Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Закономерности изменений нейроиммунных, биохимических и нейрофизиологических показателей у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта при применении церебролизина

003455895

На правах рукописи

щ

Тарасова Ольга Александровна

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ НЕЙРО ИММУ НИ ЫХ, БИОХИМИЧЕСКИХ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ С ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ИНТЕЛЛЕКТА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 5 ПЕН 2008

Чита - 2008

003455895

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Говорин Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Бишарова Галина Ивановна

доктор медицинских наук

Богомолова Ирина Кимовна

Ведущая организация: ГУ НИИ психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, г. Томск.

Защита диссертации состоится "7<7 " декабря 2008 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава" (672090, г. Чита, ул. Горького, 39 а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава".

Автореферат разослан

ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

О.В. Кузьмина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы внимание исследователей все чаще уделяется проблеме влияния неблагоприятных экологических факторов на здоровье населения (Вельтищев O.E., 1996; Гичев Ю.П., 2002; Семке В.Я. с соавт. 1996, 2003). При этом наиболее чувствительными и уязвимыми к воздействию экопатогенных факторов являются дети раннего возраста, когда продолжается созревание важных морфофункцнональных структур головного мозга, закладываются основы психической деятельности (Протасов В.Ф., 2000; Сухотина Н.К., 2001, 2002).

Серьезную медицинскую проблему представляет собой состояние нервно-психического здоровья детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах. В Забайкалье одной из зон экологического неблагополучия является город Балей, что обусловлено как антропогенным загрязнением, так и географическими и геохимическими особенностями региона. Результаты комплексных исследований по оценке геолого-экологического состояния Балейского полигона показали, что большая часть территории отнесена к зоне с чрезвычайной и критической экологической ситуацией (Отчет о геолого-экологическом состоянии окружающей природной среды и медико-биологических проблемах на территории Балейского экологического полигона, 2005).

Сотрудниками кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ЧГМА при проведении сплошного исследования в экологически неблагополучном регионе Забайкалья (город Балей) выявлено, что около 70% детей имеют психические расстройства, в структуре которых от 34,09% до 45,43% составляют интеллектуальные нарушения, в основе которых лежит резнду-ально-органическая и нейроиммунноэндокрннная недостаточность (Говорин Н.В. с соавт., 2003). В последние годы изучение психонейроиммун-ных аспектов психической патологии, в том числе в детском возрасте, является основным направлением фундаментальной иммуннологии психической деятельности (Семке В.Я., Ветлугина Т.П., 2003). Нейрофизиологическими исследованиями у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия, установлены патологические изменения преимущественно влобно-височных, теменно-затылочных зонах коры и диэнцефальных структурах головного мозга, что может косвенно указывать на возможные нарушения ией-ромедиаторных систем (Элизбарян Е.Г., 2004). Лимбическим образованиям головного мозга принадлежит интегрирующая роль во взаимодействии вегетативной, иммунной и эндокринной систем регуляции психических функций (Ветлугина Т.П, 2003). В этой связи является важным получение данных об особенностях функционирования катехоламинергической и серотонинергичес-

кой нейромедиаторных систем с учетом нарушений нейроиммунноэндокрин-ных и нейрофизиологических характеристик. Изучение закономерностей нейромедиаторных, нейроиммунных и нейрофизиологических изменений у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта на фоне применения современных нейротрофических средств, в частности монотерапии це-ребролизином, позволит, с одной стороны - установить неизвестные ранее звенья патогенеза экологически обусловленных нарушений интеллекта, с другой - объективизировать имеющиеся данные.

Цель исследования - установить закономерности нейромедиаторных, нейроиммунных и нейрофизиологических изменений у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта в условиях терапевтической динамики при применении церебролизина.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности функционирования катехоламинергической и серотонинергической нейромедиаторных систем у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития.

2. Изучить закономерности изменений показателей системы "Перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита", нейроиммунных параметров и показателей тиреоидного статуса у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития.

3. Исследовать нейрофизиологические и клинико-динамические характеристики у детей с указанной патологией.

4. Изучить взаимоотношения между нейроиммунными, эндокринными, ней-ромедиаторными системами и клинико-психопатологическими показателями у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития.

5. Определить влияние монотерапии церебролизином на нейромедиаторные, нейроиммунные и нейрофизиологические механизмы экологически обусловленных задержек интеллектуального развития.

Научная новизна исследования. Впервые установлены особенности нарушений состояния нейромедиаторных систем у детей с задержками психического развития, проживающих в экологически неблагополучном регионе, которые представлены преимущественно нарушениями норадренергичес-кой и дофаминергической нейромедиации и подтверждаются снижением уровня экскреции с мочой ванилилминдальной, дигидроксиминдальной и дигид-роксифенилуксусной кислот. Впервые установлены закономерности изменений нейроиммунных, биохимических, нейрофизиологических показателей при применении церебролизина у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития, в том числе показано, что церебролизин

улучшает показатели системы "ПОЛ-АОЗ", что проявляется уменьшением уровня диеновых коньюгатов, кетодиенов, сопряженных триенов и малонового диальдегида, а также увеличением показателей антиокислительной активности. Установлена способность церебролизина улучшать нейроиммунные (увеличение содержания нейротрофического фактора и концентрации и ^М, снижение уровня аутоантител к миелин-ассоциированному глобулину и нейронспецифической енолазы) и нейромедиаторные показатели (увеличение концентрации ванилилминдальной, дигидроксифенилуксусной кислот), а также нейрофизиологические параметры (уменьшение медленноволновой дельта- и тета-активиости, увеличение бета-2 активности), показатели тиреоидно-го статуса (повышение уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина). Выявлено, что закономерности изменений указанных регуляторных систем при применении церебролизина приводят к улучшению клинических параметров, которые заключаются в восстановлении когнитивных функций и устранении специфических психомоторных нарушений.

Теоретическая и практическая значимость работы. Впервые полученные результаты раскрывают особенности нейромедиаторных нарушений у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия, а также возможность их коррекции, что позволило расширить представления о патогенетических механизмах экологически обусловленных ЗПР, в частности об особенностях функционирования нейромедиаторных систем. Впервые обосновано применение церебролизина у детей с экологически обусловленными ЗПР, который способствует также устранению нейроиммунноэндокрннных и нейрофизиологических нарушений, закономерности изменений этих параметров сопровождаются устранением психических нарушений и позволяют патогенетически обосновать применение церебролизина у детей с данной патологией.

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия". Результаты работы внедрены в лечебную практику специализированного детского реабилитационного отделения в городе Балее при центральной районной больнице. По результатам исследования подготовлены методические рекомендации с грифом Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Положения, выносимые на защиту: 1. У детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития имеют место нарушения метаболизма катехоламинов (норадре-налина, дофамина), представленные снижением уровня ванилилминдальной

(VM А), дигидроксиминдальной (DOMA) и дигидроксифенилуксусной кислот (DOPAC).

2. Закономерности изменений патогенетически значимых показателей у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта при применении церебролизина проявляются нормализацией показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (снижением начальных и промежуточных продуктов ПОЛ, увеличением АОА); нейроиммунных показателей (увеличением содержания нейротрофического фактора, снижением уровня аутоантител к миелин-ассоциированному глобулину и нейронспеци-фической енолазы,увеличением концентрации lgA и IgM); показателей ти-реоидного статуса (повышением уровня тиреотропного гормона и тироксина), а также устранением нейромедиаторных нарушений, что подтверждается нормализацией уровня экскреции ванилилминдальной, дигидроксифенилуксусной кислот в моче.

3. Положительные изменения нейроиммунноэндокринных и нейромедиаторных показателей при применении церебролизина сопровождаются улучшением нейрофизиологических характеристик биоэлектрической активности головного мозга (уменьшением медленно-волновой дельта и тета активности, увеличением а-1, снижением а-3, увеличением бета-2 активности), когнитивных функций и специфических проявлений экологически обусловленных задержек психического развития - психомоторных реакций.

4. Взаимосвязи, установленные между нейроиммунноэндокринными, нейро-медиаторными и клинико-психопатологическими показателями, свидетельствуют о том, что нейроиммунноэдокринные и нейромедиаторные нарушения лежат в основе когнитивных и психомоторных нарушений у детей с задержками психического развития, проживающих в условиях экологического неблагополучия.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования доложены на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии Читинской государственной медицинской академии "Состояние психического здоровья населения Восточной Сибири" (Чита, 2007); Дальневосточном конгрессе "Человек и лекарство" (Владивосток, 2007); Второй Всероссийской конференции с международным участием "Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии" (Томск, 2008); Областной научно - практической конференции врачей психиатров, наркологов и психотерапевтов (Чита, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины" (Чита, 2008); 14 Конг-

рессе педиатров (Москва, 2008 год).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, определенных Министерством образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и 4 приложений; иллюстрирована 13 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 233 источника, из них 171 отечественных и 62 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных групп. За период с 2006 по 2008 г. экспедиционным методом было проведено выборочное клинико-психопато-логическое и параклиническое исследование. Обследован 121 ребенок в возрасте от 4 до 6 лет. Основную группу и группу сравнения составили 76 детей с органическими ЗПР, проживающие в экологически неблагополучном районе Забайкальского края (г. Балей). Основная группа включала 46 человек -дети, получавшие монотерапию церебролизином в дозе 0,1 мг на I кг веса, в течение 42 дней - 3 курса по 14 дней, с двумя недельными перерывами. Группу сравнения составили 30 детей, не получавших лекарственных препаратов. С детьми основной группы и группы сравнения проводились коррекционные занятия с логопедом, психологом, дефектологом. Группу контроля составили 45 психически и соматически здоровых детей соответствующего возраста, проживающие в г. Чите. Обследование детей проводилось до проведения терапии церебролизином, а затем через 56 дней с момента начала терапии.

Лабораторные методы исследования

1. Определение метаболитов катехоламинов и серотоиина в моче. Исследование уровня метаболитов катехоламинов и серотонина в суточной моче проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с твердофазной экстракцией и УФ-детекцией. Проводился анализ следующих метаболитов катехоламинов и серотонина: VMA- ванилилминдальной кислоты, HVA- гомованилиновой кислоты, DOMA-дигидроксиминдальной кислоты, DOPA С- дигидроксифенилуксусной кислоты, Н1АА- гидроксииндолуксус-ной кислоты (A.A. Дутов, 2006).

2. Определение продуктов перекисного окисления липидов и оценка состояния системы антиоксидантной защиты организма. Начальные продукты свободнорадикального окисления (диеновые коньюгаты, кетодие-ны и сопряженнные триены) определяли по методу И.А. Волчегорского (1989). Определение промежуточных интермедиатов свободнорадикального окисления липидов (малонового диальдегида) проводилось с применением теста с

тиобарбитуровой кислотой в модификаци Л.И. Андреевой ( 1998). Суммарная антиокислительная активность сыворотки крови определялась по М.Ш. Про-мыслову с соавт. (1990).

3. Оценка тиреоидного статуса. Определение сывороточной концентрации трийодтиронина, тироксина, тиреотропного гормона проводили методом твердофазного ИФА.

4. Оценка иммунного статуса. Определение концентрации иммуноглобулинов классов A, M, G в сыворотке крови проводили методом твердофазного ИФА.

5. Определение параметров нейродеструкции-нейрорепарации.

Концентрацию в сыворотке крови фермента нейронспецифической енолазы, аутоантител к миелин-ассоциированному гликопротеину и мозгового нейро-трофического фактора определяли при помощи твердофазного ИФА.

6. Нейрофизиологическое исследование. ЭЭГ регистрировали с помощью микропроцессорного электроэнцефалографа "BRAINSYS" (фирмы "Статокин", Россия) с полосой пропускания до 35 ГЦ, и постоянной времени 0,1 сек. Электроэнцефалографические исследования проводились с использованием 16 электродов мостикового типа, расположенных по стандартной международной схеме 10-20 (Jasper., 1958), в качестве референтных использовались объединенные ушные электроды. Регистрация проводилась на жесткий диск с частотой дискретизации 200 Гц для дальнейшей компьютерной обработки, которая проводилась с использованием системы анализа и топографического картирования, разработанной А.А. Митрофановым (2005). Визуальный анализ данных ЭЭГ проводился по систематике Е.А. Жирмурской (1988, 1996) в адаптированной для детского возраста форме (Горбачевская H.JI., 2000).

Клинико-психопатологическое обследование

Проводилось психиатрическое обследование детей со сбором анамнестических сведений, а также анализ медицинской документации. Для оценки психического состояния детей проводилось экспериментально-психологическое тестирование с помощью: комплекта "Исследование особенностей развития познавательной сферы детей дошкольного и младшего школьного возрастов" под редакцией Семаго Н.Я., Семаго М.М. (2005); схемы нейропсихо-логического обследования детей, разработанной на основе уже существующих методик (Скворцов И.А. с соавт., 2000; Семенович А.В., 2002). Оценка психоэмоционального состояния проводилась с помощью теста М. Люшера, определения уровня тревожности по тесту разработанному Р. Тэммл, М. Дор-ки и В. Амен, рисуночных тестов.

Статистическая обработка полученных данных. Проводилась с помощью пакета анализа Microsoft Excel и прикладных статистических программ 8

"STAT1STICA6.0.". При сравнении групп использовали t- критерий Стьюдента. Результаты представлены как М+ш, различия считали значимыми при р<0,05. Для анализа взаимосвязей параметров использовали метод ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе проведено изучение нейроиммунных, биохимических и нейрофизиологических показателей у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта, а затем были определены закономерности изменений нарушенных показателей регуляторных систем в процессе монотерапии церебролизином, что позволило объективизировать механизмы патогенеза экологически обусловленных ЗПР и изучить эффективность церебролизина при указанной патологии.

По средним значениям концентрация метаболитов катехоламинов до лечения церебролизином у детей с экологически обусловленными ЗПР была ниже, чем в контроле. У всех детей из основной группы показатели DOMA, VMA, DOPAC были ниже контрольных. Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей с ЗПР, проживающих в условиях экопатогенного воздействия, имеются нейромедиаторные нарушения, преимущественно в норад-ренергической и дофаминергической системах, представленные низким уровнем дигидроксиминдальной, ванилилминдальной, дигидроксифенилуксусной кислот (табл. 1).

Таблица 1

Концентрация метаболитов катехоламинов в моче у детей с ЗПР в процессе терапии церебролизином (М±т)

Метаболиты Контроль (п=10) Основная группа

до лечения (п=22) после лечения (п=18)

DOMA (мг/сут) 3,38±0,69 0,32±0,07 (Р*> 0,86i0,28 (р***)

VMA (мг/сут) 2,44±0,32 1,56±0,15 (р**) 2,13±0,16 (Р,**>

DOPAC (мг/суг) 10,52±1,86 4,46±0,92 (р***) 9,9±1,72 (р,**)

Н1АА (мг/сут) 7,13±2,14 5,03±1,06 3,31±0,36

HVA (мг/суг) 2,49±0,32 2,86±0,50 2,42±0,20

Примечание: р - уровень значимости достоверных отличий от контрольных данных, р(- уровень значимости достоверных отличий показателей до и после лечения; *- р<0,001; **-р<0,02; *** -р<0,01

На следующем этапе исследования была изучена динамика изменений нейромедиаторных показателей при монотерапии церебролизином. После лечения церебролизином показатели изменились: увеличились показатели VM А и DOPAC, в сравнении с группой до лечения. В сравнении же с группой контроля показатели VMA и DOPAC стали близкими к норме, что указывает на нормализацию функций норадренершческой и дофаминергической нейромедиаторных систем. Показатели DOMA, по сравнению с данными до лечения, увеличились, но оставались ниже контрольных, также оставались низкими значения HIA A, HV А. Статистически значимых изменений в показателях HIAA и НVА не выявлено (табл. 1).

Устранение нейромедиаторных нарушений у детей основной группы сопровождалось улучшением когнитивных функций. Возможно, с улучшением дофаминергической нейромедиации связаны положительные изменения и в психомоторный сфере.

При изучении эмоционального состояния детей по данным теста Люше-ра, теста ТДА и рисуночных тестов аффективных нарушений, достигающих уровня клинической значимости, не было обнаружено. После терапии церебролизином отмечено снижение уровня тревожности у детей основной группы, вероятно, за счет влияния церебролизина на структурно-функциональные образования головного мозга, отвечающие за эмоциональное состояние.

С помощью корреляционного анализа установлены взаимосвязи между показателями катехоламинергической и сертонинергической нейромедиатор-ными системами. Выявлена прямая связь между показателями VMA с DOMA (r=0,55; р<0,01), DOPAC (r=0,44; р<0,05), HIAA (r=0,51; р<0,02), HVA (г=0,80,р<0,001). Установлена связь между показателями Н1АА с одной стороны, и DOMA (r=0,46; р<0,05), VMA (r=0,51; р<0,02), HVA (г=0,76; р<0,001),- с другой.

При анализе показателей метаболитов катехоламинов у детей группы сравнения статистически значимых изменений показателей в динамике не выявлено. До и после проведения коррекционных мероприятий показатели DOMA (0,34±0,12 и 0,35±0,09 соответственно, р<0,001), VMA (1,66±0,20 и 1,61±0,19, р<0,001), DOPAC (4,77± 1,37 и 4,57±1,28, р<0,001) оставались ниже контрольных.

Результаты биохимических исследований показали, что у детей с экологически обусловленными ЗПР, значительно повышена интенсивность процессов ПОЛ и снижены параметры АОЗ. У всех детей основной группы при исследовании перекисного статуса (ДК, КД, СТ, МДА; р<0,001) обнаружено, что показатели интенсификации перекисного окисления липидов выше контрольных значений (рис. 1).

0 Чт.иариш Г| 0»*1м1 грг» Я Оло|и1 (у

□ Групп ср*пш.№ л.чмл □ Гргии» —---------

Примечание: *- достоверные отличия от контрольных данных, **- достоверные отличия показателей до и после лечения

Рис. 1. Показатели перекисного статуса обследованных детей контрольной, основной и группы сравнения

При этом уровень малоновош диальдегида был также выше контрольных значений и составил 2,48±0,11 мкмольУмг лилидов, р<0,001. Значительно были снижены по сравнению с контрольными показатели суммарной антиокислительной активности {рис.2). С помощью корреляционного анализа установлены взаимосвязи между показателями антиокислигелыюй защиты и неЙроим-мунными параметрами: между АОА и 1^0 {г=-0,65. р<0.05); АОА и НСЕ (г=-0,63, р<0,01), что, вероятно, подтверждает патогенетическую связь состояния иммунной системы, антиоксидантной защиты с действием повреждающих факторов, в том числе приводящих к нарушению проницаемости гема-тоэнцефллического барьера.

54!

(Ц 0«оМ«агрг>*а-ООопиКп«!, а г>?ш >сим«<>.

■»СДГ ЛП«И

Примечание:*- достоверные отличия от контрольных данных, **- достоверные отличия показателей до и после лечения

Рис. 2. Показатели антирадикальной защиты обследованных детей контрольной, основной и группы сравнения

Анализ динамики показателей ПОЛ после лечения церебролтоином выявил у детей основной группы достоверное снижение начальных (ДК, р<0,001; КД, СТ; р<0,01) и промежуточных продуктов (малонового диальдегида от 2,48+0,11 до 2,01+0,01мкмоль/мг липидов; р<0,001) липопероксидации, которые все же оставались выше контрольных значений, при этом было отмечено увеличение параметров антиокислительной защиты (р<0,01) до уровня контрольных значений (рис. 1, рис.2).

Возможно, уменьшая интенсивность свободнорадикального окисления липидов, церебролизин способствует нормализации поверхностного заряда клеточных мембран нейронов и клеток нейроглии, восстановлению активности белков-переносчиков, нормализации проницаемости мембран для ионов. Данные изменения на биохимическом уровне запускают механизм "обратного развития" органической мозговой недостаточности у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия.

У детей из группы сравнения изменений в показателях ПОЛ и АОЗ не происходило. Показатели перекисного статуса у детей данной группы были выше контрольных данных и оставались неизменными (рис.1, рис.2).

При изучении маркеров деструкции и репарации нервной ткани у детей с экологически обусловленными задержками психического развития выявлено повышение содержания в сыворотке крови НСЕ и а/т МАГ, снижение концентрации НТФ в сравнении с контрольными показателями (табл.2).

Повреждение нейронов в условиях экологического неблагополучия, по всей вероятности, сопровождается выходом в кровоток нейропептидов - ней-ронспецифической енолазы, миелин-ассоциированного гликопротеина, фактора

Таблица2

Показатели нейродеструкции-нейрорепарации у детей с ЗПР в процессе

терапии церебролизином (М±т)

Показатели Контроль (п=35) Основная группа

до лечения (п=24) после лечения («1=21)

а/т МАГ (ВТЦ) 406,18±78,38 726,39+86,02 Р* 481,67+74,80 Р,*

НСЕ (мкг/л) 12,90*2,24 27,04±2,36 Р** 13,48+1,05 Р,м

НТФ (пг/мл) 1394,96+151,62 867,45+25,55 Р" 1487,71+79,76 Р,"

Примечание: р- уровень значимости достоверных отличий от контрольных данных, р - уровень значимости достоверных отличий показателей до и после лечения; *р<0,05 ,**р<0,001

роста нервов. Они распознаются иммуннокомпетентными клетками как антигены, в ответ на появление которых образуются аутоантитела. В результате объединения антител с антигенами образуются иммунные комплексы, которые, осаждаясь на клеточных мембранах, приводят к аутоиммунной реакции с активацией процессов ПОЛ и усилением процессов мембранодеструкции.

Анализ динамики показателей нейродеструкции-нейрорепарации у детей с ЗПР, получавших церебролизин, показал снижение сывороточной концентрации а/т МАГ и фермента НСЕ, а также увеличение мозгового НТФ до уровня контрольных значений (табл.2). Снижение концентрации в сыворотке крови антител к белкам головного мозга свидетельствует об уменьшении нейроде-струкцип, что, возможно, лежит в основе улучшения когнитивных функций у обследуемых детей в процессе терапии церебролизином. В увеличении содержания в сыворотке крови НТФ также проявляется нейропротекторный эффект церебролизина. Кроме того, известно, что НТФ является маркером нарушения функции мотонейронов, и выявленная динамика подтверждается и клиническим улучшением двигательных функций у детей с ЗПР.

В группе сравнения значимых изменений нейроиммунных показателей в динамике не отмечено. Уровень НСЕ (36,44±2,64 и 35,53±3,63; р<0,001) и а/т МАГ (702,41±51,56 и 741,13±19,96; р<0,05) оставался выше контрольных значений, а концентрация НТФ (891,73±81,17 и 867,39± 133,80; р<0,001) ниже показателей здоровых детей.

При исследовании показателей гуморального звена иммунитета у детей основной группы обнаружено снижение концентрации ^А (0,77±0,12 г/л, р<0,001; в контроле- 1,30±0,05) и ^М (0,58±0,04 г/л, р<0,001; в контроле-1,10±0,05) на фоне нормальной концентрации О (10,26±0,50). Положительная динамика отмечена и при изучении иммунных показателей, которая выражалась в нормализации концентрации 1цЛ (увеличение до 1,29±0,08; р<0,001) и (повышение до 1,05±0,04; р<0,001).

В группе сравнения при изучении показателей иммунного реагирования положительной динамики не выявлено. Концентрация 1§А (0,82±0,19 и 0,85±0,20; р<0,001) и ^М (0,61 ±0,09 и 0,65±0,04; р<0,001) была ниже контрольных значений на фоне нормальной концентрации ^ б (до и после проведения коррекционных занятий).

При исследовании тиреоидного статуса установлено, что показатели Т, у детей с экологически обусловленными ЗПР, до проведения курса терапии церебролизином были ниже контрольных (14,11±0,05 нмоль/л; р<0,02), а после терапии уровень Т4 достиг контроля (18,71±0,42; р<0,001). Концентрация Т,, до проведения лечения, была значительно выше контрольных показателей (2,27±0,13 нмоль/л; р<0,001). Повышение уровня трийодтиронина, который

является биологически более активным в сравнении с тироксином, свидетельствует об усилении периферического декодирования тироксина в целях поддержания эутиреоидного состояния (Я.А. Кошмелева, 2003). После лечения уровень Т3 уменьшился, но оставался выше контроля (1,62±0,02; р<0,001). Выявлено, что содержание ТТГ у детей с органическими экологически обусловленными ЗПР ниже (1,52±0,02 МкМЕ/л; р<0,02), чем у здоровых детей (1,98±0,19). Низкий уровень тиреотропного гормона на фоне снижения тироксина свидетельствует о гипотиреозе гипофизарного генеза (Г.И. Назарен-ко, А. А. Кишкун, 2000). После терапии отмечено увеличение содержания ТТГ до уровня контроля (1,97±0,22; р<0,02). С помощью корреляционного анализа выявлено наличие прямой связи между начальными продуктами свободно-радикального окисления и показателями тиреоидного статуса: между ДК изопр. ДЕ232/ДЕ220 и Т3 (г=0,80, р<0,05); КД и СТ изопр. АЕ278/ДЕ220 и Т3 (г=0,80, р<0,05). Между КД и СТ изопр. ДЕ278/ДЕ220 и ТТГ (г=-0,77, р<0,05) выявлена обратная связь: увеличение содержания продуктов ПОЛ сопровождается снижением ТТГ. Действие экопатогенных факторов усиливает процессы перекис-ного окисления липидов, оказывает повреждающее действие на гипоталамо-гипофизарную область, что приводит к нарушениям тиреоидного статуса.

У детей из группы сравнения уровень ТТГ (1,48±0,05; р<0,02), Т, (14,07±0,02; р<0,02) были ниже контрольных значений, а уровень Т3 (2,31±0,20; р<0,001) выше контрольного. Гормональные показатели в данной группе не изменились, значения ТТГ(1,50±0,06; р<0,02), Т, (13,89±0,05; р<0,02) по-прежнему были меньше контрольных, а уровень Т} (2,12±0,02; р<0,001) оставался высоким.

При проведении нейрофизиологического исследования у детей с экологически обусловленными ЗПР выявлено увеличение уровня медленноволновой активности (тета- и дельта-диапазона), что свидетельствует о наличии изменений органического характера, затрагивающего стволово-диэнцефальные структуры головного мозга (рис.3). Кроме того, выявлено снижение спектральной плотности бета-2 активности преимущественно в теменно-затылоч-ных зонах коры головного мозга, что отражает нарушения серотонинергичес-кой и дофаминергической нейромедиации (C.B. Панюшкина с соавт., 1998). Также у обследуемых детей с ЗПР были обнаружены изменения в структуре альфа-ритма (снижение альфа-1, увеличение альфа-3), свидетельствующие о снижении психофизиологической пластичности головного мозга.

После терапии церебролизином у обследуемых детей отмечена положительная динамика нейрофизиологических показателей, которая выражалась в снижении медленноволновой дельта - и тета-активности, изменении структуры альфа-ритма (увеличение а-1 при снижении а-3) и увеличении бета-2 рит-

I 1 3 5 7 9 I] 13 15 17 19 21 23 25 27 29

Частотные диапазоны (Гц)

□ дельта-ритм □ тета-рнтм И альф а-ритм □ бета! -ритм в оета2-ритм

Примечание: чертой обозначены достоверные отличия показателей до и после лечения - р<0,05

Рис. 3. Изменения показателей ЭЭГу детей с ЗПР, получавших церебро лизин (по правому затылочному отведению)

I мики. Увеличение спектральной плотности бета-2 ритма свидетельствует также о стабилизации функции холинергических нейронов, участвующих в формировании двигательных функций. Изменения в структуре альфа-ритма свидетельствуют об улучшении психофизиологической пластичности головного мозга, а увеличение бета-2 ритмики об устранении нейромедиаторных нарушений (рис.3).

Клинические особенности экологически обусловленных ЗПР у детей представлены замедленным темпом формирования познавательных процессов, запаздыванием в развитии эмоционально-волевой сферы. Нарушения познавательной сферы касаются задержки развития предпосылок интеллекта: памяти, внимания, работоспособности и речи. У детей, проживающих в экологически неблагополучном регионе, при проведении кейропснходогичес кого обследования преобладали пробы с оценкой 2 и 3 балла (грубые ошибки, но с возможностью самокоррекции и неправильное выполнение). У детей контрольной группы все пробы были оценены в 0-1 балл (практически правильное выполнение тестов, без ошибок или наличие некоторых недочетов),

При корреляционном анализе выявлены взаимосвязи между отдельными клйнико-психопатологическимй показателями и параметрами нейромедиатор-ных систем, тире о иди о го статуса, эти данные подтверждают, что в патогенезе органических экологически обусловленных ЗПР, наряду с изменениями в системе "ПОЛ-АОЗ". нейроиммунными нарушениями, лежат патологические изменения в эндокринной и нейромедиаторной системах. Между нейропснхо-

логическими пробами на исследование двигательных функций и параметрами тиреоидного статуса, нейромедиаторных систем получены следующие взаимосвязи: Т4 - праксис по кинестетическому образцу (г= -0,62; р<0,05); Т4 -реципрокная координация движений (г= -0,65; р<0,05); Т4 - методика "перенос поз" (г= -0,62; р<0,05); Т3 - методика "перенос поз" (г= 0,62; р<0,05); Т, -оральный кинестетический праксис (г= 0,66; р<0,05); DOMA - динамический праксис (г= 0,41; р<0,05); VMA - графическая проба "заборчик" (г= 0,48; р<0,02); HIAA - оральный кинестетический праксис (г= 0,50; р<0,01). Также выявлены взаимосвязи между показателями проб на исследование зрительного гнозиса, памяти, тактильных и речевых функций и показателями тиреоидного статуса, а также нейромедиаторов: VMA - реалистические изображения (г= 0,43; р<0,05); Т4 - сюжетные картины (г= -0,42; р<0,05), Т4 - проба на исследование слухоречевой памяти (г= -0,65; р<0,05); Т4 - локализация прикосновений (г^ -0,51; р<0,01); VMA - номинативные процессы (г= 0,43; р<0,05); DOMA - автоматизированная речь (г= 0,56; р<0,01).

При оценке динамики нейропсихологических показателей выявлено, что в процессе терапии происходило увеличение выполнения проб с оценкой 0 баллов и уменьшение проб с оценкой 3 балла. Установлено улучшение интел-лектуально-мнестических функции, составляющих клиническую основу задержек психического развития: восприятия, памяти, речи. Значительные улучшения выявлены у детей в двигательной сфере (оральном, р<0,01; кинестетическом праксисе, р<0,001; праксисе по кинестетическому образцу, р<0,01; реципрокной координации движений, р<0,001). У детей же группы сравнения не было отмечено статистически значимой динамики психического состояния при проведении нейропсихологического исследования.

Таким образом, обнаруженные нейроиммунноэндокринные нарушения у детей с органическими интеллектуальными нарушениями, проживающих в условиях хронического экопатогенного воздействия, свидетельствуют о наличии у них не только остаточных органических церебральных изменений, но и продолжающемся патологическом процессе в головном мозге. Установленные в процессе корреляционного анализа взаимосвязи между нейроиммун-ноэндокринными, нейромедиаторными показателями и клинико - психопатологическими характеристиками свидетельствуют, что нейроиммунноэндокринные и нейромедиаторные нарушения лежат в основе клинико-психопатологи-ческих проявлений экологически обусловленных ЗПР, а именно когнитивных и психомоторных нарушений. Применение церебролизина оказывает положительный эффект, который заключается в улучшении когнитивных функций, нейрофизиологических параметров и комплекса показателей нейроиммумно-эндокринного гомеостаза, включая и улучшение дофаминергической и норад-

ренергической нейромедиации, что подтверждает обоснованность применения церебролизина у детей с органическими экологически обусловленными задержками интеллектуального развития.

ВЫВОДЫ

1. У детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития выявлены нарушения метаболизма катехоламинов (норадренали-на, дофамина), представленные снижением экскреции с мочой уровня ва-нилилминдальной кислоты (VMA), дигидроксиминдальной кислоты (DOMA), дигидроксифенилуксусной кислоты (DOPAC); указанные нарушения сопровождаются специфическими изменениями нейрофизиологических характеристик в виде увеличения медленно-волновой активности (дельта- и тета-диапазона) и снижения спектральной плотности бета-2 активности, отражающих вовлеченность в патологический процесс стволово-диэнцефальных структур головного мозга.

2. У детей с экологически обусловленными задержками интеллекта имеют место выраженные нарушения липопероксидации, представленные высокими параметрами начальных и промежуточных продуктов при одновременном выраженном снижении показателей антиоксидантной защиты; эти изменения сопровождаются снижением концентрации IgA и IgM, а также нарушениями специфических нейроиммунных параметров: повышением уровня аутоантител к миелин-ассоциированному гликопротеину (а/т МАГ) и содержания нейронспецифической енолазы (НСЕ) при значительном снижении содержания нейротрофического фактора (НТФ). При монотерапии церебролизином наступает нормализация указанных показателей.

3. При экологически обусловленных нарушениях интеллекта у детей определяются выраженные нарушения гормонального тиреоидного статуса, представленного снижением уровня тиреотропнго гормона и свободного тироксина на фоне высоких показателей трийодтиронина. Указанные нарушения имеют четкую тенденцию к нормализации при применении церебролизина.

4. Выявленные корреляционные взаимосвязи указывают, что в патогенезе экологически обусловленных задержек развития интеллекта имеют место сложные нарушения нейроиммунноэндокринной и нейромедиаторной регуляции, которые лежат в основе нейрокогнитивной недостаточности и психомоторных нарушений.

5. Применение церебролизина у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития оказывает выраженное нормализующее мультимодальное действие на головной мозг детей, обеспечивая

улучшение показателей нейропротекции и нейропластичности, возрастание уровня нейротрофического фактора, снижение аутоантител к миелин-ассо-циированному гликопротеину, снижение нейронспецифической енолазы, увеличение спектральной бета-2 активности, снижение дельта- и тета-ак-тивности и нормализацию содержания в моче уровня ванилилминдальной и дигидроксифенилуксусной кислот, а также восстанавление показателей ней-роиммунного и эндокринного гомеостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с органическими задержками психического развития, проживающих в экологически неблагополучных регионах, рекомендуется проведение лечебных мероприятий с применением церебролизина. Данные мероприятия позволят устранить комплекс нейроиммунноэндокринных, нейромеди-аторных, нейрофизиологических нарушений, а также улучшить когнитивные функции.

2. Рекомендуется следующая схема терапии: церебролизин в дозе 0,1 мг на 1 кг веса, в течение 42 дней - 3 курса по 14 дней, с двумя недельными перерывами: две недели терапии - неделя перерыв; две недели терапии - неделя перерыв; две недели терапии. Предложенная схема терапии церебролизи-ном проводится 2-3 раза в год и может использоваться для лечения задержек психического развития в сходных экологически неблагополучных регионах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт использования церебролизина в лечении эколого-обусловленных нарушений интеллекта у детей / В.В. Ахметова, Н.В. Говорин, Т.П. Злова, O.A. Тарасова /У Состояние психического здоровья населения Восточной Сибири: материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ЧГМА. - Томск, Чита, 2007. - С. 14-17.

2. Применение церебролизина в лечении экологообусдовленных задержек психического развития у детей / Н.В. Говорин, Т.П. Злова, В.В. Ахметова, O.A. Тарасова // Научно-информационный бюллетень. - Чита, 2007. - 36 с.

3. Применение церебролизина у детей с экологообусловленными задержками психического развития / Н.В. Говорин, Т.П. Злова, В.В. Ахметова, O.A. Тарасова // Человек и лекарство: сборник материалов XIV Российского национального конгресса. - Москва, 16-20 апреля 2007 г. - М., 2007. - С. 681.

4. Применение нейрометаболических препаратов влечении экологообуслов-ленных задержек психического развития у детей / Н.В. Говорин, Т.П. Злова, В.В. Ахметова, O.A. Тарасова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2007. - №2 (45). - С. 65-68.

5. Тарасова O.A. Влияние церебролизина на клинические и нейробио-логичес-кие характеристики у детей с экологообусловленными задержками психического развития развития / O.A. Тарасова, Н.В. Говорин, В.В. Ахметова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной академии. - Чита, 1-2 октября 2008 г. -Чита: ИИЦ ЧГМА, 2008. - С. 258-259.

6. Говорин Н.В. Влияние церебролизина на нейрокогнитивные и нейромедиа-торные механизмы у детей с экологообусловленными задержками психического развития / Н.В. Говорин, O.A. Тарасова// Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - №4 (51).- С. 85-87.

7. Говорин Н.В. Влияние церебролизина на нейробнологические параметры у детей с экообусловленными задержками психического развития / Н.В. Говорин, O.A. Тарасова, В.В. Ахметова// Реализация подпрограммы "Психические расстройства" Федеральной целевой программы "Предупрежде-ние и борьба с социально - значимыми заболеваниями (2007-2011)": материалы общероссийской конференции. - Москва, 28-30 октября 2008 г. - М., 2008. - С. 206-207.

8. Говорим Н.В. Динамика нейропсихологических и нейромедиаторных показателей у детей с экологообусловленными задержками психического развития при монотерапии церебролизином / Н.В. Говорин, O.A. Тарасова //

Охрана психического здоровья в демографической политике страны: тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию ОГУЗ Томской клинической психиатрической больницы; под. ред. В.Я. Семке,- Томск: Изд-во "Иван Федоров", 2008.- С. 87-89.

9. Патофизиологический анализ влияния церебролизина при экологообуслов-ленных задержках психического развития у детей / Н.В. Говорин, Т.П.Зло-ва, В.В. Ахметова, O.A. Тарасова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, №5. - С. 51-55.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

а/т МАГ - аутоантитела к миелин-ассоцнированному гликопротеину

ДК - диеновые коньюгаты

ЗПР - задержка психического развития

ИФА - иммунноферментный анализ

КД - кетодиены

МДА - малоновый диальдегид

НСЕ - нейронспецифическая енолаза

НТФ - нейротрофический фактор

СТ - сопряженные триены

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТДА - тест Р. Тэммл, М. Дорки, В. Амен

Т3 -трийодтиронин

Т4 - тироксин

111 - тиреотропный гормон

УФ-детекция- детекция в ультрафиолетовом спектре

ФИО - фактор некроза опухолей

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

DOMA - дигидроксиминдальная кислота

DOPAC - дигидроксифенилуксусная кислота

HIAA - гидроксииндолуксусная кислота

HVA -гомованилиновая кислота

lg - иммуноглобулин

VMA - ванилилминдальная кислота

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 06.11.08. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/]6. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 1402008.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

В последние годы внимание исследователей все чаще уделяется проблеме влияния неблагоприятных экологических факторов на здоровье населения (Вельтищев Ю.Е., 1996; Гичев Ю.П., 2002; Семке В.Я. с соавт. 1996, 2003). При этом наиболее чувствительными и уязвимыми к воздействию экопатогенных факторов являются дети раннего возраста, когда продолжается созревание важных морфофункциональных структур головного мозга, закладываются основы психической деятельности (Голдобина O.A. с соавт., 2001; Протасов В.Ф., 2000; Сухотина Н.К., 2001, 2002).

Серьезную медицинскую проблему представляет собой состояние нервно - психического здоровья детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах. Многими исследователями отмечается увеличение распространенности среди детского населения таких районов непсихотических форм психической патологии (Гичев Ю.П., 2002; Пивень Б.Н., 1991; Соколов Я.В. с соавт., 2006; ШойхетЯ.Н. с соавт., 2003).

Проводимые в течение многих лет исследования психического здоровья населения, проживающего в экологически неблагополучных регионах, свидетельствуют о правомерности выделения самостоятельного раздела современной медицины - экологической психиатрии (Пивень Б.Н., 1991; Семке В.Я. с соавт. 1992, 1996; Дмитриева Т.Б. с соавт., 1999, 2001).

В Забайкалье одной из зон экологического неблагополучия является бывший промышленный центр город Балей, что обусловлено как антропогенным загрязнением, так и географическими и геохимическими особенностями региона. Результаты комплексных исследований по оценке геолого-экологического состояния Балейского полигона (по материалам отчета о геолого-экологическом состоянии окружающей природной среды и медико-биологических проблемах на территории Балейского экологического полигона, 2005), показали, что большая часть территории отнесена к зоне с чрезвычайной и критической экологической ситуацией, где способность природной среды к самовосстановлению утрачена практически полностью. Наиболее значимыми факторами экологического загрязнения являются: высокое содержание солей тяжелых металлов в воде, почве и донных отложениях, наличие в поверхностных водах нефтепродуктов и фенолов, высокий уровень альфа-радиоактивности в подземных водах, гамма радиоактивности - в строениях жилых и административных учреждений.

В последние годы изучение психонейроиммунных аспектов психической патологии, в том числе в детском возрасте, является основным направлением фундаментальной иммуннологии психической деятельности (Семке В.Я., 2003). Ведущим механизмом патогенеза психических расстройств является нарушение взаимосвязи между нервной, иммунной, эндокринной системами (Семке В.Я. с соавт., 1996; Александровский Ю.А. с соавт., 2003; Ветлугина Т.П. с соавт., 2003).

Сотрудниками кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ЧГМА при проведении исследования в экологически неблагополучном регионе Забайкалья (город Балей) выявлено, что около 70% детей имеют психические расстройства, в структуре которых от 34,09% до 45,43% составляют интеллектуальные расстройства, в основе которых лежат резидуально-органические и нейроиммунноэндокринные нарушения (Говорин Н.В. с соавт., 2003). У детей, проживающих в экологически неблагополучном регионе, с резидуально - органическими нервно-психическими расстройствами, обнаружены нарушения тиреоидного статуса и гормональной регуляции полового созревания (Кошмелева Я.А., 2003). Проведенные исследования перекисного статуса и системы антиоксидантной защиты, у детей с органической церебральной недостаточностью, проживающих в условиях экологического неблагополучия показали, что в системе ПОЛ - антиоксидантная защита имеется дисбаланс в виде повышенной активности свободнорадикального окисления липидов на фоне истощения антиоксидантной защиты (Говорин Н.В. с соавт., 2003; Березкин А.С., 2004). Выявлены нейроиммунные нарушения: снижение функциональной активности лимфоцитов, дисбаланс основных классов иммуноглобулинов и провоспалительных цитокинов (Ахметова В.В. с соавт., 2004, 2005; Говорин Н.В. с соавт., 2005; Злова Т.П. с соавт., 2005). В тоже время нейрофизиологическими данными показано, что экологически обусловленные задержки психического развития являются активно протекающим органическим процессом. Нейрофизиологическими исследованиями у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия, установлены патологические изменения преимущественно в лобно-височных, теменно-затылочных зонах коры и диэнцефальных структурах головного мозга, что может косвенно указывать на возможные нарушения нейромедиаторных систем (Элизбарян Е.Г., 2004). Лимбическим образованиям головного мозга принадлежит интегрирующая роль во взаимодействии вегетативной, иммунной и эндокринной систем регуляции психических функций (Ветлугина Т.П., 2003).

Однако изучения состояния нейромедиаторных систем у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия не проводилось.

Является важным получение данных об особенностях функционирования катехоламинергической и серотонинергической -нейромедиаторных систем, которые позволят проследить связь нарушений данных систем с нейроиммунноэндокринными и нейрофизиологическими параметрами. Изучение закономерностей нейромедиаторных, нейроиммунных и нейрофизиологических изменений у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта может быть проведено более углубленно на фоне проводимой терапии. Закономерности изменений регуляторных систем при лекарственном воздействии позволяют объективизировать данные, именно поэтому представляется важным изучение совокупности показателей регуляторных систем в терапевтической динамике, на фоне монотерапии церебролизином, как одного из важнейших средств с доказанной нейротрофической активностью.

Церебролизин зарекомендовал себя как препарат, который обеспечивает метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность. Имеются данные об эффективности применения церебролизина у детей с умственной отсталостью, резистентных формах ночного энуреза, детском аутизме и синдроме Аспергера, гиперактивном расстройстве с дефицитом внимания (Башина В.М. с соавт., 2002; Грузман A.B. с соавт., 1998; Заваденко H.H. с соавт., 2002; Козлов A.A. с соавт., 2006; Красноперова М.Г. с соавт., 2003). Несмотря на широкое применение церебролизина, в литературе нет данных о проведении специальных исследований по изучению закономерностей изменений нейромедиаторных, нейроиммунных и нейрофизиологических показателей у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта в терапевтической динамике при применении церебролизина.

Цель исследования

Установить закономерности нейромедиаторных, нейроиммунных и нейрофизиологических изменений у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта в условиях терапевтической динамики при применении церебролизина.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности функционирования катехоламинергической и серотонинергической нейромедиаторных систем у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития.

2. Изучить закономерности изменений показателей системы «Перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», нейроиммунных параметров и показателей тиреоидного статуса у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития.

3. Исследовать нейрофизиологические и клинико-динамические характеристики у детей с указанной патологией.

4. Изучить взаимоотношения между нейроиммунными, эндокринными, нейромедиаторными системами и клинико-психопатологическими показателями у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития.

5. Определить влияние монотерапии церебролизином на нейромедиаторные, нейроиммунные и нейрофизиологические механизмы экологически обусловленных задержек интеллектуального развития.

Научная новизна

Впервые изучено состояние нейромедиаторных систем у детей с задержками психического развития, проживающих в экологически неблагополучном регионе, которые представлены преимущественно нарушениями дофаминергической и норадренергической нейромедиации и подтверждаются снижением уровня экскреции с мочой ванилилминдальной (VMA), дигидроксиминдальной (DOMA) и дигидроксифенилуксусной кислот (DOPAC). Впервые установлены закономерности изменений нейроиммунных, биохимических, нейрофизиологических показателей при монотерапии церебролизином у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития. Выявлено, что церебролизин оказывает комплексное воздействие на ведущие механизмы развития экологически обусловленных задержек психического развития и нормализует нейроиммунноэндокринные показатели. Установлено, что церебролизин улучшает показатели системы «ПОЛ-АОЗ», что проявляется уменьшением уровня диеновых коньюгатов, кетодиенов, сопряженных триенов и малонового диальдегида, а также увеличением показателей каталазы сыворотки крови и суммарной антиоксидантной активности. Показана способность церебролизина улучшать нейроиммунные (увеличение содержания нейротрофического фактора, снижение уровня аутоантител к миелин-ассоциированному глобулину и нейронспецифической енолазы, увеличение концентрации ^А и ^М); нейромедиаторные показатели (увеличение показателей ванилилминдальной, дигидроксифенилуксусной кислот), а также нейрофизиологические параметры (уменьшение медленноволновой дельта- и тета- активности, увеличение бета-2 активности). Показана способность церебролизина улучшать показатели тиреоидного статуса, заключающаяся в повышении уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина. Выявлено, что воздействие церебролизина на патогенетические звенья указанных расстройств приводит к существенному улучшению клинических показателей, которые заключаются в восстановлении когнитивных функций и устранении специфических психомоторных нарушений.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые полученные результаты раскрывают особенности нейромедиаторных нарушений у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия, а также возможность их коррекции, что позволило расширить представления о патогенетических механизмах экологически обусловленных ЗПР, в частности об особенностях функционирования нейромедиаторных систем. Впервые обосновано применение церебролизина у детей с экологически обусловленными ЗПР, который способствует также устранению нейроиммунноэндокринных и нейрофизиологических нарушений, закономерности изменений этих параметров сопровождаются устранением психических нарушений и позволяют патогенетически обосновать применение церебролизина у детей с данной патологией.

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия».

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в лечебную практику специализированного детского реабилитационного отделения в городе Балее при центральной районной больнице. Полученные результаты подтверждают обоснованность применения церебролизина у детей с задержками психического развития и позволяют рекомендовать применение церебролизина в других регионах со сходной экологической ситуацией. По результатам исследования подготовлены методические рекомендации с грифом Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития имеют место нарушения метаболизма катехоламинов (норадреналина, дофамина), представленные снижением уровня ванилилминдальной (VMA), дигидроксиминдальной (DOMA) и дигидроксифенилуксусной кислот (DOPAC).

2. Закономерности изменений патогенетически значимых показателей у детей с экологически обусловленными нарушениями интеллекта при применении церебролизина проявляются нормализацией показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (снижением начальных и промежуточных продуктов ПОЛ, увеличением АОА); нейроиммунных показателей (увеличением содержания нейротрофического фактора, снижением уровня аутоантител к миелин-ассоциированному гликопротеину и нейронспецифической енолазы, увеличением концентрации IgA и IgM); показателей тиреоидного статуса (повышением уровня тиреотропного гормона и тироксина), а также устранением нейромедиаторных нарушений, что подтверждается нормализацией уровня экскреции ванилилминдальной, дигидроксифенилуксусной кислот в моче.

3. Положительные изменения нейроиммунноэндокринных и нейромедиаторных показателей при применении церебролизина сопровождаются улучшением нейрофизиологических характеристик биоэлектрической активности головного мозга (уменьшением медленноволновой дельта- и тета- активности, увеличением а-1, снижением а-3, увеличением бета-2 активности), а также когнитивных функций и специфических проявлений экологически обусловленных интеллектуальных нарушений-психомоторных реакций.

4. Взаимосвязи, установленные между нейроиммунноэндокринными, нейромедиаторными и клинико-психопатологическими показателями свидетельствуют о том, что нейроиммунноэдокринные и нейромедиаторные нарушения лежат в основе когнитивных и психомоторных нарушений у детей с задержками психического развития, проживающих в условиях экологического неблагополучия.

Апробация работы

Основные положения и результаты исследования доложены на межрегиональной научно - практической конференции, посвященной 50-летию кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии Читинской государственной медицинской академии «Состояние психического здоровья населения Восточной Сибири» (г. Чита, 20-21 сентября, 2007 год); Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Владивосток, 21-23 сентября, 2007 год); Второй Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (г. Томск, 4-6 марта, 2008 год); Областной научно-практической конференции врачей психиатров, наркологов и психотерапевтов (г. Чита, 22-23 мая, 2008 год); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академиии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (г. Чита, 1-2 октября, 2008г.); 14 Конгрессе педиатров (г. Москва, 21-23 сентября, 2008 год).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и 4 приложений; иллюстрирована 13 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 233 источника, из них 171 отечественных и 62 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития выявлены нарушения метаболизма катехоламинов (норадреналина, дофамина), представленные снижением экскреции с мочой уровня ванилилминдальной кислоты (VMA), дигидроксиминдальной кислоты (DOMA), дигидроксифенилуксусной кислоты (DOPАС); указанные нарушения сопровождаются специфическими изменениями нейрофизиологических характеристик у детей в виде увеличения медленноволновой активности (дельта- и тета- диапазона) и снижении спектральной плотности бета-2 активности, отражающих вовлеченность в патологический процесс стволово - диэнцефальных структур головного мозга.

2. У детей с экологически обусловленными задержками интеллекта имеют место выраженные нарушения липопероксидации, представленные высокими параметрами начальных и промежуточных продуктов при одновременном выраженном снижении показателей антиоксидантной защиты; эти изменения сопровождаются снижением концентрации IgA и IgM, а также нарушениями специфических нейроиммунных параметров: повышением уровня аутоантител к миелин-ассоциированному гликопротеину (а/т МАГ) и содержания нейронспецифической енолазы (НСЕ) при значительном снижении содержания нейротрофического фактора (НТФ). При монотерапии церебролизином наступает нормализация указанных показателей.

3. При экологически обусловленных нарушениях интеллекта у детей определяются выраженные нарушения гормонального тиреоидного статуса, представленного снижением уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина на фоне высоких показателей трийодтиронина. Указанные нарушения имеют четкую тенденцию к нормализации при применении церебролизина.

4. Выявленные корреляционные взаимосвязи указывают, что в патогенезе экологически обусловленных задержек развития интеллекта имеют место сложные нарушения нейроиммунноэндокринной и нейро-медиаторной регуляции, которые лежат в основе нейрокогнитивной недостаточности и психомоторных нарушений.

5. Применение церебролизина у детей с экологически обусловленными задержками интеллектуального развития оказывает выраженное нормализующее мультимодальное действие на головной мозг детей, обеспечивая улучшение показателей нейропротекции и нейропластичности, возрастание уровня нейротрофического фактора, снижение аутоантител к миелин-ассоциированному гликопротеину, снижение нейронспецифической енолазы, увеличение спектральной бета-2 активности, снижение дельта- и тета- активности и нормализацию содержания в моче уровня ванилилминдальной и дигидроксифенилуксусной кислот, а также восстанавление показателей нейроиммунного и эндокринного гомеостаза.

Практические рекомендации

1. Детям с органическими задержками психического развития, проживающих в экологически неблагополучных регонах, рекомендуется проведение лечебных мероприятий с применением церебролизина. Данные мероприятия позволят устранить комплекс нейроиммунноэндокринных, нейромедиаторных, нейрофизиологических нарушений, а также улучшить когнитивные функции.

2. Рекомендуется следующая схема терапии: церебролизин в дозе 0,1 мл на 1 кг веса, в течение 42 дней - 3 курса по 14 дней, с двумя недельными перерывами: две недели терапии - неделя перерыв; две недели терапии - неделя перерыв; две недели терапии. По 2-3 курса в год. Предложенная схема терапии церебролизином может использоваться для лечения задержек психического развития в сходных экологически неблагополучных регионах.

Подготовлены методические рекомендации с грифом МЗ РФ о профилактике и реабилитации детей с экологически обусловленными задержками психического развития с включением стандартов применения церебролизина.