Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Значение метаболических нарушений в генезе анемии у больных с хронической почечной недостаточностью

На правах рукописи

ЛОБАНОВА НАДЕЖДА АНАТОЛЬЕВНА

ЗНАЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ГЕНЕЗЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ.

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 5 НОЯ 2010

Нижний Новгород - 2010

004613708

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Боровков Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Варварнна Галина Николаевна Нижегородская государственная медицинская академия, г.Нижний Новгород

Доктор медицинских наук, профессор Андрюхин Валерий Иванович Институт ФСБ, г. Нижний Новгород

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится в В часов на

заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.За.

Автореферат разослан ^- /г/ч^2010г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Орлова Ю.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема анемии, как наиболее распространенного и тяжелого осложнения хронической почечной недостаточности (ХПН), несмотря на проводимые многочисленные исследования, разработанные стандарты лечения (европейские, американские, отечественные), остается актуальной проблемой. [В.Ю.Шило, 2005; А.П. Ильин и др., 2005; Б.Т. Бикбов, H.A. Томилина 2009].

Анемия при ХПН вносит свой вклад в развитие гипертрофии левого желудочка сердца [A. Levin, 1999, Ayus et al., 2005], ослабление иммунного ответа [U.Gafter, 1994], нарушение когнитивных функций [A.R. Nissenson, 1992], снижение качества жизни больных [D.A. Revicki et al., 1995; В.Ю. Шило и др., 2005; T.B Drueke et al., 2006], а также роста их смертности [R.N. Foley, 1998; EBPG И, 2005; Kovesdy et al., 2006].

Развитие анемии у больных ХПН традиционно связывают с 3 основными причинами: дефицитом эндогенного эритропоэтина (ЭРП), укорочением сроков жизни эритроцитов и дефицитом железа в организме. Однако, как показывает опыт, назначением лишь препаратов эритропоэтина (рчЭПО) и железа, добиться 100% коррекции анемии не удается.

К значимым причинам анемии при ХПН некоторые авторы относят нарушение баланса водорастворимых витаминов и, в первую очередь, фолиевой кислоты (ФК) и витамина В12. [A. Korzets, 2000], вторичный гиперпаратиреоз [В.Ю. Неополитанский, В.Ю. Шило и др., 2005; Нефрология..., 2009], наличие у больных острых или хронических воспалительных заболеваний [L.S. Chawla, M. Krishnan, 2009; A.L. De Francisco, P. Stenvinkel, S. Vaulont, 2009 ]. Некоторые исследования показали, что одной из причин развития анемии и ее резистентности к лечению является уремические ингибиторы эритропоэза [H.H. Потапкина, 2003; К.П. Ошакбаев с соавт., 2007; G. Coben, G. Glorieux, P. Tbornalley et al., 2007 ].

До конца не ясен вопрос о роли процессов свободно-радикального окисления в повреждении эритроцитов. При уремии ряд исследователей констатировали существование оксидативного стресса и несостоятельность антиоксидантной защиты [J. Galle, 2001; M.B. Kadiiska, B.C. Gladen, D.D. Bard, D. Germolec, L.B. Graham, C.E. Parker et al.,2005]. Отмечалось, что эти нарушения усугублялись под влиянием гемодиализа [Стецюк 1989; М. Morena, S. Delbosc et al, 2005; A. Hirakawa, К. Aoyagi, M. Nakajima et al., 2008].

Работ по изучению влияния хронического воспаления на анемию у пациентов с ХПН в додиализную стадию практически не существует [В.В. Вельков, 2008]. Имеются лишь исследования подтверждающие наличие системного воспаления у пациентов на диализе, которые связывают с дефектами иммунитета [В.В. Вельков, 2008; G. Perunicic-Pekovic, S. Pljesa et al., 2008; A.L. De Francisco, P. Stenvinkel, S. Vaulont, 2009], a также с процессом атерогенеза. [L.S. Chawla, M. Krishnan, 2009]

Если негативное влияние отдельных выше перечисленных факторов на эритропоэз изучалось в различных исследованиях, то удельная значимость каждого из них в комплексном воздействии не нашел отражения в доступной литературе. Это, несомненно, имеет важное практическое значение.

Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящей работы. Цель исследования:

Изучить взаимосвязь анемии и метаболических нарушений у больных с ХПН и наметить пути оптимизации терапии анемии у этой категории пациентов.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту встречаемости и тяжесть анемии у больных на додиализной и диализной стадиях ХПН.

2. Оценить показатели обмена железа, содержание паратиреоидного гормона и параметры фосфорно-кальциевого метаболизма.

3. Определить встречаемость и наличие хронического воспаления и окислительного стресса у пациентов с ХПН в зависимости от тяжести анемии.

4. Дать анализ вклада вышеперечисленных факторов на развитие и тяжесть анемии у больных с ХПН и наметить пути оптимизации коррекции анемии у пациентов с ХПН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие анемии при ХПН тесно связано с метаболическими нарушениями (активацией свободно-радикальных процессов и снижение м антиоксидантной активности плазмы, нарушением фосфорно-кальциевого метаболизма и хроническим воспалением).

2. Продукты свободно-радикального окисления (СРО) являются компонентами эндогенной интоксикации при ХПН

3. Дефицит железа и водорастворимых витаминов не может рассматриваться как основная причина анемии у больных с терминальной ХПН, а является лишь дополнительным фактором в ее генезе.

4. Эндогенная интоксикация за счет увеличения содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в крови вносит вклад в развитие анемии при терминальной стадии ХПН. Поэтому при определении показаний к началу гемодиализной терапии необходимо учитывать не только скорость клубочковой фильтрации (СКФ), но и параметры, характеризующие эндогенную интоксикацию.

5. Лечение анемии при ХПН должно быть комплексным с учетом необходимости коррекции нарушенного фосфорно-кальциевого обмена, использования антиоксидантов, детоксикационной терапии.

Научная новизна: Впервые проведен комплексный метаболический скрининг у пациентов с терминальной стадией ХПН, позволивший установить влияние отдельных метаболических нарушений на развитие анемии.

Впервые найдено, что при разной степени тяжести анемии у больных не получающих диализную терапию и пациентов, получающих ЗПТ методом программного гемодиализа эритроциты отличаются по своим качественным характеристикам.

Впервые при терминальной ХПН убедительно установлена патогенетическая связь анемии, активации свободно-радикальных процессов и эндогенной интоксикации.

Обоснована необходимость определения содержания ВНСММ в плазме и эритроцитах как объективного критерия выраженности эндогенной интоксикации у больных с ХПН.

Практическая значимость работы: Показана необходимость исследования не только метаболизма железа, но и содержание ВНСММ в плазме и эритроцитах, продуктов свободно-радикального окисления, фосфорно-кальциевого метаболизма, исключения системного воспаления с целью уточнения генеза анемии у больных ХПН.

На основании выявления взаимосвязи анемии и метаболических нарушений обоснована необходимость их коррекции в комплексной терапии анемии у больных с ХПН.

Реализация результатов исследования: Результаты исследования внедрены в практику работы отделения диализа и гравитациооной хирургии крови (ГХК) Нижегородской областной клинической больницы им. Н. А. Семашко, кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика ГОУ ВПО НижГМА. Апробация работы:

Материалы и основные положения диссертации доложены на III Поволжской межрегиональной конференции Российского диализного общества (Нижний Новгород 2009г), IV Поволжской межрегиональной конференции Российского диализного общества (Пенза 2010), совместном заседании проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам и кафедры госпитальной терапии НижГМА (2010г.). Публикации:

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК Структура и объём работы:

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 63 источников отечественных авторов и 164 иностранных. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена на базе кафедры госпитальной терапии им. В. Г. Вогралика Нижегородской государственной медицинской академии, отделения диализа и гравитационной хирургии крови (ГХК), пульмонефрологического и 2 урологического отделения Нижегородской областной клинической больницы им. Н. А. Семашко. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом при ГУЗ «Нижегородская областная клиническая больница им. Н. А. Семашко» (протокол № 46 от 05.09.2008 г.)

Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находилось 108 больных с терминальной стадией ХПН, которые были разделены на 2 группы: первая- 50 больных, не получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) и вторая - 58 пациентов, находящихся на программном гемодиализе (ГД). Контрольной группой служили 20 пациентов с заболеванием почек, без почечной недостаточности и анемии, сопоставимые с больными, имеющими ХПН по возрастно-половому составу, характеру патологии. Использовалась классификация хронической болезни почек (ХБП), предложенная рабочей группой KVDOQI (2002). Последнюю V стадию ХБП в нашей стране обозначают понятием «терминальная ХПН» [Нефрология: национальное руководство, 2009]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле MDRD [Levey et al. 1999].

Характеристика групп наблюдения представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика групп наблюдения _

1 группа (без ГД) 2 группа (ГД) Контрольная группа

Количество больных, п 50 58 20

Возраст, годы 50,9[27;74] 51,8Г27;711 49,3[26;69]

МужчиныЪкенщины, п 20/30 26/32 9/11

Диагноз основного заболевания, явившегося причиной ХПН, п (%)

-хронический гломерулонефрит 31(62) 44(76) 14(70)

-поликистоз почек 10(20) 10(17) 4(20)

-тубулоинтерстициальный нефрит 8(16) 4(7) 2(10)

-подагрическая нефропатия 1(2) - -

Несмотря на обилие и многообразие жалоб, предъявляемых пациентами, из которых наиболее часто встречались слабость, одышка, сухость кожи, достоверных отличий в их частоте и структуре между группами больных с ХПН на гемодиализе и не получающих диализную терапию выявлено не было.

Наличие анемии оценивалось на основании критериев ВОЗ. Анемию легкой степени устанавливали при НЬ 95-109 г/л, средней степени - 80-94 г/л, тяжелой - 65-79 г/л, крайне тяжелой - ниже 65 г/л.

Критериями включения в исследование являлись:

1. больные с терминальной стадией ХПН (СКФ <15 мл\мин, рассчитанная по формуле MDRD)

2. отсутствие признаков кровотечения

3. отсутствие лечения препаратами, стимулирующих эритропоэз и препаратами железа в группе пациентов, не получающих диализную терапию.

Критериями исключения являлись:

1. наличие постгеморрагической анемии

2. наличие диагностированного онкологического заболевания на момент включения в исследование.

3. наличие сахарного диабета как основной или сопутствующей патологии.

Гемодиализная терапия во второй группе проводилась по стандартной методике (три раза в неделю сеансами по 4 часа на аппаратах Fresenius "4008В" (Германия) с точным волюметрическим контролем. Использовались полисульфоновые мембраны, бикарбонатный концентрат. Поток концентрата-500 мл/мин, скорость кровотока-300±10 мл/мин, Kt/v=l,27±0,06. В качестве антикоагулянта использовался гепарин в дозировке, рассчитанной в зависимости от массы тела пациента. Все больные, находящиеся на гемодиализе на момент включения в исследование получали стандартное лечение анемии при ХПН согласно Российским национальным рекомендациям по диагностике и лечению анемии при ХБП (2006). Применялись средства, стимулирующие эритропоэз (рекормон, эпрекс), препарат железа (венофер). Кроме этого, все пациенты длительное время (более пяти лет) получали в\в витамины группы В, в том числе раствор цианокобаламина 0,05%-1,0 мл в\в каждый диализ, около половины пациентов постоянно перорально получали фолиевую кислоту 2 мг\сутки.

Обследование больных включало: сбор жалоб и анамнеза, клинические, биохимические и иммунологические анализы крови, работа с медицинской документацией.

Исследование состояния периферической красной крови проводилось на автоматическом анализаторе «MICROS бО-ОТ» (Австрия) и включало в себя: количество эритроцитов (RBC), уровень гематокрита (HCT) и гемоглобина (HGB), средний объем эритроцитов (MCV), среднее содержание гемоглобина в одном эритроците(МСН), средняя концентрация гемоглобина в одном эритроците (МСНС).

Все биохимические исследования проводились на биохимическом анализаторе KONELAB 60i «KONE» (Финляндия). Для исследования количества железа доступного для эритропоэза в организме использовался набор реактивов фирмы «Sentinel diagnostics» (Италия). Определялся уровень железа, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС). Уровень ферритина в плазме как показатель запаса железа в организме определяли на иммунохимическом анализаторе Elecsys 2010 (Япония). Насыщение трансферрина (%TSAT) рассчитывалось по формуле: %TSAT=Fe/0)KCC*100%, где: Fe-концентрация сывороточного железа,

мкмоль\л; ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки, мкмоль\л.

Уровень водорастворимых витаминов (количество витамина В12 и фолиевой кислоты) в сыворотке крови пациентов определялся на иммунохимическом анализаторе Elecsys 2010, (Япония).

Оценка выраженности эндогенной интоксикации проводилась методом определения уровня веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) (по М.Я.Малаховой, 1993) и азотемии (мочевина, креатинин).

В общем спектре ВНСММ выделяют два различных пула: в катаболический пул от 238 до 258 нм входят вещества нормального метаболизма, но в более высоких содержаниях, в анаболический пул от 262 до 298 нм входят вещества патологического обмена. Кроме исследования уровня ВНСММ информативными являются дополнительно введенный коэффициент распределения эндогенной интоксикации (КРЭИ), который характеризует степень перераспределения токсинов между плазмой и эритроцитами.

Содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) диеновых коньюгатов (ДК), триеновых коньюгатов (ТК) и основания Шиффа (ОШ) в сыворотке крови определяли методом И.А. Волчегорского и др.(1989). Замер оптических плотностей (Е) производили на спектрофотометре СФ-46

Анализ свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной системы в сыворотке крови проводился биохемшпоминесцентным методом. Для регистрации индуцированной хемилюминесценции использовался прибор биохемилюминометр (БХЛ-06), сопряженный с компьютером IBM РС\АТ в диалоговом режиме. Результат распечатывался в унифицированной форме в виде хемилюминограммы с расчетом следующих параметров: индекс I шах, (mv) -максимальная интенсивность свечения, показывающая потенциальную способность биологического объекта к перикисному окислению липидов; индекс S, (mv) - светосумма хемилюминесценции за 30 секунд, отражающая содержание в плазме радикалов, обратно пропорциональная антиоксидантной активности пробы крови; tg2a - показатель, характеризующий скорость снижения процессов свободнорадикального окисления в плазме.

Показатели фосфорно-кальциевого обмена определялись на биохимическом анализаторе KONELAB 60i (Финляндия). Исследовался уровень общего и ионизированного кальция (Са), фосфора (Р) в сыворотке крови, общая щелочная фосфатаза (ЩФ). Уровень интактного паратиреоидного гормона (¡ШТ), определялся на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 (Япония).

Наличие или отсутствие хронического системного воспаления оценивали по уровню С-реактивного белка в сыворотке (СРБ) и концентрации альбумина. Эти показатели определялись на биохимическом анализаторе KONELAB 60i (Финляндия).

Для оценки результатов исследований были применены методы статистической обработки, принятые в медидико-биологических исследованиях. Для анализа использовался пакет прикладных программ «STATISTICA 6.0».

Выбор критериев проверки гипотез проводился в зависимости от типа распределения. Соответствие нормальному распределению проверялось с использованием критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. В случае отличия распределения от нормального использовались методы непараметрической статистики. Для нормально распределенных данных для описания данных приведены средним (М) и средне квадратичным отклонением (о): М±о. Для прочих количественных показателей описание приведено с использованием медианы (Ме) и интерквартильного размаха: Ме [25р;75р]. При проведении множественных сравнений для независимых групп использовался критерий Краскела-Уоллиса, для попарного сравнения независимых групп -критерий Манн-Уитни. Анализ корреляционных взаимоотношений между исследуемыми показателями осуществлялся с помощью критерия Спирмена с обязательным визуальным контролем диаграмм рассеяния и исключением выбросов. В качестве уровня статистической значимости нами принято р< 0,05.

При анализе полученных данных нами также были использованы дискриминантный, линейный регрессионный и кусочково-линейный регрессионный анализы [Реброва, 2002].

Результаты исследований и их обсуждение.

Согласно результатам исследования 87,7% додиализных пациентов и 72% получающих диализную терапию имеют анемию различной степени тяжести. Hb в группе диализа составил 110,5 [101;117] г\л, что достоверно выше(р<0,001), чем в группе без ГД (82,4 [65; 100] г\л). При сравнении показателей крови у диализных пациентов по сравнению с додиализной группой выявлен больший процент анемии легкой степени (54,8% против 33,4% у додиализных пациентов) и меньшее количество больных с тяжелой анемией (14,2% против 36,4%). В то же время, несмотря на проводимое лечение препаратами эритропоэтина и железа в группе диализных больных, анемия средней степени тяжести встречалась практически в том же проценте случаев (31% в группе ГД и 27,2% до ГД). Наши данные по частоте и тяжести анемии у пациентов на гемодиализе согласуются с данными Российского регистра заместительной почечной терапии. [Б.Т. Бикбов, H.A. Томилина, 2009].

По-нашему мнению, меньший процент больных с тяжелой анемией в группе диализных пациентов может быть связан с применением средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ). А наличие анемии средней степени тяжести у трети пациентов, несмотря на проводимое лечение, в группе диализных пациентов еще раз доказывает актуальность исследуемой проблемы. Детально показатели содержания эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, индексы эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели содержания эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, индексы эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН в периферической _крови у исследуемых групп, Ме [25%; 75%]._

Показатель Контроль без ГД ГД

Эритроциты, 1012/л 4,61 [4,42; 5,17] 3,13[2,56; 3,57]* 3,74 [3,40; 4,11]* **

Гемоглобин, г/л 128 [123; 144] 84 [65; 100]* 110,5 [101; 117]* **

Гематокрит, % 40 [38; 44] 32 [30; 33]* 34 [32; 37]* **

MCV, фл. 87 [85; 90] 86 [83; 89] 90 [88; 92]* **

МСН, пг. 28,3 [26,7; 29,8] 27,2 [25,5; 29,6] 29,1 [27,4; 30,7]**

МСНС, г/л 318 [309; 340] 316 [305; 336] 331 [311; 336]

*- р<0,001 по сравнению с группой контроля

**- р<0,001 по сравнению с группой без ГД

При анализе полученных результатов, обнаружено, что индексы эритроцитов в периферической крови у больных с терминальной стадией ХПН характеризуют анемию как нормохромную, нормоцитарную в обеих исследуемых группах, не зависимо от того получают пациенты лечение или нет. Больные, не получающие лечение гемодиализом, а соответственно и терапию анемии достоверно не отличались по индексам эритроцитов от группы контроля и укладывались в диапазон нормальных значений. Это согласуется с другими исследованиями, в которых также среднее содержание гемоглобина в эритроците, равно как и средний объем эритроцитов, имело лишь тенденцию к уменьшению в сравнении с практически здоровыми лицами [О.Н.Ветчинникова, 2005]. Пациенты на ГД достоверно имели количественно больший уровень эритроцитов в крови, показатель MCV по сравнению с группой пациентов без диализа и контроля, даже в диапазоне нормальных значений.

Нами показано, что при утяжелении анемии в группе додиализных пациентов достоверно (р<0,05) снижается МСН и МСНС (рисунок 1). В группе пациентов на гемодиализе, напротив, вследствие систематически получаемой медикаментозной терапии анемии различий в этих показателях не отмечается. Более того, средняя концентрация гемоглобина в эритроците при анемии тяжелой степени увеличивается, хотя и недостоверно.

р =0,0161 по Краскела - Уоллиса р =0,0034 по Краснела - Уоллнса

Рис. 1 МСН и МСНС при разной степени анемии в группе пациентов не получающих лечение гемодиализом

Противоположная картина наблюдается при исследовании МСУ (среднего корпускулярного объема) эритроцитов (рисунок 2). В группе диализных пациентов при тяжелой степени анемии достоверно (р<0,05) снижался средний объем эритроцитов, хотя и находится в пределах нормальных значений.

> о

с ■&

> о

без анемии средняя

легаая тяжелая

■ ММ»п Мп-Мш

без анемии

средняя легкая тяжелая

■ ММал Сит-Мах

1 2 р =0,3938 по Краскела - Уоллиса р =0,0378 по Краскела - Уоллиса

Рис. 2. МСУ при разной степени тяжести анемии в группе пациентов, не получающих (1) и получающих лечение гемодиализом (2).

При анализе состояния обмена железа у пациентов уровень ферритина в группе контроля составил 70 [58,6; 76,7] мкг\л. Диапазон значений уровня ферритина у пациентов, не получающих диализную терапию оказался не очень велик, значения укладывались в референсный интервал для здоровых людей. Уровень ферритина плазмы в этой группе достоверно (р<0,001) в 2,3

раза превышал показатель контрольной группы и составлял 160,1 [80,0;230,0] мкг\л. В группе диализных пациентов показатель ферритина составил 786 [229,7; 1209,0] мкг\л, что достоверно (в 10 раз) выше, чем в группе контроля и достоверно (в 4,9 раза) выше, чем у пациентов без ГД. Поскольку ферритин -белок острой фазы воспаления, его концентрация в сыворотке может резко возрастать при различных воспалительных процессах [A Easom, 2009]. В нашем исследовании не было обнаружено достоверной связи ферритина в исследуемых группах с СРБ. Это служит косвенным свидетельством того, что полученные значения ферритина у пациентов с разной степенью анемии отражают в большей мере уровень запасов железа в организме, чем характеризуют наличие воспалительного процесса. Данный вывод противоречит результатам американских ученых, выявивших достоверную связь СРБ с ферритином [W.F. Owen, E.G. Lowrie,1998]. Однако, учитывая, что коэффициент корреляции в исследовании американских ученых очень низкий (г=0,148), полученные данные требуют дополнительных исследований.

Процент насыщения трансферрина в группе больных, получающих лечение гемодиализом составил 17,7 [12,4; 23,5] % и достоверно не отличался от группы без ГД (17,3 [7,4; 32,4]% ), но был в 1,7 раза ниже, чем в группе контроля (31,7 [(23,2; 39,4] %). .Кроме того, нами показано, что отсутствуют достоверные различия в уровне насыщения трансферрина у больных с разной степенью анемии и у пациентов без нее. Установлено, что у пациентов с терминальной ХПН нет различий в доступных для кроветворения запасах железа в организме, и отсутствует достоверная корреляционная зависимость между содержанием железа, ферритина и показателями красной крови у больных с терминальной стадией ХПН. Полученные нами данные позволяют считать, что дефицит железа не может быть отнесен к основным причинам анемии у больных с терминальной ХПН. Он может быть лишь дополнительным негативным фактором в структуре причин развития анемии при ХПН. Мы считаем, что перегрузка железом может приводить к повреждению иммунной системы и стимуляции роста бактерий и их вирулентности, усугублению оксидативного стресса при внутривенном введении препаратов железа и нарастание эндотелиальной дисфункции. На основании проведенных исследований желательно для пациентов с терминальной ХПН принять за норму показатели обмена железа здоровых людей.

Для уточнения возможности влияния дефицита витаминов на утяжеление анемии у больных диализной группы нами исследован уровень витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови перед сеансом гемодиализа. Следует отметить, что у всех больных (в 100% случаев) уровень В12 не только не снижался, но и был значительно выше нормы (разброс значений от 622,4 до 1478,0 пмоль\л, значения медианы и квартилей совпадают и составляют 1476,0 п\моль\л). За норму уровня витамина В12 сыворотки крови нами принималось 141-489 нмоль\л. Снижения уровня фолиевой кислоты перед сеансом гемодиализа ниже нормы нами также выявлено не было. Этот показатель был равен 14,1 [10,9; 22,9] нмоль\л. Мы согласны с авторами, которые считают, что у диализных больных с рациональной диетой нет предпосылок для

возникновения дефицита ФК, и они не нуждаются в ее дополнительном назначении.[Н. Schiffl, S.M. Lang, 2006; EBPG II, 2005].

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена сопровождают практически всех пациентов с ХПН. Одной из значимых причин развития анемии при ХПН, а вернее резистентности к терапии ССЭ, может служить уменьшение плацдарма кроветворения вследствие развития фиброзного остеита, фиброза и кальциноза костного мозга за счет вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Тем не менее, до сих пор не предложены лабораторные и клинические критерии такой резистентности.

Показатели фосфорно-кальциевого обмена полученные нами у пациентов с терминальной ХПН представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели фосфорно-кальциевого обмена у больных с терминальной стадией ХПН, получающих и не получающих ЗПТ, Ме [25%;75%].

Показатель Рекомендуе мые значения (KVDOQI 2002г) Контроль Группы больных

БезГД ГД

Ca общ, ммоль\л 2,10-2,37 2,28 [2,1; 2,39] 2,1 [1,8; 2,22]* 2,17 [2,0; 2,31]*

Са2+, ммоль\л Нет рекомендаций 0,96 [0,92; 0,99] 1,0 [0,9; 1,091 0,87 [0,82; 0,94]* **

Р, ммоль\л 1,13-1,78 0,9 [0,2; 1,1] 1,8 [1,4; 2,3]* 1,8 [1,4; 2,1]*

РхСа <4,5 1,83 [1,14; 1,99] 3,74 [2,85; 4,69]* 3,73 Г2,71; 4,61*

ЩФ, ед\л Нет рекомендаций 75,5 [59,5; 83] 127 [91; 197]* 134 [101;253]*

иПТГ, пг\мл 150-300 34,75 [7,5; 62] 306 [223; 5171* 471,9 [159;670]*

*- р<0,05 по сравнению с группой контроля

**- р<0,001 по сравнению с группой без ГД

Как следует из таблицы, при сравнении групп пациентов с ХПН и контрольной группы найдены достоверные (р<0,05) отличия практически всех параметров фосфорно-кальциевого обмена, кроме уровня ионизированного кальция. Незначительная гипокальцемия по сравнению с контрольной группой и гиперфосфатемия привели к достоверному (р<0,05) повышению фосфорно-кальциевого произведения и как следствие - гиперпаратиреозу. При исследовании взаимосвязи параметров фосфорно-кальциевого метаболизма с анемией в группе пациентов, не получающих диализную терапию, нами обнаружена достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и содержанием иПТГ (г=-0,4; р=0,02), ионизированным кальцием (г=-0,44; р=0,003), а также достоверная обратная связь между количеством эритроцитов и фосфорно-кальциевым произведением (г=-0,42; р=0,005).

В то же время в группе пациентов находящихся на гемодиализе, данные корреляционные зависимости не обнаружены. Это противоречит результатам некоторых исследователей, отмечающих значимое повышение Hb крови и снижение дозы ССЭ после паратиреоидэктомии у диализных пациентов [S. Mandolfo S et al., 1998; D. Brancaccio, M. Cozzolino, M. Gallieni, 2004].

С учетом полученных данных, целесообразно в комплексной терапии анемии у пациентов с ХПН использовать фосфатбиндеры, не содержащие кальций и средства направленные на коррекцию вторичного гиперпаратиреоза начиная с додиализной стадии ХПН.

Для прогрессирующей ХПН и ее терминальной стадии характерно состояние «хронического воспаления» [P. Stenveinkel, О. Heimburger, В. Lindholm et al., 2000; R. Perez, E. Spanner, 2000; B.B. Вельков, 2008г]. По результатам нашей работы уровень СРБ в группе додиализных больных с терминальной ХПН был достоверно выше (р=0,027), чем в группе гемодиализных пациентов и в группе контроля (р<0,001) См. рисунок 3.

52

48

44

40

36

32

28

24

20

.с 16

12

LD 8

О. 4

О 0

без ГД

контроль

*- р<0,05 по сравнению с группой контроля **- р<0,05 по сравнению с ГД

Рис. 3. Уровень СРБ в исследуемых группах и группе контроля.

Обнаружено, что в группе пациентов до начала ЗПТ методом программного гемодиализа без анемии СРБ находится в пределах нормальных значений и отчетливо нарастает при анемии. На наш взгляд это доказывает вклад хронического воспаления в генез анемии. Полученные данные согласуются с результатами ряда исследований [L.S. Chawla, 2009; A.L. De Francisco, 2009]. Однако в группе диализных пациентов это тенденция теряется, и группы с различной степенью анемии достоверно не отличаются по уровню СРБ.

Гипоальбуминемия часто встречается у пациентов с терминальной ХПН и связана как со снижением синтеза альбумина, так и с увеличением его деградации. В единичных работах утверждается, что нарушение метаболизма альбумина у больных с терминальной ХПН вызвано системным воспалением и тесно коррелирует со смертностью[С.На11ег, 2005]. В проведенном нами исследовании уровень альбумина в крови, несмотря на то, что значения в группах больных с ХПН находились в интервале показателей здоровых людей

(35-55 г\л), они достоверно (р<0,001) отличались от таковых в группе контроля, в которой альбумин составлял 45,0 [43.38; 46,25] г\л . (рисунок 4).

50

45

.q 40

35

I

S 5 30

ю 25

J

с: (В 20

L

□ Median I I 25%-75% I Min-Max

без ГД ГД контроль

*- р<0,001 по сравнению с группой контроля

Рис. 4. Уровень альбумина сыворотки крови в исследуемых группах и группе контроля.

Вероятно, что на уровень альбумина крови независимо друг от друга влияют как воспаление, так и потребление нутриентов. У пациентов с низким уровнем сывороточного альбумина или преальбумина целесообразно определять белки острой фазы (например, СРБ, альфа-1 кислый гликопротеин, церулоплазмин), которые не являются нутриционными параметрами, и могут быть использованы для выявления наличия воспаления [С. Gabay, I. Kushner,1999].

При уточнении взаимосвязи тяжести анемии с показателями, характеризующими воспаление у больных с терминальной ХПН додиализной группы, нами выявлена достоверная связь количества эритроцитов (RBC) и альбумина (г=0,4; р=0,008), а также достоверная связь НЬ и альбумина (г=0,34; р=0,02). В группе пациентов, получающих ЗПТ, имелась достоверная обратная связь НЬ с СРБ (г=-0,33; р=0,02) и Ht с СРБ (г=-0,3; р=0,03).

Таким образом, мы предполагаем, что хроническое воспаление вносит вклад в генез анемии у больных с терминальной ХПН, необходимо стремиться к более низкому СРБ и более высокому альбумину даже в рамках нормальных значений.

При оценке свободно-радикальной активности (CPA) определялись продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и показатели биохемилюминесценции (БХЛ) плазмы. У больных с ХПН наблюдалась выраженная активация ПОЛ, что нашло отражение в существенно более высоких уровнях интенсивности хемилюминесценции I max в плазме крови по сравнению с контрольной группой. Увеличение светосуммы (S) свидетельствовало о подавлении неферментативной антиоксидантной системы, поскольку S является величиной обратной общей антиоксидантной емкости плазмы. В работе четко представлено, что свободно-радикальная активность плазмы крови пациентов с терминальной ХПН, не получающих диализную терапию достоверно увеличивается в 1,7 раза, а на диализе в 2,3 раза по сравнению с группой контроля ( р<0,05). При этом достоверно пропорционально увеличивается и величина обратная антиоксидантной

активности пробы в 1,4 и в 2 раза соответственно в этих группах (р<0,05). Данные представлены на рисунке 5.

7,31***

81 7

6

. 5

□ контроль ■ без ГД

□ ГД

1д-2а

*- р<0,05 по сравнению с группой контроля **- р<0,001 по сравнению с группой без ГД

Рис. 5. Показатели биохемилюминесценции в группах пациентов с терминальной ХПН и в группе контроля (показатель в представлен 1:10)

При исследовании содержания продуктов ПОЛ в крови у пациентов с терминальной ХПН, не получающих ЗПТ, было установлено значительное достоверное (р<0,05) увеличение конечных продуктов пероксидации (основания Шиффа) в плазме по сравнению с группой контроля и группой пациентов на гемодиализе.( рисунок 6)

о-!-,-,-,

ош дк тк

*- р<0,05 по сравнению с группой контроля ** - р<0,005 по сравнению с додиализной группой

Рис. 6 Уровень продуктов пероксидации у больных с терминальной ХПН и в группе контроля (показатель ОШ представлен в масштабе 1:10).

Наши данные отличаются от результатов, полученных другими исследователями, которые отметили возрастание количества конечных продуктов ПОЛ - в виде Шиффовых оснований, снижения у больных активных кислородных метаболитов при гемодиализе, эффективной работой

ферментативной антиокислительной защиты. [В.Ю.Ахматов,2008г]. Тем не менее, большинство исследователей, напротив, связывают с гемодиализом активацию оксидативного стресса [М. Ozden, Н. Maral, D. Akaydin et al., 2002; J. Galle, 2001; Ф.А. Тугушева, И.М. Зубина. 2009г]. Нами обнаружено достоверное (р<0,05) увеличение интенсивности процессов свободно-радикального окисления и уменьшение антиоксидантной активности плазмы крови больных при прогрессировании анемии в группе пациентов с терминальной ХПН до начала В группе пациентов на ГД не обнаружено достоверных различий в интенсивности свободно-радикального окисления и параметров антиоксидантной активности плазмы крови больных при различной степени анемии. Это, на наш взгляд, связано с изменением баланса свободных радикалов и низкомолекулярных антиоксидантов при процедуре гемодиализа. При оценке взаимосвязи анемии и интенсивности перекисного окисления липидов в группе пациентов с терминальной ХПН до диализа отмечалась обратная корреляционная зависимость между уровнем НЬ и показателем I/S (г=-0,62; р=0,0001), а также умеренная обратная корреляционная связь НЬ с I шах (r=-0,4;p=0,02), tg2a (г=-0,44;р=0,01). Кроме того, у этих же пациентов отмечалась обратная корреляционная зависимость между количеством эритроцитов и индексом I/S(r=-0,54;p=0,0001). Очевидно, что прогрессирование анемии связано с активацией свободно-радикальных процессов и нарушением антиоксидантной защиты со стороны эритроцитарных мембран.

Важным разделом настоящей работы было изучение выраженности и особенностей эндогенной интоксикации у пациентов с терминальной ХПН и выявление взаимосвязи между уровнем аутоинтоксикации и анемии. Мочевина и креатинин крови у больных с ХПН в обеих группах были значительно повышены. В группе пациентов с терминальной ХПН, не получающих ЗПТ мочевина крови была достоверно выше, чем в контрольной группе и в группе пациентов, находящихся на ГД (р=0,001). Остальные показатели эндогенной интоксикации, несмотря на проводимую ЗПТ методом программного гемодиализа, значимо были выше в группе пациентов на диализе. Креатинин у пациентов на гемодиализе был достоверно выше (р=0,03), чем у пациентов до ГД и в группе контроля (р=0,001). См. таблицу 4

Таблица 4

Показатели мочевины и креатииина, (М±5); эндогенной интоксикации у больных с терминальной стадией ХПН, не получающих ЗПТ, находящихся на гемодиализе и в группе контроля Ме

[25%;75%|.

Показатель Контрольная группа Группа больных

безГД гд

мочевина, ммоль/л 4,3 (2,9;5,8) 26 (21,1;34,8) * 22,45(18,1;25,7)*

креатинин, мкмоль/л 75 (63;87) 722 (527;880) * 794,5 (726;952)* **

ВНСММ пл, уел ед 23,83±2,18 35,5±15,2 * 43,24±6,75 * **

ВНСММ эр, усл.ед. 33,43±3,37 37,22±10,0 42,36±6,79 * **

СМ, усл.ед. 0,31±0,04 0,49±0,15 * 0,63±0,11 * **

Катаболический пул, усл.ед. 13,69±1,69 16,8±6,48 * 21,7±2,96 * **

КРЭИ 0,7±0,07 0,98±0,37* 1,04±0,18*

*- р<0,05 по сравнению с группой контроля

** - р<0,05 по сравнению с группой без ГД

Согласно полученным данным количество ВНСММ в плазме пациентов на ГД составило 43,24±6,75, что достоверно (р=0,000) в 1,2 раза выше, чем у пациентов без ГД (35,5±15,2 усл. ед) и достоверно (р=0,000) в 1,8 раза выше, чем в группе контроля(23,83±2,18 усл. ед).

Количество ВНСММ в эритроцитах пациентов на ГД составило 42,36±6,79 усл. ед, что достоверно (р=0,012) в 1,1 раза выше, чем у пациентов без ГД (37,22±10,0 усл. ед) и в 1,3 раза достоверно ( р=0,000) выше, чем в группе контроля (33,43±3,37 усл. ед). При численной обработке ВНСММ-спектрогамм в плазме пациентов с ХПН нами был выявлен ряд характерных особенностей. К таким особенностям можно отнести смещение пиков, характерное как для плазмы, так и для эритроцитов и изменение соотношения катаболического и анаболического пула.

При исследовании взаимосвязи анемии и эндогенной интоксикации в группе пациентов с терминальной ХПН, не получающих лечение гемодиализом отмечалась достоверная обратная корреляционная зависимость между уровнем НЬ и всеми показателями эндогенной интоксикации. При анализе взаимосвязи НЬ с креатинином выявлена достоверная обратная корреляционная связь(г=-0,6; р=0,00001), а также уровень НЬ достоверно обратно коррелировал с содержанием ВНСММ в плазме (г=-0,5; р=0,002), кроме того, отмечалась достоверная обратная корреляционная связь НЬ с ВНСММ в эритроцитах (г=-0,44; р<0,05), мочевиной (г=-0,3; р<0,05), веществами катаболического пула (г=-0,4;р=0,005), уровнем средних молекул(СМ) (г=-0,4; р=0,02). В этой же группе

пациентов без ГД отмечалась достоверная обратная связь количества эритроцитов (RBC) с креатинином (г=-0,5;р=0,0006) и мочевиной крови (г=-0,3;р=0,04).

Поскольку нами обнаружена корреляционная связь между общим количеством ВНСММ в плазме и уровнем НЬ, был проведен более подробный анализ взаимосвязи анемии с ВНСММ плазмы, регистрируемыми на разных длинах волн. В группе додиализных пациентов нами обнаружена достоверная обратная корреляционная связь НЬ с содержанием ВНСММ в плазме, регистрируемых на длине волны 238нм (г=-0,51; р=0,00) и 242 нм (г=-0,49; р=0,002). Кроме того обнаружена достоверная обратная связь уровня НЬ с ВНСММ в эритроцитах на длине волны 250 нм (г=-0,43; р=0,006) и 258 нм (г=-0,44; р=0,005). Также выявлена достоверная обратная связь количества эритроцитов с ВНСММ плазмы на длине волны 250 нм (г=-0,3; р=0,07) и 258 нм (г=-0,45; р=0,05). Также, нами установлена достоверная обратная связь качественных характеристик эритроцитов по показателям МСН и МСНС с содержанием ВНСММ в плазме на длинах волн 238-258 нм (г>-0,46; р<0,001) и с ВНСММ эритроцитов на длинах волн 238-290 нм (г >-0,46; р<0,005). Данные корреляционные взаимосвязи не были обнаружены в контрольной группе. Таким образом, при развитии ХПН происходит накопление низкомолекулярных продуктов, влияющих на функциональные характеристики эритроцитов и определяющих выраженность анемии.

Существуют единичные работы в которых отмечается токсический характер продуктов ПОЛ [М.В. Ведунова, 2008; A. Hirakawa, К. Aoyagi, М. Nakajima et а1.,2008]. При исследовании взаимосвязи показателей свободно-радикального окисления (СРО) и эндогенной интоксикации была выявлена взаимосвязь индексов биохемилюминесценции (БХЛ) и уровнем ВНСММ. В группе пациентов с терминальной ХПН без диализа отмечалась достоверная корреляционная зависимость между I max (r=0,82; р=0,000), S (г=0,6; р=0,002), tg 2а (г=0,8; р=0,000) и содержанием ВНСММ в плазме, регистрируемых на длине волны 238 нм., а также достоверная корреляционная зависимость между индексом I/S и уровнем ВНСММ в эритроцитах, регистрируемых на длинах волн 242 и 282, 286 нм (г>0,50; р<0,05). Нами показано, что индекс отношения конечных продуктов ПОЛ к вторичным ОШ/ТК достоверно обратно коррелировал с уровнем ВНСММ в эритроцитах, определяемых на длинах волн 242 и 246 нм (г>-0,5; р<0,05). Данные корреляционные взаимоотношения связны с характеристиками пула ВНСММ, поскольку в него могут входить вещества провоцирующие развитие свободно - радикального окисления. Полученные нами результаты подтверждают гипотезу о том, что накопление молекул средней массы - субстрата эндогенной интоксикации в крови, связано с протекающими процессами перекисного окисления липидов. Эти взаимодополняющие друг друга процессы, на наш взгляд, участвуют в прогрессировании анемии.

Таким образом, анемия при терминальной стадии ХПН имеет сложное многокомпонентное происхождение. Одним из ее ведущих звеньев являются

нарушения фосфорно-кальциевого обмена, воспаление, окислительный стресс и эндогенная интоксикация (рисунок 7).

Эндогенная интоксикация

Г внсмм

Т азотемии

Хр. воспаление

ТСРБ

| альбумина

I I

Рис. 7. Метаболические нарушения в геиезе анемии при ХПН.

Из изложенного логично вытекает, что коррекция анемии при терминальной стадии ХПН должна осуществляться не только ССЭ и препаратами железа, но и средствами, корригирующими нарушения фосфорно-кальциевого обмена, антиоксидантами. Кроме того, необходим поиск новых подходов детоксикационной терапии, так как накопление ВНСММ в крови больных находящихся на ЗПТ, говорит о несовершенстве диализной системы и целесообразности применения дополнительных средств детоксикации. Интересным представляется тот факт, что полученные корреляционные зависимости между гемоглобином и биохимическими показателями полностью теряются в группе больных находящихся на заместительной почечной терапии (ЗПТ). На наш взгляд это может быть связано с применением средств, стимулирующих эритропоэз, а так же со своеобразием физиологического состояния больного на ЗПТ. Закономерности, работающие в такой измененной системе, носят совершенно иной характер, и во многом зависят от искусственной регуляции.

выводы

1. Нормохромная, нормоцитарная анемия выявляется у 87,7% с терминальной стадией ХПН до начала заместительной почечной терапии и в 72,0% - у находящихся на программном гемодиализе. Тяжелая степень анемии встречается достоверно чаще у больных на догемодиализном периоде лечения.

2. Основными причинами возникновения анемии при ХПН кроме дефицита эритропоэтина, по нашим данным, являются эндогенная интоксикация за счет повышения содержания низко- и среднемолекулярных пептидов плазмы крови и азотемии, интенсификации свободно-радикальных процессов при одновременном снижении активности антиоксидантной системы крови, хронического асептического воспаления, нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

3. Дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12 не может быть отнесен к основным причинам анемии у больных с терминальной ХПН, а может быть лишь дополнительными факторами в структуре причин развития анемии при ХПН.

4. Терапия анемии при ХПН наряду с введением препаратов эритропоэтина должна предусматривать коррекцию вышеуказанных метаболических нарушений.

5. При определении показаний к заместительной почечной терапии необходимо учитывать не только величину расчетной скорости клубочковой фильтрации, но и интегральные показатели, характеризующие степень эндогенной интоксикации и тяжесть анемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с ХПН целесообразно определять ВНСММ в крови.

2. При определении показаний к началу ЗПТ использовать не только стандартный расчет СКФ, но и уровень мочевины, ВНСММ в крови, интегральные показатели, характеризующие эндогенную интоксикацию.

3. На основании проведенных исследований желательно для пациентов с терминальной ХПН принять за норму показатели обмена железа здоровых людей.

4. Дополнительное назначение водорастворимых витаминов и фолиевой кислоты проводить только после исследования их уровня в крови пациентов.

5. Для коррекции фосфорно-кальциевых нарушений желательно избегать назначений кальцийсодержащих фосфатбиндеров.

6. Использовать в комплексном лечении анемии препараты с антиоксидантными свойствами.

7. У пациентов на гемодиализе необходимо использовать более эффективные способы выведения из организма веществ, обладающих большей молекулярной массой либо применять дополнительные средства детоксикации

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лобанова, H.A. Спорные вопросы влияния уремической интоксикации и свободно-радикальных процессов на развитие у больных анемии при терминальной стадии хронической почечной недостаточности./ H.A. Лобанова, H.H. Боровков // Медицинский альманах. - 2010. - № 3 (12). - С. 152-155.

2. Лобанова, H.A. Состояние обмена витамина Вп и фолиевой кислоты у пациентов на программном гемодиализе // Нефрология. - 2009. - Т 13 3. (Материалы Всероссийский конгресс нефрологов, СПб., 29сентября-1 октября 2009.) - С. 1273. Лобанова, Н.А Уремическая интоксикация в генезе анемии у

больных с хронической почечной недостаточностью / H.A. Лобанова, H.H. Боровков II Современные технологии в медицине. - 2010. - № 3. - С. 87-89.

4. Лобанова, Н.А Эндогенная интоксикация и свободно-радикальные процессы в генезе анемии при хронической почечной недостаточности // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2010. -№9.-С. 350-355.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Са - кальций

Са-Р - кальциево-фосфорный СНг - содержание НЬ в ретикулоцитах GIP- белок, ингибирующий гранулоциты НЬ - гемоглобин

HRS - процент соотношения гипохромных эритроцитов Ht — гематокрит

МСН - среднее содержание гемоглобина

МСНС - среднюю концентрацию гемоглобина в одном эритроците MCV - средний объем эритроцитов RBC - количество эритроцитов Р - фосфор

TSAT - насыщение трансферрина АО - антиоксидант АФК - активные формы кислорода ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы ГД - гемодиализ

ГХК - гравитационная хирургия крови Да - дальтон

ДК - диеновые коньюгаты

ДНК - дезоксирибонуклеинова кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗПТ - заместительная почечная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМЛЖ - индекс массы тела левого желудочка сердца

ИЛ - интерлейкин

иПТГ - интактный паратиреоидный гормон КЖ - качество жизни

КСЗП - конечная стадия заболевания почек

ЛЖ - левый желудочек сердца

ОШ - основания Шиффа

ПД - перитонеальный диализ

ПТГ - паратиреоидный гормон

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМ - средние молекулы

СОД - супероксиддисмутаза

CPA - свободно-радикальная активность

СРБ - С-реактивный белок

СРО - свободно-радикальное окисление

ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание

ССЭ - средства, стимулирующие эритропоэз

ТК - триеновые коньюгаты

ТХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ФК - фолиевая кислота

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭПО - эритропоэтин

Подписано к печати: 25.10.10. Заказ № 59 Тираж 100 экз. Печать трафаретная

Отпечатано ООО «Центр Оперативной печати» 603005, Н.Новгород, ул. Пискунова, 20а