Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Закономерности гормональной регуляции при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желёз

На правах рукописи #

ЭЛЬ лклд ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ДИФФУЗНОЙ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЁЗ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медиципских наук

1 7 ИЮЛ 2014 —4-П-ИЮЛ 7П14

Томск-2014

005550638

005550638

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сотникова Лариса Степановна доктор медицинских наук Удут Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

Агаркова Любовь Аглямовна, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, директор

Иванова Светлана Александровна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, руководитель лаборатории молекулярной генетики и биохимии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится "24" октября 2014 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт-фармакологии' имени Е.Д. Гольдберга» Сибирского отделения Российской». академии медицинских наук (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (www.pharmso.ru).

Автореферат разослан "_" июля 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Амосова Евдокия Наумовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Актуальность проблемы заболеваний молочных желез обусловлена высокой частотой встречаемости и неуклонным ростом данной патологии. Доброкачественные заболевания молочных желез диагностируются у 25 % женщин в возрасте до 30 лет и у 60 % после 40 лет (Мустафин Ч.Н., 2013). Значимость изучения механизмов развития и своевременной диагностики доброкачественной дисплазии молочных желез обусловлена выраженной клинической симптоматикой (Кулаков В.И., 2007) и доказанным риском развития злокачественной патологии молочных желез (Коган И.Ю., 2010; Чеснокова Н.П., 2012; Masood S., 2012; Okoth С., 2013). Лечение доброкачественных заболеваний молочных желез необходимо и возможно в любом возрасте, что не только улучшает качество жизни, способствует реабилитации репродуктивной функции женщин, но и является ранней профилактикой онкологических заболеваний молочных желез.

На современном этапе мастопатии представляют собой группу гетерогенных заболеваний со сложной клинической и гистологической картиной. В настоящее время клиницисты выделяют узловую и диффузные формы мастопатии, что имеет принципиальное значение, так как определяет дальнейшую тактику ведения больных. Если узловая форма считается облигатным предраком и пациентки чаще всего находятся под динамическим наблюдением онкологов-маммологов, то при терминологическом обозначении диффузных процессов возникают разногласия (Тагиева Т.Т., 2009; Радзинский В.Е., 2010). Диффузная доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДЦМЖ) является той патологией, которую в настоящее время обязаны диагностировать и лечить акушеры гинекологи. Несмотря на универсальный характер механизмов, лежащих в основе морфологических изменений в тканях молочных желез, закономерно должен присутствовать определяющий фактор формирования ДДЦМЖ с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонентов и смешанной формы. В литературе встречаются единичные сведения, посвященные изучению данной проблемы. В частности, доказана разная адаптационная реактивность организма у пациенток с отдельными формами ДДЦМЖ (Сотникова JIC 2012).

Степень разработанности темы исследования. Этиология и патогенез ДДДМЖ остаются до конца не изученными. Нарушение сложных взаимодействий гормональных систем, таких как гипоталамо-гипофгоарно-яичниковой, ги-поталамо-гипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой, приводит к возникновению заболеваний, морфологическим субстратом которых является пролиферация эпителия выводных протоков и железистых структур молочных желез. При этом общеизвестно, что молочная железа является органом-мишеныо для гормонов гипоталамуса, гипофиза, яичников, щитовидной железы и надпочечников и претерпевает изменения в связи с менструальным циклом, беременностью, лактацией, а также возрастными инволютив-ными процессами (Андреева E.H., 2006; Радзинский В.Е., 2010).

В последнее время внимание исследователей привлечено к изучению со-

стояния метаболизма эстрогенов и свойств их гидроксиметаболитов при раке молочных желез (Киселёв В.Н., 2006). Предполагается, что именно дисбаланс 2- и 16-апьфа-гидроксиэстронов является не только причиной возникновения пролиферативных процессов в женской репродуктивной системе, но и формирует основу для онкопатологии. На современном этапе комплексная оценка механизмов гормональной регуляции, а также метаболизма эстрогенов при различных формах диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез отсутствует.

В связи с этим детальное изучение закономерностей функционирования гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-тиреоидной систем (Митюшов М.И., 2005; Изюмец С.О., 2010; Гриневича Ю.А., 2011; Лещенко О.Я., 2011) расширит представление об этиологии и патогенезе доброкачественной дисплазии молочных желез на стадии диффузного процесса, что является весьма актуальным с позиции ранней диагностики, назначения обоснованной терапии и увеличения возможности предупреждения развития злокачественных новообразований молочных желез.

Цель исследования. Выявить закономерности гормональной регуляции и установить роль нарушений метаболизма эстрогенов в патогенезе пролиферативных изменений при различных клинико-морфологических формах диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать функциональное состояние гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез.

2. Провести сравнительную оценку состояния гормонального гомеостаза у пациенток с различными формами диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез.

3. Установить общие закономерности в структуре гормональных нарушений и особенности их формирования при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы.

4. Выявить особенности метаболизма эстрогенов у пациенток при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы.

Научная новизна. В работе впервые представлены данные, характеризующие состояние гормонального гомеостаза и метаболизма эстрогенов у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка содержания патогенетически значимых гормонов в сыворотке крови, определены общие закономерности формирования пролиферативного процесса в молочных железах и их особенности у пациенток с различными клннико-морфологическими формами диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез.

В результате данного исследоваши выявлены корреляции между уровнем секреции гормонов гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой и

гипофизарно-тиреоидной систем, показаны различия в количестве коэффициентов статистической связи и силе установленных взаимодействий.

Впервые установлено, что дисбаланс пролиферативно-нейтральных и про-лиферативно-активных метаболитов эстрогенов у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез определяется существенным повышением метаболизма по пути образования 16-а-гидроксиэстрона с закономерным уменьшением соотношения 2/16-а-гидроксиэстрона. Показано, что наиболее выраженные изменения метаболизма эстрогенов отмечаются у пациенток с фиброзной формой дисплазии молочных желез.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные новые данные об особенностях функционирования гипофизарно-яичниковой, гипофи-зарно-тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковой систем при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез и выявленные закономерности позволили определить ключевые звенья нарушений гормонального гомеостаза, индивидуальные для каждой клинической формы, заострить внимание на более поврежденном участке в патогенетической цепи и создать доказательную базу для обоснованной терапии.

Получепные данные о состояния метаболизма эстрогенов при каждой отдельной форме диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез подтверждает, что данный гормонозависимый пролиферативный процесс имеет высокий риск прогрессирования и неблагоприятный прогноз по формированию эстрогензависимых опухолей. Результаты работы позволяют обосновать исследование метаболитов эстрогенов в качестве значимых диагностических маркеров гормонально-метаболических нарушений у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез. Представленные сведения об изменении метаболизма эстрогенов позволяют включить их определение в качестве диагностического критерия тяжести формы и могут быть использованы для разработки новых подходов профилактики рака.

Полученные данные могут быть использованы для составления практических рекомендаций, касающихся тактики ведения женщин с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнено в несколько этапов. На первом этапе была изучена отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 168 источников, из них 119 — отечественных, 49 — зарубежных.

На втором этапе было обследовано 120 пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желёз. Диагноз был поставлен в соответствии с современными критериями на основании жалоб, данных анамнеза, оценки общего и гинекологического статусов, ультразвукового сканирования молочных желёз (Рожкова Н.И., 1993). Пациентки были распределены на клинические группы с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы. Основные методы исследования - оценка содержания гормонов в сыворотке крови в раннюю фолликулиновую (5-7 день) и лютеиновую (18-21 день) фазы менструального цикла и измерение уровней 2- и 16 а-гидроксиметаболитов эстрогенов в моче на 19-25 день менструального цикла с

помощью иммуноферментного анализа.

На третьем этапе диссертационного исследования проведен анализ и статистическая обработка полученных результатов.

Положения, выносимые па защиту:

1. В структуре гормональных нарушений у пациенток с диффузной доброкачественной дисппазией молочных желез присутствуют повышенные уровни эстрадиола, тестостерона, пролактина, адренокортикотропного гормона, корти-зола, 17-ОН прогестерона, тиреотропного гормона, сниженное содержание прогестерона в сыворотке периферической крови. При этом при смешанной форме дисплазии молочных желез зарегистрированы наиболее выраженные изменения соотношения эстрогена и прогестерона, у пациенток с преобладанием железистого компонента не выявлено снижение уровня прогестерона и определяется сниженный уровень тироксина, при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием кистозного компонента максимально повышены уровни гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы.

2. В основе формирования и поддержания диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез лежит нарушение секреции гормонов гипофиза вследствие дезорганизации механизмов гипоталамической регуляции на фоне гипотиреоидного состояния и изменение регуляторных механизмов, работающих по принципу обратной связи, ведущие к нарушению синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников, дисбалансу половых гормонов и избытку пролактина, оказывающих прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в тканях молочной железы.

3. Существенное уменьшение соотношения 2/16-гидроксиэстрона у женщин при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез определяется снижением концентраций пролиферативно-нейтрального 2-гидроксиэстрона и повышением пролиферативно-активного 16-а-гидроксиэстрона.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследоваштых пациентов (п=30) с использованием современного объективного метода исследования, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.

Основные положения диссертационной работы докладывались, обсуждались и представлялись на конференциях молодых ученых и специалистов «Наука о человеке» (Томск, 2010, 2011), всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010, 2012), на Ш международной научно-практической конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011), II общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» (Новосибирск, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, 2 статьи в иностранных источниках и I монография. Получено 3 патента (1Ш).

Результаты работы внедрены в практическую работу и педагогический процесс кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалифи-

кации и профессиональной переподготовки специалистов Сибирского Государственного медицинского университета.

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введеш1я, четырех глав, выводов, списка ислользозанной литературы. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 36 таблицами. Библиографический указатель включает 168 источников, из них 119 отечественных и 49 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна, теоретическое и практическое значение работы.

В первой главе проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме исследования.

Вторая глава диссертации посвящена описанию материалов и методов исследования. Для решения поставленных задач проведено комплексное обследование 120 пациенток с диагнозом диффузная доброкачественная дисплазия молочных желёз, поставленным на основании жалоб, данных анамнеза, оценки общего и гинекологического статусов, ультразвукового сканирования молочных желёз (Рожкова Н.И., 1993). Критериями включения явились отсутствие узловых форм доброкачественной дисплазии молочных желёз; репродуктивный возраст; отсутствие заболеваний, влияющих на функцию гипофизарно-яичниковой (Е28.2 синдром поликистоза яичников, Е28.3 первичная яичниковая недостаточность, N91-93 нарушение менструального цикла, N97 женское бесплодие), гипофизарио-тиреоиднон (Е04 другие формы нетоксического зоба, Е05 тиреотоксикоз, Е06 тиреоидит); гнпофизарно-надпочечниковой (Е24 синдром Иценко-Кушинга, Е25 адреногенитальные расстройства, Е27 другие нарушения надпочечников) систем; индекс массы тела 18-30кг/м2; информиро-вашгае согласие на участие в исследовании. В настоящем исследовании ДДДМЖ с преобладанием железистого компонента по классификации Рожковой Н.И. (1993) соответствует N 60.2 по МКБ 10 (Трушевская А.Г., 2010) (фиб-роаденоз молочной железы); ДДДМЖ с преобладанием кистозного компонента соответствует N 60.1 (диффузная кистозная мастопатия); ДДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента соответствует N 60.3 (фибросклероз молочной железы); ДДДМЖ смешанной формы соответствует N 60.5 (другие доброкачественные дисплазии молочных желез). Пациентки были распределены на 4 клинические группы с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желёз с преобладанием железистого (1 группа), кистозного (2 группа), фиброзного (3 группа) компонента и смешанной формы (4 группа). Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате «Sonix» фирмы Ultrasonix (США) в первую фазу менструального цикла по стандартным эхографическим диагностическим критериям по общепринятой методике (Рожкова Н.И., 1993). По показаниям проводилась рентгенологическая маммография, магнитно-резонансная томография молочных желез. Эхоскопически при ДДДМЖ с преобладанием железистого компонента выявлялось утолщение фиброгляндулярного комплекса. Для ДДДМЖ с преобладанием кистозного компонента основным критерием

являлось наличие анэхогенных округлых или овальных структур небольших размеров - до 5-6 мм в диаметре, неравномерно расширенных протоков, диаметром до 6-8 мм. Признаками ДЦДМЖ с преобладанием фиброзного компонента являлась сплошная гиперэхогенная структура молочной железы, наличие перидукталъного фиброза и фиброзирование связок Купера. Смешанная форма ДДЦМЖ характеризовалась диффузной неоднородностью структуры молочной железы: хаотичным расположением фиброзных тяжей и кистозных включений. Контрольная группа включала 30 соматически здоровых женщин, сопоставимых с основной группой по возрасту.

Исследование уровней гормонов проводилось у женщин в раннюю фолли-кулиновую (5-7 день) и лютеиновую (18-21 день) фазу менструального цикла: фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), тиреотропный (ТТГ), адренокортикотропный гормоны (АКТГ), пролактин, тестостерон свободный, эстрадиол, прогестерон, кортизол, 17-гидроксипрогестерон, свободный тироксин (Т4), свободный трийодтиронин (ТЗ), дегидроандростендиол сульфата (ДГЭА-С), секс-стероидсвязывающий глобулин (ССГ) в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа по инструкциям, предлагаемым производителями тест-систем (АлкорБио, Россия). Измерение уровней 2- н 16-а-гидроксиметаболитов эстрогенов в моче проводилось с помощью тест-системы Estramet 2/16 ELISA (США) на 19-25 день менструального цикла. Дополнительными методами исследования явились: сонографическое исследование щитовидной железы и органов репродуктивной системы. Результаты исследования обрабатывали с использованием лицензионных пакетов программ Statistica for Windows (2000, версия 6.0) фирмы Statsoft Inc. и Microsoft Office Excel (2003) корпорации Microsoft. Для всех имеющихся выборок данных проверяли гипотезу нормальности распределения (по критерию Колмогорова-Смирнова). Для каждой выборки вычисляли средневыборочные характеристики: X - среднее арифметическое, s - среднее квадратичное отклонение, m - ошибка среднего. Для оценки достоверности различий выборок, не подчиняющихся критерию нормального распределения, использовали критерии Манна-Уитни и Вилкоксона. При соответствии нормальному закону распределения признака в исследуемых выборках проверку гипотезы о равенстве средних выборочных величин проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Для выявления функциональных взаимосвязей между группами изучаемых параметров использовался корреляционный анализ Спирмана. С целью определения взаимосвязи признаков применялся метод логистической регрессии с проведением расчёта шансов. Для нахождения линейных комбинаций признаков использовался линейный дискриминантный анализ Фишера.

Третья глава диссертации посвящена описанию результатов. Полученные данные представлены в виде таблиц.

Четвертая глава диссертационной работы посвящена обсуждению полученных результатов с привлечением данных литературы.

Самым обсуждаемым вопросом возникновения и развития диффузной доброкачественной дисплазии, является вопрос о связи данной патологии с нейро-

эндокринными нарушениями. Причинно-следственные механизмы, приводящие к пролиферативным и регрессивным изменениям в тканях молочной железы достаточно разнообразны, однако известно, что одним из ведущих факторов является изменение гормонального гомеостаза (Кулаков В.И., 2007; Тагиева Т.Т., 2009; Радзинский В.Е., 2010).

Оценка гормонального статуса у женщин с ДДДМЖ выявила сниженный уровень прогестерона и повышенный уровень гонадотропных гормонов — про-лактина, АКТГ, ТТГ, стероидных гормонов - эстрадиола, тестостерона, гормонов надпочечников - кортизола и 17-ОН-прогестерона (Таблица 1, 2).

Таблица 1 — Показатели уровней гормонов в сыворотке крови у пациенток группы с ДДДМЖ в 1 фазу менструального цикла (5-7 день), (Х±т)_

Наименование показателя Группы наблюдения

Контрольная группа (п=30) Группа 1 (п=30) Группа 2 (п=30) Группа 3 (п=30) Группа 4 (п=30)

Прогестерон, нмоль/л 5,56±1,23 6,25±1,25 8,59±2Д5 7,95±1,51 3,60Н),59 23

Эстрадиол, нмоль/л 0,43±0,05 0,65±0,08* 0,55±0,07 0,5610,06 0,74±0,09*

Тестостерон, ммоль/л 2,99±0,29 3,88±0,14* 3,88±0,27* 3,66±0,36 3,75±0,29

ССГ, нмоль/л 92,50±4,90 80,00±4,02 79,74±3,34 85,63±4,74 91Д5±5,81

17-ОН прогестерон, нмоль/л, 3,93±0,40 4,54±0,26 6,02±0,75* 4,55±0,49 4,25±0,58

ДГЭА-С, мкг/мл 3,22±0,17 3,96«), 16* 3,83±0,24* 3,27±0,31 3,98±0,18*

Кортизол, нмоль/л 566Д5±23,71 728,06±24,89* 779,5±19,75* 698,43±28,4 О*2 706,25±18,61 * 2

АКТГ, пг/мл 58,46±1,48 70,28±2,00* 78,95±2,31 * 1 72,5 ,±2,78* 53,75±7,43 123

ЛГ, мЕд/л 7,61 ±0,73 7,76+0,71 8,05±0,62 8,45±0,76 8,14±0,82

ФСГ, мЕд/л 4,33±0,68 5,53±0,67 4,53±0,50 5,11±0,52 5,25±1,13

Пролактин, мЕд/л 592,50±35,97 773,06±7,94* 777,63±8,90* 721,6±4,78* 1 2 748,75±7,60* 1 23

ТТГ, мЕд/л 2,80±0,13 3,27±0,03* 3,16±0,09* 3,29±0,03* 3,15±0,05* 13

Т4св, пмоль/л 14,33±0,42 13,18±0,39* 14,33±0,62 13,95±0,39 13,65±0,51

ТЗсв, 1Шоль/л 1,65±0,04 1,70±0,04 1,57±0,05 1 1,55±0,04 1 1,58±0,06

Примечание — Здесь (и далее) * обозначает статистически значимые различия (р<0,05) по сравнешио с контрольной группой; 2' 3 обозначает статистически значимые различия (р<0,05) по сравнению с показателями у женщин соответствующих групп (номер указан в таблице)

Таблица 2 - Показатели уровней гормонов в сыворотке крови у пациенток группы с ДДДМЖ во II фазу менструального цикла (21 день), (Х±т)_

Наименование показателя Группы наблюдения

Контрольная группа (п=30) Группа 1 (п=30) Группа 2 (п=30) Группа 3 (п=30) Группа 4 (п=30)

Прогестерон, нмоль/л 30,62±5,03 35,55±4,22 19,43±3,82* 1 18,18±2,18* 1 14,30±5,23* 1

Эстрадиол, нмоль/л 0,56±0,07 0,78±0,06* 0,83±0,03* 0,77=Ы),07* 1,39±0,20* 12 J

Тестостерон, ммоль/л 2,79-1-0,26 3,96±0,21* 3,93±0,37* 3,76±0,26* 3,82±0,26*

ССГ, нмоль/л 96,50±3,66 82,54±5,91* 89,44±3,77 92,73±3,40 80,00±7,24*

17-ОН- прогестерон, нмоль/л, 3,99±0,43 6,4640,67* 5,94±0,62* 5,82±0,59* 5,65±0,65*

ДГЭА-С, мкг/мл 3,21±0,17 4,09±0,20* 3,59Ы),22 3,95±0,16* 3,50±0,39

Кортизол, нмоль/л 640,00±18,54 761,88±22,20* 767,22±39,24* 750,91±30,76* 737,14±22,65*

АКТГ, пг/мл 58,00±2,00 75,00±2,62* 68,89±3,11* 76,36±3,88* 66,42±2,83*13

ЛГ, мЕд/л 7,71±0,49 10,55±0,92* 9,31±1,04 8,95±0,42 9,44±1,81

ФСГ, мЕд/л 3,62±0,27 6,16±0,78* 5,24±0,79 4,92±0,67 5,81±0,47

Пролактин, мЕд/л 600,50±31,99 781,25±13,62* 816,7±25,21* 748,18±25,86* 774,28120,34*

ТТГ, мЦд/л 3,17±0,04 3,26±0,02* 3,16±0,06 3,21±0,04 3,24±0,04

Т4св, пмоль/л 13,86±0,53 14,71±0,55 14,40±0,61 14,78±0,77 14,31±0,9

ТЗсв, нмоль/л 1,69±0,05 1,56±0,05 1,56±0,04 1,63±0,05 1,71 ±0,07

Многочисленные публикации свидетельствуют о том, что решающую роль в развитии ДДДМЖ играют нарушения в гипофизарно-яичниковой системе, которые характеризуются дефицитом прогестерона с преобладанием эстрогенов на фоне гиперпролактинемии (Татарчук Т.Х., 2007; Овсянникова Т.В., 2009; Андреева E.H., 2012). Прогестерон и эстрогены тесно взаимосвязаны и по своему действию во многом антагонисты (Тагиева Т.Т., 2009; BaiTon А., 1997; Kariagina А., 2007; Kim J. J., 2013). Под влиянием прогестерона в молочной железе преобладают секреторные процессы, предотвращающие пролиферативную активность эпителиальных клеток, препятствующие проницаемости капилляров и уменьшающие отек соединительной стромы (Чистяков С.С., 2001; Прилеп-ская В.Н., 2005; Сметник В.П., 2009). У обследованных нами пациенток с Д ДДМЖ кистозной, фиброзной и смешанной ферм выявлена гиперэстрогене-мия на фоне дефицита прогестерона, проявляющаяся у двух первых групп только во вторую фазу менструального цикла. В группе с преобладанием железистого компонента гилерэстрогенемия, регистрируемая, как и в смешанной форме, на протяжении всего цикла, не сопровождалась снижением уровня прогестерона (Таблица 1, 2). Как известно, в первую фазу менструального цикла большая часть прогестерона превращается в эстрогены. Во время лютеиновой фазы цикла избыточное образование прогестерона превышает уровень, необходимый для участия гормона в синтезе эстрогенов (Кулаков В.И., 2009). Очевидно, что в группе ДДДМЖ железистой формы синтез прогестерона происходит в

и

достаточном, несмотря на эстрогенешно, количестве, необходимом для поддержания его уровня в пределах референсных значений. Можно предположить, что повышенный уровень эстрадиола у женщин данной группы обусловлен преимущественно другими биохимическими механизмами.

Важным фактором возникновения мастопатии является усиление процесса ароматизации андрогенов с переходом тестостерона в эстрогены, повышением эстрогенного эффекта и усилением пролиферативно-диспластических процессов в ткани молочной железы (Андреева E.H., 2006; Асриян Я.Б., 2009; Коновалова В.Н., 2009; Овсянникова Т.В., 2009; Manfrin Е., 2009). Эстрогены также увеличивают количество рецепторов к андрогенам в молочной железе (Ману-хин И.Б., 2003; Чайка В.К., 2007). В группах с ДДДМЖ по сравнению с контрольной зарегистрирован повышенный уровень тестостерона (за исключением групп с ДДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента и смешанной формы

в I фазу) (Таблица 1, 2).

Тестостерон и эстрогены циркулируют преимущественно в виде связанного с секс-стероидсвязывающим глобулином комплекса, который регулирует их биологическую активность и предотвращает биохимическую деградацию, доставляя к тканям-мишеням (Fortunati N.,2010). Снижение концентрации этого глобулина приводит к увеличению свободно циркулирующих в крови гормонов с усилением их эффектов, при этом общая концентрация половых стероидов может не превышать пределы референсных значений. Тестостерон связывается с ССГ с большим сродством, чем эстрадиол, поэтому при изменении концентрации ССГ содержание свободного тестостерона меняется в большей степени, чем свободного эстрадиола. Концентрация ССГ в группах женщин с ДДДМЖ в первую фазу цикла была в пределах контрольных значений. Статистически значимой разницы с контролем во вторую фазу достигли значения в группе с ДДДМЖ с преобладанием железистого компонента и смешанной формы (Таблица 1, 2).

Синтез андрогенов происходит в яичниках, коре надпочечников и взаимосвязан с синтезом глкжо- и минералокортикоидов (Верескунова М.И., 2010; Miller W.L., 2009). Так, 17-ОН-прогестерон является предшественником корти-зола. Для образования кортизола требуется несколько специальных ферментов, при нехватке или нарушении функции которых образуется неадекватное количество кортизола и его предшественников, из-за чего 17-ОН-прогестерон накапливается в крови и под влиянием других ферментов может быть предшественником ДГЭА-С, тестостерона и эстрогенов (Ozkaya Е., 2012; Udhane S., 2013). В этой связи, изменение его уровня может играть значимую роль в формировании нарушений гормонального статуса при ДДДМЖ. В нашем исследовании значимо высокий уровень 17-ОН-прогестерона (по сравнению с контролем) зарегистрирован в сыворотке крови у пациенток с ДДДМЖ с преобладанием кис-тозного компонента, во вторую фазу показатель возрос во всех группах (Таблица 1,2).

В свою очередь уровень ДГЭА-С является адекватным показателем андро-ген-синтетической активности надпочечников, тест на его выявление применяется для определения источника гиперандрогенемии в организме женщины

(Уварова Е.В., 2007; Верескунова М.И., 2010). Гормон обладает лишь слабым андрогенным действием, однако, в процессе его метаболизма в периферических тканях образуются тестостерон. В настоящем исследовании у женщин всех групп с ДЦЦМЖ выявлен повышенный уровень ДГЭА-С (по сравнению с контролем) (Таблица 1, 2).

Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования (Кулаков В.И., 2009; Udhane S., 2013). Глюкокортикоидный гормон кортизол играет роль в патогенезе ДЦЦМЖ, способствуя образованию рецепторов пролактина в молочной железе, и, в синергизме с пролактином, стимулирует рост эпителиальных клеток (Иловайская И.А., 2000; Прилепская В.Н., 2008; Андреева E.H., 2010; Bole-Feysot С., 1998). Также повышение секреции кортизола вызывает ингибирова-ние активности ферментативных систем по пути прегненолон -17-ОН-прогестерон, поэтому при высокой концентрации кортизола отмечается снижение выработки прогестерона (Летягин В.П., 2000; Wirth М.М., 2006). Повышение уровня кортизола выявлено во всех группах с ДЦЦМЖ по сравнению с контролем. В первую фазу цикла наибольшее значение показателя выявлено в группе с кистозным компонентом по сравнению с группами с преобладанием фиброзного компонента и смешанной формы (р<0,05) (Таблица 1, 2). Скорость синтеза и секреции кортизола зависит от концентрации АКТГ в крови и осуществляется по механизму отрицательной обратной связи (Кулаков В.И., 2009; Сметник В.П., 2009). Однако во всех исследуемых группах с ДДДМЖ, исключая группу с преобладанием фиброзного компонента, уровень АКТГ был повышен (р<0,05). Во вторую фазу цикла в фиброзной форме уровень АКТГ все же превысил контрольные значения, однако остался ниже, чем в других группах (р<0,05) (Таблица 1, 2).

Одновременно повышенный уровень кортизола и АКТГ при ДДДМЖ может быть обусловлен влиянием эстрогенов. Высокий уровень эстрогенов нарушает работу гипофизарно-надпочечпиксвой системы, так как происходит блокирование сигнала, направленного на запуск синтеза кортизола, в результате чего снижается влияние активного кортизола на гипофиз, что способствует разрыву отрицательной обратной связи внутри этой оси (Lam М., 2011).

Учитывая, что эстрадиол и прогестерон по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез и секрецию ЛГ и ФСГ, ожидаемым было присутствие нарушений секреции гонадотропинов у пациенток с ДДДМЖ (Кулаков В.И., 2009; Kuo J., 2011). Однако анализ собственных данных показал, что концентрации ФСГ и ЛГ в группах с ДДДМЖ, хотя и были несколько выше контрольных значений, статистически значимо выходили за пределы нормы только в группе с преобладанием железистого компонента во вторую фазу цикла, сохраняя при этом референсное значение ЛГ/ФСГ. Статистически значимых различий между группами не выявлено (Таблица 1, 2). Таким образом показано, что при ДДДМЖ присутствует сбой в гипофизарно-яичниковой системе, нарушен механизм отрицательной обратной связи, что может свидетельствовать о снижении толерантности гипофиза к зстрадиолу и прогестерону (Горюшина

О.Г., 2000; Радзинский В.Е., 2010). Нормальный уровень ФСГ и JIT при этом может сохраняться у пациенток из-за высоких концентраций пролактина, который блокирует действие гонадотропинов на яичники, тормозя синтез или выход их из гипофиза. Высокое содержание данного гормона в сыворотке крови является маркером центральных гипоталамо-гипофизарных нарушений в системе регуляции репродуктивной функции, его синтез прямо зависит от уровня ней-ротрансметгера дофамина (Вознюк U.E., 2000; Ильин А.Б., 2000; Перминова С.Г., 2006; Татарчук Т.Х., 2007; Манухин И.Б., 2010; Bole-Feysot С., 1998) и не регулируется по механизму обратной связи. В свою очередь пролактин оказывает многообразное действие на молочную железу (Бурдина JI.M., 1998; Веро-потвелян П.Н., 2010). Он способен повышать содержание рецепторов эстрадио-ла в ткани молочной железы, изменять синтез эстрогенов в яичниках и активировать пролнферативные процессы (Манушарова P.A., 2008; Радзинский В.Е., 2010; Schennink А., 2013). Во всех группах с ДДЦМЖ зафиксирован высокий, по сравнению с контролем, уровень гормона в сыворотке крови. Межгрупповые различия состояли в более высоком уровне пролактина в I фазе в группах с преобладанием железистого и кистозного компонента по сравнению с фиброзной и смешанной формой (Таблица 1,2).

Известно, что ритм секреции пролактина синхронизирован с ритмом секреции ТТГ, а длительно существующий гипотиреоз приводит к гиперпролакти-немии, которая способствует увеличению количества рецепторов эстрогенов в молочных железах с последующим развитием пролиферативного процесса в них (Кравец Е.Б., 2005; Перминова С.Г., 2006; Радзинский В.Е., 2010). В том числе, при гипотиреозе возможна гипертрофия базальных клеток передней доли гипофиза, где происходит синтез и других гонадотропинов, что также может способствовать развитию гиперэстрогении. Повышенный уровень ТТГ (по сравнению с контрольным значением) был выявлен у женщин с железистым компонентом в I фазе и во всех группах с ДДЦМЖ во II фазу менструального цикла. При этом у женщин со смешатюй формой ДДЦМЖ концентрация ТТГ была максимально приближена к контролю. Определение уровня свободного тироксина в сыворотке крови позволило сделать предположение о скомпенсированном гипотиреоидном состоянии (Таблица 1, 2). Весь спектр метаболической активности и реализацию отрицательной обратной связи с гипофизом обеспечивает ТЗ, чей уровень не зависит от концентрации тироксин-связывающего глобулина (Татарчук Т.Ф., 2003). В настоящем исследовании обращает на себя внимание статистически более высокий, по сравнению с остальными группами с ДДЦМЖ, уровень ТЗ в железистой форме (Таблица 1, 2).

Межгрупповым различиям в оценке гормонального статуса соответствовали особенности ультразвуковой характеристики молочных желез, акушерско-гинекологический анамнез и сопутствующая гинекологическая патология. У женщин с ДДЦМЖ с преобладанием железистого компонента выявлен статистически значимо больший размер фиброгляндулярного слоя и менее выраженная, чем в контроле, толщина пре- и ретромаммарной клетчатки. Схожая структура определена в смешанной форме дисплазии. В группе с преобладанием фиброзного компонента толщина премаммарной клетчатки превышала

показатели всех групп сравнения. Фиброгляндулярный слой был менее выражен в группах с кистозным и фиброзным компонентом (Рисунок 1).

-.63 '"* | , о ~~ * Ретромаммаркый

24,16 18ЛЗ 18>96 3 слоя

Фиброгланду-

о

^...... ляркыйслои

- д ^ __1 д - 1 Л -. ; 1 -----Премаммарный

12,32 * - 3 «к*

81 " "о"'" Л7.5Т'" ~6.?1 "ГДб"' Кожные покровы

Контрольная ДДДМЖ с ДДДМЖ с Д ДДМЖ с Смешанная группа преобладанием преобладанием преобладанпемформп ДДДМЖ железистого кпстозного фиброзного (N60.5) компонента компонента компонента (И 60.2) (N60 I I (N602)

Рисунок 1 - Соотношение слоев молочной железы при ДДЦМЖ

Проведенный анализ акушерско-гинекологического анамнеза показал, что у пациенток с ДДДМЖ наибольшая частота нарушений менструального цикла, которые являются первыми и основными симптомами гормонального дисбаланса в репродуктивной системе (Серов В.Н., 2006; Мустафин Ч.К., 2009; Овсянникова Т.В., 2009; Радзинский В.Е., 2010), выявлена в группе с фиброзным компонентом. Наибольшее число женщин, не имевших беременностей, выявлено среди пациенток с преобладанием железистого компонента (40%). Также установлено, что в группе с ДДДМЖ с преобладанием кистозного компонента период лактации в 67% случаев был продолжительнее, по сравнению с остальными формами ДДДМЖ и с контрольной группой.

Многочисленные клинические наблюдения подтверждают, что ДДДМЖ в значительном проценте случаев сочетается с различной гинекологической патологией, причем наиболее часто с нейроэндокринными нарушениями менструальной и репродуктивной функций. При этом наиболее высокую группу риска для диагностирования тяжелой патологии молочных желез составляют женщины с гиперпластическими заболеваниями половых органов (Манухин И.Б., 2010). Наибольшее число пациенток с сопутствующей гинекологической патологией зарегистрировано в группе с ДДЦМЖ с преобладанием железистого компонента (76,6%). У пациенток с кистозной формой дисплазии молочных желез преобладали пролиферативные образования органов малого таза, такие как миома матки и генитальный эндометриоз.

Таким образом, согласно проанализированным данным, можно сделать предположение о том, что в основе патогенеза различных форм диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез лежит общий механизм, заключающийся в возникновении гормонального дисбаланса, имеющий при этом не-

24,16

43

25,95 -(¡.»Г

-.63

•5,28

12.32

■■■■*..................... 18.13 1 18,96 1 9,77

41,81 1

+ 5и,и> .....1...... 68,06

ф

24.2" Ш-57 ~ 1 32.-: "6.5Г 1

* 15,09 Ч<«Г

которые отличительные особенности для каждой из форм патологического процесса. Однако известно, что в формировании гормонозависимого заболевания имеет значение не количественная характеристика показателей гормонального статуса, а взаимодействие гормонов, ведущее к развитию патологической пролиферации тканей-мишеней, в данном случае, тканей молочной железы.

С целью изучения причинно-следственных связей проанализированных показателей гормонального статуса женщин, страдающих ДДДМЖ, проведен корреляционный анализ. Для определения взаимосвязи признаков применялся метод логической регрессии. Для наглядной оценки структуры межсистемных связей были построены матрицы корреляционных зависимостей при каждой форме заболевания. В работе представлены значимые корреляционные взаимосвязи между анализируемыми параметрами гормонального статуса (Рисунок 2).

Главной особенностью корреляционной матрицы железистой формы ДДДМЖ явилось выявление меньшего, чем в контроле, числа внутри и межсистемных взаимодействий с участием гонадных гормонов (2 и 5 при 5 и 6 в контроле соответственно) и смещение плотности корреляционных связей в сторону гормонов тиреоидной оси (9 связей при 3 в контроле), с преобладанием сформированных коррелятов между тиреоидной и адреналовой системами. Данные закономерности могут свидетельствовать о том, что гипотиреоидное состояние, вследствие нарушения координированной деятельности структурных компонентов нервных клеток, обеспечивающих в данных условиях адекватное функционирование центральной нервной системы, может быть причиной активации гипоталамо-гипофизарного контура гормональной регуляции с дезорганизацией выработки тройных гормонов гипофиза. Вероятно, в первую очередь, в ответ на дисбаланс в тиреоидной системе реагирует адреналовая система, о чем свидетельствуют дополнительные, по отношению к контролю, прямые корреляционные связи. Соответствие при этом уровня прогестерона контрольным значешмм позволяет расценивать ДДДМЖ с преобладанием железистого компонента, как заболевание с состоявшейся долговременной адаптацией к гипотиреоидному состояншо, компепмгровано реагирующее на стресс-синдром ответом специфических и неснецифических гормонов.

Анализ корреляционных связей при ДДЦМЖ с преобладанием кистозного компонента характеризовался отсутствием коррелятов между тиреоидной и адреналовой системами, и, наоборот, наибольшим числом взаимодействий установленных между гипофизарно-надпочечниковыми и гипофизарно-яичниковыми составляющими гомеостаза. Отрицательные связи расценены как слабые. Все это может свидетельствовать о дисбалансе в отношении причина-следствие, когда надпочечниковые стероиды в той или иной степени снижают интенсивность циклических изменений и создают субстрат для формирования гормонозависимого патологического процесса.

По данным анализируемых показателей гормонального статуса во всех группах с ДДДМЖ выявлена гиперандрогенемня, гиперпролактинемия и гипе-рэстрогенемия. Вероятно, избыток пролактина оказывает прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях половой системы, реализуемое путём увеличения содержания

Тппофхтарно.

Гнпрфдаарко яичниковая система

Гппофизарно яичниковая система •

Клеточная форма ДДДМЖ

б») 1 Ь

Железистая форма

ДДДМЖ \ЛМ 60.21/

Молочная

железа I, контроль I

Шюфгоарно даочетопш&г

система Щ +2

ТЧШОфтрж»

Тпиофтарнс"

Тшк-фварко тпреопдяа» система , +1

Тгатофшарно

гочечнпког.с система

система : +2

(Секс-стероидсвязывающии ( глооулин +1 -1 __

[Секс-сггерои девизы зающии [_глобулин -4

[Секс-стероидсаязывающий [ глобулин -1

Гниофлзарио яичниковая система

Гшгофттрно : 5ИЧЯПЖОТ1;<Я

ЦШЗДШ

Рис. 2. Матрицы корреляционных взаимодействий у пациенток с диффузной доброкачественной диспла-зии молочных желез

Смешанная форма, ДДДМЖ Ч(М «ТО 5

Фиброзная форма ДДДМЖ 60.3 V/

Гшофгоарио эдпочечиташ

СНС1СКС» V >

Примечание:

положительная взаимосвязь отрицательная взаимосвязь

[Секс-сгероидсвязывающии [ глобулин -6_

Гсекс-стероидсвязывающии [ глобулин

рецепторов к эстрадиолу в тканях молочной железы и повышения чувствительности клеток к действию последнего. В свою очередь гиперэстрогенемия может являться индуктором повышенной аффинности рецепторов к пролактину, что, в свою очередь, увеличивает концентрацию эстрогенных тканевых рецепторов в молочной железе и ведет к избыточной пролиферации. Меньшее, чем в железистой форме, число коррелятов с участием тиреодной оси, при аналогичных признаках гипотиреоидного состояния может свидетельствовать о том, что данные гормональные составляющие не являются приоритетными для формирования условий поддержания гомеостаза при ДДДМЖ с преобладанием кис-тозного компонента. При анализе структур рассчитанных взаимосвязей при ДДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента, увеличение числа значимых (г) расценивается как напряжение регуляции функциональной системы, что свидетельствует о высокой вероятности «ломкости» сформировавшейся структуры, указывая на присутствие в адаптации организма женщины неадекватности компенсаторно-приспособительных реакций. Поэтому можно предполагать, что для восстановления физиологичных взаимодействий отдельных параметров системы гомеостаза у пациенток с ДДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента среди рассмотренных форм потребуется более длительное время. Равное преобладающее число коррелятов установлено с участием гормонов гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-адреналовой систем. Это свидетельствуют о стойком дисбалансе в отделе гипофизарных гормонов — центрального звена регуляции гормонального статуса и о том, что надпочечнико-вые стероиды принимают активное участие в формировании патологического пролиферативного процесса молочной железы. Кроме того, наличие коррелятов между гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной системами говорит о вовлечении последней в патогенез заболевания. При этом фиксируется большее, чем в других формах число коррелятов с участием ССГ, что дополнительно указывает на нарушение обмена и активности половых гормонов.

В смешанной форме ДДДМЖ обращает на себя внимание отсутствие отрицательных связей, что свидетельствует о высокой нестабильности функционирования системы и выраженном нарушении адаптационно-компенсаторных возможностей организма с явным ослаблением саморегуляции. Действительно, в обеспечении гомеостаза для смешанной формы несомненным является приоритет регуляторных взаимодействий гипофизарных и стресс-реапизующих гормонов.

Причиной гиперэстрогении может являться не только нарушение выработки гормонов, но и нарушение их метаболизма (Примак A.B., 2006; Taioli Е., 2010). В клинических исследованиях подтверждено, что определенное соотношение метаболитов рассматривается, как биомаркер риска развития рака молочной железы (Киселев В.И., 2007; Сметшпс В.П., 2007). Настоящее исследование показало, что у всех женщин с ДДДМЖ выявлены изменения концентрации метаболитов эстрогена по сравнению с контролем и их дискордантное соотношение (преобладание пролиферативного 16-а-ОНЕ1 над физиологическим 2-ОНЕ1) (Таблица 3). Подобное смещение эстрогенного баланса создаёт предпосылки для усиленного образования устойчивого гормон-рецепторного ком-

плекса (16aOHEl+ER), индуцирующего пролонгированный пролиферативный сигнал, способствующий развитию и прогрессированию ДДЦМЖ (Киселев В.И., Ляшенко A.A., 2005). Формы ДЗДМЖ отличались по количественной оценке показателей метаболизма эстрогенов. Вероятно, это связано с длительностью протекающего пролиферативнс-диспластического процесса, компенсаторными возможностями организма, сопутствующей экстрагенитальной патологией.

Таблица 3 - Показатели уровня метаболитов эстрогенов

В нанограммах на миллилитр

Наименование показателя Группы наблюдения

Контрольная группа (п=30) Группа 1 (п=30) Группа 2 (п=30) Группа 3 (п=30) Группа 4 (п-30)

201 IE 9,80±0,12 8,54±0,27* 8,51±0,21* 7,70±0,09* 12 7,95±0Д8»

16а-ОНЕ1 3,85±0,08 5,21±0.17* 6,92±0,12*' 7,39±0,07* 1 2 5,45±0,21* 23

соотношение 2-ОНЕ1/16аОНЕ1 2,55±0,04 1,67±0,09* 1,24±0,04* 1 1,04±0,01* " 1,46±0,05* 123

В нашем исследовании большое внимание уделено связи диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с состоянием регуляции основных эндокринных систем: пшофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной. Изучение особенностей гормонального статуса при каждом варианте заболевания с позиции системного подхода позволило ближе подойти к решению сложной проблемы патогенеза диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез (Рисунок 3).

При развитии диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез наиболее значимой является дисфункция гипофизарно-надпочечпиковой системы причиной, которой является стрессовое вмешательство на фоне адаптации организма к тиреоидной патологии. Как следствие, происходит формирование дисбаланса гонадотропных гормонов с зарегистрированной идиопатической гиперпролактинемией. Совместно с параллельным нарушением нормального метаболизма эстрогенов создаются условия для патологической пролиферации эпителиальных и соединительно-тканных структур молочной железы, хрониза-ции и прогрессирования заболевания.

Таким образом, в настоящей работе с системных позиций математического моделирования с использованием корреляционного анализа подтверждено участие эндокринной дизрегуляцин з пато- и морфогенезе ДД ЦМЖ. Полученные матрицы межсистемных гормональных взаимодействий отражают всю сложность, как физиологического функционирования, так и формирования процессов нарушения адаптации и создания предпосылок для возникновения ДДЦМЖ. Основу различий в механизмах обеспечения гормонального гомео-стаза у пациенток с разными морфологическими формами ДДЦМЖ представляет приоритет участия гормонов оцениваемых гормональных систем в формировании компенсаторно-приспособительных реакций в ответ на развитие пато-

логического процесса. Можно сделать вывод о том, что терапия диффузной доброкачественной дисплазии молочных желёз должна непосредственно зависеть от формы заболевания, от количества и особенностей образовавшихся взаимосвязей между отдельными составляющими гормонального звена гомео-стаза, и должна быть направлена на разрыв превалирующей патологической цепи, ведущей к прогрессированию пролиферативного процесса в тканях молочной железы.

Рисунок 3 - Основные звенья формирования диффузной доброкачественной дисплазии молочной железы

ВЫВОДЫ

1. У пациенток при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез нарушение функционирования гипофизарно-яичниковой системы, характеризуется повышенным содержанием в сыворотке крови циркулирующих гормонов: эстрадиола, тестостерона, пролактина и снижением уровня прогестерона при нормальных значениях лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Наиболее выраженное изменение соотношения между эстрогеном и прогестероном зарегистрировано при смешанной форме диффузной доброкачественной дисплазии. В группе с железистой формой не отмечено снижение уровня прогестерона.

2. Функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез характеризуется отклонением от доверительных границ контроля уровней адренокортикотропного гормона, кортизола и 17-гидроксипрогестерона, выражающимся в их повышении с максимальным приростом в группе с преобладанием кистозного компонента.

3. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез характеризуется повышением уровня тиреогропного гормона во всех формах и снижением уровня тироксина в группе с преобладанием железистого компонента.

4. В патогенезе диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез важную роль играет тиреоидная дисфункция, обуславливающая напряжение адаптационных резервов организма. Следствием ответа на стрессирующее воздействие на фоне пшотиреоидного состояния является запуск патологических реакций с потенцированием функций гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-яичниковой систем, органом-мишенью для которых является молочная железа, что приводит к формированию патологического пролиферативного процесса.

5. Закономерности гормональных изменений свидетельствуют о том, что железистая форма дисплазии молочных желез формируется в условиях состоявшейся долговременной адаптации организма к гипотиреоидному состоянию и проявляется компенсированной реакцией на стресс-синдром ответом специфических и неспецифических гормонов.

6. Характер корреляционных связей, отражающих функционирование отдельных звеньев гормонального звена гомеостаза при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием кистозного компонента, указывает на выраженный вклад адреналовой системы в сформированный гормональный статус. Синтез надпочечниковых стресс-реализующих гормонов конкурирует с синтезом половых стероидов, что приводит к снижению уровня прогестерона.

7. Структура гормональных нарушений при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием фиброзного компонента характеризуется наибольшим числом значимых взаимозависимостей гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-яичниковой систем,

с преобладанием связей, образованных с участием тройных гормонов гипофиза, что свидетельствует о дисбалансе в отделе центрального звена регуляции гормонального статуса.

8. В обеспечении гомеостаза при смешанной форме доброкачественной дисплазии молочных желез несомненным является приоритет регуляторных взаимодействий гипофизарно-яичниксвон и гнпофизарно-надпочечниковой систем. Уровень патогенетически значимых гормонов (тиреотропный гормон, прогестерон, адренокортикотропный гормон) в данной форме ниже, чем в остальных, что может указывать на формирование адаптации к патологическому процессу с фиксацией временных, не всегда физиологических связей. Отсутствие при этом в корреляционной матрице отрицательных связей и сила выявленных взаимозависимостей (высокая и средняя) свидетельствует о нестабильности функционирования системы.

9. Метаболизм эстрогенов при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез происходит преимущественно по пути образования 16аОНЕ1. Значение соотношения 2-ОНЕ1/16аОНЕ1 снижается от железистой к смешанной, кистозной и фиброзной форме.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности гормонального статуса при диффузной гиперплазии молочных желез / Е.В. Эль Акад, Л.С. Сотникова, Ю.В. Оккель, Ц.Н. Гаглоева // Материалы XI конгресса молодых ученых и специалистов «Наука о человеке». -Томск, 2010.-С. 44-46.

2. Особенности ультразвуковой сонографии при дисгормональной патологии молочных желез / Е.В.Эль Акад, Л.С. Сотникова, Ю.В. Оккель, Ц.Н. Гаглоева // Материалы XI конгресса молодых ученых и специалистов «Наука о человеке». - Томск, 2010. - С. 43-44.

3. Состояние гормонального статуса при доброкачественной дисплазии молочных желез / Е.В. Эль Акад, Ц.Н. Гаглоева, Л.С. Сотникова, Е.В. Удут, Р.Ф. Насырова, И.А. Степанов, О.С. Тонких, Ю.В. Оккель, Л.Н. Федосова, О.С. Драничникова // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 4. - Выпуск 2. - С. 105-107.

4. Сочетание диффузной дисгормональной дисплазии с вегетативной дисфункцией / Е.В. Эль Акад, Ц.Н. Гаглоева, Л.С. Сотникова, Е.В. Удут // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти проф. Е.Б. Кравец «Актуальные вопросы эндокринологии». — Томск, 2010. — С. 101-102.

5. Оценка состояния гормонального статуса при дисгормональной дисплазии молочных желез / Е.В. Эль Акад, Ц.Н. Гаглоева, Л.С. Сотникова, Е.В. Удут // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвящешюй памяти проф. Е.Б. Кравец «Актуальные вопросы эндокринологии» » - Томск, 2010. — С. 104-105.

6. Изменения гормонального статуса при фиброзно-кистозной мастопатии / Л.С. Сотникова, Е.В., Е.В. Эль Акад, О.С. Тонких, Л.Н. Федосова, Ц.Н. Гаглое-

ва, Ю.В. Оккель, И.А. Степанов, Е.В. Удуг, Р.Ф. Насырова // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2010. - С. 517-518.

7. Состояние автономной нервной системы при диффузной дисгормональной доброкачественной дисплазии молочных желез / Л.Н. Федосова, JI.C. Сотникова, О.С. Тонких, Ю.В. Оккель, Е.В. Эль Акад, О.С. Драничникова, Ц.Н. Гаглое-ва, И.А. Степанов, Е.В. Удут, Р.Ф. Насырова // Сибирский медицинский журнал. - Томск, 2011. - Т. 26, № 4. - Выпуск 2. - С. 213-216.

8. Особенности гормонального статуса при диффузной гиперплазии молочных желез / Е.В. Эль Акад, JI.C. Сотникова, Е.В. Удуг и др. // Материалы XI конгресса молодых ученых и специалистов «Наука о человеке». - Томск, 2011. - С. 44-46.

9. Исследование уровня метаболитов эстрогенов при фиброзно-кистозной мастопатии / Е.В. Эль Акад // Материалы XI конгресса молодых ученых и специалистов «Наука о человеке». - Томск, 2011. - С.51-52.

10. Мастопатия. Новые аспекты в лечении / Л.С.Сотникова, Е.В. Удут, Е.В. Эль Акад и др. - Новосибирск: ООО «Альфа Ресурс», 2011. - 148 с.

11. Состояние гормональной регуляции при фиброзно-кистозной мастопатии / JI.C. Сотникова, Е.В. Эль Акад, Е.В. Удут и др. // Мать и Дитя в Кузбассе. -Спецвыпуск: Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины: материалы 15-й международной научно-практической конференции. - 2011. -№ 1. - С. 342-346.

12. Доброкачественная дисплазия молочных желез и профессиональная деятельность женщины / Д.В. Цайзер, E.JI. Потеряева, Е.В.Эль Акад, // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине труда». - Новосибирск, 2011. - С. 250-251.

13. Нейровегегативные нарушения при дисгормональной дисплазии молочных желез / Е.В. Эль Акад, JI.C. Сотникова, Е.В. Удут и др. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 378.

14. Состояние метаболизма эстрогенов при доброкачественной дисплазии молочной железы / Е.В. Эль Акад, JI.C. Сотникова, Е.В. Удут и др. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 72-74.

15. Тонких, О.С. Эндометриоз в сочетании с доброкачественной дисплазией молочных желез, опыт применения Визанны / О.С. Тонких, Е.В. Эль Акад, JI.C. Сотникова // Materiäly VIII mezinárodní vedecko-praktická conference «Vznik modern! vedecké - 2012». - Dil 13. Lékarství: Praha. Publishing House «Education and Science» s.r.o - 112 stran. - 2012. - P. 19-20.

16. The implementation of guidelines for evidence diagnosis of benign mammary dysplasia / E.V. Elakad, O.S. Tonkikh, L.S. Sotnikova, O.M. Gerget, J.V. Okkel // Science and education: materials of the П International research and confer. - S.I., 2012 / publishing office Vela Verlag Waldkraiburg. - Munich, 2012. - P. 474-180.

17. Комплексное обследование женщин с доброкачественной дисплазией молочной железы на фоне гиперпролактинемии / О.С. Тонких, JI.C. Сотникова, О.М. Гергег, Е.В. Эль Акад, Ю.В. Оккель, О.С. Драничникова // Бюллетень СО РАМН. -2013. - Т. 33, № 5. - С. 42^16.

Патенты

1. Патент №2452389 РФ. Способ дифференциальной диагностики форм фиброзно-кистозной болезни у женщин с сохраненной репродуктивной функцией / Дыгай A.M., Завадовская В.Д., Тонких О.С., Сотникова Л.С., Удуг Е.В., Эль Акад Е.В., Оккель Ю.В., Удут В.В, Жданов В.В., Федосова Л.Н., Гаглоева Ц.Н., Насырова Р.Ф.; опубл. 10.06.2010, Бгол. № 16.

2. Патент №2456009 РФ. Способ лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желез у женщин репродуктивного возраста / Дыгай A.M., Сотникова Л.С., Оккель Ю.В., Эль Акад Е.В., Федосова Л.Н., Гаглоева Ц.Н., Тонких О.С., Степанов И.А., Насырова Р.Ф., Удут В.В., Жданов В.В., Удуг Е.В., Буркова В.Н.; опубл. 20.07.2012, Бюл. № 20.

3. Патент №2456010 РФ. Способ лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желез у женщин репродуктивного возраста / Дыгай A.M., Сотникова Л.С., Оккель Ю.В., Эль Акад Е.В., Федосова Л.Н., Гаглоева Ц.Н., Тонких О.С., Степанов И.А., Насырова Р.Ф., Удут В.Б, ЯСданов В.В., Удут Е.В., Буркова В.Н.; опубл. 20.07.2012, Бюл. № 20.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ДДДМЖ - диффузная доброкачественная дисплазия молочных желез

ДГЭА-С - дегидроэпиандрсст^оп сульфат

ЖКТ - желудочно-кишечньи: тракт

ЛГ. - лютеинизирующкн г-г^мол

ССГ - секс-стероидссязыва>о'дай глобулин

ТТГ тнреотрспнкй гормон

ХЗ — трийодтиронгт

Т4 — тироксин

ФСГ - фолшгеулсстимуга^.укнций гормон 17-ОН прогестерон - 17-гидроксипрогестсрон

2 ОНЕ - 2 гидрокснэсгроп

16а-ОНЕ1 - 16-альфа гидрс'.хюсгрон

16aOHEl+ER - 16-альфа гидр:>1Х(.эстрол +estrogen receptor

Подписано в печ:.т, 08.07.2014. Тираж 100 экз. Кол- í.■Т. 24. Заказ 28-14 Бумага офсе-ь я. Формат А5. Печать RISO. Отпечатано г- ; ; .¿слргфии ООО «РауШ мбх» Лицензия Сери« ИТ, >12-0092 от 03.05.2001 г. 634034, г.Тг ь ск, vл. Усова 7, оф. 046. 1^.^22)56-44-54