Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Значение полиморфизма гена VDR, кодирующего рецепторы витами D, в патогенезеи особенностях течения артериальной гипертензии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Значение полиморфизма гена VDR, кодирующего рецепторы витами D, в патогенезеи особенностях течения артериальной гипертензии
На правах рукописи
МИЛОТОВА Наталья Михайловна
ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА УБЯ, КОДИРУЮЩЕГО РЕЦЕПТОРЫ ВИТАМИНА Б, В ПАТОГЕНЕЗЕ И ОСОБЕННОСТЯХ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
МОСКВА-2009
003468595
Работа выполнена в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора
Научные руководители:
- академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор
Кукес Владимир Григорьевич
- доктор медицинских наук, профессор
Ших Евгения Валерьевна
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Чельцов Виктор Владимирович
- доктор медицинских наук, профессор Маринин Валерий Федорович
Ведущая организация:
ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Защита состоится
2009 г. в ' часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, Д. 8, стр. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).
Автореферат разослан
Ученый секретарь Диссертационного совета д.м.н.
Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее значимых факторов сердечно-сосудистого риска. Актуальность проблемы АГ с одной стороны обусловлена широкой распространенностью (в России до 40% среди взрослого населения и до 25% - среди лиц молодого возраста), с другой стороны - крайне неудовлетворительным контролем артериального давления (АД) в масштабе популяции. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни [Рекомендации РМОАГ и ВНОК, 2008].
Многочисленные исследования последних лет позволили оценить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В настоящее время, РААС занимает ведущее место в патогенезе ССЗ, в том числе и АГ.
В последние десятилетия в экспериментальных и клинических работах зарубежных авторов было выявлено влияние системы витамина D на работу РААС, а так же возможная протективная роль витамина D при различных ССЗ, в частности при АГ [Lind L., 1995; Kristal-Boneh Е., 1997; Li C.Y., 2002; Forman J.P., 2007]. Клинические и эпидемиологические исследования выявили обратные взаимоотношения между концентрацией витамина D и уровнем АД и/или активностью ренина плазмы у лиц с нормальным АД и у пациентов с АГ [Imaoka М., 1991; Kristal-Boneh Е„ 1997; Forman J.P., 2007]. Кроме того, в одном экспериментальном исследовании на мышах авторы доказали, что витамин D является негативным регулятором экспрессии ренина [Li C.Y., 2002].
Основная функция витамина D - это, прежде всего, регуляция костного метаболизма. Активные метаболиты витамина D осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней через специфические рецепторы витамина D (VDR), которые, взаимодействуя в ядре с определенной
последовательностью ДНК, контролируют транскрипцию соответствующих генов [Кукес В.Г., 2001; Bouillon R., 2001; Christakos S., 2005]. Помимо классических органов-мишеней (кости, кишечник, почки), VDR были обнаружены в мозге, сердце, гладко-мышечных клетках и эндотелии сосудов, поджелудочной, предстательной железах, коже и других органах [Li C.Y., 2002; DeLuca H.F., 2004; Holick M.F., 2006]. В связи с таким широким распространением VDR в тканях, разными исследователями было показано, что витамин D играет важную роль в иммунной, сердечно-сосудистой, репродуктивной системах, в углеводном обмене, предотвращает развитие различных опухолей, контролирует работу более чем 200 генов, регулируя клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и ангиогенез [Chiu К.С., 2004; Gorham E.D., 2005; Holick M.F., 2006].
В свою очередь VDR кодируются геном VDR, для которого характерен генетический полиморфизм, т.е. существование различных аллельных вариантов этого гена в популяции [Кукес В.Г., 2007; Uitterlinden A.G., 2004]. Наиболее значимыми полиморфизмами гена VDR, участвующими в развитии заболеваний, были: Bsm I, Fok I, Taq I [Lee B.K., 2001; Uitterlinden A.G., 2004; Bid H.K., 2005]. Во многих исследованиях была установлена связь полиморфизма гена VDR с такими заболеваниями, как сахарный диабет, остеопороз, уролитиаз, псориаз, почечная остеодистрофия, различные новообразования, заболеваниями пародонта, а также различные ССЗ [Lim S.K., 1995; Lee В.К., 2001; Uitterlinden A.G., 2004; Holick M.F., 2006].
В связи с этим актуальным представляется изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR в российской популяции у пациентов с АГ и лиц без АГ. И на основе данных генетического тестирования оценить различия в работе РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина D в группе больных АГ.
Цель исследования. Поиск ассоциации полиморфизма Fok I в гене VDR, кодирующем рецепторы витамина D, с различиями в активности
РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина О в группе больных АГ.
Задачи исследования
1. Изучение распределения генотипов полиморфного маркера Бок I гена УОЯ, кодирующего рецепторы витамина Б, по результатам генетического тестирования в группе больных АГ.
2. Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Рок I гена УТЖ, кодирующего рецепторы витамина Б, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.
3. Изучение содержания компонентов РААС (ренин, ангиотензин I) в зависимости от полиморфизма Рок I гена УБЯ, кодирующего рецепторы витамина О, в группе больных АГ.
4. Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена (общий и ионизированный Са, ЩФ, Р) и статуса витамина О в зависимости от полиморфизма Рок I гена УОЯ, кодирующего рецепторы витамина Б, в группе больных АГ.
5. Анализ показателей суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма Рок I гена УБИ, кодирующего рецепторы витамина Б, в группе больных АГ.
Научная новизна
В ходе работы впервые в нашей стране проведено изучение возможного влияния системы витамина О на состояние РААС в группе больных АГ.
Впервые по результатам генетического тестирования изучено распределение генотипов полиморфного маркера Рок I гена УТЖ, кодирующего рецептор витамина Б, в российской популяции у пациентов с АГ.
Впервые по результатам клинико-инструментальных данных проведена оценка влияния генотипов полиморфного маркера Рок I гена УЭК,
кодирующего рецептор витамина Б, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.
Впервые проведено комплексное изучение ассоциативной зависимости между полиморфизмом гена \ТЖ и состоянием РААС, фосфорно-кальциевого обмена и статусом витамина Б.
Впервые проведена комплексная оценка суточного профиля АД в зависимости от распределения генотипов полиморфного маркера Рок I гена УБЯ, кодирующего рецептор витамина Б, у пациентов с АГ.
Практическая значимость
Результаты генетического тестирования позволили изучить распределение генотипов полиморфного маркера Бок I гена УБЯ, кодирующего рецептор витамина Б, в российской популяции у пациентов с АГ.
Доказано, что у лиц с ИР- и РГ-генотипами полиморфного маркера Рок I гена УБЯ, заболевание начинается в более раннем возрасте, в сравнении с пациентами, имеющими генотип й1. Для пациентов с данными генотипами характерно повышение АД в дневное время, преимущественно систолического, регистрируются более высокие показатели среднесуточного САД. Показатели «нагрузки давлением» - индекс времени САД в дневное время так же выше у пациентов с этими генотипами.
Выявлено, что у пациентов с РЕ- и Р?-генотипами полиморфного маркера Рок I гена УОЯ, имеется более высокий процент лиц с дефицитом и недостаточностью витамина Б, по сравнению с пациентами, имеющими генотип й1.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд, используются при чтении лекций и проведении учебно-методической работы со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Положения, выносимые на защиту:
1. Существует ассоциативная зависимость между определенным генотипом полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, и различиями в активности РААС у пациентов АГ.
2. У пациентов с FF- и Ff- генотипами отмечается более раннее начало АГ, регистрируются более высокие значения среднесуточного САД, среднего САД днем и показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД днем выше, по сравнению с пациентами, имеющими ff генотип.
3. У пациентов с генотипом ff более высокая обеспеченность витамином D, по сравнению с пациентами, имеющими FF- и Ff- генотипы.
Апробация работы. Апробация работы была проведена на заседании секции Ученого совета №1 ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора 8 декабря 2008 г. Результаты исследований были представлены в виде тезисов, устных и стендовых сообщений на российских и международных симпозиумах и конференциях: Шестая международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007); XI международный конгресс Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2008). Представленная автором работа стала лауреатом итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день», посвященная 250-летию Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 - в журнале по перечню ВАК Минобразования России.
Обьем и структура диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего, 46 отечественных и 178 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 16 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена в отделе мониторинга лекарственных средств и генетической лаборатории Института клинической фармакологии ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора, на базе ГКБ № 23 им. "Медсантруд".
В ходе исследования была сформирована группа, включившая 52 пациента с диагнозом АГ I-III стадии, 1-3 степени, разной степени риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В группу вошли 23 мужчин и 29 женщин в возрасте от 30 до 70 лет. Средний возраст пациентов составил 49,46±11,96 лет. Длительность АГ у пациентов была различной и составила от 1 года до 20 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 5,19±4,96 лет.
Диагноз АГ устанавливался на основании критериев и рекомендаций Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов (2008г.), данных анамнеза, обще-клинического обследования. Стратификация уровня риска ССО производилась в соответствии с вышеназванными рекомендациями.
Клинико-функциональные особенности АГ у пациентов выявлялись путем изучения распространенности факторов риска ССЗ, поражений органов-мишеней, сопутствующих клинических состояний в зависимости от возраста пациентов, возраста начала заболевания, длительности повышения АД, варианта клинического течения АГ.
В исследование не включались пациенты с наличием пороков сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН), заболеваниями почек (ХПН, моче-каменная болезнь), печени (цирроз печени и другие заболевания, сопровождающиеся изменением цитоархитектоники), сахарным диабетом II типа, получающие терапию системными глкжокортикостероидами и принимающие витамин D. Пациенты не должны были получать в течение последних трех дней ингбиторы АПФ (иАПФ), антагонисты рецепторов AT II (АРА), В-адреноблокаторы, диуретики.
Общая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов
Число больных: ■ мужчины ■ женщины 52 23 (44%) 29 (56%)
Средний возраст пациентов, лет 49,46± 11,96
Манифестация АГ, лет 44,27± 11,23
Длительность АГ, лет 5,19±4,96
АГ, стадии ■ I стадии ■ II стадии ■ III стадии 21 (40%) 27 (50%) 5(10%)
АГ, степени • I степени • 11 степени • III степени 9(16%) 25 (42%) 18(42%)
Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, осмотр, расчет индекса массы тела (ИМТ)), клинико-инструментальное исследование, включающее общий и биохимический анализы крови (с определением глюкозы, креатинина, общего холестерина), общий анализ мочи, ЭКГ, эхокардиография (Эхо-КГ) с определением размеров и индекса массы миокарда левого желудочка, УЗИ органов брюшной полости (размер и структура печени, почек, селезенки), суточное мониторирование артериального давления (СМАД). СМАД проводилось с помощью аппарата системы SCHILLER Baar/СН. Анализировались следующие параметры: средние значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в течение суток, дневного и ночного периодов; максимальные значения САД и ДАД; показатели «нагрузки давлением» (индекс времени САД и ДАД днем и ночью), суточный индекс САД и ДАД.
Дополнительно, у всех пациентов были забраны образцы крови для определения уровней ренина, ангиотензина I (AT I), общего и ионизированного (Са+2) кальция, фосфора неорганического (Р), щелочной
фосфатазы (ЩФ), витамина D, в виде циркулирующего 25(OH)D3, а так же для проведения генетического тестирования пациентов с целью изучения частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера гена VDR: Fok I.
Параметры РААС определялись методом РИА (радиоиммунный анализ) на аппарате «LIAISON» (DIASORIN, Италия). Параметры фосфорно-кальциевого обмена определялись на аппарате «ARCHITECT 8000» (Abbott, США).
Определение концентрации 25(OH)D3 в плазме крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), прибор Shimadzu (LC-6A, детектор БРД - 6А).
Референсные значения концентрации 25(OH)D3: норма - 30-100 нг/мл, тяжелый дефицит - 0-10 нг/мл, дефицит - 10-20 нг/мл, недостаточность -2130 нг/мл, токсичность - более 100 нг/мл.
Генетическое тестирование проводили методом ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция с последующим изучением полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с использованием рестриктазы Fok I), предварительно выделив общую ДНК из лейкоцитов крови.
Статистическая обработка и анализ полученных результатов с использованием программных пакетов EXCEL 7.0, Statistica 6.0. Достоверность различия частот в группах определяем при помощи критерия X2. Достоверность различий средних по группам определяли при помощи дисперсионного анализа. Корректность расчета достоверности различий определяли, рассчитывая коэффициент асимметрии и эксцентриситета. В тех случаях, когда методы параметрического анализа не могли быть корректно использованы, применяли аналогичные методы непараметрической статистики (сравнение средних рангов). Данные представляли в виде М±а, где М-это среднее арифметическое, а о - среднеквадратичное отклонение внутри группы. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам генетического тестирования пациенты были распределены на 3 группы. Выявлено следующее распределение генотипов полиморфного маркера Бок I: 1 группа - носители БР-генотипа - 22 человека (42,3%), 2 группа - носители Р^генотипа - 23 человека (44,2%), 3 группа -носители ГГ-генотипа - 7 человек (13,5%). Соответственно, частота аллеля Р в нашей группе обследованных лиц составила - 64,4%, а частота аллеля f -35,6% (табл. 2)
Таблица 2. Частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера Рок I гена у пациентов с АГ (абс. и в % от количества человек в
группе)
Пациенты с АГ Частота генотипов Частота аллелей
РР РГ № Р Г
N=52 22 23 7 67 37
(104) (42,3) (44,2) (13,5) (64,4) (35,6)
Различия между ожидаемым и наблюдаемым числом по генотипам оказались статистически не достоверны (х2, р>0,05).
Таким образом, соотношение аллелей и генотипов в изученной выборке подчинялось закону Харди-Вайнберга. Это позволяет предположить, что наблюдаемое соотношение для нашей выборки отражает ожидаемое - в реальной выборке (табл. 3).
Таблица 3. Проверка соответствия соотношения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Рок I гена УБИ по закону Харди-
Вайнберга
Генотипы Ожидаемое Наблюдаемое
число число
РР 21,3 22
РГ 23,9 23
А" 6,7 7
Наши результаты согласуются с данными зарубежных авторов. Частота РР- и Р£-генотипов в различных этнических и географических популяциях по
всему миру больше, чем ff-генотипа. Так же и частота аллеля F в различных
популяционных группах выше, чем частота аллеля f.
Сравнительная характеристика пациентов по показателям возраста,
возраст начала и длительности АГ у пациентов с генотипами Fok I
представлена в таблице 4.
Таблица 4. Показатели возраста, возраст начала АГ, длительности АГ у больных с генотипами Fok I (М±о)
Группы больных по генотипам Возраст (полных лет) Возраст начала АГ (полных лет) Длительность АГ (годы)
FF 48,09±11,66 42,00± 10,81 6,05±5,52
FP 46,96±9,56 42,22±9,36 4,70±4,68
РР 62,00±7,16 58,14±9,10 4,14±4,14
Р =0,004 =0,001 нд
НД - различия не достоверны
По нашим данным, носители ЕР- и РР-генотипов представляют более молодую возрастную категорию - 48,09±11,66 и 46,96±9,56, соответственно, по сравнению с носителями РР-генотипа - 62,00±7,16 (р=0,004). Так же манифестация заболевания возникает раньше у носителей РР- и РР-генотипов - 42,00±10,81 и 42,22±9,36, соответственно, по сравнению с носителями РР-генотипа - 58,14±9,10 (р=0,001).
По длительности течения АГ статистически значимых различий между группами генотипов не получено (р>0,05), хотя наименьшая длительность заболевания наблюдается у носителей АР-генотипа.
Таким образом, нами выявлено, что различия между генотипами РР, РР и РР по возрасту в целом и по возрасту манифестации заболевания оказались статистически достоверными (р=0,004 и р=0,001, соответственно). Т.е. у пациентов с РР- и РР-генотипами начало заболевания регистрируется в более раннем возрасте, по сравнению с носителями РР-генотипа.
Среди всех пациентов была выявлена высокая распространенность факторов риска ССО: абдоминальное ожирение - 55,8%, курение - 38,5%,
отягощенное по АГ семейный анамнез - 86,5%, гиперлипидемия - 63,5%. (табл. 5).
Таблица 5. Распространенность факторов риска ССЗ у АГ у пациентов с генотипами Рок I (абс. и в % от количества человек в __группе)__
Факторы риска Группы больных по генотипам х2. Р
РР (п=22) РГ (п=23) № (п=7) Итого (п=52)
Возраст риска АГ 3 (13,6) 3 (13) 4 (57,1) 7 (13,5) 0,024
Курение 6 (27,3) 13 (56,5) 1 (14,2) 20 (38,5) 0,048
Дислипидемия 14 (63,6) 16 (69,6) 3 (42,8) 33 (63,5) 0,438
Семейный анамнез по АГ 21 (95,5) 21 (91,3) 4 (57,2) 45 (86,5) 0,019
Абдоминальное ожирение 11 (50) 14 (60,8) 4 (57,1) 29 (55,8) 0,762
У носителей РБ - и РГ - генотипов статистически значимо чаще чем у носителей ff - генотипа, встречались такие факторы риска, как курение (р=0,048) и семейный анамнез по АГ (р=0,019). Однако, возраст риска АГ статистически значимо чаще наблюдался у носителей ff - генотипа, что обьясняется более старшей возрастной категорией этих пациентов (р=0,024). Абдоминальное ожирение имели пациенты всех генотипов, приблизительно, в равной степени, а число лиц с дислипидемией было выше в группах РР - и Ff - генотипов.
В зависимости от уровня повышения АД пациенты имели следующее распределение соответственно степеням заболевания: носители РР-генотипа статистически значимо чаще имели 3 степень АГ, а носители Р(~- и {?-генотипов статистически значимо чаще имели 2 степень АГ (%2, р=0,003) (рис. 1А). Отмечалась тенденция к наличию статистической значимости различий между группами генотипов при распределении по стадиям заболевания: I стадия АГ чаще встречалась у пациентов с РР- и АР-генотипами, а II стадия АГ - у пациентов с РГ-генотипом (-/Д р=0,055) (рис.1 Б).
73,9
Рисунок 1. Распределение пациентов с генотипами Рок I в зависимости от клинического течения по степеням (А) и стадиям АГ (Б).
Уровни риска ССО у пациентов соответствующих генотипов выглядели следующим образом: умеренный риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей ff - генотипа, высокий риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей Ff - генотипа, очень высокий риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей БЕ -генотипа р=0,034) (рис. 2).
59.1
□ умеренный риск ССО
□ высокий риск ССО
а очень высокий риск ССО
Рисунок 2. Распределение пациентов с генотипами Рок I в зависимости от уровня риска ССО
Следует отметить, что высокий и очень высокий риск ССО у пациентов с РБ- и Р^генотипами, по сравнению с пациентами с ГГ - генотипом, был обусловлен более высокой частотой поражения органов-мишеней у этих лиц. Так, у пациентов с БР- и РГ-генотипами гипертрофия миокарда левого желудочка составила 59% и 69,5%, соответственно, а у пациентов с -генотипом - 42,8%. Повышение креатинина сыворотки у пациентов с ff -
генотипом не зафиксировано, а у пациентов с РР- и Р£-генотипами составило 4,5% и 17,4%, соответственно.
Мы изучали следующие параметры РААС: ренин и ангиотензин I. Результаты изучения параметров РААС представлены в таблице 6.
Таблица 6. Показатели параметров РААС у больных с генотипами
Группы больных по генотипам Ренин Ангиотензин 1
(нг/мл/ч) (нг/мл)
РР 0,57±0,56 0,31±0,16
РГ 0,66±1,06 0,34±0,26
я1 0,34±0,31 0,25±0,18
Норма 0,20-1,90 0,40-4,10
Р нд нд
НД - различия не достоверны С учетом нормальных значений ренина у пациентов с генотипами РР и РГ средние значения данного показателя находятся в диапазоне средних значений нормы, а у пациентов с генотипом ff - ближе к нижней границе нормы. Т.е., у последних средняя концентрация ренина ниже по сравнению с пациентами двух первых генотипов. Кроме того, нами были выделены формы АГ, соответственно концентрации ренина: гипо-, нормо- и гиперрениновая. Мы выявили, что наибольшее число пациентов с гипорениновой формой АГ принадлежало Г^генотипу, наименьшее - РР-генотипу. У последних в 2 раза чаще, чем у носителей РГ-генотипа встречалась гиперрениновая форма, 9,1% и 4,4%, соответственно. У пациентов с Г1>генотипом гиперрениновая форма не встречалась (табл. 7).
Таблица 7. Распределение пациентов с генотипами Рок I в зависимости от формы АГ (абс. и в % от количества человек в группе)
Формы АГ Группы больных по генотипам
РР Ff ff
Гипорениновая 4 8 5
(18,2) (34,8) (57,1)
Норморениновая 16 14 2
(72,7) (60,8) (42,9)
Гиперрениновая 2 1 0
(9,1) (4,4)
Таким образом, по параметрам РААС изученные группы не имели статистически значимых различий (р>0,05), что, вероятно, связано с большим индивидуальным разбросом. Однако, концентрация ренина у пациентов с генотипом в 1,94 раза меньше по сравнению с концентрацией в группе пациентов с генотипом РГ и в 1,67 раза меньше по сравнению с концентрацией у пациентов с генотипом БР.
Изученные у наблюдаемых пациентов параметры фосфорно-кальциевого обмена: Са общий и Са+2, Р, ЩФ и статуса витамина Б представлены в таблице 8.
Таблица 8. Показатели параметров фосфорно-кальциевого обмена и статуса витамина Б у больных с генотипами Рок I (М±о)
Параметры Р-Са обмена Группы больных по генотипам Р
FF Ff ff
Са общ. (ммоль/л) (N2,10-2,55) 2,39±0,12 2,41±0,14 2,30±0,12 нд
Са+2 (ммоль/л) (N 1,05-1,30) 1,15±0,05 1,15±0,10 1,14±0,02 нд
Р (ммоль/л) (N0,87-1,45) 1,12±0,19 1,09±0,15 0,98±0,13 нд
ЩФ (Ед/л) (N40-150) 83,09±19,35 73,35±19,40 85,14±8,59 нд
25(OH)D3 (нг/мл) 34,81±12,74 33,38±12,76 39,80±11,83 нд
НД - различия не достоверны
С учетом указанных нормальных значений все параметры фосфорно-кальциевого обмена находились в пределах нормы и не имели значимых различий у пациентов с генотипами РР, ЕГ и ГГ.
В группах генотипов РР, РГ и 1Т наиболее низкие концентрации общего и Са+2, Р, высокие - ЩФ отмечаются у пациентов с 1Т генотипом, что можно объяснить более старшей возрастной категорией лиц, входящих в эту группу, и возможным развитием у них остеопении и/или остеопороза.
Статус витамина Б оценивался по уровню циркулирующего 25(0Н)03.
С учетом классификации статуса витамина Б пациентов каждого из трех генотипов мы распределили по следующим состояниям: норма, недостаточность и дефицит (табл. 9).
Из 22 пациентов с генотипом РИ нормальные значения 25(0Н)03 выявлены у 14 человек (63,6%); недостаточность витамина Б выявлена у 5 человек (22,7%), дефицит витамина О выявлен у 3 человек (13,7%).
Из 23 пациентов с генотипом РГ нормальные значения 25(0Н)03 выявлены у 12 человек (52,2%); недостаточность витамина Э выявлена у 5 человек (21,7%), дефицит витамина Э выявлен у 6 человек (26,1%).
Из 7 пациентов с генотипом ff нормальные значения 25(ОН)Бз выявлены у 5 человек (71,4%); недостаточность витамина Б выявлена у 2 человек (28,6%), дефицит витамина О в этой группе не выявлен.
Данные по статусу витамина Б у обследованных пациентов представлены в таблице 9.
Таблица 9. Распределение пациентов с генотипами Рок I на группы в соответствии с концентрацией 25(ОН)Эз (абс. и в % от количества человек в группе)
Группы больных по генотипам
Статус витамина О
РБ
Норма 14 12 5
(>30 нг/мл) (63,6) (52,2) (71,4)
Недостаточность 5 5 2
витамина О (22,7) (21,7) (28,6)
(21-29 нг/мл)
Дефицит витамина Э 3 6 0
(10-20 нг/мл) (13,7) (26,1)
Таким образом, нами выявлено, что у пациентов с генотипом ГГ, которые имеют наиболее высокие средние значения 25(0Н)03 по сравнению с другими генотипами, дефицит витамина Б не выявлен; встречается только недостаточность витамина О. Нормальные значения витамина Б имеют более 70% пациентов.
У пациентов с генотипами РГ и РГ недостаточность витамина Б имеет практически равную распространенность, а дефицит витамина Б в 2 раза больше в группе пациентов с генотипом Р£ чем в группе пациентов с генотипом РР. Нормальные значения витамина Б в вышеназванных группах имеют более 50% пациентов.
В ходе нашего исследования были получены следующие результаты: у пациентов с генотипом ff выявлены наиболее высокие средние значения 25(0Н)03 - 39,80±11,83 и у этих же пациентов отмечаются наиболее низкие средние значения ренина - 0,34±0,31. Наоборот, у пациентов с генотипами РР и РГ средние значения 25(0Н)03 меньше - 34,81±12,74 и 33,38±12,76, соответственно, а средние значения ренина выше - 0,57±0,56 и 0,66±1,06, соответственно.
Кроме того, мы выявили ассоциативную зависимость между определенным генотипом полиморфного маркера гена УБИ. и различиями в активности РААС у пациентов с АГ. У пациентов с генотипом полиморфного маркера гена УБЯ - Г!" - средние значения ренина ниже (т.е. низкая активность ренина плазмы) - 0,34±0,31, по сравнению с пациентами с генотипами полиморфного маркера гена УБЯ - РР и Р5 - 0,57±0,5б и 0,66±1,06, соответственно. Другая (обратная) зависимость прослеживается с уровнем 25(ОН)Бз. У пациентов с генотипом полиморфного маркера гена УБЯ - й- - средние значения 25(ОН)Бз выше - 39,80±11,83, по сравнению с пациентами с генотипами полиморфного маркера гена УБЯ - РР и РГ -34,81±12,74 и 33,38±12,76, соответственно. Сравнительный анализ средних значений ренина и 25(0Н)03 у пациентов с различными генотипами Рок I представлен в таблице 10.
Таблица 10. Сравнительная характеристика средних значений
ренина и 25(ОН)Р3 у пациентов с генотипами Fok I (M±g)
Группы больных по генотипам Ренин (нг/мл/ч) 25(OH)D3 (нг/мл)
FF 0,57±0,56 34,81±12,74
Ff 0,66±1,06 33,38±12,76
ff 0,34±0,31 39,80±11,83
Каждому пациенту было проведено СМАД. Анализированные
параметры результатов представлены в таблице 11.
Таблица 11. Показатели СМАД у пациентов с генотипами Fok 1
(М±о)
Группы больных по генотипам FF Ff ff Р
Ср.сут. САД (мм рт.ст.) 138,73±13,04 137,26±7,94 127,57±4,24 =0,006
Ср.сут. ДАД (мм рт.ст.) 86,50±6,54 87,00±7,75 82,43±2,57 НД
Ср. САД днем (мм рт.ст.) 142,32±13,08 142,04±7,79 129,86±4,71 =0,002
Ср. ДАД днем (мм рт.ст.) 90,05±6,98 91,35±7,50 85,43±1,90 нд
Ср. САД ночью (мм рт.ст.) 120,00±18,99 118,43±12,56 115,00±12,29 НД
Ср. ДАД ночью (мм рт.ст.) 74,09± 11,16 72,22±10,02 73,00±8,87 НД
Макс. САД (мм рт.ст.) 170,82±19,50 174,78±15,00 164,43± 10,49 НД
Макс. ДАД (мм рт.ст.) 108,59±10,56 114,26±14,94 108,14±9,44 НД
ИВСАД днем, % 47,09±29,25 53,22±23,77 20,57±10,53 =0,016
ИВ ДАД днем, % 47,73±32,16 53,35±22,59 31,71±5,19 НД
ИВСАД ночью,% 41,00±37,41 34,83±30,51 32,29±22,36 НД
ИВ ДАД ночью,% 51,09±34,83 46,09±31,91 51,57±30,69 НД
СИСАД, % 14,36±6,77 15,87±5,00 11,43±7,96 НД
СИДАД, % 16,00±9,19 19,39±7,13 13,43±6,75 НД
НД - различия не достоверны
Таким образом, при оценке показателей СМАД статистическая значимость различий между группами получена по следующим параметрам: среднесуточное САД, среднее САД днем и ИВСАД днем. Т.е. у пациентов в группах с генотипами FF и Ff регистрируются более высокие значения АД и показатель «нагрузки давлением» у них выше, по сравнению с пациентами с генотипом ff. Суточный индекс САД и ДАД у пациентов всех трех генотипов характерен для кривой типа «dipper».
20
ВЫВОДЫ
1. У больных с артериальной гипертензией частоты генотипов ББ, Ff и РР полиморфного маркера Рок I гена УБИ. составили - 42,3%, 44,2% и 13,5%, соответственно.
2. У пациентов с РР- и РР-генотипами отмечалось более раннее начало артериальной гипертензии по сравнению с пациентами с генотипом РР (42,00±10,81 и 42,22±9,36 лет против 58,14±9,10 лет, соответственно) (р=0,001).
3. Умеренный риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей РР - генотипа, высокий риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей РР - генотипа, очень высокий риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей РР - генотипа (р=0,034).
4. Существует ассоциативная зависимость между определенным генотипом полиморфного маркера Рок I гена УОЯ и различиями в активности РААС у больных с артериальной гипертензией: у пациентов с генотипом полиморфного маркера Рок I гена УБЯ - РР средние значения ренина ниже (0,34±0,31), по сравнению с пациентами с генотипами полиморфного маркера Рок I гена УБИ. - РР и РР - (0,57±0,56 и 0,66±1,06, соответственно).
5. У пациентов с генотипом РР дефицит витамина Б не выявлен; встречается только недостаточность витамина Б - 28,6%. Содержание витамина О в пределах нормальных величин имеют более 70% пациентов. У пациентов с генотипами РР и РР недостаточность витамина Б имеет практически равную распространенность (22,7% и 21,7%, соответственно), а дефицит витамина Б в 2 раза больше в группе пациентов с генотипом РР, чем в группе пациентов с генотипом РР (26,1% и 13,7%, соответственно). Нормальные значения витамина Б в вышеназванных группах имеют более 50% пациентов.
6. У пациентов с РР- и РР-генотипами по сравнению с пациентами, имеющими генотип РР, регистрируются более высокие значения
среднесуточного САД (138,73±13,04 и 137,2б±7,94 против 127,57±4,24, соответственно, р=0,006) и среднего САД днем (142,32±13,08 и 142,04±7,79 против 129,86±4,71, соответственно, р=0,002). Кроме того, показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД днем выше у пациентов с FF- и Ff-генотипами, по сравнению с пациентами, имеющими генотип ff (47,09±29,25 и 53,22±23,27 против 20,57±10,53, соответственно, р=0,016).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Результаты исследования могут быть использованы для проведения донозологической профилактики артериальной гипертензии с помощью витамина D.
2. Информация по распределению генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR у пациентов с артериальной гипертензией может быть использована для формирования генетического паспорта пациента, в области генетической эпидемиологии, в популяционной и эволюционной генетике.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Милотова Н.М., Ших Е.В. Генетические аспекты в патогенезе и оптимизации фармакотерапии артериальной гипертензии. // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. - №5-6. Т. 53. - С. 42-50.
2. Милотова Н.М., Игнатьев И.В., Ших Е.В. Полиморфизм гена VDR, кодирующего рецептор витамина D, ассоциирован с развитием и течением артериальной гипертонии. // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности». - Иваново, 4-5 декабря 2008.-С. 144-145.
3. Милотова Н.М., Ших Е.В. Роль полиморфизма гена VDR, кодирующего рецептор витамина D, в патогенезе артериальной гипертонии. // III конгресс (IX конференция) Общероссийской общественной
организации Общество специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008». Тезисы. - Москва, 15-16 декабря 2008. - С. 76-77.
4. Милотова Н.М., Ших Е.В. Фармакогенетика рецепторов витамина D: новый подход к персонализации терапии артериальной гипертонии. // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2009. -№1. Т. 2 - Тезисы XI Международного конгресса Межрегиональной общественной организации и «Общества фармакоэкономических исследований» «Справедливость, Качество, Экономичность». - Москва, 15-17 декабря 2008.-С. 75
5. Милотова Н.М., Ших Е.В. Генетические аспекты в патогенезе и оптимизации фармакотерапии артериальной гипертензии. // Итоговая научная студенческая конференция с международным участием «Татьянин день», посвященная 250-летию Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова. Тезисы. - Москва, январь 2009. - С. 93.
6. Милотова Н.М., Игнатьев И.В., Ших Е.В. Фармакогенетика рецепторов витамина D: новый подход к персонализации терапии артериальной гипертонии. // XVI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. - Москва, 6-10 апреля 2009. - С. 547.
Список сокращений:
1,25(ОН)2 D3 - дигидроксихолекальциферол (Кальцитриол)
25(OH)D3 - гидроксихолекальциферол
VDR - рецепторы витамина D (vitamin D receptor)
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II
AT I и AT II - ангиотензин I и ангиотензин II
Витамин D3 - Холекальциферол
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ДАД - диастолическое артериальное давление
иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращагощего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИВДАД - индекс времени диастолического артериального давления
ИВС АД - индекс времени систолического артериального давления
ИМТ - индекс массы тела
ПТГ - паратиреоидный гормон
РААС - Ренин-Ангиотензин-Альдостероновая система
САД - систолическое артериальное давление
СИДАД - суточный индекс диастолического артериального давления СИСАД - суточный индекс систолического артериального давления ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ХИН - хроническая почечная недостаточность ХСН - хроническая сердечная недостаточность
Оглавление диссертации Милотова, Наталья Михайловна :: 2009 :: Москва
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Метаболизм и статус витамина D
1.2 Роль витамина D в патогенезе АГ. Экспериментальное 24 подтверждение.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц и описание 40 хода исследования
2.2 Методы исследования
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I 47 гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, по результатам генетического тестирования у пациентов с АГ.
3.2 Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена 49 VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.
3.3 Изучение содержания компонентов РААС (репин, ангиотензин I) 52 в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
3.4 Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена (общий и 54 ионизированный Са, ЩФ, Р) и статуса витамина D в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
3.5 Анализ показателей суточного мониторирования АД в 60 зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Милотова, Наталья Михайловна, автореферат
Актуальность темы
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее значимых факторов сердечно-сосудистого риска. Актуальность проблемы АГ, с одной стороны, обусловлена широкой распространенностью (в России до 40% среди взрослого населения и до 25% - среди лиц молодого возраста), с другой стороны - крайне неудовлетворительным контролем артериального давления (АД) в масштабе популяции. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни (23, 215).
Многочисленные исследования последних лет позволили оценить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В настоящее время, РААС занимает ведущее место в патогенезе ССЗ, в том числе и АГ.
В последние десятилетия в экспериментальных и клинических работах зарубежных авторов было выявлено влияние системы витамина D на работу РААС, а так же возможная протективная роль витамина D при различных ССЗ, в частности при АГ (75,125,135,137,176, 212, 224, 190).
Клинические и эпидемиологические исследования выявили обратные взаимоотношения между концентрацией витамина D и уровнем АД и/или активностью ренина плазмы у пациентов с АГ и лиц без АГ (118, 125, 137). Кроме того, в одном экспериментальном исследовании на мышах авторы доказали, что витамин D является негативным регулятором экспрессии ренина (135).
Основная функция веществ группы витамина D - это, прежде всего, регуляция костного метаболизма (40, 57, 73, 109, 112). Активные метаболиты витамина D осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней через специфические рецепторы витамина D (VDR), которые, взаимодействуя в ядре со специфической последовательностью ДНК, контролируют транскрипцию соответствующих генов (10, 25, 57, 68). Помимо классических органов-мишеней (кости, кишечник, почки), VDR были обнаружены в мозге, сердце, гладко-мышечных клетках и эндотелии сосудов, поджелудочной и паращитовидной железах, предстательной железе, коже и других органах (57, 73, 89, 106, 112, 115, 135). В связи с таким широким распространением VDR в тканях, разными исследователями было показано, что, помимо основной функции, витамин D играет важную роль в иммунной, сердечно-сосудистой, репродуктивной системах, в углеводном обмене, росте волос, а также тормозит пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их дифференцировку, предотвращают развитие различных опухолей (40, 66, 90, 96, 102).
В свою очередь VDR кодируются геном VDR, для которого характерен генетический полиморфизм, т.е. существование различных аллельных вариантов этого гена в популяции (31, 32, 202). Наиболее значимыми полиморфизмами гена VDR, участвующими в развитии заболеваний, были: Bsm I, Folc I, Taq I (202, 203). Во многих исследованиях была установлена связь полиморфизма гена VDR с такими заболеваниями, как сахарный диабет, остеопороз, уролитиаз, гиперпаратиреоз, псориаз, почечная остеодистрофия, новообразования, заболевания пародонта, а также различные ССЗ (22, 59, 119, 122, 142, 144, 159, 179, 197, 203, 206, 207).
Распространенность полиморфизма гена VDR имеет расово-этнические различия. В одной популяции преобладает один генотип полиморфного маркера, в другой популяции другой генотип полиморфного маркера (70, 121, 129, 136).
В связи с этим актуальным представляется изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR в российской популяции у пациентов с АГ. И на основе данных генетического тестирования оценить различия в работе РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина D при АГ.
Цель исследования
Поиск ассоциации полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, с различиями в активности РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина D у пациентов с АГ.
Задачи исследования
1. Изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, по результатам генетического тестирования у пациентов с АГ.
2. Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.
3. Изучение содержания компонентов РААС (ренин, ангиотензин I) в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
4. Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена (общий и ионизированный Са, ЩФ, Р) и статуса витамина D в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
5. Анализ показателей суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
Научная новизна
В ходе работы впервые в нашей стране проведено изучение возможного влияния системы витамина D на состояние РААС при АГ.
Впервые по результатам генетического тестирования изучено распределение генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, в российской популяции у пациентов с АГ.
Впервые по результатам клинико-инструментальных данных проведена оценка влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.
Впервые проведено комплексное изучение ассоциативной зависимости между полиморфизмом гена VDR и состоянием РААС, фосфорно-кальциевого обмена и статусом витамина D.
Впервые проведена комплексная оценка суточного профиля АД в зависимости от распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
Практическая значимость
Результаты генетического тестирования позволили изучить распределение генотипов полиморфного маркера Folc I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, в российской популяции у пациентов с АГ.
Доказано, что у лиц с FF- и Ff-генотипами полиморфного маркера Fok I гена VDR, заболевание начинается в более раннем возрасте по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип. Для пациентов с данными генотипами характерно повышение систолического АД (САД) в дневное время, регистрируются более высокие показатели среднесуточного САД. Показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД в дневное время так же выше у пациентов с этими генотипами.
Выявлено, что у пациентов с FF- и Ff-генотипами полиморфного маркера Fok I гена VDR, имеется более высокий процент лиц с дефицитом и недостаточностью витамина D по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд, используются при чтении лекций и проведении учебно-методической работы со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Положения, выносимые на защиту:
1. Существует ассоциативная зависимость между определенным генотипом полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, и различиями в активности РААС у пациентов с АГ.
2. У пациентов с FF- и Ff-генотипами отмечается более раннее начало АГ, регистрируются более высокие значения среднесуточного САД, среднего САД днем и показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД днем выше по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип.
3. У пациентов с ff-генотипом более высокая обеспеченность витамином D по сравнению с пациентами, имеющими FF- и Ff-генотипы.
Апробация работы
Апробация работы была проведена на заседании секции Ученого совета №1 ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора 8 декабря 2008 г. Результаты исследований были представлены в виде тезисов, устных и стендовых сообщений на российских и международных симпозиумах и конференциях: Шестая международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007); XI международный конгресс Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2008). Представленная автором работа стала лауреатом итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день», посвященная 250-летию Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Москва, 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 - в журнале по перечню ВАК Минобразования России.
Обьем и структура диссертации
Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения,
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение полиморфизма гена VDR, кодирующего рецепторы витами D, в патогенезеи особенностях течения артериальной гипертензии"
1. Результаты исследования могут быть использованы для проведения донозологической профилактики артериальной гипертензии с помощью витамина D у носителей определенного генотипа Fok I гена VDR.
2. Информация по распределению генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR у пациентов с артериальной гипертензией может быть использована для формирования генетического паспорта пациента, в области генетической эпидемиологии, в популяционной и эволюционной генетике.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Милотова, Наталья Михайловна
1. Блинков И.Л., Стародубцев А.К., Сулейманов С.Ш., Ших Е.В. Микроэлементы: Краткая клиническая энциклопедия, Хабаровск, 2004, С. 210
2. Болезни органов кровообращения // Руководство по внутренним болезням под редакцией Чазова Е.И. Москва, «Медицина», 1997г.
3. Громова О.А., Ребров В.Г. Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
4. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней // Руководство для врачей под редакцией Комарова Ф.И. Т. 1. Москва, «Медицина», 2003г.
5. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М, Медицина, - 1998,-327 с.
6. Коман И.Э. «Витаминно-минеральный статус,распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости детей
7. Чукотского автономного округа». Дисс. на соискание уч. степени д.м.н. Москва 2005 г.
8. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Обыночная Е.Г. Дефицит витаминов и микроэлементов у детей: современные подходы к коррекции. Методическое пособие. -М.: Медпрактика-М, 2004.
9. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармакология микроэлементов, КМК, М., -2000, -576 с.
10. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии // Врач. — 2007. — № 1. — С.23-27
11. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. Кукес В.Г., Стародубцев В.К. Клиническая фармакология и. фармакопея. Москва, 2006 г. 640 стр.,
12. Кукес В.Г., Тутельян В.А. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии. Москва, Палея-М 2001 г. Кукес В.Г., Фисенко В.П. «Метаболизм лекарственных средств», Москва, 2001г.1
13. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. Москва: Медицина. 1984. 160 с.
14. Морозкина Т.С., Мойсеенок А.Г. Витамины. Минск "Асар"б -2002- 111 с.
15. Намазова Л. С., Громова О. А. Витамины и минералы в современной клинической медицине. Возможности лечебных и профилактических технологий. М., 2003. — 62 с.
16. Почтаренко В.А., Янушевич 0.0., Приор К. Генетический статус человека как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта. Пародонтология №4, 2005г.
17. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // ВНОК, Российские рекомендации. Москва 2008. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. Москва, «Алев-В», 2003г.
18. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004. -303 с.
19. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. -Киев: Здоровье. -1981. -200 с.
20. Сычев Д. А., Ших Е.В. Фармакогенетические аспекты профилактики рахитоподобных заболеваний у детей. РМЖ, 2007г, том 15, № 6, с. 474-477.
21. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового человека. Москва, «Колос». 2002.
22. Тутельян В. А. Спиричев В.Б., Шатнюк JI.H. Коррекция микрону—триентного дефицита — важнейший аспект концепции здорового питания населения России. Вопросы питания, 1999, №1, с. 3-11.
23. Тыртова JI. В., Оленев С. А. Особенности кальциевого гомео стаза у детей с сахарным диабетом I типа и профилактика остеопороза в группах риска. Педиатрия, ТМ №3, 2006. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для ВУЗов // Москва, ГЭОТАР-Медиа 2002.
24. Ших Е.В. Биодоступность пероральных препаратов. РМЖ 2007г, том 15, №2, с. 95-100.
25. Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия. РМЖ 2004г, том 12, № 17, с. 1011-1013.
26. Ших Е.В. Витаминно-минеральная недостаточность. РМЖ 2004г, том 12, № 23, с. 1334-1337.
27. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РАМН. Москва, 2002.
28. Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения витамин-ных препаратов в клинике внутренних болезней / МЗ РФ Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. — 2001г. № 1 (5). - С. 46-52.
29. Ших Е.В. Роль витаминных комплексов в профилактике и лечении заболеваний внутренних органов. РМЖ 2007г, том 15, № 5, с. 369-375.
30. Ahonen М.Н., Tenkanen L., Терро L., Hakama M., Tuohimaa P. Prostate cancer risk and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes Control 2000; 11:847-52.
31. Alagol F., Shihadeh Y., Boztepe H., Tanakol R., Yarman S., Azizlerli H., Sandakci O., 2000. Sunlight exposure and vitamin D deficiency in Turkish women. // J. Endocrinol. Invest. 23, 173-177.
32. Apperly F.L. The relation of solar radiation to cancer mortality in' North America. Cancer Res 1941;1:191-5.
33. Baker A.R., McDonnell D.P., Hughes M., Crisp T.M. et al. (1988) Cloning and expression of full-length cDNA encoding human vitamin D receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 3294-3298.
34. Ballermann B.J., Zeidel M.L., Gunning M.E., Brenner B.M. 1991 Vasoactive peptides and the kidney. In The kidney. Pennsylvania, USA. 510-583.
35. Berwick M., Armstrong B.K., Ben-Porat L. et al. Sun exposure and mortality from melanoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:195-9.
36. Buyru N., Tezol A., Yosunkaya-Fenerci E., Dalay N. Vitamin D receptor gene polymorphisms in breast cancer. Exp.Mol.Med. Vol. 35(6), 550-555, 2003.
37. Cantorna M.T., Zhu Y., Froicu M., Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr 2004;80:Suppl 6:1717S-1720S.
38. Chang E.T., Smedby K.E., Hjalgrim H. et al. Family history of hematopoietic malignancyand risk of lymphoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1466-74.
39. Chapuy M.C., Preziosi P., Maamer M., et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7:439-43.
40. Chaturvedi N., McKeigue P.M., Marmot M.G. Resting and ambulatory blood pressure differences in Afro-Caribbeans and Europeans. Hypertension. 1993;22:90-96.
41. Chiu K.C., Chu A, Go V.L., Saad M.F. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. // Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 820-825.
42. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al: Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 42:1206-1252, 2003.
43. Christakos S., Liu Y., Dhawan P, Peng X. The calbindins: calbindin-D9K and calbindin-D28K. In: Feldman D, Pike JW, Glorieux FH, editors. Vitamin D. 2nd ed. London: Elsevier; 2005. p. 721-35.
44. Clemens T.L., Henderson S.L., Adams J.S., Holick M.F. Increased skin pigment reduces the capacity of skin to synthesize vitamin D3. // Lancet. 1982; 1: 74-6.
45. Cooper G.S., Umbach D.M. Are vitamin D receptor polymorphisms associated with bone mineral density? A meta-analysis. J Bone Miner Res 11: 1841-1849(1996).
46. Cooper R.S. Ethnicity and disease prevention. Am J Hum Biol. 1993;5:387-398.
47. Dawson-Hughes В., Dallal G.E., Krall E.A., Harris S., Sokoll L.J., Falconer G. Effect of vitamin D supplementation on wintertime and overall bone loss in healthy postmenopausal women. Ann Intern Med. 1991;115:505-512.
48. DeLuca H.F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. // Am J Clin Nutr 2004; 80: Suppl: 1689S-1696S.
49. Diffey B.L. Solar ultraviolet radiation effects on biologic systems. Phys Med Biol. 1991; 36: 299-328.
50. Dukas L., Schacht E., Mazor Z., Stahelin H.B. Treatment with Alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65ml/min // Osteoporos Int 2004. Published online.
51. Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E. Vitamin D. // Am J Physiol Renal Physiol 2005;289:F8-F28.
52. Ebert-Duming R., Jovanovic M., Kohrle J., Jakob F. Human 25-(OH)vitamin D3-1-hydroxylase promoter is regulated by TNF in Hep G2 and HEK-293 cell lines // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2001, 109 (Suppl 1): S26.
53. Eisman J.A. Genetics of osteoporosis // Endocr.rev. 1999, 20: 788804.
54. Fleck A. Latitude and ischaemic heart disease. Lancet. 1989; 1:613. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnaak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1998, 32 (5 Suppl 3), S112-S119.
55. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D., Bischoff-Ferrari H.A., Tworoger S.S., Willett W.C. and Curhan G.C. Plasma 25-Hydroxyvitamin D Levels and Risk of Incident Hypertension. Hypertension 2007;49; 1063-1069.
56. Giovannucci E., Liu Y., Rimm E.B. et al. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl Cancer Inst 2006;98:451-9.
57. Glass C.K. Differential recognition of target genes by nuclear receptor monomers, dimmers, and heterodimers // Endocr Rev. 1994; 15:391-407.
58. Glass C.K., Witztum J.L.: Atherosclerosis. The road ahead. Cell 104:503-516, 2001.
59. Grant W.B. An estimate of premature cancer mortality in the U.S. due to inadequate doses of solar ultraviolet-B radiation. // Cancer 2002;94:1867-75.
60. Grimes D.S., Hindle E., Dyer T. Sunlight, cholesterol and coronary heart disease. QJM. 1996;89:579-589.
61. Gupta R.P., Hollis B.W., Patel S.B., Patrick K.S., Bell N.H. CYP3A4 is a human microsomal vitamin D 25-hydroxylase. J Bone Miner Res. 2004 Apr;19(4):680-8.3.
62. Harris S.S. Vitamin D in type I diabetes prevention. // J. Nutr. 2005, 135, 323-325.
63. Heaney R.P., Davies K.M., Chen T.C., Holick M.F., Barger-Lux M.J., 2003. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. // Am. J. Clin. Nutr. 77, 204-210.
64. Heaney R.P., Dowell M.S., Hale C.A., Bendich A., Calcium absorbtion varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. //Am. J. Clin. Nutr. 2003; 22, 142-6.
65. Holiclc M.F. Calcium plus vitamin D and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006;354:2287-8.
66. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc 2006;81:353-73.
67. Holick M.F. Photosynthesis of vitamin D in the skin: effect of environmental and life-style variables. Fed Proc. 1987;46:1876-1882.
68. Holick M.F. The vitamin D epidemic and its health consequences // J. Nutr. 2005 Nov; 135(11): 2739S-48S.
69. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007; 357: 266-81.
70. Holick M.F. Vitamin D: Photobiology, Metabolism, etc., In "Primer on the Metabolic bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism", American Society for Bone and Mineral Research, Philadelphia, 74-81 (1996).
71. Holick M.F. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health. // Curr Opin Endocrinol Diabetes. 2002; 9: 87-98.
72. Holick M.F., Matsuoka L.Y., Wortsman J. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. // Lancet. 1989; II: 1104 -5.
73. Holick M.F., Siris E.S., Binkley N., et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American womenreceiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3215-24.
74. Holick MF. Vitamin D. Importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr. 2004; 79: 362-71.
75. Hollis B.W., Wagner C.L. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation. // Am J Clin Nutr 2004;79:717-26.
76. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.-R., Virtanen S.M. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birthcohort study. Lancet 2001;358:1500-3.
77. Imaoka M. et al. Calcium metabolism in elderly hypertensive patients: possible participation of exaggerated sodium, calcium and phosphate excretion // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 199L; 18: 631641.
78. Ingles S.A. et al. Assotiation of prostate cancer with vitamin D receptor haplotypes in African-Americans // Can. Res. 1998, 58: 1620-1623.
79. INTERSALT Cooperative Research Group. INTERS ALT: an international study of electrolyte excretion and blood pressure. Results of 24-hour urinary sodium and potassium. Br Med J. 1988;297:319-328.
80. Kikuchi R., Uemura Т., Gorai I., Ohno S., Managuchi H. Early and late postmenopausal bone loss is associated with BsmI vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women. Calcif Tissue Int 64: 102-106 (1999).
81. Kohama K., Uemasu J., Kawasaki H., Nanba E., Tokumoto A. Association between Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms and Renal Osteodystrophy in Patients on Maintenance Hemodialysis. Yonago Acta medica 2000; 43:27-38.
82. Kong J., Li Y.C. Effect of ANG II type I receptor antagonist and ACE inhibitor on vitamin D receptor-null mice. Am J Physiol Regul Inter Comp Physiol 2003 Jul; 285(1): 61-255.
83. Krause R. et al., Ultraviolet В and blood pressure. Lancet 1998; 352:709-710.
84. Kristal-Boneh E. et al. Association of calcitriol and blood pressure in normotensive men // Hypertension 1997; 30: 1289-1294.
85. Kunes J., Tremblay J., Bellavance F., Hamet P. Influence of environmental temperature on the blood pressure of hypertensive patients in Montreal. Am J Hypertens. 1991;4:422-426.
86. Kyriakidou-Himonas M., Aloia J.F., Yeh J.K. Vitamin D supplementation in postmenopausal black women. // J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 3988-90.
87. Laville M., Lengani A., Serme D., Fauvel J.-P., Ouadaogo B.J., Zech P. Epidemiological profile of hypertensive disease and renal risk factors in Black Africa. J Hypertens. 1994; 12:839-843.
88. Lee J.M., Smith J.R., Philipp B.L., Chen T.C., Mathieu J., Holick M.F. Vitamin D deficiency in a healthy group of mothers and newborn infants. // Clin Pediatr (Phila) 2007;46:42-4.
89. Mantell D.J., Owens P.E., Bundred N.J., Mawer E.B., Canfield A.E. la, 25-dihydroxyvitamin D3 inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Circ Res 2000;87:214-20.
90. Marwaha R.K., Tandon N., Reddy D., et al. Vitamin D and bone mineral density status of healthy schoolchildren in northern India. // Am J Clin Nutr 2005;82: 477-82.
91. Mathieu C., Adorini L. The coming of age of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. // Trends Mol. Med. 2002, 8: 174-179.
92. Matsuoka L.Y., Ide L., Wortsman J., MacLaughlin J., Holick M.F. Sunscreens suppress cutaneous vitamin D3 synthesis. // J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1165-8.
93. Matsuoka L.Y., Wortsman J., Haddad J.G., Hollis B.W. In vivo threshold for cutaneous synthesis of vitamin D3. J Lab Clin Med. 1989;114:301-305.
94. McGonigle R.J., Fowler M.B., Timmis A.B. Uremic cardiomyopathy: Potential role of vitamin D and parathyroid hormone. //Nephron 1984, 36:94-100.
95. McGrath J.J., Kimlin M.G., Saha S., Eyles D.W., Parisi A.V. Vitamin D insufficiency in south-east Queensland. // Med J Aust 2001; 174:150-1.
96. McKenna M., Differences in vitamin D status between countries inyoung adults and elderly. Amer. J. Med. 1992; 93, 69-77.
97. Merke J., Hofmann W., Goldschmidt D., Ritz E. Demonstration ofl,25(OH)2 vitamin D3 receptors and actions in vascular smoothmuscle cells in vitro. Calcif Tissue Int. 1987;41:112-114.
98. Merke J., Milde P., Lewicka S., Hugel U., Klaus G., Mangelsdorf
99. Merlino L.A., Curtis J., Mikuls T.R., Cerhan J.R., Criswell L.A., Saag K.G. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women's Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:72-7.
100. Nelson D.A., Vande Vord P.J., Wooley P.H. Polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mass in African-American and white mothers and children: a preliminary report. Ann Rheum Dis 59: 626-630 (2000).
101. O'Connell T.D., Berry J.E., Jarvis A.K., Somerman M.J., Simpson R.U. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulation of cardiac myocyteproliferation and hypertrophy. Am J Physiol. 1997;272: HI751-H1758.
102. Pal B.R., Marshall Т., James C., Shaw N.J., 2003. Distribution analysis of vitamin D highlights differences in population subgroups: preliminary observations from a pilot study in UK adults. // Endocrinol. 179, 119-129.
103. Panda D.K. et al. Targeted ablation of the 25-hydroxyvitamin D 1 alpha-hydroxylase enzyme: evidence for skeletal, reproductive, and immune dysfunction // Proc. Natl. Acad. Sci USA 2001; 98: 74987503.
104. Pittas A.G., Dawson-Hughes В., Li Т. et al. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2006;29:650-6.
105. Ponsonby A.-L., McMichael A., van der Mei I. Ultraviolet radiation and autoimmune disease: insights from epidemiological research. Toxicology 2002; 181 -182:71 -8.
106. Poole K.E., Loveridge N., Barker P.J., Halsall D.J., Rose C., Reeve J., Warburton E.A. Reduced vitamin D in acute stroke. Stroke. 2006; 37: 243-245.
107. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004Dec;29(12): 664-73.
108. Prowedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science 1983; 221: 1181-1183.
109. Ramos-Lopez E., Kurylowicz A., Bednarczuk Т., Paunkovic J., Seidl C., Badenhoop K. Vitamin D receptor polymorphisms are associated with Graves' disease in German and Polish but not in Serbian patients. Thyroid. 2005 Oct; 15( 10): 1125-30.
110. Reichel H., Koeffler H.P., Norman A.W. The role of the vitamin D endocrine system in health and disease // N. Engl. J. Med. 320: 981991, 1989.
111. Resnick L.M., Muller F.B., Laragh J.H. Calcium-regulating hormones in essential hypertension. Relation to plasma rennin activity and sodium metabolism // Ann. Inter. Med. 1986, 105: 649654.
112. Rodriguez B.L., Labarthe D.W., Huang В., Lopez-Gomez J. Rise of blood pressure with age: new evidence of population differences. Hypertension. 1994;24:779-785.
113. Ross R.: Atherosclerosis—An inflammatory disease. N Engl J Med 340:115-126, 1999.
114. Rostand S.G. Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences. Hypertension. 1979;30:150-6.
115. Rostand S.G., Drueke T.B. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int. 1999, 56, 383-392.
116. Salamone L.M., Dalla G.E., Zantos D., Makrauer F., Dawson-Hughes B. Contributions of vitamin D intake and seasonal sunlight exposure to plasma 25-hydroxyvitamin D concentration in elderly women. // Am J Clin Nutr. 1993; 58: 80-6.
117. Sarnak MJ.,Coronado B.E.,Greene T. et al: Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin Nephrol 57:327-335, 2002.
118. Scharla S.H. Pleiotropic effects of alfacalcidol on bones, skeletal muscules, intenstinum and immune system // Osteoporos and osteopaty 2005; No 1: 37-41.
119. Schwarz U., Buzello M., Ritz E. et al: Morphology of. coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 15:218-223, 2000.
120. Scragg R., Jackson R., Holdaway I.M., Lim Т., Beaglehole R. Myocardial infarction is inversely associated with plasma 25-hydroxyvitamin D3 levels: a community-based study. Int J Epidemiol. 1990;19:559-563.
121. Sedrani S.H. Low 25-hydroxyvitamin D and normal serum calcium concentrations in Saudi Arabia: Riyadh region. // Ann Nutr Metab 1984;28:181-5.
122. Seedat Y.K., Hackland DBT. The prevalence of hypertension in 4993 rural Zulus. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1984;78:785-789.
123. Shaper A.G. Blood pressure in East Africa. In Stamler J, Stamler R, Pullman TN, eds. The Epidemiology of Hypertension. New York, NY: Grune & Stratton; 1967:139-145.
124. Stamp T.C., Round J.M. Seasonal changes in human plasma levels of 25-hydroxyvitamin D. Nature. 1974;247:563-565.
125. Stumpf W.E., Sar M., Reid F.A., Tanaka Y., DeLuca H.F. Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary, and parathyroid. Science. 1979; 206: 11881190.
126. Tachi Y., Shimpuku H., Nosaka Y., Kawamura Т., Shinohara M. et. al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with periodontal diseases in Japanese and Chinese. Nucleic Acids Research Supplement, 2001, №1, 111-112.
127. Thakkinstian A., D'Este C., Attia J. Haplotype analysis of VDR gene polymorphisms: a meta-analysis // Osteoporos Int. 2004 Sep; 15(9): 729-34.
128. Thomas K.K., Lloyd-Jones D.M., Thadhani R.I., et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998;338:777-83.
129. Timms P.M., Mannan N., Hitman G.A. et al: Circulating MMP9, vitaminD and variation in the TIMP-1 response with VDR genotype: mechanisms for inflammatory damage in chronic disorders? QJM 95:787-796, 2002.
130. Trowell H. Hypertension, obesity, diabetes mellitus and coronary disease. In Trowell H.C., Burkitt D.P., eds. Western Diseases: Their
131. Emergence and Prevention. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1981:3-32.
132. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004 Sep 1;338(2): 143-56.
133. Vieth R. Why the optimal requirement for vitamin D3 is probably much higher than what is officially recommended for adults. // J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89-90:575-9.
134. Voors A.W., Johnson W.D. Altitude and arteriosclerotic heart disease mortality in white residents of 99 of the 100 largest cities in the United States. J Chronic Dis. 1979;32:157-162.
135. Wang P., Ma L.H., Wang H.Y., Zhang W., Tian Q., Cao D.N., Zheng G.X., Sun Y.L. Association between polymorphisms of vitamin D receptor gene Apal, BsmI and TaqI and muscular strength in young Chinese women. Int J Sports Med. 2006 Mar;27(3): 182-6.
136. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Jacques P.F. et al. Vitamin D Deficiency and Risk of Cardiovascular Disease. Circulation 2008;117;503-511.
137. Watson K.E., Abrolat M.L., Malone L.L., Hoeg J.M., Doherty Т., Detrano R., Demer L.L. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997;96:1755-1760.
138. Weishaar R.E., Kim S.M., Saunders D.E., Simpson R.U. Involvement of vitamin D with cardiovascular function, III: effects on physical and morphological properties. Am J Physiol. 1990;258:E134-E142.
139. Weishaar R.E., Simpson R.U.: The involvement of the endocrine systemin regulating cardiovascular function: emphasis on vitamin D3.Endocr Rev 10: 351-365, 1989.
140. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Banegas L.R. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003, 289: 2363-9.
141. Woodhouse P.R., Khaw K.-T., Plummer M. Seasonal variation of blood pressure and its relationship to ambient temperature in an elderly population. J Hypertens. 1993;11:1267-1274.
142. Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C., Lu Z., Holick M.F. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. // Am J Clin Nutr. 2000; 72: 690-3.
143. Wu J., Garami M., Cao L., Li Q., Gardner D.G. l,25(OH)2D3 suppresses expression and secretion of atrial natriuretic peptide from cardiac myocytes. Am J Physiol. 1995;268(pt 1): El 108-E1113.
144. Xiang W., Kong J. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of the systemic and cardiac rennin-angiotensin system // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005 Jan; 288(1): E 125-32.
145. Xing N., ML L.M., Bachman L.A. et al. Dendritic cell modulation by vitamin D3 and glucocorticoid pathways. // Biochem Biophys Res Commun 2002, 297: 645-652.
146. Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special reference to cardiovascular disease. // Progress in Biophysics and Molecular Biology 92(2006) 39-48.
147. Zittermann A., Schleithoff S.S., Koerfer R., 2005. Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into perspective. Br. J. Nutr. 94, 483-492.
148. Zittermann A., Schleithoff S.S., Tenderich G. et al. Low vitamin.D status: A contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure. // J Am Coll Cardiol 2003, 41: 105-112.
149. Zmuda J.M., Cauley J.A., Ferrell R.E. Recent progress in understanding the genetic susceptibility to osteoporosis. Genet Epidemiol 16: 356-3