - №6. - С. 668-675.

236. Саноцкий И.В. Общие механизмы токсического действия/ И.В. Саноц-кий, С.Н. Голиков / АМНССР. Л. Медицина, 1986. - 280с.

237. Селиванова A.C., Бирюкова Н.П., Аугутавичус З.Ю. Изучение токсичности байонокса // Ветеринария. 1983. - №6. - С. 63 - 64.

238. Селиванова A.C., Бирюкова Н.П., Аугутавичюс З.Ю. и др. Изучение токсичности байонокса // Ветеринария. 1983. - № 6. - С. 115 -116.

239. Сидоренко C.B. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия / C.B. Сидоренко // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6. -№11.-717-725.

240. Сидоренко C.B. Инфекции в интенсивной терапии/ C.B. Сидоренко, C.B. Яковлев.- М.: 2003.- 208 с.

241. Сидоренко C.B. Лекарственные формы фторхинолонов с замедленнымвысвобождением /С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. 2004. -Т. 49. - №12. - С.36-40.

242. Сидоров И.В. Роль биоксидантов в обменных процессах в организме животных (обзор литературы) / И.В. Сидоров, Н.А. Костромитинов, Е.М. Уко-лова // Ветеринария. 2003. - № 12. - С. 42 - 46.

243. Система мероприятий по борьбе с болезнями витаминной недостаточности в промышленном птицеводстве / Войтов Л.И. и др.. -1989.- С. 3-28.

244. Скакун Н.П. Роль перекисного окисления липидов в патогенетической терапии заболеваний печени / Н.П. Скакун // Врачеб. Дело. 1987. - № 10. -С. 86-91.

245. Слободяник В.И. Иммунологические аспекты решения проблемы мастита у коров / В.И. Слободяник // Актуальные проблемы болезней органов размножения и молочной железы. Мат. Науч-практ. конф. Воронеж: Европо-лиграфия, 2005. - С. 189-194.

246. Соколов В.Д. Лекарственные средства, применяемые в ветеринарной практике/ В.Д. Соколов, Г.А. Ноздрин, Ю.Н. Рыбаков //Справочник. Новосибирск, 1992.-262 с.

247. Соколов В.Д. Ветеринарная фармакология. Учебник для вузов / В.Д. Соколов.- М., 1997.-148 с.

248. Соколов В.Д. Фармакология. Справоч. Пособие / В.Д. Соколов, М.И. Рабинович, Г.И. Горшков и др. М.: Колос, 1997. - С. 392 - 393, 463 - 465.

249. Соколова В.И. Фторхинолоны и иммунотерапия в пульмонологии // В.И. Соколова, В.А. Шендерович, В.А. Ордов. Учебно-метод. пос. М.: 2003. — 35 с.

250. Сперанский C.B. Простейший способ оценки гепатотропных и нейро-генных эффектов в токсикологическом эксперименте/ C.B. Сперанский // гигиена и санитария. 1980. - №7. - С.50-52.

251. Спирин A.C. Молекулярная биология: Структура рибосомы и биосинтез белка / A.C. Спирин // М.: Высш.шк. 1986. - С. 28-48.

252. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича.- М., 1977,- С. 66-68.

253. Стальная И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии / Под ред. В. Н. Ореховича. М., 1977. - С. 66 - 68.

254. Стручков В.И. Хирургическая инфекция / В.И. Стручков, В.К. Гости-щев, Ю.В. Стручков. М.: Медицина, 1991. - 560 с.

255. Страчунский JI.C. Антибиотики. Клиническая фармакология / JI.C. Страчунский, P.C. Козлов // Руководство для врачей. Смоленск, 1994.- С.-207.

256. Страчунский JI.C. Клиническая фармакология и терапия / JI.C. Страчунский, P.C. Козлов // Фармакология и терапия. 1997. - т.6 - №2. - С. 27-31.

257. Страчунский JI.C. Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций моче-выводящих путей у амбулаторных больных. Международный симпозиум "Инфекции мочевыводящих путей в амбулаторной практике", М, 1999, 29-32.

258. Страчунский JI.C. Антибактериальная терапия / JI.C. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов // Практическое руководство. М: Боргес, 2002. с.-384.

259. Страчунский JI.C. Макролиды в современной клинической практике / JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов.- Смоленск: Русич, 1998. 302 с.

260. Татарчук О.П. Тилозин тартрат: рациональная антибиотикотерапия / О.П. Татарчук // Ветеринария. 2004. - № 3 - С. 11 -12.

261. Татарчук О. П. Новые тенденции антибиотикотерапии/ О.П. Татарчук // Ветеринария.- 2004. № 12 - С. 12 - 14.

262. Тадеуш Кожыбски, Зузанна Ковшык-Гиндифер, Владзимеш Курылович. Под ред. В.А. Шорина. Антибиотики, происхождение, природа и свойства. Польское Государственное медицинское издательство. Варшава, 1969. 2 тома.

263. Терехов В.И. Проблемы острых кишечных болезней молодняка сельскохозяйственных животных и пути их решения/ В.И. Терехов //Материалы конф. Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях. Воронеж, 2002. С.48-51.

264. Тетеньчук К.П., Дворянцева Г.Г., Мусатова И.С., Елина A.C. Исследование фотохимических реакций диоксидина // Хим. фарм. журнал. 1984. -Том 18. -№ 12.-С. 1493- 1499.

265. Тетерев И.И. Микробные ассоциации в этиологии желудочно-кишечных заболеваний телят / И.И. Тетерев, Л.И. Смирнова // Разработка эффективных методов диагностики особо опасных инфекционных болезней животных: Сб. науч. Тр. Казань, -1990. -С.75-78.

266. Тетеньчук К.П., Дворянцева Г.Г., Мусатова И.С., Елина A.C. Исследование кинетики окислительно-восстановительных реакций диоксидина // Хим. фарм. журнал. 1984. - № 5. - С. 598 - 604.

267. Тигла В., Кампус Н. О специфической профилактике колиинфекции телят // Сб. Науч. Тр. Эстонского НИИ животноводства и ветеринарии. 1986. -№57.-С. 15-19.

268. Тогайбаев A.A. Способ диагностики эндогенной интоксикации / A.A. Тогайбаев, A.B. Кургузкин, И.В. Рикун, P.M. Карибжанова // Лаб. дело -1988.-№9.-С. 22-24.

269. Толкач Н.Г. Тилозиновые препараты в практике ветеринарной медицины / Н.Г. Толкач // Ветеринарная медицина Беларуси. 2002. - №4. - С.37.

270. Толстых П.И. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв / П.И. Толстых, Г.И. Клебанов, А.Б. Шехтер, М.П. Толстых. М.: «ЭКО», 2002. - 240 с.

271. Толчеев Ю.Д. Сравнительное изучение мутагенной и антибактериальной активности производных хиноксалина и их N-окисей / Ю.Д. Толчеев, E.H. Падейская, А.З. Смолянская, Г.Н. Першин и др.// Фармакология и токсикология. 1982. - №12. - С. 1482 - 1487.

272. Томчук В.А. Перекисное окисление липидов крови телят, больных диспепсией / В.А. Томчук, Д.А. Мельничук // Ветеринария. 2003. - № 8. - С. 35 - 37.

273. Тришкина Е.Т. Бактерицидная активность полусинтетических пеницил-линов // Ветеринария. 1974. - № 7. - С. 43 - 44.

274. Тришкина Е.Т. Об антибиотикорезистентности микробов // Ветеринария. 1974. -№ 11.-С. 61-63.

275. Трубников Г.В. Оксидантный и антиоксидантный статус больных хроническим бронхитом и пневмонией / Г.В. Трубников, Б.Я. Варшавский, Л.П. Галактионова и др. // Пульмонология. 2002. - Т. 12, № 4. — С. 37 — 40.

276. Туник А.Н. Уровень обнаружения антибиотиков в продуктах убоя, полученных из отечественного и импортного сырья / А.Н. Туник, Б.В. Уша, О.И. Кальницкая // Ветеринария. 2007. - № 4. - С. 48-53.

277. Фадеева Н.И. Вопросы механизма антибактериального действия диокси-дина / Н.И. Фадеева, И.И. Дектерёва, В.Я. Прохоров и др. // Антибактериальные препараты / Сб. науч. тр. ВНИХФИ. М., 1984. - С. 27 - 34.

278. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. /Химико-фармацевтический ж.-1993. №5.-С. 5-10.

279. Фараджи М.Ф. Антибиотикорезистентность патогенных стафилококков и стрептококков, выделенных из секрета вымени коров // Гигиена содержания с.-х. животных и получение продуктов животноводства высокого качества.-М., 1981. С.63-66.

280. Фармакотерапия новорожденных телят при диареях: Рекомендации. В.А. Антипов, В.И. Терехов, H.A. Трошин, И.С. Жолобова и др.-Москва, 2000. -62с.

281. Федоров Ю.В. Опыт применения байтрила при лечении молодняка / Ю.В. Федоров, С.М. Палевич, К.С. Быков //Ветеринария. 1993. -№10., - С. 11-13.

282. Федоров Ю. Н. Иммунодефициты животных происхождение, характеристика, диагностика коррекция / Ю.Н.Федоров, О.А.Верховский //

283. Ветеринарные и зоотехнические проблемы животноводства. Материалы первой международной научно-практической конференции. Витебск, 1996.-С.12.

284. Федоров Ю.Н. Иммунопрофилактика болезней новорожденных телят/ Ю.Н. Федоров // Ветеринария. 1996. - № 11. - С. 3-6.

285. Фельдман И.И. Условно патогенные инфекции открытых полостей организма и особенности эпизоотологии диареи у новорожденных телят / И.И. Фельдман // Проф. Бол. Молодняка: Сб. науч. тр. ВАСХНИЛ. Сиб. Отделение ИЭВС и ДВ. Новосибирск, 1990. - С. 11-25.

286. Филимонов В.М. Испытание тилана и дипасфена при инфекционных га-строэнтероколитах свиней / В.М. Филимонов // Ветеринария. 1973. - № 12. -С. 54-56.

287. Фортушный В.А. Полирезистентность кишечных палочек к антибиотикам / В.А. Фортушный, Л.Г. Тупица // Ветеринария. 1973. - № 6. - С. 97 -99.

288. Фурдуй Ф.И. Стратегия создания адаптивной системы промышленного животноводства. / Ф.И. Фурдуй, В.П. Федоряка, С.Х. Хайдарлиу и др. Кишинев, "Штиинца", 1987. - 188 с.

289. Харкевич А.Д. Фармакология. М.: Реотар Медицина, 2002. - 722с.

290. Ходалевич И.В. Чувствительность к полимиксину М, мономицину идругим антибиотикам Sh. flexneri различных серотипов и эетеропатогенной Е. coli различных серогрупп // ЖМЭИ. 1972. - №6. - С. 141.

291. Хорченко Г.И. О трансмиссивности факторов антибиотикорезистентно-сти при межродовом скрещивании сальмонелл и эшерихий «Крым»/ Г.И. Хорченко, Т.М. Задорина, И.Н. Белова // Антибиотики. 1981. - № 1. - С. 841-843.

292. Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и системы, регулирующие его интенсивность. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. / Н.Г. Храпова-М.: Наука, 1981.-С. 147- 155.

293. Хусейн М.А. Изучение острой и хронической токсичности диоксидина для перепелят / Рукопись деп. ВНИИТЭИагропром, М, 1986. 4 с.

294. Чубарова Е.А. Влияние остаточных количеств антибиотиков на безопасность продуктов животноводства / Е.А. Чубарова, О.И. Кальницкая // Материалы 6-ой международной научной конференции студентов и молодых ученых. М., МГУПБ. - 2007. - С. 233-234.

295. Цымбал Г.Л., Кабанков Ю.С., Драгомир A.B. Профилактика гастроэнтерита поросят-сосунов и отъёмышей // Ветеринария. 1986. - № 6. - С. 33 -35.

296. Чернявская М.А. Структурно-функциональное изменение клеток и сфе-ропластов эшерихий при воздействии катионного ПАВ / М.А. Чернявская, И.В. Павлова // ЖМЭИ. 1983. - №2. - С. 62-66.

297. Чусова Г.Г. Влияние хиноксидина на показатели крови при бронхопневмонии телят бактериальной этиологии / Г.Г. Чусова, А.И. Золотарёв, С.М. Сулейманов // Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных, Воронеж, 1999, С. 432-433.

298. Шаповал Г.С. Механизмы антиоксидантной защиты организма при действии активных форм кислорода / Г.С. Шаповал, В.Ф. Громовая // Укр. 6ioxiM. журн. 2003. - Т. 75, № 2. - С. 5 - 13.

299. Шарова С.А., Соколова A.C., Чичерина JI.A. и др. Отчет об изучении общетоксических свойств препарата фурамаг / С.А. Шарова, A.C. Соколова, JI.A. Чичерина и др. // ЦХЛС-ВНИХФИ, М., 2002; 23 с. (материалы фирмы "ОлайнФарм").

300. Шатров В.А. Иммуноадъювантные свойства новых антимикробных синтетических поверхностно-активных веществ: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.А. Шатров. Киев, 1992. - 35 с.

301. Шахов А.Г. Антимикробная активность диоксидина / А.Г. Шахов, Н.И. Зуев, A.B. Мартынова // Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных, Воронеж, 1999, С. 480.

302. Шахов А.Г. Эколого-адаптационная стратегия защиты здоровья и продуктивности животных в современных условиях / А.Г. Шахов, B.C. Бузлама, В.Т. Самохин Воронеж.: ВГАУ, 2001. - 207 с.

303. Шахов А.Г. Этиология и профилактика желудочно-кишечных и респираторных болезней телят и поросят / А.Г. Шахов //Ветеринарный консультант. -2003. -№1.-С.4-5.

304. Шахов А.Г. Этиология факторных инфекций животных и меры их профилактики // Ветеринарная патология. -2005. -№3. С. 22-24.

305. Шендеров Б.А. Некоторые данные об инфекционной резистентности кишечных палочек, выделенных из испражнений здоровых людей, к нитро-фурановым препаратам / Б.А. Шендеров, Л.М. Объедкова, И.В. Григорьева // ЖМЭИ. 1972. - № 2. - С. 52 - 57.

306. Шилина Н.К. Количественное определение продуктов перекисногоокисления липидов сыворотки крови практически здоровых лиц методом УФ-спектроскопии / Н.К. Шилина, Г.В. Чернавина, JI.A. Маслова // Лаб. дело. 1978. - № 3. - С. 140 - 142.

307. Широколава A.B. Влияние некоторых антиоксидантов сыворотки крови на люминол-зависимую хемилюминисценцию при реакции Фентона / A.B. Широколава, И.В. Айзбалте, A.B. Козлов и др. // Биофизика. 1994. Т. 38, вып. 4.-С. 749-750.

308. Шкиль П.А. Методические подходы к профилактике и терапии желудочно-кишечных болезней телят/ П.А. Шкиль // Ассоциативные инфекции сельскохозяйственных животных и новые подходы к их ликвидации и профилактике: тезисы докл. Барнаул, 1997. - С. 68-69.

309. Шкиль H.A. Заболевания крупного рогатого скота, вызываемые условно патогенной микрофлорой: Метод. Рекомендации/ Соавт.: H.A. Шкиль, H.A. Дровосеков/ РАСХН, Сиб. Отд-ние, ИЭВСиДВ, НГАУ, ЗАО «Росветфарм». -Новосибирск, 2004. 71 с.

310. Шкиль H.A. Роль хламидий при акушерско-гинекологических заболеваниях у коров, пневмоэнтеритах и полиартритах телят/ H.A. Шкиль, О.В. Распутина, В.И. Аксенов// Молочное и мясное скотоводство. 2003. - № 5. - С. 27-28.

311. Штыков С.Н / С.Н., Н.В.Калашникова (Неврюева), Т.Д. Смирнова, Д.А. Жемеричкин. Флуориметрический метод определения норфлоксацина, основанный на явлении переноса энергии // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2006. Т.49. №7. С.27-30.

312. Штыков С.Н., Неврюева Н.В., Смирнова Т.Д., Ханина О.М. Определениедоксициклина флуоресцентным методом и ВЭЖХ с флуориметрическим детектором в организованных средах // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Москва, 2007. T.I. С.623.

313. Шуклин В.П. Фармако-токсикологические свойства препарата эридин. Автореферат дис. . канд. вет. наук/В.П. Шуклин. Воронеж, 1997. — 21 с.

314. Шуклин В.П. Фармако-токсикологические исследования препаратов хи-ноксалина и их применение в ветеринарии. Автореферат дис. . док. вет. наук /В.П. Шуклин. Краснодар, 2006. - 46 с.

315. Щетинин Е.В. Полимиксины новый взгляд на известные антибиотики / Е.В. Щетинин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - №3. - С. 68-73.

316. Щука JI. Применение фторхинолонов в ветеринарии и появление резистентных к ним бактерий / JI. Щука // Российский ветеринарный журнал. -2005.-№1.- С. 37-38.

317. Яковлев С.В. Краткий справочник по антимикробной химиотерапии / С.В. Яковлев, В.П. Яковлев М.: 1998.

318. Яковлев В.П. Раны и раневая инфекция /В.П. Яковлев, JI.A. Блатун, Ф.Ф. Звягин //Междунар. конф., М. 1998. - С. 193 - 195.

319. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов / В.П. Яковлев // Русский медицинский журнал. 1997. — Т.5. - №21.

320. Энрикез Б. Ветеринарный фармакологический надзор в Европе: лекарства под надзором // Ветеринар. 1999. - № 3-4. - С. 4 - 7.

321. Asres S.D. Enterotoxigenc Escherichua coli infections in newborn calves: Arevies/ S.D. Asres // J. Dairy Sc. 1985. - vol.68. - №1. - P. 229-256.

322. Barry AL, Fuchs PC. Antibacterial activities of grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, and fleroxacin. J Chemother 1997;9:916.

323. Bauernfeind A. Comparison of the antimicrobial activities of the quinolones Bay 128039, gatifloxacin (AMI 155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997;40:639-51.

324. Bergeron, M.G. The future of new oral antibiotics including the quinolones, Canadian Medical Association Journal, Vol. 138, 1 Jan 1988, pp. 35-42.

325. Bevill R.F. Sulfonamides Pharmacolagy and Therapeutics (ed.Booth N., McDonald L.E.) / R.F. Bevill // Iowa state University Press. 1988. - P. 785-795.

326. Bird R.P. Uptake and oxidation of malonaldehyde by cultured mammalian cells /R.P. Bird, H.H. Draper//Lipids. 1982. - Vol. 17, № 8. - P. 519-523.

327. Brandon D.L., Bates A.H., Binder R.G., Montague W.C. jr, Whitehand L.C.,Barker S.A. analysis of fenbendazole reisdues in bovine milk by ELISA // J. agr. Food Chem. 2002. - Vol.50, N21. - P. 5791 -5796.

328. Brian L.E. General mechanisms of resistance to antibiotic //J. Antimicrob. Chemother.-1988.-Vol. 22.-P.1-15.

329. Bryskier A. Macrolides, nouvelles perspectives therapeutiques / A. Bryskier, M. Labro // Pres. Med. -1994. №23. - P.1762-1766.

330. Byrne N.M. Comparison of lung deposition of colomycin using the HaloLite and the Pari LC Plus nebulisers in patients with cystic fibrosis/ N.M. Byrne et al //

331. Arch Dis Child. 2003. - №88 - S.715 - 718.

332. Blondeau GM. Clinical utility of the new fluorokvinolonos for triting respiratory and urinary tract infection. Expert Open invest drags 2001 ;10(2):313-37.

333. Bocker A. Antibiotikaeinsatz in der Tierhaltung: Verbraucherschutz, öffentliche Gesundheit und das Vorsorgeprinzip // Perspektiven in der Landnutzung Regionen, Landschaften, Betriede - Munster-Hiltrup. - 2004. - Bd. 39.-St. 545-553.

334. Brueggemann AB, Kugler KC, Doern GV. In vitro activity of Bay 128039, a novel 8methoxyquinolone, compared to activities of six fluoroquinolones against S. pneumoniae, H. influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:15947.

335. Brumfitt W. Limitations of and indications for the use of co-trimoxazole/ W. Brumfitt, J.M.T. Hamilton-Miller // J. Chemother. 1994. - № 6.- S.3-11.

336. Bush, K. & Goldschmidt, R. Effectiveness of fluoroquinolones against Grampositive bacteria. Current Opinion in Investigational Drugs. 2000, 1, 22-30.

337. Caldwell D.J., McReynolcs S.L., Young S.D., Caldwell D.J., Hargis B.M. Development of a rapid and inexpensive assay for the nonspecific detection of antimicrobial residue in chicken egg yolks and neonatal yolk sacs// J. agr. Food

338. Chem. 2000. - Vol.48, N12. - P. 6431-6434.

339. Canton E, Peman J, Jimenez MT, Ramon MS, Gobernado M. In vitro activity of Sparfloxacin compared with those of five other quinolones. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:558-65.

340. Catchpole C.R. A reassessment of the in vitro activity of Colistin sul-phomethate sodium / C.R. Catchpole, J.M. Andrews, N. Brenwald, et al. // J Antimicrob Chemother. 1997. - №39. - S. 255-60.

341. Co-trimoxazole restricted in UK. SCRIP No 2042. -1995.- 14 July. S. 21.

342. Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med, 1999; 341:4: 233-239.

343. Christenson J.C. In vitro activity of meropenem, imipenem, cefepime and u;e4)Ta3HflHMe against Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients/ J.C. Christenson et al// J Antimicrob Chemother. 2000. - №45. - S. 899 -901.

344. Coleman K. et al. Bacterial resistance mechanisms as therapeutic //J. Antimicrob. Chemother.-1994.- Vol. 33.- P. 1091-1116.

345. Cunha BA, Hussain Qadri SM, Ueno Y, Walters EA, Domenico P. Antibacterial activity of trovafloxacin against nosocomial grampositive and gramnegative isolates. J Antimicrob Chemother 1997;39(suppl B):29-34.

346. Dann O, Moller EF. Bacteriostatisch wirkende Nitroverbindungen den Thiophens and Furans. Chem Ber 1947; 80: 23-36.

347. Dodd MC, Stillman WB. The in vitro bacteriostatic action of some simple furan derivatives. J Pharmacol Exptl Therap 1944; 82: 11-8.

348. Donnenberg MS. Role of the eaeA gene in experimental enteropathogenic Escherichia coli infection/ MS. Donnenberg, CO. Tacket, S.P.James, et al. //J Clin Invest. 1993. -№92. - S. 141.

349. Dunlop R. Antimicrobial Use and related Management Practices among Ontario Swine Producers/ R. Dunlop, S. McEwen, A. Meek et al. // Ontario Swine research Review. 1997. - P.55-57.

350. Dupont H., Timsit J.F., Souweine B., Gachot B., Wolff M. and Regnier B. (1996) Torsades de pointe probably related to Sparfloxacin. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 15:350-351.

351. Ednie LM, Jacobs MR, Appelbaum PC. Comparative activities of ciprofloxacin against grampositive and negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1269-73.

352. Ericsson C.D. Treatment of traveler's diarrhea with sulfamethoxazole and trimethoprim and loperamide/ C.D. Ericsson, H.L. DuPont, J.J. Mathewson, M.S. West, P.C. Johnson, J.A.Bitsura // JAMA. 1990. - Jan 12. - S.257-261. 263.

353. Felmingham D, Robbins MJ, Ingley K, et al. In vitro activity of trovafloxacin, a new fluoroquinolone, against recent clinical isolates. J Antimicrob Chemother 1997;39(suppl B):439.

354. Finlay B.B. Common themes in microbial pathogenicity revisied / B.B. Finlay, S. Falkow // Microbial. Mol. Boil. Rev. 1997. - №61. -P.136-165.

355. Fischer W. Untersuchungen zur therapeutischen Wirksamkeit des Aminoglykosid Antibiotikums Frieso-Gent und des Antidiarhoikums Ll-Durchfallstop, biologisch bei der Escheriehia-colli-Infektion des Kalbes/ W.

356. Fischer, G. Amtsberg, M. Sahal // Tierarztl. Umseh. 1983. - №16. - P. 394-409.

357. Fuchs PC, Barry AL, Brown SD. In vitro activities of clinafloxacin against contemporary clinical bacterial isolates from 10 North American centers. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:127-47.

358. Fu KP, Lafredo SC, Foleno B, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin, an optically active ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:8606.

359. Gispert H. Drugs from Spanish / H. Gispert // Vetinform. 1997. - № 1. - p. 15-16.

360. Glupczynski Y., Macgillaviy G., Yourassowsky E. Epidemiology of aminoglycoside resistance in hospitals using netilmicin as sole aminoglycoside: a long-term surveillance atudy//Scientific Symposium.-Sorreto, Italy. 1987. - P. 51-54.

361. Gold I.M. Risk factors for acguisition of multiply drugresistant gram-negative bacteria//Eur. J.Clin. Microbiol. Infect. Dis.-1994.-Vol. 13-suppl. l.-P. 30-38.

362. Gunderson B.W. Synergistic activity of Colistin and cephtazidime against multiantibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa in an in vitro pharmacodynamicmodel/ B.W. Gunderson et al// Antimicrob Ag Chemother. 2003. - №47. - S. 905 -909.

363. Guilloteau B., Harlech-Jones P.G. Apramycin: A new antibiotic for the control of colibacteriosis of swine // Lilly Research Centre, Windlesham, Surrey, England, XXI world veterinary congress, M., 1979. P. 52.

364. Halliwell R.F., Davey P.G. and Lambert J.J. (1993) Antagonism of GABAA receptors by 4quinolones. J. Antimicrob. Chemother., 31:457-462.

365. Hamilton-Miller, J.M.T. The emergence of antibiotic resistance: myths and facts in clinical practice, Intensive Care Medicine, Vol. 16 (Suppl. 3), 1990, pp. 206-11.

366. Hansen I.D. Stability of Tyiosin in Premixes and Feeds / I.D. Hansen // Feed Magazine, 1992.-N2. - P. 10-12.

367. Harrell L.R., Evans L.B. Anaerobik resistance of clinical isolates of Staphylococcus aureus to aminoglysides // Antimicrob. Agents Chemother. -1978.- Vol. 14.- P. 927-929.

368. Hekman P. The absorption of a new substained release furazolidone formulation from the digestive tract of pigletz and calves/ P. Hekman, E.C. Rieved // Vet. Q. -1988. Vol.10. - №4. - P.265-269.

369. Hooper D.C., Wolfson J.S., Adverse effects, in: D.C. Hooper, J.S. Wolfson (Eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1993, pp. 489-512.

370. Ho PL, Que TL, Tsang D.NC, Ng TK, Chow KH, Seto WH. //Emergence of fluoroquinolone resistance among multiply resistant strains of Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. Antimicrob. Ag. Chemother.,. 1999; 43:5: 1310-1313.

371. Hori S., Shimada J., Effects of quinolones on the central nervous system, in: D.C. Hooper, J.S. Wolfson (Eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1993, pp. 513-526.

372. Hori S., Shimada J., Saito A., Matsuda M. and Miyahara T. (1989) Comparison of the inhibitory effect of new quinolones on gammaaminobutyric acid receptor binding in the presence of antiinflammatory drugs. Rev. Infect. Dis., 11:S1397S1398.

373. Hofmann W. Furazolidon-hohe dose fur kalber todlich/ W. Hofmann // Top. Sgrar. 1984. - S.28-30.

374. Hosaka M, Yasue T, Fukuda H, Tomizawa H, Aoyama H, Hirai K. In vitro and in vivo antibacterial activities of AMI 155, a new 6fluoro8methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2108-17.

375. Huovinen P. et al. Trimethoprim and Sulfonamide Resistance/ P. Huovinen et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - №39. - P.279-281.

376. Iglesias Y., Fente C.A., Vazquer B., Franco C., Cepeca A. Determination of dexamethasone in bovine liver by chemiluminescence high-performance liquid chromatography // J. Agr. Food Chem. 1999. - Vol. 47. - N.10. - P. 4275-4279.

377. Imada T, Miyazaki S, Nishida M, Yamaguchi K, Goto S. In vitro and in vivo antibacterial activities of a new quinolone, OPC17116. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:5739.

378. Jacoby, G.A. and Archer, G.L., "New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents", New England Journal of Medicine, Vol 324, No 9, 28 Feb 1991, pp601-12;

379. Jacoby G.A., Blaser M.J., Santanam P. Appearence of amikacin and tobramycin due to 4'- aminoglycoside nukleotidyltransferase (ANT(4')-II) in Gram- negative pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. 1990. - Vol. 34.- P. 23812386.

380. Jaillon P., Morganroth J., Brumpt I. and Talbot G. (1996) Overview of electrocardiographic and cardiovascular safety data for sparfloxacin. J. Antimicrob. Chemother, 37:161-167.

381. Jimenez-Mejias M.E. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis with ampicillin/sulbactam / M.E. Jimenez-Mejias, J. Paction, B. Becerril // Clin. Infect. Dis 1997. - №24. - P.932-935.

382. Johanson W.G. Prevention of nosocomial pneumonia using topical and parenteral antimicrobial agents / W.G. Johanson, J. Siedenfeld // Am Rev Respir Dis -1988.-№137.-P.265.

383. Kam KM, Wong PW, Cheung MM, Ho NK, Lo KK. Quinoloneresistant Neisseria gonorrhoeae in Hong Kong. Sex Transm.Dis 1996; 23: 10-38.

384. Knapp JS, Wongba C, Limpakarnjanarat K et al. Antimicrobial susceptibilities of strains of Neisseria gonorrhoeae in Bangkok, Thailand: 19941995. Sex Transm.Dis 1997; 24: 14-28.

385. Knapp JS, Mesola VP, Neal SW et al. Molecular epidemiology, in 1994, of Neisseria gonorrhoeae in Manila and Cebu City, Republic of the Philippines. Sex Transm.Dis 1997; 24: 27.

386. Kondraski M, Pejsak Z. Opornosc na apramycyne I jej skutecznosc w pro-filactyce I terapii kolibakteriosy prosiat // Medycyna weterynaryjna. 1985. - rok XLI. - №r 7. — 412 - 415.

387. Kumar R, Seth R.K., Sekhon M.S., Bhargava J.S. Serum lipid peroxide and other enzyme levels of patients suffering from thermal injury // Bums, 1995. Vol.21,N.2.-P.96-97.

388. Landuyt Ii.W.V, Boelaert J, Glibert B, Gords B. Surveillance of aminoglycoside resistance//Amer. J. Med.-1986.-Vol. 80, suppl 6B.-P. 76-81.

389. Lambeit P. Antimicrobial action of dodecyldiethamolamininduced membrane damage in E. coli / P. Lambiet, F. Smith // Microbies. 1976. - Vol. 17. - N. 61-62.-P. 191-202.

390. Lambert T, Gerbaut G. Structural relationship between the genes encoding3'-aminoglycoside phosphotransferases in Campylobacter and in gram-positive cocci.//Ann. Inst. Pasteur/Microbiol. 1985. - Vol. 136B. - P. 135-150.

391. Lambert T., Gerbaut G., Galimand M., Courvalin P. Characterization of Acinetobacter haemolyticus aas (6')-Ig gene encoding an aminoglycoside 6'-N-acetyltransferase which modifies amikacin// Antimicrob. Chemother.-1993.-Vol. 37.-P. 2093-2100.

392. Lemichez E. Molecular localization of the Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor CNF1 cell-binding and catalytic domains/ E. Lemichez, G.Flatau, M. Bruzzone, P. Boquet, M. Gauthier // Mol. Microbiol. 1997. - №24. - P. 10611070.

393. Le Brun P.P.H. High performance liquid chromatographic method for determination of colistin in serum/ P.P.H. Le Brun // Ther Drug Monit. 2000. - №22-P.589 - 593.

394. Lester, S.C., Pla, M.dP., et al. The carriage of Escherichia coli resistant to antimicrobial agents by healthy children in Boston, in Caracas, Venezuela, and in Qin Pu, China. Neva England Journal of Medicine, Vol. 323, No. 5, 2 Aug. 1990, p. 285-9.

395. Li J. "Use of high performance liquid chromatography to study the pharmacokinetics of colistin sulfate in rats following intravenous administration"/ J. Li, R.W. Milne, R.L. Nation, et al //Antimicrob Agents Chemother. 2003. -№47.-P. 17,66-70.

396. Machida M., Kusajima H., Aijima H., Maeda A., Ishida R. and Uchida H. (1990) Toxicokinetic study of norfloxacininduced arthropathy in juvenile animals. Toxicol. Appl. Pharmacol., 105:403-412.

397. Manan F. Activity of ciprofloxacin and colistin against Pseudomonas aeruginosa isolates from neutropenic patients: A possible approach to prophylaxis (letter) / F. Manan, C. Kibbler, P. Noone // J Antimicrob Chemother. 1988. - №22. - P.953.

398. Mazzei T. Chemistry and mode of action of macrolides / T. Mazzei, E. Mini, A. Novelli, et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - №31. - S.l-9.

399. McDonald P.J. Macrolides and the immune system / P.J. McDonald, H. Pruul // Scand. J. Infect. Dis. 1992. - №83. - P.34-40.

400. Medders W.M., Wooley R.E., Gibbs P.S., Shotts E.B., Brown J.IC. Mutation rate of avian intestinal coliform bacteria when pressured with fluoroquinolones // Avian Dis. 1998. - Vol. 42, - № 1. - 146 - 153.

401. Miller G.H. and aminoglycoside resistance study groups. Increasing complexity of aminoglycoside resistance mechanisms in gram-negative bacteria//APUA Newsletter.-1994.- Vol. 12.

402. Miller G.H., Sabatelli F.J., Naples L. The unitization of aminoglycoside resistance phenotipes for the determination of aminoglycoside resistance mechanisms. Schering-Plough research institute, 1995.-43 p.

403. Moellering R.C. Antibiotic resistance: Lessons for the future / R.C. Moeller-ing // Clin Infect Dis. 1998. - №27. - S. 135-140.

404. Moneib N.A. Macrolides induced suppression of virulence factors produced by Staphylocoocus aureus / N.A. Moneib, A.M. Shibl, et al. // J. Chemother. -1993. №5. - P.289-292.

405. Morrissey, I. & George, J. T. Purification of pneumococcal type II topoisomerases and inhibition by gemifloxacin and other quinolones. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2000.- 45, Suppl. SI, 10-16.

406. Murray, B.E., New aspects of antimicrobial resistance and the resulting therapeutic dilemmas, Journal of Infectious Diseases, Vol. 163, Jun 1991, pp. 1185-94.

407. Naber R.G. Role of quinolones in the treatment of chronic bacterial prostatitis. In " Quinolone Antimicrobial Agents", 2-nd, ed., Eds. Hooper D.S., Wolfson J.S., Washington, 1993; 285—7.

408. Neu HC, Chin NX. In vitro activity of the new fluoroquinolone CP 99219. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:261-522.

409. Neu HC, Fang W, Gu JW, Chin NX. In vitro activity of OPC17116. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:131015.

410. Pan, X. & Fisher, L. M. Streptococcus pneumoniae DNA gyrase and topoi-somerase IV: overexpression, purification, and differential inhibition by fluoroquinolones. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999. — 43, 1129-36.

411. Paschma I. Rozuego poziomu zyta oraz dodatku tyiozyny w mieszance pelno-dawkomej na wyniki tuczu swin/ I. Paschma, S. Plonka, M. Sabor // Roczn.nauk Zootechn., Krakow, - 1993, - T.20, z.l, - P. 123-132.

412. Paul HE, Paul MF. The Nitrofurans Chemotherapeutic properties. — Experimental Chemotherapy, Ed. Schnitzer R.J., Hawking F., vol. II, Chemotherapy of bacterial infections, Part I, Academic Press, New-York-London, 1964; 307—70.

413. Periti P. Clinical pharmacokinetic properties of the macrolide antibiotics. Effects of age and various pathphysiological states (part I) / P. Periti, T. Mazzei, E. Mini, et al. // Clin. Pharmacokinet. 1989. - №16. - P. 193-214.

414. Pestova, E., Millichap, J. J., Noskin, G. A. & Peterson, L. R. Intracellular targets of moxifloxacin: a comparison with other fluoroquinolones. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45, 583-90.

415. Piddock, L.J.V., Wray, C., et al. Quinolone resistance in Salmonella spp: veterinary pointers. Lancet, 14 Jul 1990, p. 125.

416. Poe E. Antibiotics for swine the sears continues./ Poe E. et al.// Nebrasca College of exiesion circular.- 1983. 83- 219, -15- 17. P. 20330.

417. Pohl P. Heterogeneite des resistance aux antibiotigues des enterobacterries du veau attaint de collibacillese intestinale./ P. Pohl et. AI.// Ann. Med. Veter. 1982.- T126. №3. — S.245-248.

418. Quinolone Binding Pocket of DNA Gyrase: Role of GyrB. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 1805-1815.

419. Ribard P., Audisio F., Kahn M.F., De Bandt M., Jorgensen C., Hayem G., Meyer O. and Palazzo E. (1992) Seven Achilles tendinitis including 3 complicated by rupture during fluoroquinolone therapy. J. Rheumatol., 19:1479-1481.

420. Rolstore KVI, Ho DH, LeBlanc B, Streeter H, Dvorak T. In vitro activity of trovafloxacin against clinical bacterial isolates from patients with cancer. J Antimicrob Chemother 1997;39:S15-22.

421. Roper C. Prediction of the percutaneous penetration and metabolism of dode-cyldecacthoxylatein rats using in vitro models / C. Roper, D. Howes, G. Blain, A. Williams // Arch. Toxicol. 1995. - Vol. 69. - N.9. - P. 649- 654.

422. Rosenblatt J.E. Combined activity of sulfamethoxazole, trimethoprim and polymyxin B against gram-negative bacilli/ J.E. Rosenblatt, P.R. Stewart // Antimicrob Agents Chemother. 1974. - №6. - P.84.

423. Rotn By F.X. Inflnence of Avilamycin and Tylosin on Retention and Excretion of Nitrogen in Growing. Pigs/ F.X. Rotn By, M. Kirchgessner // J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 1993. - № 69. - P. 175-185.

424. Singh R.P. Disposition kinetics, urinary excretion and dosage regimen of sulfadimidine in febrile crossbred calves/ R.P. Singh, A.K. Srivastava, S.K. Sharma,

425. D.C. Nauriyal // Indian J Anim Sei. 1997. - №67. - S. 866-867.

426. Scott D.W. Efficacy of tylosin tablets for the treatment of pyoderma due to Staphyloccus intermedius infection in dogs/ D.W. Scott, W.H. Miller, S.M. Cayatte, M.S. Baglaoli // Can. Vet. I., 1994. - Vol. 35. - P. 617-621.

427. Schaad U.B. and Wedgwood J. (1992) Lack of quinoloneinduced arthropathy in children. J. Antimicrob. Chemother., 30:414-416.

428. Scheer M. Wirkstoffkonzentrationen von Baytril im Serum und in Geweben nach oraler und parenteraler Applikation // Veterinär-Medezinische Nachrichten. -1987. -№ 2. -S. 104-118.

429. Scott D.W. Further studies on the efficacy of tilosin tablets for the treatment of pyoderma dere to Staphilococcus intermedius infection in dogs/ D.W. Scott, W.H. Miller, S.E. Rothstein et al. // Can. Vet. I., 1996. - Vol. 37. - № 10. - P. 617-618.

430. Shtykov S.N., Kalashnikova (Nevjueva) N.V., Smirnova T.D., Shishinina E. Flurorimertic determination of tetracycline based on the energy- transfer in micelles of surfactants // Intern. Congress Anal. Sei. "ICAS 2006", Moscow, 2006. P.514.

431. Shtykov S.N., Smirnova T.D., Kalashnikova (Nevrjueva) N.V., E. Shishinina

432. E. Lanthanide-sensitized spectrofluorimetric determination of some 4fluoroquinolone antibacterials using organized media // Intern. Congress Anal. Sci. "ICAS 2006", Moscow, 2006. P.514-515.

433. SEMIANNUAL REPORT. Aggregated Data from the National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System June 2000. (www.cdc.gov/ncidod/hip/SURVEILL/NNIS.HTM.)

434. Sharma S.K. Influence of Escherichia coli endotoxin induced fever on pharmacokinetics of sulfadimethoxime in crossbred calves/ S.K. Sharma, V.K. Dumka, A.K. Srivastava, M.S. Bal // Indian J Anim Sci. 1996. - № 66. - P. 1136-1138.

435. Shaw K.J., Rather P.N., Harre R.S. Miller G.H. Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside-modifying enzymes //Microbiol. Rev. 1993. - Vol. 57. - P. 138-163.

436. Schmitz F.J., Fluit A.C., Gondolf M. et al. The prewalence of aminoglycoside resistance and corresponding resistance genes in clinical isolates of staphylococci from 19 European hospitals//J. Antimicrob. Chemother.-1999.- Vol. 43.-P. 253259.

437. Sidorenko S.V., Grudinina S.A., Kotosova L.K.// Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from respiratory tract infections (RTI) of inpatients in Moscow. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts:

438. Stein G.E. The new macrolide antibiotics / G.E. Stein, D.H. Havlichek // Postgrad. Med. 1992. -P.269-282.

439. Scheer M. Wirkstoffkonzentrationen von Baytril im Serum und in Geweben nach oraler und parenteraler Applikation / M. Scheer // Veterinär-Medezinische Nachrichten. 1987. - № 2. - S. 104 - 118.

440. Swanson B.N, Boppana V.K, Vlasses P.N. et. al. Norfloxacin disposition after sequentially oral doses. Antimicrob. Agents Chemother, 1983; 33; 284-288.

441. Tapsall JW. Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO Western Pacific Region, 1998. The WHO Western Pacific Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme. Commun.Dis Intell. 2000; 24: 14.

442. Todd P.F, Faulds D, Oflaxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use. Drugs, 1991; 42; 825—276.

443. Vanuffel P. Mechanism of action of streptogramins and macrolides / P. Vanuffel, C. Cocito // Drugs. 1996. - №51. - S.20-30.

444. Wakabayashi E, Mitsuhashi S. In vitro antibacterial activity of AMI 155, a novel 6fluoro8methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:594-601.

445. Wadworth A.N., Goa K.L. Lomeflozacin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetics properties, and therapeutic use. Drugs, 1991; 1018—60.

446. Williams J.D. Comparison of macrolide antibiotics / J.D. Williams, A.M.

447. Windisch V. Zum effection Avilamycin und Tyiosin auf die schein bare Verdaulich Phosphor Calcium und Magnesium in der Anfags und Enmast' vor Schweinen / V. Windisch, M. Kirchgessener, F.X. Roth // I.Anim.a.Anim. Nutr. -1994. - Vol. 72. N1. - P. 38-43.

448. Wood C.A. Infections causes by imipenem-resistant A. calcoaceticus biotype anitratus / C.A. Wood, A.C. Reboli // J Infect Dis. 1993. - №168. - P.1602-1603.

449. Woodcock JM, Andrews JM, Boswell FJ, Brenwald NP, Wise R. In vitro activity of Bay 128039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:10-16.

450. Wolfson J.S. The Fluoroquinolones: Structures, mechanisms of action and resistance, and spectra of activity in vitro/ J.S. Wolfson, D.C. Hooper // Antimicrob. Ag. Chemother.- 1985. № 28. - p. 581 - 586.

451. Witte W. Antibiotic use in animal husbandry and resistance development in human infections/ Witte W. // APUA Newsletter, 1998. - v. 16. - N 3. - p.3-6.

452. Young L.S. Macrolides as antimycobacterial agents. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice / L.S. Young, H.C. Neu, S.H. Zinner, J.F. Acar//New York, etc., 1995. - P. 121-129.

453. Zabraniecki L., Negrier I., Vergne P., Arnaud M., Bonnet C., Bertin P. and Treves R. (1996) Fluoroquinolone induced tendinopathy: report of 6 cases. J. Rheumatol., 23:516-520.

454. Zurhelle G., Petz M., Mueller-Seitz E., Siewert E. Metabolites of oxytetracycline, tetracycline and Chlortetracycline and their distribution in egg white, egg yolk, and hen plasma // J. agr. Food Chem. 2000. - Vol.48. - N12 - P. 63926396.

455. Zenilman JM. Update on Quinolone Resistance in Neisseria gonorrhoeae. Curr.Infect Dis Rep. 2002; 4: 14-47.