Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Значение пролактина в механизме действия эстрогенов на матку и развитии гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Значение пролактина в механизме действия эстрогенов на матку и развитии гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста
На правах рукописи
Матвеева Валентина Анатольевна
ЗНАЧЕНИЕ ПРОЛАКТИНА В МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ ЭСТРОГЕНОВ НА МАТКУ И РАЗВИТИИ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
14.01.01 - Акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 8 АПР 2011
Казань-2011
4844760
Работа выполнена в ФГОУ ВПО "Чувашский государственный университет имени И. Н. Ульянова" Министерства образования и науки Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Самойлова Алла Владимировна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Фаткуллин Ильдар Фаридович кандидат медицинских наук, доцент Фаттахова Фарида Абдулловна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Защита состоится «_»_ 2011г. в« » часов на
заседании диссертационного Совета Д 208.033.01 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, 11).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, 11).
Автореферат разослан «_»_2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент Тухватуллина Л. М
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Гиперплазия и рак эндометрия является классическими гормонапьнозависимыми неопластическими состояниями. Хорошо известно, что в большом проценте случаев развитию рака эндометрия предшествует его гиперплазия (Jimynez-Ayala M. и др., 2008; Pungal А. и др., 2010). И возможно, что характеристика гормонального статуса женщин с гиперплазией эндометрия, позволит выявить те особенности гормонального статуса, которые в последующем подтолкнут эндометрий "к злокачественной трансформации.
Предыдущими исследованиями было показано, что пролактин и дофаминергические препараты, изменяющие уровень пролактина в организме, могут изменять чувствительность матки к эстрогеновым гормонам. Одна группа данных демонстрирует, что пролактин и метоклопрамид-индуцированная гиперпролактинемия тормозит эстроген-индуцируемую пролиферацию и рост в матке или, наоборот, способствуют развитию опухолей матки (Gunin А., 1996; Spritzer P.M. и др., 1996; Kimura J. и др., 1986; Imai А. и др. 1993). Имеются исследования, которые не выявили влияния пролактина на эстрогензависимые процессы в матке (Borgundvaag В. и др. 1992; Hernandez D.E. и др. 1980; Kiss R. и др. 1987). Кроме того, в ряде работ описывается, что пролактин усиливает эстрогензависимые изменения в матке (Hernandez D.E. и др. 1980; Singtripop Т. и др. 1991; Kelly P.A. и др. 1997; Ohno Y., 1982). Следует отметить, что все работы в этой области были проведены в условиях краткосрочного действия эстрогенов, во время которого эстрогены не могут воспроизвести всех своих эффектов в матке, например, таких как развитие морфогенетических изменений, включая развитие эстрогензависимого рака (Gunin A.G. и др. 2001; Prat J. и др. 2007). Подобные морфогенетические изменения могут возникать в матке только при длительном воздействии эстрогенов (Gunin A.G. и др. 2001; Prat J. и др. 2007). Однако исследования, использующие длительные эстрогенные воздействия, отсутствуют в мировой литературе. Клинические наблюдения по этой проблеме также весьма противоречивы. Одна группа данных поддерживает идею о том, что пролактин участвует в развитии эстрогензависимого рака в матке, а другая - нет (Dexeus S., Barri P.N., 1998; Levina V.V. и др., 2009). Таким образом, можно заключить, что в настоящее время нет надежных экспериментальных и клинических доказательств, раскрывающих значение пролактина для регуляции эстрогензависимых событий в матке, включая
развитие гиперпластических и неопластических процессов. Поэтому определение роли гормона пролактина для развития гиперплазии эндометрия и действия эстрогенов на матку представляет собой актуальную научную задачу в области акушерства и гинекологии, эндокринологии и морфологи.
Цель работы - определить роль гормона пролактина в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста и в формировании экспериментальной гиперплазии эндометрия.
Задачи исследования:
1. Изучить концентрацию пролактина, стероидных и пептидных гормонов у женщин с подтвержденным гистологическим диагнозом гиперпластических процессов эндометрия.
2. . Исследовать зависимость экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии от концентрации пролактина в сыворотке крови у здоровых женщин репродуктивного возраста и больных с гиперплазией эндометрия.
3. Исследовать значение пролактина в развитии экспериментальной гиперплазии эндометрия у мышей путем длительного введения эстрогеновых гормонов на фоне повышения концентрации пролактина в организме.
4. Изучить в эксперименте механизм действия пролактина в развитии гиперплазии эндометрия путем определения экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, [З-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в эндометрии.
Научная новизна. В проведенных исследованиях впервые представлена роль пролактина в развитии гиперпластических процессов эндометрия, относительно сниженной его концентрации, которая сопровождается повышением экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов эндометрия в отличии от здоровых женщин. Впервые экспериментально на мышах было доказано, что гиперпролактинемия тормозит эстроген-индуцированную пролиферацию, с последующим развитием гиперпластических процессов эндометрия. В условиях гиперпролактинемии уменьшается экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, гликоген синтазы киназы-Зр и возрастает -катенина в тканях эндометрия мышей. Полученные экспериментальные данные полностью подтверждают клинические наблюдения, свидетельствующие, что относительное снижение пролактина способствует железистой гиперплазии эндометрия. Эффект этого гормона реализуется
посредством рецепторов половых гормонов, а так же р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр.
Практическая значимость. Практическая значимость заключается в использовании полученных результатов для формирования группы риска женщин по развитию гиперпластических процессов эндометрия, их прогрессирования и лечения.
Результаты данной работы существенно расширяют теоретические знания о формировании экспериментальной гиперплазии эндометрия у лабораторных животных при действии эстрогенов на фоне гиперпролактинемии, а также возникающих при этом изменений рецепторного аппарата матки и активности регуляторных клеточных путей.
Внедрение результатов работы. Полученные в работе данные используются при чтении лекций на кафедрах акушерства и гинекологии, функциональной и лабораторной диагностики Чувашского государственного университета. Кроме того, результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ГУЗ "Президентский перинатальный центр" Министерства Здравоохранения и Социального Развития Чувашской Республики, ГУЗ "Республиканская клиническая онкологическая больница" Министерства Здравоохранения и Социального Развития Чувашской Республики.
Апробация работы. Результаты исследования по теме диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета в 2008году. Результаты работы, отражающие основные положения диссертации, доложены на научных конференциях Чувашского государственного университета, на V Всероссийской конференции с международным участием "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 16-19 октября 2007), 8-м Европейском конгрессе эндокринологов (Глазгоу, Великобритания, 2006 г.), IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), 18 международной конференции Российской ассоциации репродукции человека (Москва-Самара, 2008), общероссийский семинар «Репродуктивный потенциал России: от безопасного аборта и контрацепции - к безопасным родам» (Казань, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Четыре статьи опубликованы в журнале, входящем в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических
рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 240 источника, из которых отечественных - 125, иностранных - 115 Работа иллюстрирована 26 рисунками.
Положения, выносимые на защиту:
1. У женщин репродуктивного возраста гиперплазия эндометрия сочетается с относительным снижением концентрации пролактина в сыворотке крови и повышением экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии.
2. Пролактин посредством эстрогеновых и прогестероновых рецепторов гликоген синтазы киназы-Зр и ß-катенина тормозит активность экспериментальной эстроген-индуцированной пролиферации и развитие гиперплазии в эндометрии у мышей.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Клиническая часть. Исследование одобрено решением этического комитета Чувашского госуниверситета протокол № 2 от 30 ноября 2010г. Для исследования были отобраны две группы пациенток. Единственным критерием для выборки служил факт наличия или отсутствия гиперплазии эндометрия. На момент отбора исследователь не знала никаких других данных пациенток, кроме наличия или отсутствия гиперплазии эндометрия. Из амбулаторных карт пациенток были выписаны следующие данные: возраст, параметры менструальной функции, формулировка клинического диагноза, содержание в сыворотке крови эстрадиола, прогестерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина. Исследование содержания фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина (Алкор Био, Россия) и эстрадиола (ВСМ Diagnostics, США) в сыворотке крови выполнялось на 3 день, а прогестерона (Алкор Био, Россия) - на 21 день менструального цикла с применением иммуноферментного анализа. Изменение толщины эндометрия осуществлялось при ультразвуковом исследовании на 21 день менструального цикла. На 21 день менструального цикла выполнялось диагностическое выскабливание полости матки с дальнейшим выставлением патогистолгического диагноза. Патологоанатомический диагноз выставлялся на основании критериев, рекомендованных ВОЗ. На биопсийном материале эндометрия выявлялись эстрогеновые и прогестероновые рецепторы с помощью непрямого иммуногистохимического метода.
Экспериментальная часть. Эксперименты проведены на половозрелых лабораторных мышах CFW массой 20-22 г. Все мыши были подвергнуты двусторонней овариэктомии под адекватным обезболиванием. Первая группа мышей (п=21) получала эстрадиола дипропионат и пролактин. Вторая группа животных (п=21) использовалась в качестве сравнения, в которой животные получали эстрадиола дипропионат и инъекции физиологического (0,15 М) раствора натрия хлорида в объеме 0,05 мл/мышь. Третья группа животных, так же группа сравнения (п=5)получала инъекции пролактина и оливкового масла. Четвертая группа мышей - контрольная (п=7) инъекции физиологического (0,15 М) раствора натрия хлорида в объеме 0,05 мл/мышь и оливкового масла. Эстрадиола дипропионат (Sigma Chemical Co., США) в виде раствора на оливковом масле вводился подкожно в дозе 2 мкг/100 г 1 раз в неделю. Овечий пролактин (National Hormone and Pituitary Program, США) вводился подкожно 1 раз в день в дозе 0,25 мг/100 г. Все воздействия продолжались в течение одного месяца.
Анализ гиперпластических изменений в матке* осуществлялся в препаратах, окрашенных железным гематоксилином по Вейгерту (Лейси А., 1992). Для оценки пролиферативных процессов подсчитывались процент митотически делящихся клеток и процент клеток, положительно окрашенных на BrdU (стрептавидин-биотиновый иммуногистохимический метод). Для выявления митозов срезы окрашивались железным гематоксилином по Вейгерту (Лейси А., 1990). Эстрогеновые рецепторы-а, прогестероновые рецепторы, (5-катенин гликоген синтаза киназа-ЗР выявлялись с помощью непрямого иммуногистохимического метода с последующей количественной оценкой путем определения оптической плотности (Gunin A.G. и др., 2002, 2005).
Статистический анализ. По каждой группе качественных данных рассчитывались доли (проценты) и достоверность отличий рассчитывалась по критерию хи-квадрат. (Лакин Г.Ф., 1990). По количественным данным рассчитывались средние арифметические величины и их стандартные ошибки. Взаимосвязи между концентрацией пролактина в сыворотке крови женщин и экспрессией рецепторов стероидных гормонов в эндометрии оценивались с помощью корреляционного анализа. Достоверность отличий определялась с помощью t-критерия Стьюдента и U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Клиническая часть. Анализ показал, что в группе пациенток с гиперпластическим процессом эндометрия средний возраст женщин был
30,8±0,7 лет (M±m). В группе без гиперплазии средний возраст пациенток составил 29,8±0,6 лет (М±т). Данные о росте показали, что в группе с гиперплазией эндометрия рост пациенток составил 163,33±0,68 см (М±т), а в группе без гиперплазии эндометрия - 163,59±0,72 см (М±ш). Масса тела больных группы с гиперплазией эндометрия была 61,88±1,48 кг (М±ш), а в группе без гиперплазии эндометрия - 58,15±1,31 кг (М±т). У женщин группы с гиперплазией в анамнезе выявлялись первичное бесплодие 57,4% случаев, в группе без гиперпластического процесса эндометрия первичное бесплодие диагностировано в 52,9%. Вторичное бесплодие в группе пациенток с гиперплазией выявлено в 42,6% случаев, а в группе без гиперпластического состояния эндометрия - в 47,1% случаев. Диагноз эндометриоза был выставлен у пациенток с гиперплазией эндометрия в 1,85% случаев, а в группе без гиперплазии эндометрия - в 1,96% случаев. Хронический воспалительный процесс в органах малого таза диагностирован в группе с гиперплазией эндометрия в 90,2% случаев, в группе без гиперпластического поражения эндометрия - в 88,89% случаев. Таким образом, сравнение групп пациенток с наличием гиперпластического процесса эндометрия и гиперплазии эндометрия показало отсутствие различий по возрасту, массе тела и росту, по наличию гинекологических заболеваний между группами. Это свидетельствует об однородности выборок по исходным данным и позволяет проводить дальнейшие исследования. Сравнение параметров менструальной функции между группами пациенток с наличием гиперпластического процесса эндометрия и без такового показало отсутствие различий.
Толщина эндометрия у группы пациенток без патологии эндометрия составила 6.96±0.38 мм (М±ш), а в группе с гиперпластическим процессом эндометрия этот показатель составил 8.49±0.52 мм (М±т).
Данные патологоанатомического исследования биопсий эндометрия показали, что в -группе пациенток без гиперпластических процессов в эндометрии в 27,45% диагностирован эндометрий в фазе пролиферации и в 72,54% - эндометрий в фазе секреции. В группе пациенток с гиперпластически процессом эндометрия в 96,37% выявлена простая гиперплазия без атипии, в 3,63% - простая атипическая гиперплазия эндометрия.
В группе пациенток с нормальным эндометрием содержание пролактина в сыворотке крови составило 590,45±49,29 мМЕ/л (М±ш). В группе пациенток с гиперпластическим процессом эндометрия содержание пролактина в сыворотке крови составило 400,71±44,04 мМЕ/л (М±т).
Разница между группами составила 32,1%. Отличие между группами статистически достоверно (р<0,001).
Между группами пациенток с нормальным эндометрием и гиперпластическим процессом эндометрия не выявлено существенных и достоверных отличий в содержании фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, прогестерона в сыворотке крови. Было обнаружено достаточно существенное снижение содержания эстрадиола в группе с патологией эндометрия по сравнению с группой пациенток с нормальным эндометрием, но в пределах лабораторных норм и отличия были статистически недостоверны.
В группе пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия уровни экспрессии эстрогеновых рецепторов-а и прогестероновых рецепторов в эпителии желез и клетках стромы были повышены по сравнению с контрольной группой пациенток без патологии эндометрия. Отличие между группами в экспрессии эстрогеновых рецепторов в эпителии желез составило - 27,9%, а клетках стромы - 19,6%. Отличие между группами в экспрессии прогестероновых рецепторов в эпителии желез составило -26,8%, а клетках стромы - 14,1%. Статистический анализ показывает высокую достоверность отличий между группами по экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Корреляционный анализ показывает наличие достоверной отрицательной взаимосвязи между концентрацией пролактина в сыворотке крови и уровнями рецепторов эстрогенов и прогестерона в эпителии желез и клетках стромы эндометрия.
Таким образом, результаты клинической части работы показали, что пациентки с гиперпластическим процессом эндометрия имеют сходные концентрации фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, прогестерона, несколько сниженную концентрацию эстрадиола и достоверно сниженную концентрацию пролактина в сыворотке крови по сравнению с данными пациенток без гиперпластического процесса эндометрия. В группе пациенток с гиперпластическим процессом в эндометрии обнаруживается повышенная экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эпителии желез и клетках стромы эндометрия. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов в тканях эндометрия обнаруживает достоверную отрицательную корреляционную взаимосвязь с концентрацией пролактина в сыворотке крови как в группе пациенток с нормальным, так и с гиперпластическим эндометрием.
Экспериментальная часть. При сочетанном введении эстрадиола и пролактина наблюдалось уменьшение массы матки на 11,8% по сравнению с группой сравнения, которой вводился только эстрадиол (р<0,05).
100% 1
АГ
ПГ
ПГ
5
5
п
с о
X
5
а.
о <т>
% • % : ::. Ь
П
I ;
и
х с £ О Ё
Э §
II 8
Рисунок 1. Процентное соотношение типов желез, типов эпителия желез, патоморфологические изменения в матке мышей, получавших эстрадиол и пролактин, в сравнении с данными животных из группы сравнения получавших только эстрадиол в течение 1 месяца. Н — нормальные железы; К — кистозно-расширенные железы; Д — железы с дочерними железами; Г — конгломераты желез. 1 — однослойный эпителий; 2 — многорядный эпителий; 3 — атипичный многослойный эпителий. АГ — простая атипическая гиперплазия; КГ — комплексная гиперплазия без атипии; ПГ — простая гиперплазия без атипии; П —- пролиферативный эндометрий. * р<0,001 — критерий %2.
Эстроген-индуцированные морфологические изменения,
возникающие под действием эстрогенов и пролактина, значительно отличаются от изменений, вызываемых только эстрадиолом. Введение пролактина на фоне эстрадиола способствовало значительному снижению количества патологических форм желез (железы с дочерними железами, конгломераты желез) и желез с патологическими типом эпителия, таким как псевдомногослойный эпителий с атипическими клетками. Кроме того, воздействие пролактина на фоне воздействия эстрадиола приводило к уменьшению выявляемое™ простой атипической гиперплазии эндометрия (Рис. 1).
i e
ix«
О J * I ° \
il2 il
■ ■
- эстрадиол l - эстрадиол и про л актин
11 -
Рисунок 2. Количество митозов и бромодезоксиуридин-положительных клеток в структурах матки мышей, получавших эстрадиол и пролактин, в сравнении с данными животных, получавших только эстрадиол в течение 1 месяца (М±ш). * р<0,05 t-критерий Стьюдента.
Воздействие пролактина на фоне введения эстрогенов приводило к уменьшению пролиферативной активности в эпителии эндометрия, желез, клетках стромы и миоцитах (Рис. 2). Статистический анализ показывает высокую достоверность отличий между опытной группой и группой сравнения.
Совместное введение эстрадиола и пролактина приводило к снижению уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эпителии эндометрия и желез, клетках стромы и миоцитах миометрия (Рис. 3).
С 0,05 -
ЭСТРОГЕНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Шш
покровный эпителии эпителий желез
клетки миоциты
стромы миометрия
ПРОГЕСТЕРОНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
покровный эпителии эпителий желез
клетки миоциты
стромы миометрия
-эстрадиол яш - эстрадиол и пролактин
Рисунок 3. Содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в структурах матки мышей, получавших эстрадиол и пролактин, в сравнении с данными животных группы сравнения, получавших только эстрадиол в течение 1 месяца (М±т). * р<0,05 — t-критерий Стьюдента.
В условиях введения эстрогеновых гормонов пролактин приводил к существенному возрастанию экспрессии (3-катенина в покровном эпителии эндометрия и эпителии желез. Отличия между группами являлись статистически достоверными (р<0,05) по обеим изученным структурам. Исследование препаратов матки мышей с сочетанным воздействием эстрадиола и пролактина, обработанных иммуногистохимически для выявления гликоген синтазы киназы-Зр, выявило снижение интенсивности окрашивания в эпителии желез и эпителии эндометрия по сравнению с данными животных, получавших эстрадиол без пролактина (р<0,05).
При воздействии пролактина без эстрогенов не выявлено изменений в массе матки, морфологии, пролиферативной активности, экспрессии
эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, р-катенина и гликоген синтазы киназыЗр.
Таким образом, экспериментальная часть работы показала, что в условиях введения пролактина происходят изменения в действии эстрогенов на матку. Эти изменения заключаются в торможении пролиферации, уменьшении развития гиперпластических процессов и снижении уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, гликоген синтазы киназы-ЗР, повышении экспрессии Р-катенина в структурах матки
Исследование в целом демонстрирует связь пролактина с развитием гиперпластических процессов в эндометрии у женщин и роль этого гормона в развитии эстроген-индуцированной пролиферации и гиперплазии в матки.
ВЫВОДЫ
1. У женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия концентрация пролактина в сыворотке крови снижена'на 32% относительно значений пациенток без патологии эндометрия. Концентрации пептидных и стероидных гормонов в сыворотке крови у пациенток с гиперплазией эндометрия не отличаются от соответствующих значений у здоровых женщин.
2. При гиперпластических процессах эндометрия у женщин, независимо от варианта гиперплазии, экспрессия эстрогеновых, прогестероновых рецепторов в эпителии желез по сравнению с показателями пациенток без патологии эндометрия повышена на 27,9% и 26.8% - соответственно; на 19,6% и 14.1% - в клетках стромы. При этом концентрация пролактина снижается на 32%.
3. В условиях введения эстрадиола и пролактина в матке мышей наблюдается снижение величин митотического индекса в эпителии желез на 48,8%, в покровном эпителии на 36,07%, в клетках стромы на 59,89%, в миоцитах миометрия на 54,95%. Одновременно присходит уменьшение численности бромодезоксиуридин-положительных клеток в эпителии желез на 46,84%, в покровном эпителии на 34,14%, в клетках стромы на 30,84%, в миоцитах миометрия на 39,79% по сравнению с показателями животных, которым вводился эстрадиол и физиологический раствор.
Введение эстрадиола и пролактина приводит к уменьшению развития лростой атипической гиперплазии эндометрия на 25 % и возрастанию случаев нормального пролиферативного эндометрия на 29,76% по сравнению с показателями животных, получавших эстрадиол без пролактина.
4. В условиях введения эстрадиола и пролактина происходит возрастание уровня (3-катенина (в эпителии желез - в 1,46 раза, в покровном эпителии - в 1,27 раза) и уменьшение уровня гликоген синтазы киназы-Збета (в эпителии желез - в 1,44 раза,, в покровном эпителии - в 1,47 раза) по сравнению с показателями мышей, которым вводился эстрадиол без пролактина. У мышей, получавших эстрадиол и пролактин, выявляется уменьшение эскспрессии эстрогеновых рецепторов (в эпителии желез - в 1,31 раза, в покровном эпителии - в 1,47 раза, в клетках стромы - в 1,43 раза, в миоцитах миометрия -в 1,44 раза) и прогестероновых рецепторов (в эпителии желез - в 1,36 раза, в покровном эпителии - в 1,33 раза, в клетках стромы - в 1,53 раза, в миоцитах миометрия - в 1,23 раза) по сравнению с показателями мышей, которым вводился эстрадиол без пролактина. Полученные результаты свидетельствуют об участии пролактина в развитии гиперпластических процессов в эндометрии посредством эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр.
Практические рекомендации
1. Женщин с бесплодием и относительно сниженной концентрацией пролактина - менее 400 мМЕ/л в сыворотке крови следует включать в группу риска по развитию гипершйстических процессов эндометрия.
2. При лечении больных с бесплодием на фоне сниженной концентрации пролактина необходимо учитывать увеличение экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в эпителии желез и клетках стромы эндометрия и прежде всего при планировании беременности и использовании вспомогательных репродуктивных технологий.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Osipova A.A. Hormonal status of women with benign endometrial hyperplastic lesions / A.A. Osipova V.A. Matveeva, A.V. Samoilova // 8th European Congress of Endocrinology, 1-5 April 2006.- Glasgow, UK.- Endocrino Abstracts.- 2006,-11.-P. 646.
2. Шарапова O.B. Гормональный статус женщин с гиперпластическими процессами эндометрия / О.В. Шарапова, A.B. Самойлова, В.А. Матвеева // Проблемы репродукции 2006, № 3 (12).-с. 31-36.
3. Самойлова A.B. Инсулинзависимая система в регуляции действия эстрадиола на матку / A.B. Самойлова, K.JI. Винокур, В.А. Матвеева// V Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 100-летию со дня рождения академика В.Н. Черниговского, «Механизмы функционирования висцеральных систем»,- Санкт-Петербург, 2007.- с. 282283.
4. Матвеева В.А. Пролактин в реализации пролиферативного и морфогенетического действия эстрадиола на матку / В.А. Матвеева, A.B. Самойлова, Э.А. Мноян // Проблемы репродукции 2007, №6 (13). - с. 4550.
5. Емельянов В.Ю. Влияние хронического воздействия экзогенных и эндогенных глюкокортикоидов на экспрессию эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке / В.Ю. Емельянов, A.A. Осипова, A.B. Самойлова, В.А. Матвеева // Проблемы репродукции 2008, №2 (14).-с. 36-39.
6. Самойлова A.B. Антифосфолипидный синдром в структуре бесплодия / A.B. Самойлова, A.A. Осипова, Э.А.Мноян, В.А. Матвеева. И Проблемы репродукции 2008, №3 (14).- с. 37-39.
7. Самойлова A.B. Бесплодие и антифосфолипидный синдром • / A.B. Самойлова, A.A. Осипова, В.А. Матвеева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 2008,- с. 224.
8. Самойлова A.B. Бесплодие и антифосфолипидный синдром / A.B. Самойлова, Э.А. Мноян, В.А. Матвеева. // 18 международная конференция Российской ассоциации репродукции человека: Репродуктивные технологии сегодня и завтра, 2008 г. Москва: РАРЧ.- с. 18-19.
9. Матвеева В.А. Механизм действия пролактина в развитии гиперплазии эндометрия /В.А. Матвеева, A.B. Самойлова, А.Г.-Гунин\\ Клиническая и экспериментальная медицина: Сборник научных трудов // Чебоксары. 2010.-с. 31-32.
Оглавление диссертации Матвеева, Валентина Анатольевна :: 2011 :: Казань
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные данные об этиологии, патогенезе, клинической Ю картине, диагностике гиперплазии эндометрия
1.2. Значение эстрогеновых гормонов в развитии гиперплазии 16 эндометрия
1.3. Значение Р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр действии 22 эстрогенов на матку и развитии гиперплазии эндометрия
1.4. Взаимоотношения эстрогеновых гормонов и пролактина 24 в организме
1.5. Значение пролактина в развитии гиперплазии эндометрия
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования
2.2. Методы исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И
ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Клиническая часть
3.1.1. Общая характеристика пациенток
3.1.2. Характеристика менструальной функции
3.1.3. Данные ультразвукового исследования о состоянии 46 эндометрия
3.1.4. Характеристика гистологических изменений в эндометрии
3.1.5. Данные по содержанию пролактина в сыворотке крови
3.1.6. Данные по содержанию фолликулостимулирующего и 51 лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови
3.1.7. Данные по содержанию эстрадиола и прогестерона в 53 сыворотке крови
3.1.8. Экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов 55 в эндометрии
3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.2.1. Масса матки мышей при введении эстрадиола и пролактина
3.2.2. Морфологические изменения в матке мышей при введении 61 эстрадиола и пролактина
3.2.3. Пролиферация в матке мышей при введении эстрадиола и 65 пролактина
3.2.4. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в матке мышей при 69 введении эстрадиола и пролактина
3.2.5. Экспрессия прогестероновых рецепторов в матке мышей 71 при введении эстрадиола и пролактина
3.2.6. Экспрессия р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в 74 матке мышей при введении эстрадиола и пролактина
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Матвеева, Валентина Анатольевна, автореферат
Актуальность проблемы. Гиперплазия и рак эндометрия является классическими гормональнозависимыми неопластическими состояниями. Ранние представления о таком виде возникновения опухоли подразумевали, что повышенные концентрации определенного гормона постепенно приводят к злокачественной трансформации (Horn L.C. и др., 2005; Salman М.С. и др., 2010). С этим были связаны исследования, направленные на поиск длительной гиперэстрогенемии (Bomban М.С. и др., 2008). Действительно, в ряде случаев удалось установить, что длительная гиперсекреция эстрогенов ассоциирована с наличием доброкачественных и злокачественных процессов в матке, таких как фибромиома матки, гиперплазия и рак эндометрия (Archer D.F., 2004; Bomban М.С. и др., 2008). Однако другого плана данные показывают, что эти же патологические процессы возникают и без гиперэстрогенемии (Amant F. и др., 2005; Ryan A.J. и др., 2005). Это обстоятельство подтолкнуло дальнейшее развитие исследований в этом направлении, И стало понятно, что для реализации своих эффектов в тканях-мишенях эстрогеновые гормоны используют множество внеклеточных и внутриклеточных посредников (Kurman R.J., McConnell T.G., 2010). Нарушение в работе этих посредников приводит к изменению действия эстрогенов на органы-мишени. В качестве таких посредников выступают различные гормоны, факторы роста, липидные медиаторы, цитокины, биогенные амины и много других (Гордон Д.С., Гунин А.Г., 1988; Jimynez-Ayala M. и др., 2008).
Таким образом, можно предположить, что для того, чтобы в эндометрии возник злокачественные процесс, эстрогены должны действовать на него в совокупности с каким-то ненормальным окружением. Многочисленные эксперименты на животных с изменением гормонального фона и введением эстрогенов подтверждают это предположение (Gunin A.G. и др., 2001; Jimynez-Ayala M. и др., 2008; McCampbell A.S. и др., 2010). Однако такой уникальный гормональный статус у женщин с раком эндометрия до сих пор не охарактеризован. Это связано, на наш взгляд, с вполне естественными клиническими трудностями. Например, пациенты онкогинекологических отделений получают множество лекарственных препаратов, способных в той или иной степени изменять гормональный фон. Кроме того, такое заболевание, как рак, не возникает одномоментно, а для его развития, особенно до клинической стадии, требуется длительное время (Бохман Я., 2007). И те особенности гормонального статуса, которые подтолкнули к развитию рака, возможно, изменились с течением времени, а в эндометрии уже возникли необратимые изменения. Таким образом, для того, чтобы понять значение гормонального статуса в индукции рака эндометрия, необходимо иметь представления о концентрации гормонов, которые были у пациентки задолго до его развития и тем более диагностирования.
Хорошо известно, что в большом проценте случаев развитию рака эндометрия предшествует его гиперплазия (Jimynez-Ayala М. и др., 2008; Pungal А. и др., 2010). И возможно, что характеристика гормонального статуса женщин с гиперплазией эндометрия позволит выявить те особенности гормонального статуса, которые в последующем подтолкнут эндометрий к злокачественной трансформации.
Предыдущими исследованиями было показано, что пролактин и дофаминергические препараты, изменяющие уровень пролактина в организме, могут изменять чувствительность матки к эстрогеновым гормонам. Одна группа данных демонстрирует, что пролактин и метоклопрамид-индуцированная гиперпролактинемия тормозит эстроген-индуцируемую пролиферацию и рост в матке или, наоборот, способствуют развитию опухолей матки (Gunin А., 1996; Spritzer P.M. и др., 1996; Kimura J. и др., 1986; Imai А. и др. 1993). Имеются исследования, которые не выявили влияния пролактина на эстрогензависимые процессы в матке (Borgundvaag В. и др. 1992; Hernandez D.E. и др. 1980; Kiss R. и др. 1987). Кроме того, в ряде работ описывается, что пролактин усиливает эстрогензависимые изменения в матке (Hernandez D.E. и др. 1980; Singtripop Т. и др. 1991; Kelly P.A. и др. 1997; Ohno Y., 1982). Следует отметить, что все работы в этой области были проведены в условиях краткосрочного действия эстрогенов, во время которого эстрогены не могут воспроизвести всех своих эффектов в матке, например, таких как развитие морфогенетических изменений, включая развитие эстрогензависимого рака (Gunin A.G. и др. 2001; Prat J. и др. 2007). Подобные морфогенетические изменения могут возникать в матке только при длительном воздействии эстрогенов (Gunin A.G. и др. 2001; Prat J. и др. 2007). Однако исследования, использующие длительные эстрогенные воздействия, отсутствуют в мировой литературе. Клинические наблюдения по этой проблеме также весьма противоречивы. Одна группа данных поддерживает идею о том, что пролактин участвует в развитии эстрогензависимого рака в матке, а другая — нет (Barnes А.Е. и др., 1981; Dexeus S., Barri P.N., 1998; Ristic P.I. и др., 1986; Lipsett M.B., 1983; Lucas W.E., Yen S.S., 1979; Ylikorkala О. и др. 1979; Tolino А. и др. 1998; Falsetti L. и др, 1983; Kauli R. и др. 1985; Marchesoni D. и др., 1982; Levina V.V. и др., 2009). Таким образом, можно заключить, что в настоящее время нет надежных экспериментальных и клинических доказательств, раскрывающих значение пролактина для регуляции эстрогензависимых событий в матке, включая развитие гиперпластических и неопластических процессов. Поэтому определение роли гормона пролактина для развития гиперплазии эндометрия и действия эстрогенов на матку представляет собой актуальную научную задачу в области акушерства и гинекологии, эндокринологии и морфологии.
Цель исследования - определить роль гормона пролактина в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста и в формировании экспериментальной гиперплазии эндометрия.
Задачи исследования:
1. Изучить концентрацию пролактина, стероидных и пептидных гормонов у женщин с подтвержденным гистологическим диагнозом гиперпластических процессов эндометрия.
2. Исследовать зависимость экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии от концентрации пролактина в сыворотке крови у здоровых женщин репродуктивного возраста и больных с гиперплазией эндометрия.
3. Исследовать значение пролактина в развитии экспериментальной гиперплазии эндометрия у мышей путем длительного введения эстрогеновых гормонов на фоне повышения концентрации пролактина в организме.
4. Изучить в эксперименте механизм действия пролактина в развитии гиперплазии эндометрия путем определения экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, (3-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в эндометрии.
Научная новизна. В проведенных исследованиях впервые представлена роль пролактина в развитии гиперпластических процессов эндометрия, относительно сниженной его концентрации, которая сопровождается повышением экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов эндометрия в отличие от здоровых женщин. Впервые экспериментально на мышах было доказано, что гиперпролактинемия тормозит эстроген-индуцированную пролиферацию, с последующим развитием гиперпластических процессов эндометрия. В условиях гиперпролактинемии уменьшается экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, гликоген синтазы киназы-Зр и возрастает - Р-катенина в тканях эндометрия мышей. Полученные экспериментальные данные полностью подтверждают клинические наблюдения, свидетельствующие, что относительное снижение пролактина способствует железистой гиперплазии эндометрия. Эффект этого гормона реализуется посредством рецепторов половых гормонов, а также Р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр.
Практическая значимость. Практическая значимость заключается в использовании полученных результатов для формирования группы риска женщин по развитию . гиперпластических процессов эндометрия, их прогрессирования и лечения.
Результаты данной работы существенно расширяют теоретические знания о формировании экспериментальной гиперплазии эндометрия у лабораторных животных при действии эстрогенов на фоне гиперпролактинемии, а также возникающих при этом изменений рецепторного аппарата матки и активности регуляторных клеточных путей.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У женщин репродуктивного возраста гиперплазия эндометрия сочетается с относительным снижением концентрации пролактина в сыворотке крови и повышением экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии.
2. Пролактин посредством эстрогеновых и прогестероновых рецепторов гликоген синтазы киназы-Зр и р-катенина тормозит активность экспериментальной эстроген-индуцированной пролиферации и развитие гиперплазии в эндометрии у мышей.
Апробация работы и результаты. Результаты исследования по теме диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета в 2008 году. Результаты работы, отражающие основные положения диссертации, доложены на научных конференциях Чувашского государственного университета, на V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 16-19 октября 2007), 8-м Европейском конгрессе эндокринологов (Глазгоу, Великобритания, 2006 г.), IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), 18 международной конференции Российской ассоциации репродукции человека (Москва-Самара, 2008), общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: от безопасного аборта и контрацепции - к безопасным родам» (Казань, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Четыре статьи опубликованы в журнале, входящем в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК.
Внедрение результатов работы. Полученные в работе данные используются при чтении лекций на кафедрах акушерства и гинекологии, функциональной и лабораторной диагностики Чувашского государственного университета. Кроме того, результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ГУЗ «Президентский перинатальный центр» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Чувашской Республики, ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Чувашской Республики.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 240 источника, из которых отечественных - 125, иностранных - 115. Работа иллюстрирована 26 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение пролактина в механизме действия эстрогенов на матку и развитии гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста"
выводы
1. У женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия концентрация пролактина в сыворотке крови снижена на 32% относительно значений пациенток без патологии эндометрия. Концентрации пептидных и стероидных гормонов в сыворотке крови у пациенток с гиперплазией эндометрия не отличаются от соответствующих значений у здоровых женщин.
2. При гиперпластических процессах эндометрия у женщин, независимо от варианта гиперплазии, экспрессия эстрогеновых, прогестероновых рецепторов в эпителии желез по сравнению с показателями пациенток без патологии эндометрия повышена на 27,9% и 26,8% — соответственно; на 19,6% и 14.1% - в клетках стромы. При этом концентрация пролактина снижается на 32%.
3. В условиях введения эстрадиола и пролактина в матке мышей наблюдается снижение величин митотического индекса в эпителии желез на 48,8%, в покровном эпителии на 36,07%, в клетках стромы на 59,89%, в миоцитах миометрия на 54,95%. Одновременно происходит уменьшение численности бромодезоксиуридин-положительных клеток в эпителии желез на 46,84%, в покровном эпителии на 34,14%, в клетках стромы на 30,84%, в миоцитах миометрия на 39,79% по сравнению с показателями животных, которым вводился эстрадиол и физиологический раствор. Введение эстрадиола и пролактина приводит к уменьшению развития простой атипической гиперплазии эндометрия на 25% и возрастанию случаев нормального пролиферативного эндометрия на 29,76% по сравнению с показателями животных, получавших эстрадиол без пролактина.
4. В условиях введения эстрадиола и пролактина происходит возрастание уровня Р-катенина (в эпителии желез — в 1,46 раза, в покровном эпителии - в 1,27 раза) и уменьшение уровня гликоген синтазы киназы-Збета (в эпителии желез - в 1,44 раза, в покровном эпителии - в 1,47 раза) по сравнению с показателями мышей, которым вводился эстрадиол без пролактина. У мышей, получавших эстрадиол и пролактин, выявляется уменьшение экспрессии эстрогеновых рецепторов (в эпителии желез - в 1,31 раза, в покровном эпителии — в 1,47 раза, в клетках стромы — в 1,43 раза, в миоцитах миометрия — в 1,44 раза) и прогестероновых рецепторов (в эпителии желез - в 1,36 раза, в покровном эпителии — в 1,33 раза, в клетках стромы - в 1,53 раза, в миоцитах миометрия — в 1,23 раза) по сравнению с показателями мышей, которым вводился эстрадиол без пролактина. Полученные результаты свидетельствуют об участии пролактина в развитии гиперпластических процессов в эндометрии посредством эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, (3-катенина и гликоген синтазы киназы-3(3.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Женщин с бесплодием и относительно сниженной концентрацией пролактина — менее 400 мМЕ/л в сыворотке крови следует включать в группу риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия.
2. При лечении больных с бесплодием на фоне сниженной концентрации пролактина необходимо учитывать увеличение экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в эпителии желез и клетках стромы эндометрия и прежде всего при планировании беременности и использовании вспомогательных репродуктивных технологий.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Матвеева, Валентина Анатольевна
1. Адамян Л.В. Воспалительный процесс в этиологии и патогенезе рака эндометрия /Д.С. Глякин, А.Г. Гунин, A.B. Самойлова // Проблемы репродукции 2007, № 1. с. 21-25.
2. Аминева Х.К. Железистая гиперплазия эндометрия при экспериментальном гиперэстрогенизме / Т.Б. Журавлева // Архив патологии 1974, № 1. -с. 53-60.
3. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез// СПб.: Наука 2000, с. 199
4. Бохман Я. Лекции по онкогинекологии// М.: Медицинское информационное агентство 2007, -с. 303.
5. Волкова О.В. Функциональная морфология женской репродуктивной системы// М.: Медицина 1983. -с. 224.
6. Ганина К.П. Функциональная морфология и цитогенетика железистой гиперплазии и рака эндометрия/ Киев: Наукова Думка 1990, -с. 160.
7. Гордон Д.С. Локализация гистамина в структурах матки крыс / А.Г. Гунин// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии 1988, № 95 с. 66-68.
8. Грушенская Н.В. Количественное гистохимическое исследование изоферментов щелочной фосфатазы в матке овариэктомированных золотистых хомячков при эстрогенизации /A.C. Бюлл, A.C. Локтионова// Экспериментальная биология и медицина 1980, № 89. с. 46-48.
9. Гунин А.Г. Распределение гистамина в структурах матки овариэктомированных крыс при введении эстрадиола, антагонистов гистамина и ингибитора биосинтеза простагландинов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии 1989, №97.- с. 82-86.
10. Гунин А.Г. Принадлежность гранулярных биогенные амины содержащих клеток, к системе мононуклеарных фагоцитов / Д.С. Гордон //Архив анатомии, гистологии и эмбриологии 1990, № 98 — с.68-70.
11. Гунин А.Г. Влияние эстрадиола на распределение гистамина в структурах матки крыс в норме и при экспериментальном введении гормона / Д.С. Гордон, В.Д. Семенов//Проблемы эндокринологии 1991, № 37. с. 49-51.
12. Епифанова О.И. Гормоны и размножение клеток.// М.: Медицина 1965, с. — 243.
13. Кондриков Н.И. Патология матки: Иллюстрированное руководство. М.: Практическая медицина// 2008, с 334.
14. Кондриков Н.И. Гиперпластические процессы и предраковые изменения в эндометрии: терминология и классификация / A.B. Силакова // Архив патологии 2010, № 72 (1), -с. 60-62.
15. Лагучев С.С. Гормональная регуляция пролиферации эпителия матки, влагалища и молочных желез// М.: Медицина 1970, -с. 160.
16. Лагучев С.С. Гормоны и митотический цикл клетки// М.: Медицина 1975, -с. 176.
17. Остин К. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих: Пер. с англ/Р. Шорт// М.: Мир 1987, -с. 305.
18. Петрова E.H. Гистологическая диагностика заболеваний матки// М.: Медицина 1964, -с. 222 с.
19. Теппермен Д. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Вводный курс: Пер. с англ/ X. Теппермен // М.: Мир 1989, -с. 653.
20. Топчиева О.И. Биопсии эндометрия/ З.П.Жемкова, В.А. Прянишников // М.: Медицина 1978, -с. 221.
21. Черток А.Г. Функциональная морфология капиллярного русла матки после введения синестрола / A.C. Бюлл // Экспериментаьная биология и медицина 1990, № 109 -с. 605-607.
22. Alfhalaf M. Ultrastructural changes in guniea pig endometrial cells during the estrous cycle / G.L. Adessi, A.Y. Propper, G. Chaminadas // J Morphol 1992, Vol. 14, P. 83-96.
23. Amant F. Endometrial cancer / P. Moerman, P. Neven, D. Timmerman// Lancet 2005, № 366, -P. 491-505.
24. Archer D.F. Neoplasia of the female reproductive tract: effects of hormone therapy // Endocrine 2004, № 24. P. 259-263.
25. Athanassiadou P. The prognostic value of PTEN, p53, and beta-catenin in endometrial carcinoma: a prospective immunocytochemical study / A.M. Athanassiadou, P. Athanassiades, M. Gonidi // Int J Gynecol Cancer 2007, № 17, P. 697—704.
26. Bachelot A. Prolactin independent rescue of mouse corpus luteum life span: identification of prolactin and luteinizing hormone target genes / J. Beaufaron, P.A. Kelly, M. Monget // Am J Physiol Endocrinol Metab 2009, Vol. 297, №3.-P. E676-E684.
27. Barnes A.E. Association of a prolactin-secreting pituitary microadenoma and endometrial carcinoma / R.S. Azoury, J.D. Crissman, D.P. Schneider// Obst Gynecol 1981, Vol. 58, -P. 391-394.
28. Bernichtein S. New concepts in prolactin biology / V Goffin, P. Touraine J Endocrinol 2010, Vol. 206, №1.-P. 1-11.
29. Bhattacharyya N. Protooncogene, growth factor, growth factor receptor, and estrogen and progesterone receptor gene expression in the immature rat uterus after treatment with estrogen and tamoxifen / W.A. Anderson, E. Eatman,
30. R Ramsammy// J Submicrosc Cytol Pathol 1994 Vol. 26, -P. 147-162.
31. Bigsby R.M. Control of growth and differentiation of the endometrium: the role of tissue interactions // Ann N Y Acad Sci 2002, № 955, -P. 110-117.
32. Bigsby R.M. Nephew Estrogen in-duces a systemic growth factor through an estrogen receptor-alpha-dependent mechanism / N. Berry, D. Lubahn,
33. K. Nephew// Biol Reprod 2004, № 70, N 3.- P. 178-183.
34. Bigsby R.M. Differentially regulated immediate early genes in the rat uterus / A. Li // Endocrinology 1994, № 134, -P. 1820-1826.
35. Bole-Feysot C. Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice / N. Binart, V. Goffin, M. Edery// Endocr Rev 1998, № 19, P. 225—268.
36. Bommer G.T. IRS1 regulation by Wnt/beta-catenin signaling and varied contribution of IRS1 to the neoplastic phenotype /T.J. Giordano, R. Kuick, H. Kadikoy // J Biol Chem 2010, № 285, N 3.- P. 1928-1938.
37. Bordonaro M. Cell type- and promoter-dependent modulation of the Wnt signaling pathway by sodium bu-tyrate / L.N. Augenlicht, D.L. Lazarova, A.C. Sartorelli // Int J Cancer 2002, № 97, P. 42-51.
38. Boruban M.C. From endometrial hyperplasia to endometrial cancer: insight into the biology and possible medical preventive measures / K. Altundag, G.S. Blankstein Kilic, J. Eur // Cancer Prev 2008, № 17, P. 133-138.
39. Bostwick J.R. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia /V.L. Ellingrod, S.R. Guthrie // Pharmacotherapy 2009, № 29, N1. P. 64-73.
40. Boyer A., Goff A.K., Boerboom D. WNT signaling in ovarian follicle biology and tumorigenesis // Trends Endocrinol Metab. 2010. N21. 1. P. 25-32.
41. Brumsted J.R. Prolactin and the human menstrual cycle / D.H. Riddick Semin Reprod Endocrinol 1992, № 10, N3. P. 220-227.
42. Bryant-Greenwood G.D. Sequential appearance of relaxin, prolactin and IGFBP-1 during growth and differentiation of the human endometrium /S. Partanen, E.M. Rutanen, T.K. Coelho // Mol Cell Endocrinol 1993, P. 23-29.
43. Buchanan D.L. Tissue compartment-specific estrogen receptor-alpha participation in the mouse uterine epithelial secretory response / T. Setiawan, J.A. Taylor // Endocrinology 1999, № 140, N1.- P. 484-491.
44. Burden S.J. Wnts as retrograde signals for axon and growth cone differentiation //Cell 2000, №100, P. 495-497.
45. Casslen B.G. Progesterone regulation of prolactin release from human endometrialstromal cells in culture: Potential bioassay for progestationalactivity /T.M. Siler-Khodr, MJ.K Harper // Acta Endocrinol 1990, № 122, P. 137-144.
46. Catts V.S., Apoptosis and schizophrenia: is the tumour suppressor gene, p53, a candidate susceptibility gene / S.V. Catts // Schizophr Res 2000, № 41, P. 405-415.
47. Cicatiello L. Transcriptional activation of jun and actin genes by estrogen during mitogenic stimulation of rat uterine cells / C. Ambrosino, F. Bresciani, B. Coletta // J Steroid Biochem Mol Biol 1992, № 41, P. 523-528.
48. Clifford A. Role of omitine decarboxylase in epidermal tumorigenesis / S. Gilmour, D. Morgan || Cancer Res 1995, № 55, P. 1680-1686.
49. Cohen H. Normal rat uterine stromal cells in continuous culture: characterization and progestin regulation of growth / C. Laugier, C. Melinand // Eur J Cell Biol 1993, №61, -P. 116-125.
50. Concannon P.W. Endocrinologic control of normal canine ovarian function // Reprod Domest Anim 2009, № 44, P. 3-15.
51. Couse J.F. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? /K.S. Korach // Endocr Rev 1999, № 20, P. 358-417.
52. Daly D.S. Prolactin production during in vitro decidualization of proliferative endometrium /1.A. Maslar, D.H. Riddick // Am J Obstet Gynecol 1983, № 145, P. 672-676.
53. Daniel J.C. Variability in the response of the rabbit uterus to progesterone as influenced by prolactin / S.C. Juneja, P.K. Lonergan, P.K, Sullivan // Reprod Fertil 1988, №8,. -P. 13-21.
54. Deligdisch L. Hormonal pathology of the endometrium // Mod Pathol 2000, № 13. -P. 285—294.
55. DeMayo F.J. Mechanisms of action of estrogen and progesterone // N. Takamoto, S.Y. Tsai, B.Zhao // Ann N Y Acad Sci 2002, № 955. P. 48-59.
56. Deng C. Prolactin blocks nuclear translocation of VDR by regulating its interaction with BRCA1 in osteosarcoma cells / C. Bula, R.A. Luben, A.W. Norman // Mol Endocrinol 2009, № 23, N 2. P. 6-236.
57. Dexeus S. Hyperprolactinemia: an inductor of neoplastic changes in endometrium? A report of two cases / P.N. Barri // Gynecol Endocrinol 1998, № 12.-P. 273-275.
58. Dickson R.A. Hormonal side effects in women: typical versus atypical antipsychotic treatment / M.V. Seeman, B. Corenblum // J Clin Psych 2000, № 61. Supp 1 3. P. 10—15.
59. Douglas J.G. Estrogen effects on angiotensin receptors are modulated by pituitary in female rats // Am J Physiol 1987, № 252. P. E57-E62.
60. Emons G. Hormonal interactions in endometrial cancer / B. Hinney, A. Huschmand, W. Heyl // Endocr Relat Cancer 2000, № 7. P. 227—242.
61. Erdemoglu E. Effects of metformin on mammalian target of rapamycin in a mouse model of endometrial hyperplasia / M. Guney, S.G. Giray, G.Take // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009, № 145, N2. -P. 195-199.
62. Escalante R. Transferrin gene expression in the mammary gland of the rat. The enhancing effect of 17 beta-oestradiol on the level of RNA is tissue-specific /L. M. Houdebine, M. Pamblanco// J Mol Endocrinol 1993, № 11. P. 151-159.
63. Evans G.S. Proliferative changes in the genital tissue of female mice during the oestrus cycle / D.F. C. Gibson, S.A Roberts, T.M. Hind, C.S. Potten // Cell and Tissue Kinet 199, № 23. P. 619-635.
64. Ewies A.A. Managing postmenopausal bleeding revisited: what is the best first line investigation and who should be seen within 2 weeks? A cross-sectional study of 326 women /P. Musonda // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010, № 7, P. 88-95.
65. Falsetti L. Profiles and endocrine correlations in endometrial carcinoma / L. Archetti, D. Dordoni, U. Omodei, P. Scagliola, R. Turla, L. Zotti // Eur J Gynaecol Oncol 1983, № 4, P. 30-34.
66. Finn C.A. Control of uterine stromal mitosis in rela-tion to uterine sensitivity and decidualization in mice /S.R. Milligan, M. Pope J Reprod Fertil 1995, № 103.-P. 153-158.
67. Foitzik K. Prolactin and its receptor are expressed in murine hair follicle epithelium, show hair cycle-dependent expression, and induce catagen / K. Krause, A J. Nixon, U. Ohnemus, A.J. Pearson, R. Paus // Am J Pathol 2003, № 162.-P. 1611-1621.
68. Furness S. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia / A. Lethaby, J. Marjoribanks, H. Roberts // Cochrane Database Syst Rev 2009, № 2, CD000402.
69. Galand P. Models of oestrogen action: a cell kineticist's view / V. de-Maertelaer // Epithelial Cell Biol 1992, №1, P. 177-188.
70. Gellersen B. Decidual type prolactin expression by the human myometrium / A. Bonhoff, H.G. Bohnet, N. Hunt // Endocrinology 1991, № 129. P. 158168.
71. Gellersen B. Nonpituitary human prolactin gene transcription is independent of Pit-1 and differentially controlled in lymphocytes and in endometrial stroma / G.E. DiMattia, R. Kempf, R. Telgmann // Mol Endocrinol 1994, № 8, P. 356373.
72. Genazzani A.D. Hypothalamic amenorrhea: from diagnosis to therapeutical approach / A. Farinetti, C. Lanzoni, E. Chierchia, S. Santagni, E. Rattighieri // Ann Endocrinol (Paris). 2010, Vol 71, N3. P. 163-169.
73. Goffin V. Prolactin: the new biology of an old hormone /N. Binart, P.A. Kelly, P. Touraine // Annu Rev Physiol 2002, № 64. P. 47—67.
74. Goldstein S.R. Modern evaluation of the endometrium // Obstet Gynecol. 2010, Vol 116, №1, -P. 168-176.
75. Grattan D.R. Prolactin: a pleiotropic neuroendocrine hormone / I.C. Kokay // J Neuroendocrine 200, № 6. P. 752-763.
76. Gultekin M. Current management of endometrial hyperplasia and endometrial intraepithelial neoplasia /A. Ayhan, K. Diribas, P. Dursun // Eur J Gynaecol Oncol 2009, Vol 30, №4. P. 396-401.
77. Gunin A. Effect of chronic stress on estradiol action in the uterus of ovariectomized rats // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 199, Vol 66. P. 169-174.
78. Gunin A. Influence of growth hormone on the uterine response to oestradiol in rats // Journal of Reproduction and Fertility 1997, Vol 110. P. 299-306.
79. Gunin A. Realization of estradiol effects in the uterus of ovariectomized rats under acute stress // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 1995, Vol 60, P. 69-74.
80. Gunin A. The role of prolactin in realization of estradiol action in the uterus of ovariectomized rats // Eur J Obst Gynecol Reprod Biol 1996, Vol 64. -c. 119127.
81. Gunin A. Effect of phosphatidylinositol 3-kinase inhibition on estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the mouse uterus /1. Kapitova, A. Samoilova // Endocrine Abstracts 2008, Vol 16, P. P629.
82. Gunin A.G. Effect of heparin on oestradiol-induced cell growth and proliferation in the uterus of ovariectomized rats // J Endocrinol 1997, 15 Vol 4, P. 441448.
83. Gunin A.G. Effect of long-term glucocorticoid treatment on oestradiol-induced proliferation in the uterus of ovariectomized rats // J Endocrinol. 1998, Vol 157, -P. 481-488.
84. Gunin A.G. Estrogen changes mitosis orientation in the uterine epithelia // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001, Vol 97, N 1. P. 85-89.
85. Gunin A.G. Uterine response to estradiol under action of chorionic gonadotropin in mice / V.U. Emelianov, I.V. Mironkin, M.P. Morozov, V.A. Ivanov // Int J Gynecol Cancer 2003, Vol 13, № 4. P. 485-496.
86. Gunin A.G. . Lithium treatment enhances estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the uterus of mice / V.U. Emelianov, I.V. Mironkin, M.P. Morozov // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004, Vol 114 P. 83-91.
87. Gunin A.G. Effects of histone deacetylase inhibitors on estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the mouse uterus / I.N. Kapitova, N.V. Suslonova // J Endocrinol 2005, Vol 185. P. 539-549.
88. Gunin A.G. Proliferation, mitosis orientation and morphogenetic changes in the uterus of mice following chronic treatment with both estrogen and glucocorticoid hormones / I.N. Mashin, D.A. Zakharov // J Endocrinol 2001, Vol 169, P. 23—31.
89. Gunin A.G. Role of mast cells in oestradiol effects in the uterus of ovariectomized rats / A.A. Sharov // Journal of Reproduction and Fertility 1998, Vol 113.-P. 61-68.
90. Gunin AG. Effect of adrenocorticotrophic hormone on the development of oestrogen-induced changes and hyperplasia for-mation in the mouse uterus / V.U. Emelianov, A.S. Tolmachev// Reproduction 2002, Vol 123. P. 601-611.
91. Hahn H.S. Concurrent endometrial carcinoma following hysterectomy for atypical endometrial hyperplasia / Y.K. Chun, Y.I. Kwon, T.J. Kim, K.H. Lee // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010, Vol 150, N1. P. 80-83.
92. Hanazono M. Immunohistochemical detection of DNA replication in mouse uterine cells by bromodeoxyuridine labeling of wax- and resin-embedded tissue sections /M. Kusakabe, J. Kitoh, K Ota // Stain Technol 1990, № 65, -P. 139149.
93. Harris J. Prolactin and the prolactin receptor: new targets of an old hormone / S.R. Oakes, C.J. Ormandy, P.M. Stanford // Ann Med. 2004. 36. P. 414— 425.
94. Hayashi K. Wnt genes in the mouse uterus: potential reg-ulation of implantation /B.M. Bany, D.W. Erikson, A.J Maclean, E.B. Rucker // Biol Reprod 2009, Vol 80, N5.-P. 989-1000.
95. Heikkila M. Wnts and the female reproductive system / H. Peltoketo, S.J. Vainio // Exp Zool 2001, № 290, -P. 616-623.
96. Hernandez D.E. Effect of administration of dopaminergic agonists on the uterine responsiveness to oestrogen in maturing rats /E.O Alvarez // J Endocrinol 1980, № 86, P. 383—386.
97. Higuchi T. Estrogens fails to reduce tuberoinfundibular dopaminergic neuronal activity and to cause a prolactin surge in lactating ovariectomized rats / K. Honda, S. Takano, H. Negoro // Brain Res. 1992 576, P. 143-146.
98. Horn L.C. Hormone replacement therapy (HRT) and endometrial morphology under consideration of the different molecular pathways in endometrial carcinogenesis /M. Dietel, J. Einenkel // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005. 122. P. 4—12.
99. Huang P. Structural overview of the nuclear receptor superfamily: insights into physiology and therapeutics / V. Chandra, F. Rastinejad // Annu Rev Physiol 2010, № 72, P. 247-272.
100. Ing N.H. Estradiol up-regulates expression of the A+U-rich binding factor 1 (AUF1) gene in the sheep uterus // J Steroid Biochem Mol Biol 2010, № 7, -P. 2214-2227.
101. Ing N.H. Steroid hormones regulate gene expression posttranscriptionally by altering the stabilities of messenger RNAs // Biol Reprod 2005, Vol 72, N6. P. 1290-1296.
102. Jansen H.T. Estrogenic and antiestrogenic actions of PCBs in the female rat: in vitro and in vivo studies / P.S. Cooke, J. Porcelli, T.C. Liu, L.G. Hansen // Reprod Toxicol 1993, №7,-P. 237-248.
103. Jeong J.W. Beta-catenin mediates glandular formation and dysregulation of beta-catenin induces hyperplasia formation in the murine uterus / R.R. Broaddus, M.M. Taketo, S.Y. Tsai // Oncogene 2009, Vol 28, N1. P. 31-40.
104. Jimenez-Ayala M. Endometrial adenocarcinoma: prevention and early diagnosis / B. Jimenez-Ayala Portillo, E. Iglesias, M. R.Vallejo // Monogr Clin Cytol 2008, № 17,-P. 1-91.
105. Kapoor R. Pattern of cancer in Jammu region / K.C. Goswami, B. Kapoor, V.K. Dubey//Indian J Cancer 1993, №30, -P. 67-71.
106. Kauli R. Delayed puberty and hypoplastic uterus associated with hyperprolactinemia: successful treatment with bromocriptine / S. Assa, Z. Laron, S. Math, Y. Ovadia, A. Schoenfeld // Horm Res 1985, № 22, P. 6873.
107. Kimura JGrowth promotion of human endometrial adenocarcinoma cell line HHUA by prolactin / Y.Kato, T. Hirose, H. Okada // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 198, №38,-P. 1779-1780.
108. Kiss R. Effect of prolactin and estradiol on cell proliferation in the uterus and the MXT mouse mammary neoplasm / Y. de Launoit, R.J. Paridaens, J.L. Pasteels // J Natl Cancer Inst 1987, №78,-P. 993—998.
109. Kitajewski J. The emergence of molecular gynecology: homeobox and Wnt genes in the female reproductive tract / D. Sassoon // Bioessays 2000, № 22, -P. 902—910.
110. Kleis-SanFrancisco S. Prolactin augments progesterone-dependent uteroglobin gene expression by modulating promoter-binding proteins / A.Hewetson, B.S. Chilton // Mol Endocrinol 1993, № 7, P. 214-223.
111. Klinkova O. Two-way communication between endometrial stromal cells and monocytes / K.A. Hansen, E. Winterton, C. J. Mark, K.M. Eyster // Reprod Sci 2010, Vol 17, N2. P. 125-136.
112. Kogo H. Comparison of the effects of estradiol and 2- and 4-hydroxyestradiol on uterine ornithine decarboxylase activity in immature rats / D.C. Johnson, S.K. Dey, S.A. Takeo // Jpn J Pharmacol 1993, № 61, P. 65-67.
113. Kurman R.J. Precursors of endometrial and ovarian carcinoma / T.G. McConnell // Virchows Arch 2010, C.456, P. 1-12.
114. Lacey J.V. Chia V.M. Endometrial hyperplasia and the risk of progression to carcinoma // Maturitas 2009, 63 P. 39-44.
115. Lavia L.A. Uterine growth responses of the mature castrate rat to estradiol-17 / C. Shideler, N.Farley, N.Walker, W.Fields, D.K.Roberts // Steroids 1984, № 43,-P. 663-675.
116. Lencz T. Pharmacogenetics of antipsychotic-induced side effects / A.K. Malhotra // Dialogues ClinNeurosci 2009, № 11, (4). -c. 405-415.
117. Leung B.S. Prolactin and progesterone effect on specific estradiol binding in uterine and mammary tissues in vitro / G.H. Sasaki // Biochem Biophys Res Commun 1973, №55.-P. 1180-1187.
118. Levina V.V. Biological significance of prolactin in gynecologic cancers / B. Nolen, Y. Su, A.K. Godwin, D.Fishman, J. Liu, G. Mor, L. G. Maxwell, R.B.
119. Herberman, M.J. Szczepanski, M.E. Szajnik, E. Gorelik, A.E. Lokshin // Cancer Res 2009, № 69, (12). -c. 5226-5233.
120. Liehr J.G. Genotoxicity of the steroidal oestrogens oestrone and oestradiol: possible mechanism of uterine and mammary cancer development // Hum Reprod Update 2001, № 7, (3). P. 273-281.
121. Lipsett M.B. Hormones, medications, and cancer // Cancer 1983, № 51. P. 2426-2429.
122. Lucas W.E. A study of endocrine and metabolic variables in postmenopausal women with endometrial carcinoma / S.S. Yen // Am J Obstet Gynecol 1979, №134,-P. 180-186.
123. Mai L.-M. Paradoxal effects of oxytocin and vasopressin on basal prolactin secretion and the estrogen-induced prolactin surge / J.-T. Pan \\ Life Sci 1990, №47,-P. 1243-1251.
124. Malini T. Effect of beta-sitosterol on uterine biochemistry: a comparative study with estradiol and progesterone / G.Vanithakumari // Biochem Mol Biol Int 1993, №31,-P. 659-668.
125. Marshall K. Ornithine decarboxylase inhibition and the uterotrophic response to oestrogen in rats / J. Senior // J Reprod Fertil 1986, № 76, P. 597-601.
126. Martin L. Hypertrophy and hyperplasia in the mouse uterus after oestrogen treatment: an autoradiographic study / C.A. Finn, G. Trinder // J Endocrinol 1973, № 56, P. 133-144.
127. Martinez-Campos A. The stimulating effect of estradiol-17beta on prolactin mRNA is inhibited by anti-calmodulin drugs / P.R. Hernauder, G. Forsbach, H.A. Barrera-Saldana // Life Sci 1991, № 48, P. 2475-2485.
128. Maslar I.A. Effects of progesterone on decidual prolactin production by organ cultures of human endometrium / R. Ansbacher // Endocrinology 1986, № 118, -P. 2102-2108.
129. Migliaccio S. Modulation of estrogen receptor levels in mouse uterus by protein kinase C isoenzymes / T.F. Washburn, S. Fillo, H. Rivera, A. Teti, K.S. Korach, W.C. Wetsel // Endocrinology 1998, Vol 139, N11. P. 4598-606.
130. Miller J. The Wnts // Genome Biol 2002, № 3,- P. 1-15.
131. Mistry A. Dopaminergic involvement in changes in uterine sencistivity during sexual maturation in rat / E. Vijauan // Indian J Exp Biol 1982, № 20, P. 738741.
132. Molitch M.E. Medication-induced hyperprolactinemia // Mayo Clin Proc 2005, №80,-P. 1050—1057.
133. Mortensen P.B. The incidence of cancer in schizophrenic patients // J Epidemiol Com Health 1989, ;№ 43, P. 43—47.
134. Mossa B. Occurrence of malignancy in endometrial polyps during postmenopause / F. Torcia, F. Avenoso, S. Tucci, R. Marziani // Eur J Gynaecol Oncol 2010, Vol 31, N2. P. 165-168.
135. Murai I. Ben-Jonathan N. Acute stimulation of prolactin release by estradiol: mediation by the posterior pituitary // Endorcinology 1990, № 126, P. 31793184.
136. Nagano M. Tissue distribution and regulation of rat prolactin receptor gene expression. Quantitative analysis by polymerase chain reaction / P.A. Kelly // J Biol Chem 1994, № 269, P. 13337-13345.
137. Nanno T. Inhibitory effects of prolactin in the mechanism of follicle rupture in the in vitro perfused rabbit ovary // J Kyorin Med Soc 1993, № 24, P. 247255.
138. Negami A.I. Effects of prolactin on cultured human endometrial cells / T. Tominaga // Horm Res. 1991, № 35, Suppl 1. P. 50—57.
139. Nei H. Nuclear local-ization of beta-catenin in normal and carcinogenic endometrium / T. Saito, H. Yamasaki, H. Mizumoto, E. Ito, Kudo R // Mol Carcinog 1999, №25,-P. 207-218.
140. Neumann F. Early indicators for carcinogenesis in sex hormone sensitive organs // Mutat Res Fund and Mol Mech Mutagen 1990, № 248, P. 341-356.
141. Niwa K. Changes of silver-stained nucleolar organizer regions by N-methyl-N-nitrosourea and 17-B-oestradiol /Y. Yokoyama, T. Furui, T. Tanaka, H.Mori, T. Tamaya//Virchows Arch 1992, №421, -P. 387-391.
142. Oakes S.R. The alveolar switch: coordinating the proliferative cues and cell fate decisions that drive the formation of lobuloalveoli from ductal epithelium /H.N. Hilton, C.J. Ormandy // Breast Cancer Res 2006, Vol 8, N2. P. 207.
143. Ohno Y. Studies on the interaction of prolactin and estrogen in rabbit ovary and uterus // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1982, № 34, -c. 52—56.
144. Ouhtit A. Visualization of gene expression of short and long forms of prolactin receptor in rat reproductive tissues /G. Morel, P.A. Kelly // Biol Reprod 1993, №49,-P. 528-536.
145. Ozdemir S. Evaluation of endometrial thickness with transvaginal ultrasonography and histopathology in premenopausal women with abnormal vaginal bleeding / C. Celik, K. Gezginc, D. Karesi, H. Esen // Arch Gynecol Obstet 2009,№11,-P. 131-139.
146. Pan J.-T. Chen C.-W. Increased plasma prolactin levels in ovariectomized, thyroidectomized rats treated with estrogen // Endocrinology 1990, № 126, P. 3146-3152.
147. Pan J.-T. Gala R.R. The serotonin (5-HT) receptor system, but not the adrenergic receptor system, is involved in the estrogen-induced afternoon prolactin surge in the rat // Life Sci 1988, № 42, P. 1869-1874.
148. Pangal A. Endometrial hyperplasia diagnosis methodology. Clinical, paraclinical exam and management / G. Costachescu, M.J. Aldea // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2010, Vol 114, N2. P. 445-449.
149. Paria B.C. Effects of chronic treatment with delta-9-tetrahydrocannabinol on uterine growth in the mouse / X.N. Wang, S.K. Dey // Life Sci 1994, № 55, -P. 729-734.
150. Pauklin S. Estrogen directly activates AID transcription and function / I.V. Sernandez, G. Bachmann, A.R. Ramiro, S.K. Petersen-Mahrt // J Exp Med 2009, Vol 206, N1.-P. 99-111.
151. Pennant S. Endometrial atypical hyperplasia and subsequent diagnosis of endometrial cancer: a retrospective audit and literature review /S. Manek, S. Kehoe // J Obstet Gynaecol 2008, Vol 28, N6. P. 632-633.
152. Pihoker C. Lipocortin-1 inhibits the synthesis and release of prolactin from human decidual cells: Evidence for autocrine/paracrine regulation by lipocortin-1 /R.J. Feeney, J.-L. Su, S. Handwerger // Endocrinology 1991, №128, P. 1123-1128.
153. Polotsky A.J. Lithium chloride treatment induces epithelial cell proliferation in xenografted human endometrium /L. Zhu, N. Santoro, J.W. Pollard // Hum Reprod 2009, Vol 24, N8.-P. 1960-1967.
154. Prat J. Endometrial carcinoma: pathology and genetics / A.Gallardo, M.
155. Cuatrecasas, L. Catasus // Pathology 2007, № 39, P. 72—87.
156. Pungal A. Hormone receptors and markers in endometrial hyperplasia. Immunohistochemical study / R. Balan, C. Cotutiu // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2010, № 114, P. 180-184.
157. Randall G.W. Prolactin enhances uteroglobin gene expression by uteri of immature rabbits / J.C. Daniel, B.S. Chilton // J Reprod Fertil 1991, № 91. -P. 249-257.
158. Rao I.M. Direct inhibitory effect of gonadotropin releasing hormone in the uterus of rat/P.R. Reddy // Life Sei 1984, №34, P. 2257-2263.
159. Raouf S.A. Endometrial thickness for invasive investigations in women with postmenopausal bleeding / P. Gupta, S. Papaioannou, P. Pradhan // Climacteric 2010, N5, P.28-37.
160. Reed S.D. Incidence of endometrial hyperplasia / K.M. Newton, W.L. Clinton, M. Epplein, R. Garcia, K. Allison, L.F. Voigt, N.S.Weiss // Am J Obstet Gynecol 2009, Vol 200, N6. P. el-e6.
161. Reed S.D. Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia / L.F. Voigt, K.M. Newton, R.H. Garcia, H.K. Allison, M. Epplein, D. Jordan, E.Swisher, N.S.Weiss //Obstet Gynecol 2009, Vol 113, N3. P. 655-662.
162. Reynolds G.P. Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment -pharmacological mechanisms / S.L. Kirk // Pharmacol Ther. 2010, № 125, (1). -P. 169-179.
163. Rios S.S., Andrade R.V., Pereira R.W., Wall N.R., Bahjri K., Caldas E., Cavalcante L., Figueiredo F. Microsatellite instability in endometrial polyps // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010. N8. P.138-149.
164. Ristic P.I. Endometrial adenocarcinoma associated with drug-induced hyperprolactinemia / S J. Ory, J.R. Lurain // Obstet Gynecol. 1986, № 67, P. 86S—88S.
165. Rosen JM. Hormone receptor patterning plays a critical role in normal lobuloalveolar development and breast cancer progression // Breast Dis. 2003, № 18,-P. 3-9.
166. Rumpel E. PCNA-immunoreactivity in the uterus of rats after treatment with the antiestrogen tamoxifen / H. Michna, W. Kuhnel // Anat Anz. 1995, № 177, -P. 133-138.
167. Ryan AJ. Endometrial cancer / B. Susil, T.W. Jobling, M.K. Oehler // Cell Tissue Res. 2005, Vol 322, P. 53—61
168. Saiduddin S. Effect of prolactin on specific oestradiol receptors in the rat uterus / H.P. Zassenhaus // J Endocrinol. 1977, № 72, P. 101—102.
169. Saku M. Mortality in psychiatric patients, with a specific focus on cancer mortality associated with schizophrenia / S. Tokudome, M. Ikeda, S. Kono, K. Makimoto, H. Uchimura, A. Mukai, T. Yoshimura // Int J Epidemiol. 1995, № 24, P. 366—372.
170. Samson W.K. Oxytocin mediates the hypothalamic action of vasoactive intestinal peptide to stimulate prolactin secretion / R. Bianchi, R.J. Mogg // Endocrinology. 1989, № 124, P. 812-819.
171. Sarmadi S. Altered PTEN expression; a diagnostic marker for differentiating normal, hyperplastic and neoplastic endometrium /N. Izadi-Mood, K. Sotoudeh, S.M. Tavangar // Diagn Pathol. 2009, № 4, P. 41.
172. Sato B. Chronic estrogen treatment causes an alteration in uterine estrogen receptor dynamics of rats / Y. Nishizawa, K. Noma, S. Kishimoto, K. Matsumoto // Biochim Biophys Acta. 1983, 755, P. 412-419.
173. Scott P. Molecular cloning of the bovine prolactin receptor and distribution of prolactin and growth hormone receptor transcripts in fetal and utero-placental tissues / M.A. Kessler, L.A. Schuler // Mol Cell Endocrinol. 1992, 89, P. 4758.
174. Scully R.E. Histological Typing of Female Genital Tract Tumours./ T.A. Bonfiglio, R.J. Kurman, S.G. Silverberg, E.J. Wilkinson // International Histological Classification of Tumours, Geneva: WHO. 1994, № 2. P. 13-18.
175. Sethi J.K. Wnt signalling and the control of cellular metabo-lism / A. Vidal-Puig // Biochem J. 2010, 427- P. 1-17.
176. Silverberg S.G. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma//Modern Pathology. 2000, №13, P. 309-327.
177. Singtripop T. Development of uterine adenomyosis after treatment with dopamine antagonists in mice / T. Mori, M.K. Park, S. Sakamoto, S. Kawashima // Life Sci. 1991, № 49. P. 201-206.
178. Slayden O.D. Estrogen action in the reproductive tract of rhesus monkeys during antiprogestin treatment / JJ. Hirst, R.M. Brenner // Endocrinology. 1993, № 13,-P. 1845-1856.
179. Tabbane K. Mortality and cause of death in schizophrenia. Review of the literature / R. Joober, C. Spadone, M.E. Pokier // Encephale. 1993, № 19, P. 23—28.
180. Tamaya T. Relation between steroid receptor levels and prolactin level in the endometrial stromal cells / K. Arabori, H. Okada // Acta Obstet Gynecol Scand. 1988, №67,-P. 265—269.
181. Thrailkill K.M. Insulin-like growth factor 1 stimulates the synthesis and release of prolactin from human decidual cells / A. Golander, L.E.Underwood, S.Handwerger // Endocrinology. 1988, № 12, P. 2930-2934.
182. Tolino A. The role of prolactin in endometrial lesions / C. Di Serio, G.B. Caracciolo, E. Tartaglia, S. Riccio // Minerva Ginecol. 1998, № 43, P. 495497.
183. Tollin S.R. Use of the dopamine agonists bromocriptine and cabergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders // J Endocrin Invest. 2000, № 23, P. 765 - 770.
184. Tozawa H. The role of prolactin on sexual maturation of female rat // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1993, № 45, P. 1015-1022.
185. Usuki S. Effects of tokishakuyakusan, keishibukuryogan and unkeito on DNA polymerase alpha activity in uteri of pregnant mare's serum gonadotropin-treated immature rats // Am J Chin Med. 1992, P. 75-82.
186. Watanobe H. Involvement of postnatal gonads in the maturation of dopaminergic regulation of prolactin secretion in female rats/ K. Takebe // Endocrinology 1987, Vol 120, P. 2212- 2219.
187. Wei C. Self-organization and branching morphogenesis of primary salivary epithelial cells / M. Larsen, M.P. Hoffman, K.M. Yamada. Tissue Eng. 2007, Vol 13, N4. P. 721-735.
188. Wei Y. Formation of the avian primitive streak from spatially restricted blastoderm: evidence for polarized cell division in the elongating streak /T. Mikawa. // Development. 2000, Vol 127, P. 87-96.
189. Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia in women: pathophysiology, severity and consequences /P.M. Haddad. // Br J Psychiatry. 2003, Vol 182. P. 199—204.
190. Wu D. GSK3: a multifaceted kinase in Wnt signaling / W. Pan/ // Trends Bio-chem Sci. 2010, Vol 35, N3. P. 161-168.
191. Wu W.X. Immunolocalization of oestrogen and progesterone receptors in the human decidua in relation to prolactin production /J. Brooks, M.R. Millar, W.L. Ledger, A.F. Glasier, A.S. McNeilly. // Hum Reprod. 1993, № 8, P. 11291135.
192. Xiong Y. Expression and significance of beta-catenin, Glut-1 and PTEN in proliferative endometrium, endometrial intraepithelial neoplasia and endometrioid adenocarcinoma / Y.Y. Xiong, Y.F. Zhou. //Eur J Gynaecol Oncol. 2010, Vol 31, N2. P. 160-164.
193. Yang L.S. Differential effect of estrogen on the pro-duction of cyclin Bl, cdc2 p34 and c-fos protein in rat uterus /A. Marshall, S.S. Koide. // Endocr Res. 1994, №20, P. 377-386.
194. Ylikorkala O. Kauppila A., Rajala T. Pituitary gonadotrophins and prolactin in patients with endometrial cancer, fibroids or ovarian tumours /A. Kauppila, T. Rajala. // Br J Obstet Gynaecol. 1979, № 86, P. 901-904.
195. Young K.H. Effect of pregnancy and exogenous ovarian steroids on endometrial prolactin receptor ontogeny and uterine secretory response in pigs /R.R. Kraeling, F.W. Bazer. // Biol Reprod. 1991, № 43, P. 592-599.
196. Yu C. C. The assessment of cellular proliferation by immunohistochemistry: a review of currently available methods and their applications / A.L. Woods, D.A. Levison. // Histochem J. 1992, № 24, P. 121-131.