Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Значение гипербарической оксигенации в сочетании с полихимиотерапией в комплексном лечении рака молочной железы

Р Г 8 ОД

¡Н^'О На правах рукописи

ТРОСТИ нскля Анна Борисовна

ЗНАЧЕНИЕ ГИПЕРБАРИЧЕСКОИ ОКСИГЕНАЦИИ В СОЧЕТАНИИ С ПОЛИХИМИОТЕРЛПИЕЙ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность онкология - 14.00.1«

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в научно-исследовательском институте онкологии им.проф. H.H.Петрова Минздрава и Медпрома Р.Ф.

Научный руководитель: доктор медицинский наук А.И.Евтюхин

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Семиглазов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук В.М.Моисеенко доктор медицинских наук, профессор, В.Ф.Озеров

Ведущее научное учреждение: Государственный медицинский университет им.акад. И.П.Павлова

Защита диссертации состоится " // " jggg r,_

в 14 часов на заседании специализированного совета по защите кандидатских диссертаций НИИонкологии им.проф.H.H.Петрова Минздрава и Медпрома РФ КО V4.3S.01 (189646, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул.Ленинградская, д.68)

С! диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИонкологии им.проф.H.H.Петрова Минздрава и Медпрома PD.

Автореферат разослан " " г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

Е.В.Демин

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы обусловлена' тем, что в России, также как и в развитых странах Европы и Северной Америки, рак молочной железы является самым распространенным злокачественным новообразованием у женщин. В США в настоящее время вероятность возникновения данной паталогии наблюдается у 1 из 10 женщин (Shingleton W., 199¿'). В Санкт-Петербурге показатель заболеваемости составил в 1990 г. 41,9 на 10 ООО. Для сравнения: в 1982 году этот показатель был равен 35,3 на 10 ООО. (Мерабишвили В.М., 1993). Истинные показатели заболеваемости по данным J.Anderson (1985) могут быть значительно выше, т.к. при гистологическом исследовании послойных срезов молочных, желез женщин, умерших от различных причин, у 25,3% выявлен рак, в том числе у 8,-1% - инвазивный. Уровень одногодичной летальности имеет тенденцию к нарастанию, превысив с 1990 года наГ'14% (Мерабишвили В.М., 1993).

Одним из основных методов лечения злокачественных новообразований является цитостатическая химиотерапия. Проявления токсичности так или иначе ограничивают практическое использование противоопухолевых препаратов, снижая эффективность лечения и ухудшая качество жизни больных. Поэтому уменьшение токсических эффектов химиотерапии представляет одну из центральных проблем современной онкологии. Это обуславливает поиск факторов, способных снизить побочные эффекты цитостагиков (Tonita К. and Tsuchiga Н., 1989 и др.). Одним из таких средств по данным ряда авторов (Грицман Ю.Л. с соавт., 1972; Дарьялова С.Л., с соавт., 1979, и др. (Ведерникова Н.В., 1983, Пахомов B.C., 1986) ) является создание гиперокси-ческон среды. С 1987 года ГБО с этой целью используется и в НИИ

f,

~ О -

онкологии им.проф.Н.И.Петрова (Катышев А.В., 1992).

Литературные данные о воздействии ГБО на токсичность химиоп-репаратов немногочисленны и противоречивы. (Oxorn D. et al., 1984, Toledo С. et al., 1982, Teicher В.A. et al., 1991).

ГБО потенцирует активность ряда цитостатиков, повышая кисло-родонасыщенность опухоли (Pawers W. et al., 1964; Mc.Cormak, M. 1990; Rockwell S. et al., 1992). Кроме того, существенная роль в цитотокисческом действии большинства противоопухолевых препаратов принадлежит усилению свободно-радикального окисления (Fridovich, J., 1978; Katsukura Т, 1986; Bokeris A.et al., 1988; Мосиенко

B.C., 1990, и др.). Этот же механизм действия присущ ГБО (Ефуни

C.Н. и др., 1986). Известно также, что ГБО стимулирует микросом-ное окисление (Ефуни С.Н. и др., 1986). Это может усилить токсичность одних цитостатиков (например, циклофосфана, фторафура) и снижать токсичность большинства других (Гершанович М.Л., 1982).

Можно предположить, что гипероксия увеличивает цитотоксич-ность противоопухолевых препаратов не только в отношении злокачественных, но и нормальных клеток, в том числе кроветворных, и иммунокомпетентных органов. Данные по этому вопросу крайне малочисленны в доступной литературе о ограничиваются экспериментами in Vitro. Результатов экспериментов in vitro и клинических исследований по данному вопросу в доступной литературе нет. Кроме того, химиотерапия влияет на иммунный статус больного (Otsuka S. et al, 1981; Sahai S. et al, 1983; Дизер И.A., 1991; Поддубная И.В. и др. 1993), что может сказаться на эффективности лечения, его отдаленных результатах. Сведения о влиянии сочетания химиотерапии и гипероксии на иммунитет в литературе крайне скудны.

Все изложенное, а также сохраняющийся интерес к использова-

нию гипероксии для преодоления резистентности опухолей к химиотерапии (Holden S.A. et al, 1992; Teicher В.A. et al, 1991, 1993) побудило нас предпринять данное исследование.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель данной работы состоит в изучении влияния гипербарической оксигенации (ГБО) на токсичность химиотерапии и отдаленные результаты комплексного лечения рака молочной железы.

В связи с этим работа включает решение следующих задач:

1) оценить влияние сочетания химиотерапии и ГЕО на изменения клеточного состава периферической крови;

2) изучить воздействие сочетания химиотерапии и гипербарической оксигенации на активность Т-клеточной системы иммунитета;

3) определить влияние гипербарической оксигенации на возникновение таких осложнений химиотерапии, Kai-; диспепсический синдром и гипертермия после введения препаратов;

4) исследовать 3 и 5-летнюю выживаемость больных, получивших полихимиотерапию в сочетании с гипербарической оксигепацией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Научная новизна проведенного исследования заоючается в том.

что:

1) впервые охарактеризовано влияние гипербарической оксигенации и химиотерапии на клеточный состав периферической крови;

2) впервые исследовано состояние активности Т-клеточной системы иммунитета у больных, получивших химиотерапию в сочетании

с гипербарической оксигенацией;

3) впервые изучены клинические эффекты сочетания гипербарической оксигенации с полихимиотерапией.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

1. Применение у больных раком молочной железы, получивших комплексное лечение, ГБО на фоне полихимиотерапии (ПХТ) по схемам CMF и TMF позволяет уменьшить ее токсическое воздействие на клетки "белой" крови.

2. Сочетание ПХТ (CMF и TMF) с ГБО у больных раком молочной железы, получивших комплексное лечение, сопровождается значительным снижением частоты гипертермии после введения цитостатиков и тенденцией к уменьшению частоты случаев диспепсического синдрома.

3. Совместное применение ГБО и ПХТ у больных раком молочной железы, получивших комплексное лечение, не углубляет депрессию активности Т-клеточной системы иммунитета, вызванной цитостатика-ми. При этом, в отличие от контрольной группы, содержание субпопуляции теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов (преимущественно хел-перная активность) стабилизируется на исходном уровне.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Работа обсуждалась 30 апреля 1996 года на совместном заседании отдела анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии и клиники опухолей молочной железы НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова. Основные положения диссертации доложены на 385 заседании научного общества анестезиологов-реаниматологов Санкт-Петербурга

- с. -

30 июня 1994 года, на Всесоюзном съезде анестезиологов и реаниматологов, Москва, 1994г.

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 1 статья, остальные тезисы докладов на Всероссийских и международных съездах и конференциях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздела "материалы и методы", 4 глав, собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов.

Работа содержит _ страницы, иллюстрирована 18 рисунками и

22 таблицами. Библиография включает 247 источников отечественной и зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ретроспективное исследование включены 113 женщин, больных раком молочной железы II-III стадий. У всех больных диагноз верифицирован морфологически. Все больные подвергались предоперационной лучевой терапии, мастэктомии по Холстеду или Пейти и получили один курс послеоперационной полихимиотерапии (ПХТ) по схемам CMF или TMF. Часть пациенток получила один курс предоперационной полихимиотерапии по тем же схема).). Больные разделены на две группы по одному признаку: I - лечение в сочетании с гипербарическон ок-сигенацией (ГВО) или II - в обычных условиях (контроль).

В I группе (71 больная), где средний возраст был 4,66 х 1 лет, 23 (39%) больных получили предоперационную ПХТ (CMF или

ТМП, средняя величина интраоперадионной кровопотери составила 397,0 мл, 91 (13%) больных получили гемотранфузию во время операции в объеме в среднем 311,0 мл. Во 11 группе (42 больных) средний возраст был 50,4 ± 1,5 года, 19 (45£) получили предоперационную 11ХТ (СМР или ТМР), средняя величина интраоперационной кровопотери - 396,0 мл, которая у 4 (10%) больных была восполнена во время операции 292,0 мл крови. По всем указанным признакам группы однородны (р > 0,05).

Лучевая терапия проводилась на аппарате "РОКУС". Пораженная молочная железа облучалась тангенциально ежедневно, очаговая разовая доза составляла 2 Гр, суммарная - 60 Гр, очаговая разовая доза на зоны лимфооттока (подключичные, подмышечные, надключичные лимфоузлы) - 2 Гр, суммарная - 40 Гр. При локализации опухоли во внутренних или центральных квадрантах облучалась парастернальная зона до суммарной дозы 30 Гр.

Перед началом полихимиотерапии всем больным проводили следующие лабораторные исследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови (сахар, билирубин, мочевина, аланинами-нотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, электролиты (К+, Ма+), общий анализ мочи, электрокардиограмма, коагулограмма). Операционная кровопотеря оценивалась гравиметрическим методом.

Схема полихимиотерапии СМР: циклофосфан 100 мг/м2 внутрь с 1-го по 14-й день; метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-ой дни. ТМР: тио-фосфамид 20 мг через день N 6, метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-ой дни. ПХТ начинали во время операции или в срок от 1 до 19 дней после нее.

Гипербарическая оксигенация (ГЕСТ) проводилась па Фоне ПХТ, начиная в среднем от "Д" + 6, ("Д" - день начала ПХТ). Использовалась одноместная барокамера "Ока-М'Г". Курс состоял из 8 ± 2 сеансов. Режим РОг = 1,8 ата. Время изопрессии 45 минут. Скорость компрессии 0,05 кгс/см2/мин.Скорость декомпрессии 0,1 кгсЛ.г/мпн.

Оценка токсических эффектов ПХТ проводилась в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения и Международного противоракового союза (Переводчикова H.H., 1993) с. учетом следующих показателей: степень лейкопении; степень гранулоцитопе-нии; число больных с лимфопенией; динамика падения и восстановления лейкоцитов у больных с лейкопенией; колебания абсолютного содержания гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов, тромбоцитов (до начала лечения, в 15-ый, 22-ой, 29-ый дни от начала ПХТ); число случаев гипертермии на фоне ПХТ; число случаев тошноты и рвоты па фоне ПХТ.

Функциональная активность Т-с.истемы иммунитета оценивалась по следующей методике: лимфоциты выделялись из периферической крови в градиенте плотности фиколл-верографина (уд.масса 1,07?). Одновременно по принятой в НИИ онкологии им.проф. Н.П.Петрова методике (Николаева Л.Я. и др.1983) у каждой больной изучался комплекс иммунологических тестов, состоящих из следующих показателей: количество лимфоцитов в 1 л крови; количество Т-лимфоцп-тов-клеток, образующих розетки с эритроцитами барана после 1,5-часовой инкубации при 4°С (Ei, 5 - РОК); после 20-часовой инкубации при 4° С (Е20-РОК); после 15-минутной инкубации при 37°С - "активные" Т-лимфоциты (Еа - РОК); после воздействия тималина (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 197*8) (Ет - РОК), после инкубации с теофиллином; чувствительные (Ечув - РОК) и резистентные к теофил-

липу (Е„вэ - РОК).

Активными Т-клетками считали лимфоциты, способные образовывать "розетки" после инкубации с эритроцитами барана в течение 15 минут при 37°С. С целью устранения блокады рецепторов Т-лимфоцитов (комплексы антиген-антитело, гормоны) выдерживали смесь эритроцитов с лимфоцитами в течение 20 часов. Для выявления дефицита гуморального фактора тимуса проводилась проба in vitro с отечественным препаратом тимуса - тималином. Проба ставилась по обычной методике Ei,s - РОК. Учитывались максимальные показатели Т-лимфоцитов (Емах " РОК). Определение Т-лимфоцитов, различающихся по чувствительности к теофиллину, проводили путем инкубации лимфоцитов в течение часа при 37°С в присутствии теофиллина в дозе 4,5 мг/мл. Теофиллин-резистентными считали клетки, способные формировать розетки после инкубации с препаратом, а теофиллинчувстви-тельными - разность общего числа Ei,s - РОК и теофиллинрезистент-ных.

Эффективность лечения оценивалась по 3 и 5-летней выживаемости, вычисленной актуариальным (динамическим) методом в модификации В.Н.Филатова (Филатов В.Н., 1991).

Для статистической обработки результатов использован точный метод Фишера (Гублер Е.В. 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕШШХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Результаты оценки токсических эффектов полихимиотерапии.

1.1. Оценка изменений содержания клеток периферической крови у больных раком молочной железы, получавших полихимиотерапию в

- ю -

сочетании с гипербарической оксигенацией.

Количество больных с лейкопенией в группе с ГБО было достоверно ниже (20 из 42 больных - 48%), чем в группе, где ГБО не использовалась (45 из 71 больных, т.е. 63%) (р < 0,05). При сравнении по степени лейкопении, несмотря на отсутствие достоверных различий, имеется тенденция к уменьшению частоты как легкой, так и умеренной степеней лейкопении в группе, где применялась ГБО.

Результаты сравнения по степеням лейкопении представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сравнение по степени лейкопении больных раком молочной железы, получавших полихимиотерапию в сочетании с гибербарической оксигенацией и без нее

Степень лейкопении I (ПХТ) II (ПХТ + ГБО) Ру

0 4,0-109/л 26 (37%) 22 (52%) р с 0,05

1 3,0-3,9-109/л 25 (35%) 11 (26%) Р > 0.05

2 2,0-2,9-109/л 19 (27%) 9 (22%) р > 0,05

3 1,0-1,9-109/л 1 (IX) 0 (0%) р > 0,05

Несмотря на отсутствие достоверных различий, отмечалась тенденция к снижению частоты и тяжести гранулоцитопении при сочетании ПХТ с ГБО.

Проследить восстановление до нормы содержания лейкоцитов периферической крови удалось только у 16 больных (10 - в I группе и 6 - во I1-ой).

Начало лейкопении в I группе (ПХТ) пришлось на 20 ± 3 день, во II (ПХТ + ГБО) - на 13 ± 2 день от начала ПХТ. Максимальное снижение содержания лейкоцитов периферической кропи в группе I

(ПХТ) произошло на 25 ± 1 день от начала ПХТ, а в группе II (ПХТ + ГЕО) - на 18 ± 2 день. В то же время, восстановление содержания лейкоцитов в группе 1 до нормы произошло на 39 ± 1 день от начала ПХТ, а в группе II - на 32 ± 2 день.

Таким образом в группе, где применяли ГБО, начало лейкопении и максимальное снижение лейкоцитов в периферической крови наступали в среднем на неделю раньше, чем в контрольной группе. Но и выход из лейкопении также происходил на неделю раньше, чем в группе, где ПХТ проводилось без ГБО. Следует отметить, что в группе с ГБО 4 из 6 больных, т.е. 67%, получили 1 курс предоперационной ПХТ. В то же время, в контрольной группе (ПХТ без ГБО) из 10 больных ни одна не получила предоперационной ПХТ. Видимо, этим Фактом, а не усилением токсичности ПХТ под влиянием гипероксии, объясняется более скорое наступление начала и максимума лейкопении при использовании ГБО.

Среднее значение содержания гранулоцитов в периферической крови после лечения не снижалось ниже нормы (М > 2,0-109/л) ни в I, ни во II группах. Тем не менее, изменения содержания этих клеток имеют различную выраженность в обеих группах. Так в группе I (ПХТ) среднее содержание гранулоцитов достоверно снизилось с 4,15-109/л до 3,43-109/л после лечения (15-ый день от начала ПХТ), т.е. на 17% от исходного уровня (р < 0,05). В то же время, в группе II (ПХТ + ГБО) изучаемый показатель практически не менялся. Небольшое, на 3% от исходного уровня снижение с 3.87-109/л до 3,76-109/л оказалось статистически недостоверным (р > 0,05).

У 16 больных в первой группе и 9 во второй в результате ПХТ возникла лейкопения. Представлялось интересным оценить ретроспективно изменения содержания гранулоцитов в периферической крови

сразу в течение двух недель после лечения у больных с лейкопенией и без нее. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Изменение содержания гранулоцитов в периферической крови у больных с лейкопенией, возникшей а результате лечения полихимиотерапией с гипербарической оксигенацией

Время. Вид лечения До лечения •109/л После лечения день(15 день от начале ПХТ) •10 /л Через неделю (22 день от началагПХТ) •109/л Через 2 недели (29 день от начала -ПХТ) • 10'

ПХТ п = 16 ПХТ+ГБ0 п = 9 3,57±1,25 3,27+1,43 2,01+1,10 3,06+1,43 2,26+1,18 2,27+1,27 2,03+ 1,18 2,7 +1,22

Среднее значение содержания гранулоцитов в периферической крови у больных без лейкопении после ПХТ снизилось на 21 (с 4,65' •109/л до 4,57-109/л). Различие недостоверно (р > 0,05). В группе II содержание гранулоцитов не менялось (4,56•109/л - до лечения и 4,56-109/л - после). Совершенно другая картина наблюдалась у больных с лейкопенией, возникшей в результате ПХТ. В контрольной группе рассматриваемый показатель снизился с 3,57-109/л до лечения до 2,01•109/л после, т.е. на 44%, достигнув нижней границы нормы. Различия достоверны (р < 0,001). В группе, где применяли ГЕО, снижение содержания гранулоцитов составило всего 6% от исходного уровня (до лечения - 3.26-109/л, после - 3,06-109/л). Различие недостоверно, (р > 0,05). Через неделю после окончания лечения содержание гранулоцитов в контрольной группе (ПХТ) слизи-

лось на 37% от исходного уровня (до 2,£6-1О9/л). Различие достоверно (р = 0.001). Через две недели после окончания ПХТ произошло дальнейшее снижение содержания гранулоцитов в периферической крови до 2,03-109/л, что составило 57% от исходного уровня. Различие достоверно (р = 0,001). В группе II (ПХТ + ГБО) через неделю после лечения содержание гранулоцитов составило 2,27-109/л, т.е. достоверно снизилось по сравнению с исходным уровнем на 31% (р < 0,05). Однако, через две недели после окончания лечения произошел подъем изучаемого показателя до 2,7-10э/л. Это значение составило 83% от исходного уровня и достоверно от него не отличалось (р > 0,05).

Таким образом, ни одна ПХТ, ни ее сочетание с ГБО не влияли достоверно на содержание гранулоцитов в периферической крови у больных без лейкопении. У больных с лейкопенией ПХТ вызывала резкое падение содержания гранулоцитов до нижней границы нормы после ПХТ, в то время, как ГБО позволила избежать статистически значимого снижения содержания этих клеток в периферической крови после ПХТ. К концу второй недели после окончания ПХТ в контрольной группе содержание гранулоцитов оставалось достоверно ниже исходного уровня, несмотря на кратковременный и незначительный подъем через неделю после окончания ПХТ. В группе, где применяли ГБО, несмотря на статистически значимое по сравнению с исходным уровнем снижение гранулоцитов к концу недели после окончания ПХТ, к концу второй недели после окончания ПХТ отмечено восстановление .их содержания, которое достигло значения, не отличающегося достоверно от исходного уровня.

Среди больных контрольной группы у 60% (18 из 30) возникла лимфоцитопения. В то же время, при сочетании ПХТ с ГБО лимфоцито-

- и -

пении не возникло ни у одной больной (исключены пациентки с;исходной лимфоцитопенией). Различие достоверно (р = 0,001). Норма лимфоцитов в периферической крови 1,2 - 3-109/л. Как видно из таблицы 3", в контрольной группе содержание лимфоцитов после лечения снизилось ниже нормы и достигло 46% от исходного уровня. Различие достоверно (р = 0,001). Через неделю после окончания ПХТ произошло дальнейшее снижение содержания лимфоцитов до 0,?1-109/л, что составило 41X от исходного уровня (р = 0,001). Через две недели после окончания ПХТ исследуемый показатель не изменился по сравнению с уровнем, достигнутым через неделю после окончания ПХТ.

При использовании ГБО содержание лимфоцитов сразу после лечения и в течение двух последующих недель колебалось вокруг исходного уровня, достоверно от него не отличаясь.

Таблица 3

Изменение содержания лимфоцитов в периферической крови после лечения у больных, получивших ПХТ в сочетании с ГБО и без нее

Время. Вид лечения До лечения •109/л После лечения (15 день от начала_.ПХТ) ■10 /л Через неделю (22 день от начапаЛ1ХТ) • 10 /л Через 2 недели (29 день от начала „ПХТ) • 10 V л

ПХТ п = 30 ПХТ + ГБО п = 11 1,74+0,37 1,38+0,48 0,8+0,21 1,46+0,72 0,7161+0,31 1,27+0,47 0,71+0,32 1,20+0,5

Таким образом, в контрольной группе содержание лим^юцитон после окончания лечения упало ниже нормы и было достоверно ниже исходного уровня, причем снижение продолжалось до конца недели

после окончания лечения. Достигнутый к этому времени уровень содержания лимфоцитов сохранился и к концу 2-ой недели после окончания лечения, т.е. был по-прежнему достоверно ниже нормы и исходного уровня. При использовании ГБО после окончания лечения и в течение двух последующих недель содержание лимфоцитов, несмотря на тенденцию к медленному снижению, не отличалось достоверно от исходного уровня и не выходило за пределы нормы.

Были также рассмотрены изменения содержания лимфоцитов после лечения среди больных с исходной лимфоцитопенией и без нее (таблицы 4 и 5).

Таблица 4

Изменения содержания лимфоцитов в периферической крови у больных, получивших ПХТ в сочетании с гипербарической оксигенацией и без нее

Время. Вид лечения До лечения •109/л После лечения (15 день от начала Л1ХТ) • 10 /л Через неделю (22 день от началаЛКТ) •10 /л Через 2 недели (29 день от начала ППХТ) •109/л

ПХТ п = 22 ПХТ + ГБО п = 5 2,01+1,1 2,06+0,65 0,8+0,56 2,04+0,95 0,48+0,35 1,67+0,7 0,68+0,33 1,45+0,7

Среди больных без исходной лимфоцитопении (таблица 4) наблюдались следующие изменения содержания лимфоцитов.

В группе I (ПХТ) сразу после окончания лечения содержание лимфоцитов достоверно снизилось с 2,01*10®/л до 0,8-10э/л, т.е. на 60% и стало ниже нормы (р = 0,001). Через неделю после окончания ПХТ произошло дальнейшее снижение до 0,48-109/л, что состави-

Таблица 5

Изменения содержания лимфоцитов в периферической крови у больных с исходной лимфоцитопенией, получивших ПХТ в сочетании с 1'ЕО и без нее

Время. Вид лечения До лечения •109/л После лечения (15 день от началапПХТ) • 10 /л Через неделю (22 день от начала.. ПХТ) •10 /л Через 2 недели (29 день от начала Л1ХТ) •109/л

ПХТ п = 8 ПХТ + ГБО п = 6 0,72+0,37 0,81+0,49 0,7+0,25 0,98+0,65 0,48+0,35 0,87+0,65 0,68+0,34 0,98+0,64

ло 24% от исходного уровня (р = 0,001). Через две недели после окончания ПХТ произошел подъем до 0,б8-109/л, т.е. до 34% от исходного уровня, по-прежнему оставаясь достоверно ниже последнего и ниже нормы (р = 0,001). В группе II (ПХТ + ГЕО) на протяжении двух недель после окончания ПХТ снижения содержания лимфоцитов ниже нормы и достоверно ниже исходного уровня не произошло в отличие от контрольной группы (ПХТ).

Среди больных с исходной лимфоцитопенией (табл.5) наблюдались следующие изменения. В группе 1 (ПХТ) содержание лимфоцитов к окончанию лечения практически не менялось (0,72-109/л - до лечения и 0,7-109/л - сразу после). Через неделю после окончания ПХТ исследуемый показатель снизился статистически достоверно с 0,72-109/л до 0,48-109/л и достиг 67% от исходного уровня (р <■ 0,05). Через две недели после окончания ПХТ содержание лимфоцитов составляло 94% от исходного уровня (0,68-109/л), не отличаясь от него статистически достоверно (р > 0,05). Таким образом, при от-

сутствии исходной лимфоцитопении в контрольной группе (ПХТ) после окончания лечения произошло статистически достоверное по отношению к исходному уровню снижение содержания лимфоцитов ниже нормы, которое сохранилось в течение всего периода наблюдения после окончания лечения. В группе II (ПХТ + ГБО) в течение двух недель после окончания лечения не произошло статистически достоверного снижения содержания лимфоцитов.

Среди больных с исходной лимфоцитопенией в группе I (ПХТ) содержание лимфоцитов, снизившись достоверно ниже исходного уровня к 7-му дню после окончания ПХТ, вернулось к концу 2-ой недели к исходному низкому уровню. В группе II (ПХТ + ГБО), несмотря на отсутствие статистической достоверности, в течение всего периода наблюдения (2 недели) после окончания лечения отмечается подъем содержания лимфоцитов выше исходного уровня.

Прежде, чем рассмотреть изменения содержания моноцитов в периферической крови, следует отметить, что в группе I (ПХТ) курс-предоперационной ПХТ получили 26 человек (37%), в группе II (ПХТ + ГБО) - 10 человек (56% больных). Различия недостоверны (р > 0,05), следовательно, группы однородны по этому признаку.

Содержание моноцитов периферической крови в обеих группах не выходило за пределы нормы на протяжении всего времени наблюдения. Несмотря на это, представлялось интересным сравнить изменения содержания этих клеток в периферической крови под влиянием ПХТ в сочетании с ГБО и без нее. Из таблицы 6 видно, что в группе I (ПХТ) изучаемый показатель достоверно снизился после окончания лечения на 29% по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05). Через неделю после окончания лечения произошло дальнейшее снижение, на 37% по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05). К концу 2-ой не-

дели после окончания ПХТ содержание моноцитов периферической крови несколько повысилось, но оставалось на 15% ниже исходного уровня, отличаясь от него достоверно (р < 0,05).

Таблица б

Изменения содержания моноцитов в периферической крови у больных, получавших полихимиотерапию в сочетании с ГБО и без нее

Время. Вид лечения До лечения •109/л После лечения (15 день от началапПХТ) •109/л Через неделю (22 день от началапПХТ) •109/л Через 2 недели (29 день от начала Л1ХТ) •109/л

ПХТ п = 67' ПХТ + ГБО П = 18 0,41+0,22 0,41+0, 0,29+0,19 0,3+0,20 0,26+0,19 0,42+0,20 0,35+0,19 0,32+0,19

В группе II (ПХТ + ГБО) содержание моноцитов в периферической крови после окончания лечения снизилось почти так же, как в 1 группе на 27'% по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05). Через неделю после окончания лечения изучаемый показатель вернулся к исходному уровню. Через две недели после окончания лечения произошло достоверное снижение содержания моноцитов в периферической крови на 22% по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05).

Таким образом, при изучении содержания моноцитов периферической крови только через неделю после окончания лечения (22-ой день от начала ПХТ) появляется различие между группами: выраженное снижение по уровню с исходным уровнем в I группе и, напротив, возвращение к исходному уровню во II-й. К концу второй недоли после окончания ПХТ эта разница исчезает. Значения содержания мо-

ноцитов в периферической крови в этому времеии в обеих группах окапываются достоверно ниже исходного уровня и практически не различаются между собой.

Была также сделана ретроспективная оценка изменений содержания моноцитов периферической крови среди больных, у которых в результате ПХТ возникла лейкопения и без нее. Среди больных с лейкопенией (таблица 7) сразу после ПХТ в группе (ПХТ) I содержание моноцитов достоверно снизилось по сравнению с исходным уровнем на 28% (р < 0,05). Еще через неделю снижение продолжалось до 62% от исходного уровня (различие достоверно, р < 0,05). Через две недели после окончания ПХТ исследуемый показатель вернулся к уровню, достигнутому сразу после окончания ПХТ. В группе II содержание моноцитов периферической крови снизилось после окончания лечения но сравнению с исходным уровнем на 50% (р < 0,05). Через неделю после окончания ПХТ содержание моноцитов повысилось на 15% по сравнению с исходным уровнем (достоверно, р < 0,05) и еще через неделю снова снизилось, став на 27'% ниже исходного уровня (р < 0,05). Таким образом, после окончания ПХТ в группе с ГБО произошло несколько больше, чем в контрольной группе, снижение содержания моноцитов в периферической крови. Через неделю после окончания ПХТ в группе с ГБО исследуемый показатель превысил исходный уровень, тогда как в контрольной группе произошло дальнейшее снижение содержания моноцитов в периферической крови. Впрочем, через две недели после окончания ПХТ содержание этих клеток было практически одинаковым в обеих группах и достоверно ниже исходных уронией. Следует отметить, что среди больных с лейкопений в 1-й группе курс предоперационной ПХТ получили 15 человек (24% больных), во 11-ой группе - достоверно больше - 7 человек (88% боль-

ных, р < 0,05. Видимо, этим объясняется более выраженное снижение исследуемого показателя в группе II после окончания ПХТ.

Таблица 7

Изменение моноцитов в периферической крови у больных с лейкопенией, получивших ПХТ в сочетании с ГБО и без нее

Время. Вид лечения До лечения •109/л После лечения (15 день от началапПХТ) • 10 /л Через неделю (22 день от началап11ХТ) • 10 /л Через 2 недели (29 день от начала ГПХТ) •109/л

ПХТ п = 41 ПХТ + ГБО п = 9 0,39+0,19 0,4+0,2 0,28±0,19л 0,2+0,2 0,2410,18 0,46+0,2 0,28Ю. 18 0.29^0.2

Среди больных без лейкопении в группе I (ПХТ) после окончания лечения произошло достоверное (на 32%, р < 0,05) снижение содержания моноцитов в периферической крови по сравнению с исходным уровнем. Через неделю и через две недели после окончания ПХ'Г -данных нет. В группе II исследуемый показатель сразу после и через неделю после окончания лечения содержание моноцитов в периферической крови снизилось до 12%, т.е. не отличалось достоверно от исходного уровня (р > 0,05). Среди больных без лейкопении в 1-ой группе курс предоперационной ПХТ получили 11 больных (48%), во П-ой - 3 больных (30%). Различие недостоверно (р > 0,05).

На основании полученных данных можно сказать, что ГБО не усиливала токсичность ПХТ в отношении содержания моноцитов периферической крови, так как не вызывала более выраженного снижении этого показателя по сравнению с контрольной группой. Более того.

п группе с FEO среди больных с возникшей вследствие Г1ХТ лейкопенией происходил выраженный в сравнении с исходным уровнем подъем содержания моноцитов в периферической крови через неделю после окончания ПХТ (22 день от начала ПХТ).

Несмотря на отсутствие снижения содержания тромбоцитов в периферической крови ниже нормы, изменения их содержания в обеих группах имели различную выраженность. В группе I (ПХТ) содержание тромбоцитов снизилось с 240-109/л до лечения до 214-109 - после, т.е. до 89% от исходного уровня. Различие достоверно (р < 0,05). Во 11 группе (ПХТ + ГБО) содержание тромбоцитов после лечения снизилось всего на 2%. (с 247-Ю9/л до 242-109/л), т.е. недостоверно (р > 0,05). Обращает на себя внимание, что максимальное снижение содержания тромбоцитов на фоне лечения произошло в разные сроки и имело различную выраженность. Несмотря на то, что в 1 и во II группах достигнутое минимальное значение исследуемого показателя достоверно отличалось от исходного уровня (78% в I группе и 84% во II), все же имеется тенденция к меньшему снижению содержания тромбоцитов в периферической крови во II группе (ПХТ + ГБО). Кроме того, минимальное значение содержания тромбоцитов в I группе достигнуто на 9 день от начала ПХТ, в то время как во 11 -на 14 день.

Таким образом, применение ГБО позволило избежать достоверного снижения содержания тромбоцитов в периферической крови к концу ПХТ, в отличие от группы I.

1.2. Оценка гипертермии и диспепсическиго синдрома у больных раком молочной железы, получивших полихимиотерапию в сочетании с гипербарической оксигенацией.

- г' —

Гипертермия 1-ой и 2-ой степеней (критерии ВОЗ, 1979) на фоне I1XT возникла в 1 группе у 27 человек (301), в группе 11 у 5 человек (14%). Различия достоверны (р = 0,001). Тошнота на (¡оно ПХТ возникла у 13 человек (18,3%) в I группе и у 4 челочек (9,5%) - во II группе. Различие недостоверно (р > 0,05). Таким образом, в группе, где применяли ГЕО, достоверно реже возникала гипертермия и была тенденция к снижению частоты возникновения тошноты на фоне ПХТ.

II. Результаты оценки изменений функциональной активности Т-системы иммунитета у больных раком молочной железы, получивших полихимиотерапию в сочетании с гипербарической оксигепацией.

Оценка функциональной активности Т-системы иммунитета была проведена у 10 больных в группе I (ПХТ), и у 6 больных - в группе II (ПХТ + ГБО). Средний возраст в группе I - 45,3± 1г, во II -4б,3±1, т.е. группы однородны по этому признаку (р > 0,05).

Распределение больных по стадиям заболевания в данном исследовании такова:

I группа (ПХТ) II группа (ПХТ + ГБО)

Па - 10% Па " 50%

П6 - 40% 11б 0%

111а - 10% II1а 33%

П1б - 40% Шб 17%

Таким образом, в отношении количества больных с поражением регионарных лимфатических узлов (80% больных в I группе и 17% во II) группы неоднородны. Тем не менее, мы сочли группы сравнимыми, поскольку исходные значения исследованных показателей иммунитета

в обеих группах достоверно не различались, р > 0,06 (табл.8).

Таблица 8

Изменение абсолютного содержания субпопуляций Т-лимфоцитов у больных раком молочной железы, получивших ПХТ в сочетании с ГБО и без нее

Группа I (ПХТ) п = 10 11 (ПХТ + ГБО) п = 6

Время. Показатель До лечения После лечения До лечения После лечения

Еа-РОК 0,67 ± 0,41 0,40 ± 0,4 0,7 ± 0,57 0,46 ± 0,32

Е1.5-РОК 0,81 ± 0,5 0,57 ± 0,49 0,85 ± 0,56 0,61 ± 0,56

Е^РОК 0,81 ± 0,49 0,62 ± 0,49 0,88 ± 0,57 0,64 ± 0,57

Ервэ-Р0К 0,62 ± 0,48 0,38 ± 0,20 0,59 ± 0,56 0,49 ± 0,37

Ечув-РОК 0,21 ± 0,22 0,18 ± 0,20 0,17 ± 0,19 0,16 ± 0,27

Его-РОК 1,03 ± 0,48 0,64 ± 0,47 1,02 ± 0,56 0,63 ± 0,56

Е|пах"Р0К 0,96 ± 0,48 0,64 ± 0,47 1,05 ± 0,57 0,68 ± 0,57

Содержание лимфоцитов 1,45 ± 0,56 0,97 ± 0,57 1,53 ± 0,63 1,03 ± 0,63

В группе I после лечения произошло снижение почти всех всех показателей, кроме Ечув-Р0К (таблица 8). В частности, Еа~РОК снизилась в 1,7 раза, Ei,5~P0K - в 1,4 раза, Et-POK - в 1,3 раза, Его-ГОК - в 1,6 раза, Ета/.-Р0К - в 1,5 раза, Ервз-Р0К - в 1,6 раза. содержание лимфоцитов - в 1,5 раза по сравнению с исходными уровнями. Все изменения статистически достоверны (р < 0,05). В это же время ЕЧУ£!-Р0К практически не изменились (снижение в 1,2 раза статистически недостоверно, р > 0,05). В группе II произошло достоверное (р < 0,05) снижение следующих показателей Еа-Р0К в 1,5 раза, Е-1.5-Р0К - в 1,4 раза, Ет-Р0К - в 1,4 раза, Eoq-POK - в

1,6 раза, Ещах-РОК - в 1,5 раза, содержание лимфоцитов - в 1.5 раза. Ни Epes-FOK, ни Ечуй-РО!< существенно не изменились (снижение в 1,2 и в 1,1 раза статистически недостоверно (р 0.05). Итак, в обеих группах мы наблюдали сходный иммунодепрессивпый эффект лечения, выражающийся в снижении розеткообразования. В то же время, изменения содержания субпопуляций Т-лимфоцитов били различными. Так, в группе, где ГБО не применяли, на (Jone практически неизменного содержания теофиллинчувствительных Т-лим()оцптов произошло достоверное снижение теофнллинрезистентных Т-лимфоцитов. В группе, где ГБО использовали, ни содержание теофиллинчувствительных, ни содержание теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов после лечения достоверно не изменилось.

Указанное различие между группами нашло отражение в изменении индекса соотношения теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов. Так в группе I (ПХТ) этот индекс снизился с 4,0 до 2,67, тогда как во II группе (ПХТ + ГБО) от недостоверно (р > 0,05) вырос с 3,07 до 3,46. Такие изменения позволяют косвенно судить о выраженном снижении хелперной активности на фоне практически неизменной супрессорной в контрольной группе и отсутствии достоверных изменений как хелперной, так и супрессорной активностей в группе с ГБО.

III. Анализ отдаленных результатов лечения (3 и 5-летняя выживаемость больных раком молочной железы II и III стадий, получивших полихимиотерапию в сочетании с ГБО и без нее).

Количество больных с местнораспространенными Формами ракл молочной железы Ti-з Ni-г в обеих группах практически одинаково:

в I-ofi группе (ПХТ) - 47 человек (73,3%), во II-ой (I1XT + ГБО) -"2 человека (73,4%). Различие недостоверно (р > 0,05). Соотношение количества больных без поражения регионарных лимфатических узлов (То-з N0) аналогично в обеих группах; в 1-ой (ПХТ) - 18 человек (27,7%), во П-ой (ПХТ + ГБО) - 8 человек (26,6%). Различие недостоверно (р > 0,05). Таким образом, сравниваемые группы однородны.

Среди больных, получивших ПХТ без ГБО, показатели 3 и 5-летней выживаемости составили соответственно 0,77 ± 0,057 и 0,75 ± 0,11. При сочетании ПХТ с ГБО показатели 3 и 5-летней выживаемости были: 0,81 ± 0,078 и 0,62 ± 0,14, соответственно (табл.9).

Таблица 91

3 и 5-летняя выживаемость у больных раком молочной железы II-III стадий, получивших полихимиотерапию в сочетании с ГБО и без нее

Показатель скорректированной выживаемости Вид лечения

ПХТ ПХТ + ГБО

3-летняя 5-летняя 0,77 + 0,057 0,75 ± 0,011 0,81 ± 0,078 р > 0,05 0,62 ± 0,14 р > 0,05

При сравнении выживаемости больных с учетом прогноза в соответствии с классификацией патогенетических форм рака молочной железы В.Ф.Семиглазова (1979) получены следующие результаты:

У больных с неблагоприятным прогнозом в контрольной группе

показатели 3 и 5-летней выживаемости составили 0,75 ± 0,068 и 0,55 ± 0,10. При использовании - ГБО 0,72 ± 0,085 и 0,45 ± 0,16 соответственно. Достоверной разницы между группами нет (р > 0,05). Больные с благоприятным прогнозом, получившие ПХТ с. ГБО, имели достоверно более высокие показатели 3 и 5-летней выживаемости, чем в контрольной группе. Но эти цифры вызывают сомнения из-за малого числа наблюдений и здесь не приводятся.

Таким образом, лечение больных раком молочной железы II-III стадий полихимиотерапией (CMF, TMF) на фоне ГБО не сопровождалось усилением токсичности в отношении неточного состава периферической крови и активности Т-клеточной системы иммунитета. При этом наблюдалось достоверное снижение частоты токсической лейкопении, тенденция к уменьшению ее выраженности, ускорение на неделю выхода из токсической лейкопении, стабилизация на исходном уровне содержания гранулоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов. Сочетание И'ГХ с ГБО не сопровождалось токсической лимфоцитопенией. При исходной лимфоцитопении отмечалась тенденция к подъему содержания лимфоцитов. ПХТ на фоне ГБО не углубляла степень снижения розеткообразо-вания Т-клетками по сравнению с "чистой" ПХТ. Содержание теофил-линрезистентных Т-лимфоцитов (преимущественно хелперная активность) в отличие от контрольной группы стабилизировалась на исходном уровне. ГБО достоверно снижала частоту гипертермии после введения цитостатиков, не влияя, правда, на число случаев диспепсического синдрома. На отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы II-III стадий (3 и 5-летняя выживаемость), подвергавшихся комплексному лечению, применение ПХТ на (Jone ГБО существенного влияния не оказывало.

выводы

1.Применение гипербарической оксигенации в сочетании с полихимиотерапией (CMF и TMF) снижает на 151 (р < 0,05) частоту токсической лейкопении и сокращает в среднем на 7,0 + ? дней время выхода из нее по сравнению с больными, получившими только полихимиотерапию.

2. Сочетание полихимиотерапии с гипербарической оксигенацией приводит к стабилизации в периферической крови содержания грану-лоцитарных элементов на исходном нормальном уровне, а также к транзиторному подъему количества моноцитов к 22-му дню от начала курса полихимиотерапии на 15% (р < 0,05).

3. Токсическая лимфоцитопения, отмечаемая у 60% пациенток,, страдающих раком молочной железы, получивших полихимиотерапию, не наблюдалась при сочетанном применении гипербарической оксигенации и полихимиотерапии.

<1. Воздействие полихимиотерапии на фоне гипербарической оксигенации не оказывает влияния на основные субпопуляции Т-лимфоцитов, в то время как в результате применения только полихимиотерапии наблюдается достоверное снижение содержания теофиллинчув-ствительных Т-лимфоцитов в 1,5 раза (р < 0,05) при неизменном уровне теофиллинрезистентных клеток.

5. Сочетание полихимиотерапии и гипербарической оксигенации снижает на 24% (р < 0,05) число случаев гипертермии и не оказывает достоверного влияния на частоту диспепсических расстройств.

6. Применение полихимиотерапии на фоне гипербарической оксигенации не оказывает значимого влияния на показатели 3-х и 5-летней выживаемости больных раком молочной железы II-III стадий, по-

лучивших комплексное лечение.

7. В свете решения поставленных задач настоящего исследования установлено, что гипербаричес1сая оксигенация достоверно снижает токсическое воздействие полихимиотерапии (CMF и TMF) у больных раком молочной железы II-III стадий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ГБО может быть рекомендована в гачестве дополнительного метода, улучшающего переносимость ПХТ (CMF и TMF) вследствие изменения выраженности ряда ее токсических эффектов. Это потенциально позволяет избежать нарушений режима введения цитостатиков (прорывание курса, удлинение интервалов между курсами), а значит, усилить эффективность лечения.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ГБО терапия послеоперационных осложнений у онкологических больных //Материалы Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. Москва - 1994.- С.65 (соавт.А.И.Евтюхин, II.И. Шульга)

2. Применение гипербарической оксигенации в сочетании с полихимиотерапией в комплексном лечении рака молочной желе-зы//Тез.докл. X Всероссийского пленума правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов. Нижний-Новгород.-1995,- С.157-158 (соавт. А.И.Евтюхин, Н.И.Шульга)

3. Динамика показателей периферической крови у больных раком молочной железы при комплексном лечении в сочетании с гипербарической оксигенацией (ГБО)// Там же,- С.347 (соавт.А.И.Евтюхин)

4. Влияние гипербарической оксигенации (ГБО) на некоторые токсические эффекты полихимиотерапии (ПХТ) // Юбилейный сборник научных работ онкологического диспансера Санкт-Петербурга. СПб.-С.273 (соавт. А.И.Евтюхин, В.Ф.Семиглазов)

5. Некоторые показатели иммунитета у больных раком молочной железы, получивших химиотерапию в сочетании с гипербарической оксигенацией// Актуальные вопросы онкологии. Материалы международного симпозиума) СПб.- 1996.- С.242-244. (совт.А.И.Евтюхин, Р.. Ф. Семиглазов).