Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Заместительная терапия левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

Сыч Юлия Петровна

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЛЕВОТИРОКСИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

доктор медицинских наук, член-корр. РАЕН, профессор Сыркин Абрам Львович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. И. П. Павлова

Защита состоится « » 2005 года в 14 часов на заседании

Специализированного совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН Автореферат разослан « » 2005 года

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук:

Т.В.Семичева

«20*3 3» 5-0

1. Общая характеристика работы 1.1 Актуальность

Субклинический гипотиреоз (СГ) является самым распространенным нарушением функции щитовидной железы, и проявляется изолированным повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при сохранении нормального уровня свободного тироксина (Л"4) в крови. Под явным (манифестным) первичным гипотиреозом подразумевается повышение уровня ТТГ в сочетании со сниженным уровнем П"4. По данным популяционных исследований СГ наиболее распространен среди людей старшей возрастной группы (до 17%), в которой также часто встречаются различные сердечно-сосудистые заболевания, в частности, ИБС.

Целесообразность назначения заместительной терапии тироксином при субклиническом гипотиреозе в последние 10 лет показали многие исследования, так как она, прежде всего, приводит к нормализации атерогенных изменений липидного спектра и способствует профилактике атеросклероза. Пожалуй, единственная группа пациентов, в отношении которой эта терапия обсуждается как проблематичная, являются пациенты пожилого возраста с сопутствующей ИБС. В прошлом существовало мнение о том, что гипотиреоз выполняет своеобразную «защитную» функцию миокарда в условиях гипоксии за счет снижения потребности в кислороде, а терапия левотироксином (1_-Т4) может сопровождаться усугублением частоты и тяжести ангинальных приступов В противоположность этому, по данным ряда исследований адекватная заместительная терапия 1.-Т4 у пациентов с первичным гипотиреозом, перенесших аортокоронарное шунтирование, способствует снижению частоты рестенозов.

йог» ¡»УЛ^ИМЫШ Ш„" чои* 1

1.2. Цель и задачи

Целью работы явилось изучение целесообразности и безопасности заместительной терапии 1.-Т4 у пациентов с субклиническим гипотиреозом и сопутствующей ишемической болезнью сердца Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить естественное течение СГ и выявить факторы, определяющие его прогрессирование до манифестного.

2. Оценить характер изменений липидного спектра крови у пациентов с СГ и ИБС и его динамику на фоне заместительной терапии Ь Т4.

3. Оценить функцию миокарда у пациентов с СГ и сопутствующей ИБС и ее динамику на фоне заместительной терапии 1.-Т4.

4. Выделить группу пациентов с СГ и ИБС, у которых заместительная терапия 1.-Т4 наиболее целесообразна.

5. Оценить безопасность заместительной терапии ЬТ4 у пациентов с СГ и ИБС.

1.3 Научная новизна

1. Охарактеризованы наиболее значимые факторы риска перехо-

да СГ в манифестный гипотиреоз.

2. Впервые в рандомизированном исследовании охарактеризова-

но влияние заместительной терапии 1.-Т4 на параметры липидного спектра и функцию миокарда у пациентов с сочетанием СГ и ИБС.

3. Впервые показано, что заместительная терапия 1.-Т4 сущест-

венно не влияет на характер метаболических нарушений у пациентов с СГ при длительно существующей ИБС. 4 Продемонстрировано негативное влияние сохраняющегося СГ на диастолическую функцию миокарда у пациентов с СГ и ИБС.

5. Охарактеризован риск развития осложнений заместительной терапии 1.-Т4 у пациентов с нарушениями ритма сердца и СГ.

1.4 Практическая значимость

1. С учетом факторов риска перехода СГ в манифестный гипоти-

реоз предложен алгоритм наблюдения за пациентами с СГ.

2. Выделена группа пациентов с СГ и ИБС, для которых заместительная терапия 1.-Т4 наиболее целесообразна и безопасна.

3. Обоснована необходимость проведения суточного монитори-

рования ЭКГ перед назначением 1.-Т4 пациентам с СГ и ИБС, которое позволяет оценить безопасность проведения этой терапии.

1.5. Апробация работы и публикации

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова 9.12.2004. Материалы диссертации представлены на Европейском Тиреодологическом Конгрессе «Заболевания щитовидной железы и сердца» (Берлин, 2004). По теме диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, реферируемых ВАК Минобразования РФ.

1.6. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 112 страницах, состоит из 8 глав, содержит 23 таблицы и 14 рисунков. Список литературы содержит 131 источник.

2. Материалы и методы

В соответствии с поставленными задачами, в структуре исследования выделены 2 части, согласно которым в них были включены следующие материалы и группы пациентов (табл. 1).

Таблица 1. Общий объем и структура проведенных исследований

Фрагмент работы Вид исследования п

Естественное течение субклинического гипотиреоза Ретроспективное 87

Заместительная терапия L-T4 у пациентов с СГ и ИБС Открытое рандомизированное, проспективное 33

2.1. Лабораторные методы (табл. 2)

2.2. Инструментальные методы

1) Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате «Sequoia С 256» (Acusón, США).с помощью трансторакального датчика с частотой 2,5-4,0 МГц. Диастолическую функцию левого желудочка сердца исследовали в режиме импульсной допплер-эхокардиографии.

2) Суточное мониторирование и анализ ЭКГ проводились с помощью двухканального регистратора ЭКГ по Холтеру SCHILLER МТ-100 и системы управления данными МТ-200

Таблица 2. Лабораторные методы исследования

Показатель Норма Метод определения

Тиреотролный гормон (ТТГ) 0,4-4 мЕд/л Иммунохемилюми-нисцентный (Immulite, DPC, США)

Свободный тироксин (fT4) 11,5- 23,2 пмоль/л

Свободный трийодти-ронин (fT3) 3,5 - 6,5 пмоль/л

Общий холестерин1 (ОХС) 3,1 - 5,2 ммоль/л «Витал-Диагностик» (СПб, Россия)

Триглицериды1 (ТГ) 0,5 - 2,0 ммоль/л

ЛПВП1 0,9 -1,9 ммоль/л

ЛПОНП1 0,2 -1,0 ммоль/л

ЛПНП 12 1,5 - 3,5 ммоль/л

Аполипопротеин А-1 (Ало А-1) муж.' 1,09 -1,84 мг/дл жен.: 1,06-2,28 мг/дл Иммунонефеломет-рический (Array, Beckman, США)

Аполипопротеин В-1 (Ano В-1) муж.: 0,63 -1,88 г/л жен.: 0,56-1,82 мг/ дл

Липопротеин (а) (ЛП (а)) <30 мг/дл

(Schiller AG, Швейцария).

1Индекс атерогенности (ИА; норма < 4,0 ммоль/л ): ИА = (ОХС - ЛПВП) / ЛПВП. 1 Индекс риска окклюзии (РО, норма < 5,5)" РО = ЛПНП / ЛПОНП 'Индексы риска ИБС: 1) ХС / ЛПВП (норма < 5,5); 2) ЛПНП / ЛПВП (норма < 3,5) 2Уровень ЛПНП вычисляли по формуле. ЛПНП = ОХ - ЛПВП - ТГ/2,2.

2.3. Статистический анализ

Проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык - «Практика», 1998). Использовались критерий Манна-Уитни (показатель T) для сравнения независимых выборок, тест Уилкоксона (показатель W) для сравнения связанных выборок, а также расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Сравнение частоты распространения при-

знаков по группам проводился при помощи точного двустороннего критерия Фишера (Р) при сравнении двух групп, и критерия Круаскала-Уоллиса (Н) или критерия х2 - при сравнении двух и более групп. Для оценки зависимости манифестации гипотиреоза от различных параметров использовался логарифмический регрессионный анализ (квазиньютоновский метод) с расчетом отношения шансов (odds ratio). При анализе естественного течения СГ использовался анализ выживаемости (логранговый критерий) с построением кумулятивных кривых Каплана-Маера. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me -медиана; 25 и 75 - 1-ый и 3-ий квартили). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

3. Результаты исследования

3.1. Естественное течение субклинического гипотиреоза

Одним из аргументов в пользу назначения заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе является его риск перехода в манифестный. С целью оптимизации назначения L-T4 было проведено ретроспективное исследование по оценке факторов перехода субклинического гипотиреоза в манифестный. Выборку составили 87 пациентов (11 мужчин и 76 женщин) с субклиническим гипотиреозом, развившимся в исходе аутоиммунного тиреоидита, наблюдавшиеся в клинике эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова и не получавшие заместительной терапии L-T4. В исследование не включались пациенты, перенесшие оперативные вмешательства на щитовидной железе (ЩЖ), терапию радиоактивным йодом или тиреостатиками.

Пациенты были разделены на три группы: с манифестировавшим явным гипотиреозом (п=29), со спонтанно восстановившимся эутиреоидным состоянием (п=14) и с сохраняющимся СГ (п=44) на момент последнего обследования. При сравнении групп между собой, пациенты с манифестировавшим гипотиреозом исходно при обнаружении СГ имели значимо более высокий

уровня ТТГ (медиана = 8,8 мЕд/л против 5,5 мЕд/л и 6,2 мЕд/л, соответственно; р = 0,001). Также у них значимо чаще обнаруживались антитела к ЩЖ (АТ-ЩЖ) (10/29 уэ 8/58; р = 0,033). По возрасту, длительности СГ и полу группы значимо между собой не различались.

Через 60 месяцев наблюдения (4 года) явный гипотиреоз манифестировал у 50% пациентов с уровнем ТТГ < 8 мЕд/л и у 83% пациентов с уровнем ТТГ > 8 мЕд/л (р = 0,003) (рис. 1). Аналогичная ситуация была обнаружена и в отношении распространенности носительства АТ-ЩЖ. Через 60 месяцев наблюдения (4 года) частота новых случаев явного гипотиреоза среди пациен-

Рис. 1. Кумулятивная частота развития новых случаев явного гипотиреоза среди пациентов с СГ в зависимости от исходного уровня

1.0 0.9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0 40 80 120 160 20 60 100 140 180 Время, мес.

Рис. 2. Кумулятивная частота развития явного гипотиреоза среди пациентов с СГ в зависимости от наличия AT -ЩЖ

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

тов с АТ-ЩЖ составилаВремя'мвс- 82%, а среди пациентов без них 27% (р = 0,00007) (рис. 2).

3.2. Заместительная терапия L-T4 у пациентов с СГиИБС

Для определения потенциальной эффективности, риска и преимуществ заместительной терапии L-T4 у пациентов с СГ различного генеза и ИБС было проведено открытое рандомизированное исследование, в которое вошли 33 пациента (4 мужчины, 29 женщин) с медианой возраста - 61 год [54; 68]. Критериями включения больных были:

- Стабильно повышенный (при двукратном измерении) уровень ТТГ в крови более 4,5 мЕд/л;

- уровень ГГ4 в крови в пределах нормы (11,5 - 23,2 пмоль/л) при повторном измерении;

- клинически диагностированная ИБС (перенесенный инфаркт миокарда или верифицированная стенокардия на-

пряжения).

В исследование не включались больные, имеющие хотя бы один из критериев исключения:

- уровень Л"4 в крови ниже нормальных значений (явный гипотиреоз);

- сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе;

- ИМ давностью менее б месяцев;

- прием амиодарона или проведение рентгенологических исследований с использованием йодсодержащих контрастных веществ в анамнезе;

- недостаточность кровообращения

- наличие онкологических или тяжелых соматических заболеваний;

- наличие печеночной или почечной недостаточности

Все пациенты при помощи открытой (без «ослепления» для исследователя) блоковой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел были разделены на две группы:

1) Основная группа (исходно 19 пациентов) на протяжении 6 месяцев получали 1.-Т4 дозе 25-100 мкг ежедневно (доза подбиралась индивидуально, до необходимой для поддержания уровня ТТГ в пределах нормы).

2) Контрольная группа (исходно 14 пациентов) на протяжении исследования не получали 1.-Т4.

Статистически значимых различий исходных параметров на момент включения в исследование между двумя группами не наблюдалось (табл.3).

Медиана длительности заболевания ИБС составила 5 лет

Таблица 3. Общая характеристика пациентов на момент включения в исследование (Ме [25; 75])

Группа Основная Контрольная Р

п 19 14

Возраст 65 [59; 70] 54 [52,3; 56,8] 0,060

Мужчины, п 3 1 0,633

Женщины, п 16 13 1,000

ТТГ, мЕд/л 7,3 [4,91; 9,2] 8,2 [5,7; 15,1] 0,170

Л"4, пмоль/л 15,3 [13,5; 17,2] 13,2 [12,7; 15,8] 0,230

Этиология гипотиреоза: АИТ (п, %) послеоперационный (п, %) 17 (89,5%) 2 (10,5%) 11 (78,6%) 3(21,4%)

Объем ЩЖ, мл 12,7 [9,4;17,3] 16,4 [9,5; 33,4] 0,053

[2; 13,5] в основной группе и 2 года [1, 4,8] - в контрольной группе. Инфаркты миокарда в анамнезе были у 2 пациентов основной группы (10,5%) и у 1 пациента контрольной группы (7,1%) Различные нарушения ритма сердца (пароксизмальная мерцательная аритмия, желудочковая и наджелудочковая экстрасисто-лия) выявлялись у 52,6% пациентов в основной группе и 28,6% в контрольной группе. Значимых различий распространенности аритмий (х2 = 0,3; р = 0,6) и инфарктов миокарда (х2 = 0,1; р = 0,7), а также по длительности ИБС (Т = 187,5; р = 0,095) исходно между двумя группами не было.

3.2.1. Состояние липидного обмена у пациентов с ИБС и СГ

Исходно у пациентов с СГ определялся умеренно повышен-

ный уровень ОХС- 5,9 [4,7; 6,95] ммоль/л - в основной группе и 6,4 ммоль/л [5,9; 6,9] - в контрольной группе. Также, были повышены уровни ЛПНП, обладающие атерогенными свойствами Исходно их уровень в основной группе составил 3,9 [3,14; 4,9] ммоль/л, а в контрольной - 4,2 ммоль/л [3,9; 4,7]. Остальные показатели липидного спектра у пациентов с СГ и ИБС в среднем не выходили за рамки нормальных значений Различий по показателям липидного спектра между основной и контрольной группой перед началом исследования выявлено не было.

При проведении корреляционного анализа в объединенной выборке пациентов с СГ и ИБС четких корреляционных связей между уровнями ОХС, липопротеидов, ТГ и апобелков и уровнями ТТГ и ГГ4 выявлено не было

3.2.2. Влияние заместительной терапии левотирокси-ном на липидный спектр у пациентов с ИБС и СГ

На протяжении периода наблюдения как при приеме ЬТ4 в

основной группе пациентов, так и в контрольной группе, значимых изменений параметров липидного спектра не произошло.

Несмотря на отсутствие улучшений в обобщенных показателях липидного обмена в основной группе, при индивидуальном анализе у некоторых пациентов (п = 5) выявились положительные изменения уровня ОХС, ЛПНП, ТГ и других показателей на фоне приема 1.-Т4. Эти пациенты условно были выделены в группу «эффективной» терапии. Для выявления особенностей этой группы было проведено сравнение исходных показателей в этой группе с исходными показателями у остальных пациентов (табл. 4).

Как это следует из таблицы 4, пациенты, у которых назначе-

Таблица 4. Сравнение исходных параметров в группе «эффективной заместительной терапии» с основной группой

Параметр Эффективная терапия (п=5) Остальные пациенты (п = 14) Г Р

Возраст, годы 62 [61; 68] 65,0 [59,5, 70,5] 36,5 0,567

ИМТ, кг/м2 26,3 [24,9; 27,2] 27,64 [27,6; 30,1] 23 0,043

ТТГ, мМе/л 5,2 [4,58; 5,8] 7,3 [5,0; 9,15] 28,5 0,074

fT4, пмоль/мл 14 [13,5; 15,3] 14,65 [13,45; 17,00] 27,5 0,141

Длительность ИБС, годы 2 [1; 2] 5 [3; 15,5] 22 0,024

ОХС, ммоль/л 7,1 [6,9; 7,7] 5,58 [4,4; 5,85] 67 0,005

ние терапии L-T4 сопровождалось улучшением показателей ли-пидного спектра, отличались от остальных пациентов, прежде всего, более высоким исходным уровнем ОХС (Т = 67; р = 0,005), а также меньшей длительностью анамнеза ИБС (Т = 22; р = 0,024) и меньшим ИМТ (Т = 23; р = 0,043) (рис. 3).

3.2.3. Функция миокарда у пациентов с ИБС и субклиническим гипотиреозом

Исходно в обобщенной группе пациентов с СГ и ИБС (п = 33) исследовалась зависимость фракции выброса левого желудочка и его диастолической функции от уровней ТТГ и ГГ4 (табл. 5).

При корреляционном анализе была обнаружена умеренная положительная корреляционная связь между уровнем ТТГ и временем изоволемической релаксации миокарда левого желудочка (IVRT) (г =0,55; р = 0,04) (рис. 4) Изоволемическая релаксация

г

•ь

к

н

г

5

Л

и

2

о ш

X &

о

X

л с в I-

5

о л

* 1 ¡1 X

г

к о 5

р* 0,043 _ Б

А - без динамики липидного спектра; Б - положительная динамика липидного спектра

Рис. 3. Исходные характеристики пациентов с СГ и ИСБ, в подгруппах с положительной динамикой липидного спектра (Б) на фоне заместительной терапии 1.-Т4 и без таковой (А) (Ме [25; 75])

миокарда является первой фазой диастолы желудочков, во вре-

13

Таблица 5. Корреляционный анализ (г5) показателей систолической и диастолической функцией сердца и уровней ТТГ и ГГ4 в исходной общей выборке пациентов с СГ и ИБС

Показатель ТТГ, мЕд/л ГГ4, пмоль/л

Фракция выброса, % г = - 0,14, р = 0,60 г= - 0,33, р= 0,23

Е-пик, мс г = -0,27; р = 0,31 г = - 0,33; р = 0,24

А-пик, мс г = - 0,46; р = 0,08 г = - 0,27; р = 0,33

ОТ, мс г = - 0,05; р = 0,85 г= - 0,18; р = 0,52

МЯТ, мс г = 0,55; р = 0,03 г = - 0,3; р = 0,29

Е-пик - максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка А-пик - максимальная скорость наполнения левого предсердия ОТ - время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка МЗТ - время изоволюмической релаксации левого желудочка

мя которой происходит энергоемкое удаление избытка йонов Са2+ через АТФ-зависимые кальциевые каналы, что необходимо для расслабления миофибрилл. Известно, что тиреоидные гормоны влияют на активность аденилатциклазы, клеточный транспорт кальция и модулируют состав изоферментов АТФ-азы в миоцитах сердечной мышцы. Следовательно, можно предположить, что даже при легком дефиците тиреоидных гормонов, проявляющимся изолированным повышением ТТГ, миокарду требуется больше энергии и, соответственно, больше времени для осуществления процесса расслабления.

3.2.4. Влияние заместительной терапии 1.-Т4 на систолическую и диастолическую функции миокарда

У 7 пациентов основной и у 7 пациентов контрольной группы исследовалась динамика систолической и диастолической функции миокарда на фоне заместительной терапии ЬТ4 и при

Рис. 4. Зависимость времени изоволемической релаксации миокарда и ТТГ у пациентов с ИБС и субклиническим гипотиреозом до назначения 1-14 (п = 15), (Ме [25, 75])

191

о

>

112 100

О

г

80

4,43

7,22

10,00

15,30

5,80

9,05

13,90

ТТГ, мЕд/л

ее отсутствии. Значимых различий между параметрами диасто-лической функции и фракции выброса левого желудочка, как в начале периода наблюдения, так и в конце в двух группах выявлено не было. Тем не менее, в контрольной группе за период наблюдения отмечалось статистически значимое увеличение времени замедления раннего диастолического наполнения (ОТ) (р < 0,016), что является одним из признаков прогрессирования диастолической дисфункции (рис. 5).

3.2.5. Нарушения сердечного ритма при СГ и его изменения на фоне заместительной терапии ЬТ4

Исходно между двумя исследуемыми группами пациентов

не было выявлено различий по ЧСС, распространенности аритмий, в частности, желудочковой и наджелудочковой экстрасисто-

Рис. 5. Отрицательная динамика времени замедления раннего диастолического наполнения в группе пациентов с СГ, не получавших 1.-Т4 на протяжении 6 месяцев , (Ме [25; 75])

0} X X

га а

IX

X

а)

I

г

со о

к

г &

т

А - в начале исследования; Б - через 6 месяцев лии, эпизодам наджелудочковой тахикардии и степени депрессии сегмента ЭТ. Желудочковая тахикардия не диагностировалась ни у одного из обследованных пациентов.

Через б месяцев после достижения эутиреоидного состояния на фоне заместительной терапии !_-Т4 у пациентов основной группы не наблюдалось увеличения ЧСС, усугубления нарушений сердечного ритма, учащения эпизодов или усугубления депрессии сегмента ЭТ. У пациентов контрольной группы, также не произошло изменений параметров, определявшихся при монито-рировании ЭКГ по методу Холтера. При сравнении двух групп в конце периода наблюдения различий по ЧСС, частоте аритмий, эпизодов наджелудочковой тахикардии или депрессии сегмента БТ выявлено не было.

Тем не менее, при индивидуальном анализе результатов суточного мониторирования ЭКГ у пяти пациенток основной груп-

Таблица 6. Сравнение группы пациентов с нежелательными эффектами с остальными пациентами основной группы, Ме [25; 75]

Параметр Нежелательные эффекты (п=5) Основная группа (п = 7)

Возраст, годы 71 [68,8; 73,3] 62 [57; 66]*

ТТГ, мМе/л 7,4 [5,5; 11,3] 6,0 [4,7; 7,3]

Св.Т4, пмоль/мл 15,8 [13,9; 17,3] 15,3 [13,4, 16,5]

Длительность ИБС, годы 8,5 [3,5; 14,3] 4 [2; 10]

ЧСС макс., уд/мин 129 [123,8; 158,3] 102 [92,3; 115]

ЧСС мин., уд/мин 47,5 [45,5; 51,8] 49 [45; 54]

ЧСС сред., уд/мин 70,5 [56,8; 73] 69,5 [66,3; 74,5]

НЖЭС исходно, п 64,5 [34,3; 160,8] 4 [0; 12,5]**

ЖЭС исходно, п 8,5 [1; 530,5] 1 [0; 19]

* р = 0,006, ** р = 0,048

пы выявилось увеличение количества желудочковых экстрасистол (ЖЭС), которые считаются прогностически более неблагоприятными по сравнению с наджелудочковыми (НЖЭС) Особо надо отметить тот факт, что у двух пациентов увеличение частоты ЖЭС достигло клинически значимых цифр. У одного пациента основной группы в конце периода наблюдения был зарегистрирован 1 эпизод неустойчивой желудочковой тахикардии

Для того, чтобы выявить возможные противопоказания к назначению заместительной терапии при СГ было проведено сравнение пациентов, у которых развились описанные нежелательные эффекты, с остальными пациентами основной группы (табл. 6).

Пациенты, у которых развились описанные выше нежелательные эффекты заместительной терапии 1-14, во-первых, бы-

ли старше, чем остальные пациенты основной группы. Медиана их возраста составила 71 год [68,8,73,3] по сравнению с 62 годами [57, 66] (р = 0,006). Во-вторых, у них исходно при суточном мониторировании ЭКГ с большей частотой выявлялись НЖЭС (р

Рис. 6. Характеристика подгрупп пациентов с неблагоприятными эффектами 1-Т4 (Б) и без таковых (А) на момент начала исследования (Ме [25;75])

80

78

76

74

2 ' 72

з 70

о

и. 68

н о 66

« 64

а

м 62

О

Ш 60

68

66

64

62

60

Ц 90

о

н 80

о

X 70

о

я

а ь 60

о

ж Л 60

к 2 40

а о 30

*

У 20

о

5 10

ц

0

X

о -10

х у

А - без неблагоприятных эффектов 1_-Т4; Б - группа с неблагоприятными эффектами 1.-Т4

= 0,048) (рис. 6). Хотя у этих пациентов также с большей частотой регистрировались и ЖЭС, расхождения с остальными пациентами основной группы не были статистически значимыми.

Описанные нежелательные явления не потребовали отмены 1-Т4 и были устранены путем изменения кардиотропной терапии. Следовательно, можно предположить, что терапия 1.-Т4 не вызывает новых аритмий, но лишь провоцирует развитие эпизодов уже имеющихся нарушений ритма. У пациентов с ЖЭС на фоне терапии 1.-Т4 может усугубиться градация аритмии. Небольшая продолжительность этого исследования не позволяет оценить, насколько стойкими являются указанные изменения и их отдаленные последствия.

4. Выводы

1. Основными факторами риска прогрессирования субклинического гипотиреоза до манифестированного являются повышенный уровень антитиреоидных антител и относительно высокий исходный уровень ТТГ (> 8 мЕд/л); возраст и пол пациентов существенно не влияют на вероятность манифестации явного гипотиреоза.

2. У пациентов с СГ и ИБС атерогенные изменения липидного спектра крови, в основном, проявляются умеренным повышением уровней ОХС и ЛПНП; заместительная терапия 1-Т4 практически не влияет на показатели липидного спектра крови при наличии у пациентов других факторов риска атеросклероза, таких как избыточная масса тела.

3. Заместительная терапия 1.-Т4 может оказать положительный

эффект на отдельные показатели липидного спектра у пациентов с исходно высоким уровнем ХС (> 7 моль/л), с небольшой длительностью ИБС и без избыточной массы тела.

4 СГ способствует усугублению существующей при ИБС диасто-лической дисфункции миокарда, в частности, увеличению времени замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка.

5. Заместительная терапия 1.-Т4 при сочетании СГ и ИБС безопасна у лиц моложе 70 лет и без предшествующих нарушений ритма сердца; у пациентов с ИБС и нарушениями ритма сердца, в частности желудочковой экстрасистолией, на фоне заместительной терапии 1.-Т4 может усугубиться выраженность аритмии.

5. Практические рекомендации

1. У пациентов с СГ, имеющих уровень ТТГ выше 8 мЕд/л и повышенный уровень АТ-ТПО, в связи с высоким риском развития манифестного гипотиреоза целесообразен контроль уровней ТТГ и ЛГ4 с интервалом около 6-12 месяцев.

2. Заместительная терапия 1.-Т4 при СГ и сопутствующей ИБС наиболее целесообразна у пациентов со значительно повышенными уровнями ОХС (> 7 ммоль/л) и атерогенных фракций липопротеидов, при отсутствии ожирения и при небольшой длительности ИБС.

3. Заместительная терапия 1.-Т4 наименее целесообразна у па-

циентов с СГ и ИБС старше 70 лет и с нарушениями сердечного ритма по типу желудочковой и/или наджелудочковой экс-трасистолии, а также длительно страдающих ИБС, имеющих избыток массы тела.

4. При решении вопроса о целесообразности назначения 1_-Т4 пациентам с СГ и ИБС необходимо проведение суточного мониторирования ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца.

6. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сыч Ю.П , Фадеев В.В , Мельниченко Г.А., Сыркин А.Л., Ройтман А.П. Нарушения липидного обмена при субклиническом гипотиреозе. II Пробемы эндокринологии. - 2004. -№ 3 - с. 48 - 52.

2. Сыч Ю.П., Калашников В Ю., Сыркин А.Л., Мельниченко Г.А. Нарушения сердечно-сосудистой системы при субклиническом гипотиреозе. // Клиническая Медицина. - 2003. -№11 - с. 4 - 9.

3. Сыч Ю.П., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Заместительная терапия левотироксином при субклиническом гипотиреозе и ИБС. // Тезисы Европейского Тиреоидологического Конгресса «Заболевания щитовидной железы и сердце» - Берлин - июнь 2004.

Список сокращений

ОТ Время замедления раннедиастолического наполне-

ния

Я"4 (1ТЗ) Свободный тироксин (трийодтиронин)

Н Критерий Круаскала-Уоллиса

1-74 Левотироксин

Р Точный критерий Фишера

г Коэффициент ранговой корреляции Спирмена

Т Критерий Манна-Уитни

\л/ Критерий Уилкоксона

х2 Критерий «хи-квадрат»

АИТ Аутоиммунный тиреоидит

Апо-А (В) Аполипопротеин А (Аполипопротеин В)

АТ-ЩЖ Антитела к ткани щитовидной железы

ЖЭС Желудочковые экстрасистолы

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМ Инфаркт миокарда

ИМТ Индекс массы тела

ЛП(а) Липопротеин (а)

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПЛ Липопротеидлипаза

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

НЖЭС Наджелудочковые экстрасистолы

ОХС Общий холестерин

сг Субклинический гипотиреоз

Т4 (ТЗ) Тироксин (трийодтиронин)

тг Триглицериды

ттг Тиреотропный гормон

ЩЖ Щитовидная железа

Подписано в печать 25.03.05. Заказ № 57. Тираж 100 экз.

ООО "Фирма Печатный двор" г. Москва Лопухинский пер.,6 Тел.: 269-80-41

PH Б Русский фонд

2005-4 47743

1.1. Актуальность проблемы

Субклинический гипотиреоз (СГ) является самым распространенным нарушением функции щитовидной железы [62], проявляющийся изолированным повышением уровня тиреотропного гормона гипофиза '(ТТГ) при сохранении нормального уровня свободного тироксина (fT4) в крови. Наиболее часто СГ встречается среди лиц пожилого возраста, достигая распространенности более 17 % у женщин старше 75 лет [70]. У пожилых мужчин этот показатель несколько меньше, но все же остается значительным и составляет 15,4 % [23].

Впервые концепция СГ была предложена в 1973 году Evered D. Et al. [50], который классифицировал первичный гипотиреоз на «субклинический», «легкий» и «тяжелый» в зависимости от уровней ТТГ, fT4 и свободного трийодтиронина (fT3). В последствии Spencer С.А. et al. показали, что между уровнями ТТГ и fT4 существует обратная логарифмическая зависимость. То есть, уже минимальное снижение уровня fT4 в крови даже в пределах нормальных значений будет сопровождаться значительным повышением уровня ТТГ [111]. С внедрением в 90-х годах высокочувствительных методов определения ТТГ в широкую клиническую практику возросла выявляемость случаев СГ, что вызвало большой интерес к этой проблеме и стимулировало изучение клинического значения СГ.

В ряде популяционных исследований было показано, что СГ сопровождается атерогенными изменениями липидного спектра крови. По результатам Ротердамского исследования при СГ у пожилых женщин риск развития атеросклероза аорты увеличивается в 1,7 раз, а инфаркта миокарда - в 2,3 раза. Авторы этого исследования сделали вывод о том, что СГ является существенным и независимым фактором риска развития ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) у пожилых женщин [61]. Однако следует отметить, что по дизайну это исследование относится к одномоментным, а не проспективным, в силу чего данный вывод требует подтверждения многолетним наблюдением пациентов.

Помимо этого, в ряде исследований было продемонстрировано потенциальное негативное влияние СГ на функцию миокарда. У пациентов с СГ и без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний часто выявляются признаки диастолической дисфункции миокарда, которые нивелируются при адекватном восполнении дефицита тиреоидных гормонов [127].

Поскольку при СГ уровень fT4 сохраняется в пределах нормальных значений, возникает закономерный вопрос о целесообразности заместительной терапии левотироксином (L-T4). За последние 10 лет многие исследования показали, что заместительная терапия при СГ сопровождается некоторыми положительными метаболическими изменениями [16,44]. Тем не менее, существенного улучшения качества жизни пациентов с СГ на фоне терапии L-T4 пока выявлено не было [67].

Таким образом, можно считать, что абсолютные преимущества заместительной терапии СГ пока не доказаны. Кроме этого, ее проведение наиболее проблематично у основной массы пациентов, которыми являются пожилые люди, часто с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Как уже было сказано, заболеваемость СГ существенно выше среди лиц старше 60 лет. На этот же возрастной период приходится и прирост сердечно-сосудистой заболеваемости, в частности, ИБС. По данным Фра-мингемского исследования число новых случаев ИБС у пожилых женщин с 40 раз больше, чем у молодых; то же различие между пожилыми и молодыми мужчинами является шестикратным [109]. У таких пациентов назначение L-T4 может потенциально привести к декомпенсации основного заI болевания сердца, при неизвестной ожидаемой пользе от такой терапии. Этой проблеме и посвящено настоящее исследование.

6. Выводы (

На основании результатов проведенных исследований были сделаны следующие выводы:

1. Основными факторами риска перехода субклинического гипотиреоза в манифестированный являются повышенный уровень антитиреоид-ных антител и относительно высокий исходный уровень ТТГ (> 8 мЕд/л); возраст и пол пациентов существенно не влияют на вероятность манифестации явного гипотиреоза.

2. У пациентов с СГ и ИБС атерогенные изменения липидного спектра крови, в основном, проявляются умеренным повышение^ уровней ОХС и ЛПНП; заместительная терапия L-T4 практически не влияет на показатели липидного спектра крови при наличии у пациентов других факторов риска атеросклероза, таких как избыточная масса тела.

3. Заместительная терапия L-T4 может оказать положительный эффект на отдельные показатели липидного спектра у пациентов с исходно высокими уровнями ХС (ОХС > 7 моль/л) и других липопротеидов, с небольшой длительностью ИБС и без избыточной массы тела.

4. СГ способствует усугублению существующей при ИБС диастоличе-ской дисфункции миокарда, в частности, увеличению времени замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка.

5. Заместительная терапия L-T4 при сочетании СГ и ИБС безопасна у лиц моложе 70 лет и без предшествующих нарушений ритма сердца; у пациентов с ИБС и нарушениями ритма сердца, в частности желудочковой экстрасистолией, на фоне заместительной терапии L-T4 может усугубиться выраженность аритмии.

7. Практические рекомендации 1

1. У пациентов с СГ, имеющих уровень ТТГ выше 8 мЕд/л и повышенный уровень АТ-ТПО, в связи с высоким риском развития манифестного гипотиреоза целесообразен контроль уровней ТТГ и fT4 с интервалом около 6-12 месяцев.

2. Заместительная терапия L-T4 при СГ и сопутствующей ИБС наиболее целесообразна у пациентов со значительно повышенными уровнями ОХС (> 7 ммоль/л) и атерогенных фракций липопротеинов, при отсутствии ожирения и при небольшой длительности ИБС.

3. Заместительная терапия L-T4 наименее целесообразна у пациентов с СГ и ИБС старше 70 лет и с нарушениями сердечного ритма по типу желудочковой и/или наджелудочковой экстрасистолии, а также длительно страдающих ИБС и имеющих избыток массы тела.

4. При решении вопроса о целесообразности назначения L-T4 пациентам с СГ и ИБС необходимо проведение суточного мониторирова-ния ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. I