Заболевания внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оптимизация ее лечения

Захарова, Марина Николаевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Заболевания внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оптимизация ее лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Захарова, Марина Николаевна Челябинск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Заболевания внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оптимизация ее лечения

На правах рукописи

ЗАХАРОВА

Марина Николаевна

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2010

003492287

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре внутренних болезней и семейной медицины.

Научные руководители:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Калев Олег Федорович

доктор медицинских наук,

профессор Тарасов Алексей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Синицын Сергей Петрович

доктор медицинских наук,

профессор Лисуков Игорь Андреевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Екатеринбург.

Защита состоится «7» апреля 2010 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.117.02 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Тишевская Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является одной из актуальных проблем клинической медицины. Это связано с распространенностью заболевания, развитием тяжелых, иногда смертельных осложнений, отсутствием лечебных технологий, дающих гарантированный эффект, а также низким качеством жизни пациентов с данной патологией (Меркурьев Д.В., 2004; Миронова Н.В., 2005; Руковицын О.А., 2007; Portielje et al., 2001).

Представляет интерес изучение различных факторов, особенно сопутствующих заболеваний внутренних органов, влияющих на течение и эффективность лечения ИТП. Вопрос о частоте и структуре патологии внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ее влиянии на выбор тактики лечения недостаточно изучен.

Лечение ИТП начинается с кортикостероидной терапии (КСТ), чаще всего назначается преднизолон. Эффективность кортикостероидной терапии составляет 50-75% и зависит от интенсивности и длительности терапии, большая часть ответов приходится на первые 3 недели лечения (Cines D.B. et al., 2002). У многих пациентов тромбоцитопения рецидивирует после отмены преднизолона или даже при снижении его дозы. Длительные ремиссии после отмены гормонов сохраняются лишь у 5-30% больных (Cheng Y. et al., 2003). Существуют разнообразные подходы к скорости снижения дозы гормонов, не ясны возможность и необходимость поддерживающей терапии. Мало изучено влияние сопутствующей патологии внутренних органов на развитие осложнений кортикостероидной терапии.

При неэффективности кортикостероидной терапии выполняется спленэктомия (СЭ). У 75% больных ИТП спленэктомия приводит к нормализации количества тромбоцитов, у 10-15% больных, несмотря на сохраняющуюся тромбоцитопению, кровоточивость прекращается либо резко уменьшается. Остаются нерешенными вопросы о сроках выполнения спленэктомии, подготовке к ней, о профилактике послеоперационных осложнений. Подходы к решению этих вопросов разные (Бессмельцев С.С. и соавт., 2004.; Kojouri К. et al., 2004).

30-40% больных не имеют ответа на спленэктомию или имеют рецидив тромбоцитопении после достижения ремиссии. Это группа пациентов с рефрактерной формой ИТП. Возможно, оптимизация лечения в дебюте заболевания позволит уменьшить количество рефрактерных форм и улучшить прогноз заболевания.

Отсутствие данных о влиянии сопутствующей патологии внутренних органов и других факторов на выбор оптимальных методов лечения ИТП послужили основанием для данного исследования.

Цель работы

Определить частоту и структуру заболеваний внутренних органов и клинико-лабораторных показателей, влияющих на течение

идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, и разработать алгоритм оптимизации лечения заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить сопутствующие заболевания внутренних органов и клинико-лабораторные характеристики в дебюте идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, определяющие тяжесть течения заболевания и эффективность его лечения.

2. Дать клиническую оценку эффективности кортикостероидной терапии на различных этапах лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, определить сроки ее безопасной продолжительности и факторы, влияющие на ее эффективность.

3. Уточнить показания и сроки выполнения спленэктомии, а также факторы, влияющие на эффективность спленэктомии.

4. Разработать и научно обосновать алгоритм ведения пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ структуры сопутствующей патологии внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оценено ее влияние на течение и эффективность лечения. Впервые установлены особенности течения заболевания и отдаленные исходы у больных ИТП на фоне существующих схем лечения. Уточнены факторы, определяющие раннюю эффективность лечения и возникновение рецидивов при лечении глюкокортикостероидами (ГКС) и при проведении спленэктомии на различных этапах заболевания. Связь между этими факторами и эффективностью различных методов лечения охарактеризована наглядно в виде статистических моделей. Доказана целесообразность выполнения спленэктомии при первом рецидиве ИТП. Проведенное исследование позволило выбрать критерии оптимизации лечения. Впервые предложен алгоритм ведения пациентов с ИТП.

Практическая значимость исследования

На основании проведенного исследования выявлено частое сочетание идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с различными заболеваниями внутренних органов, прежде всего с заболеваниями системы кровообращения и пищеварения. Выявлено влияние сопутствующей патологии на течение ИТТТ и развитие осложнений кортикостероидной терапии. Получены данные, позволяющие прогнозировать исход идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в зависимости от своевременности начала кортикостероидной терапии, длительности ее проведения. Доказано, что своевременное выполнение спленэктомии при рефрактерности к кортикостероидной терапии и рецидиве заболевания позволяет улучшить раннюю и отдаленную эффективность лечения. Использование разработанного алгоритма ведения пациентов с ИТП позволяет повысить эффективность лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и уменьшить количество осложнений лечения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При назначении глюкокортикостероидов больным с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой необходимо учитывать наличие сопутствующей патологии внутренних органов, прежде всего заболеваний системы кровообращения, повышающих риск осложнений кортикостероидной терапии.

2. Оптимальным сроком назначения кортикостероидной терапии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре является месяц от начала заболевания. Оптимальная длительность курса кортикостероидной терапии составляет 4-6 месяцев.

3. При первом и последующих рецидивах идиопатической тромбоцитопенической пурпуры спленэктомия эффективнее кортикостероидной терапии.

4. Эффективность спленэктомии повышается при ее проведении в сроки до 12 месяцев от начала заболевания и при использовании лапароскопического доступа.

Внедрение результатов исследования в практику

медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы представлены на IV межрегиональной научно-практической конференции хирургов и эндоскопистов Тюменской области (Тюмень, май 2008г.); на научно-практической конференции, посвященной 70летию Челябинской областной клинической больницы (Челябинск, октябрь 2008г.); на областной научно-практической конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине, посвященной 65летию ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» и памяти профессора Синицына Петра Демьяновича» (Челябинск, ноябрь 2009г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе, 1 - в издании, рекомендованном высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 169 страницах, содержит 70 таблиц, 11 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, 2 глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, включающего 67 отечественных и 161 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Тип исследования: «случай - контроль» на базе проспективной когорты.

Источниковая популяция: пациенты с тромбоцитопенией, госпитализированные в гематологическое отделение в период с 2001 по 2008гг. Метод выборки сплошной по мере поступления.

Критерии включения: клинически и лабораторно подтвержденный диагноз идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (впервые выявленная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или рецидив).

Критерии исключения: вторичные тромбоцитопении (синдромные) - тромбоцитопении при ВИЧ инфекции, аутоиммунных заболеваниях,

заболеваниях печени, онкологической патологии, а также отказ пациента от участия в исследовании.

Ход исследования

124 пациента составили исследуемую группу, из них 95 (76,6%) женщины и 29 (23,4%) мужчины. Возраст больных на момент установления диагноза варьировал от 2 до 73 лет, на момент проведения исследования - от 15 до 73 лет. Все больные были распределены по возрасту на момент верификации диагноза на следующие группы: 1 группа - до 11 лет - 9 человек (7,3%), 2 группа - от 12 до 17 лет - 22 человека (17,7%), 3 группа - от 18 до 29 лет - 26 человек (20,9%), 4 группа - от 30 до 44 лет - 26 человек (20,9%), 5 группа - от 45 до 59 лет - 30 пациентов (24,2%). И, наконец, пожилые пациенты - возраст старше 60 лет - 11 человек (9%).

Сопутствующую патологию внутренних органов имели 79 пациентов (63,7%). В ее структуре преобладали болезни системы кровообращения - 29,1% и органов пищеварения - 23,6 %.

Проводился опрос пациентов по специальной схеме, изучались истории болезни, результаты анкет, заполненных пациентами в период после выписки из стационара. Клиническое обследование пациентов осуществлялось при первичном выявлении заболевания и в динамике (не менее 3 обследований). Клиническое обследование включало в себя физикальный осмотр пациента, общеклинические исследования, пункцию костного мозга с изучением цитологического препарата костного мозга (пункция проводилась однократно на этапе верификации диагноза). Для выявления сопутствующей патологии на базе диагностического центра ГМЛПУЗ «ЧОКБ» выполнялись такие исследования, как ФГС; ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости, забрюшинного пространства, щитовидной железы; лучевые методы диагностики. Диагнозы были верифицированы и классифицированы согласно МКБ 10 пересмотра.

Для разграничения сроков ответа нами было введено понятие «ранний ответ», который оценивался через месяц после окончания курса КСТ или выполнения спленэктомии, и включал следующие критерии (Кхуоип К. е1 а!., 2004; Уезе1у 8. К. й а1., 2004): полный ответ -количество тромбоцитов в норме (более 150x10%); частичный ответ -количество тромбоцитов более 50x109/л, но менее нормы; общий ответ — сумма полного и частичного ответов; отсутствие ответа - количество тромбоцитов менее 50х109/л.

Также нами учитывалось развитие рецидива заболевания. Рецидив -повторное снижение количества тромбоцитов после уже имевшейся его нормализации (Корин К. ег а!., 2004; Уезе1у 8.К. с1 а1., 2004). Развитие

рецидивов отслеживалось при наблюдении более месяца после завершения курса КСТ или более месяца после выполнения спленэктомии.

Кроме того, проведена оценка совокупного неблагоприятного исхода (СНИ), под которым принималось отсутствие раннего ответа на лечение, рецидив заболевания, а также летальные исходы, связанные с осложнениями ИТП.

Лечение пациентов проводилось по схемам, предусмотренным в стандартах диагностики и лечения ИТП (Воробьев А.И., 2005; Ковалева Л.Г. и др., 2009; Cines D.B. et al., 2005). КСТ включала назначение преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут на 3-4 недели, затем доза преднизолона снижалась до отмены со скоростью 5 мг в неделю. Пациентам, у которых через 3-4 недели терапии преднизолоном нормализации количества тромбоцитов не происходило, проводилась пульс терапия метилпреднизолоном или выполнялась спленэктомия. Средняя длительность курса КСТ составляла 4-6 месяцев у 80 больных (68,4%), менее 4 месяцев - у 22 (18,8%), у 15 больных (12,8%) длительность его была больше 6 месяцев. Повторные курсы КСТ проводились по той же схеме.

Спленэктомия выполнялась при неэффективности консервативной терапии на разных этапах лечения ИТП (Руковицын О.А, 2007; Cines D.B. et al., 2005). Всего она проведена 44 пациентам. Из 44 пациентов 32 (72,7%) женщины, 12 (27,3%) мужчины. Средний возраст прооперированных больных составил 31,5±2,4 года.

15 пациентов из 117 (12,8%) в ходе наблюдения выбыли из-за смены места жительства и по другим причинам. Базисные характеристики выбывших не отличались от характеристик основной группы.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся при помощи стандартного пакета прикладных программ «Statistica 6,0 for Windows». Анализ различия количественных признаков в двух независимых группах проводился с использованием критерия Манна-Уитни, в двух зависимых группах - критерия Уилкоксона. Анализ различия частот проводился с использованием критерия «%2>>, а также путем проверки нулевой статистической гипотезы о равенстве относительных частот в двух популяциях. Для описания силы связи изучаемых признаков в случае сравнения, организованного по типу «случай-контроль», вычислялась величина отношения шансов (ОШ) и границы его 95% доверительного интервала (ДИ), а для когортных показателей - величина относительного риска (ОР) и границы его 95% ДИ. Для характеристики прогноза заболевания применялся метод построения кривых Каплана-Майера, для прогнозирования вероятности наступления события - метод логистического регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Дебют основного заболевания характеризовался снижением количества тромбоцитов менее 150х109/л у всех пациентов. У 117 пациентов (94,3%) был геморрагический синдром различной степени тяжести: легкой степени - у 31 пациента (25,0%), средней степени - у 52 (41,9%), тяжелый геморрагический синдром - у 34 (27,4%). У 7 пациентов (5,7%) геморрагических проявлений не было, снижение количества тромбоцитов у этих пациентов выявлялось случайно. Ни у одного из пациентов не было выявлено увеличения периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

Анализ взаимосвязи между исходным количеством тромбоцитов и тяжестью геморрагического синдрома показал: у пациентов с исходным количеством тромбоцитов менее 20x109/л достоверно чаще развиваются геморрагические проявления средней и тяжелой степеней тяжести. Это подчеркивает необходимость раннего начала лечения у таких пациентов.

Сопутствующая патология внутренних органов выявлена более чем у половины пациентов (63,7%) в дебюте ИТП. Частота различной патологии внутренних органов представлена в табл. 1

Таблица 1

Частота сопутствующей патологии у больных с ИТП_

Сопутствующая патология Абсолютное число больных с сопутствующей патологией % по отношению к общему количеству больных (п=124)

Болезни системы кровообращения (100-199) 32 25,8

Болезни органов пищеварения (К00-К93) 26 20,9

Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (Е00-Е90) 17 13,7

Болезни органов дыхания (,Ю0-.Г99) 10 8,1

Прочие 25 20,2

Таким образом, наиболее часто встречаются заболевания системы кровообращения (25,8%) и органов пищеварения (20,9%).

Сочетанная патология внутренних органов по типу полипатий была выявлена у 27 больных, что составляет 21,8% от общего числа обследованных (124 человека) и 34,2% от числа больных с сопутствующей патологией (79 человек).

По данным исследования, различия в количестве тромбоцитов и тяжести геморрагического синдрома в дебюте заболевания у пациентов при наличии сопутствующей патологии и при ее отсутствии статистически недостоверны. Также как недостоверны эти различия у пациентов разных половых и возрастных групп.

7 пациентам из 124 (5,6%) лечение идиопатической тромбо-цигопенической пурпуры не проводилось из-за их отказа от лечения. Остальным 117 пациентам (94,4%) был проведен первый курс КСТ (преднизолона).

Ранний ответ на первый курс КСТ по нашим данным был следующим: полный ответ был достигнут у 70 человек (59,8%), частичный у 25 (21,4%), т.е. общий ответ составил 81,2%. У 22 человек (18,8%) ответа не получено.

При изучении факторов, влияющих на ранний ответ на 1 курс КСТ, выявлено, что у пациентов с заболеваниями двух и более систем внутренних органов количество полных ответов на 20 % меньше по сравнению с пациентами, не имеющими сочетанной патологии (р=0,066).

Выявлена зависимость раннего ответа на первый курс КСТ от времени начала курса. Данные представлены в табл. 2.

Таблица 2

Характеристика раннего ответа на 1 курс КСТ у пациентов _с ИТП в зависимости от времени до начала курса___

Время до начала курса КСТ Варианты раннего ответа на 1 курс КСТ Всего (117) абс. (%)

Полный ответ абс. (%) Частичный ответ абс. (%) Нет ответа абс. (%)

До 1 месяца 56 (65,9) 16(18,8) 13 (15,3) 85 (100,0)

Более 1 месяца 14 (43,8)' 9 (28,1) 9(28,1) 32(100,0)

Примечание: '-достоверные отличия с группой «до 1 месяца» (р<0,05).

При подсчете величины ОШ (95%ДИ 1,1-5,7) получено, что пациентам, у которых был получен полный ответ после первого курса КСТ, в 2,5 раза чаще лечение было начато в сроки до 1 месяца от начала ИТП. А пациентам с частичным ответом или отсутствием ответа лечение начинали в более поздние сроки.

Ранний ответ на 1 курс КСТ, кроме того, зависит от длительности проводимого курса. Данные представлены в табл.3

Таблица 3

Характеристика раннего ответа на 1 курс КСТ у пациентов

с ИТП в зависимости от длительности первого курса

Длительность 1 курса КСТ Варианты раннего ответа на 1 курс КСТ Всего (117) абс. (%)

Полный ответ абс. (%) Частичный ответ абс. (%) Нет ответа абс. (%)

4-6 месяцев 53 (66,3) 18(22,5) 9(11,2) 80 (100,0)

Менее 4 месяцев 10 (45,0) 4 (20,0) 8 (35,0)' 22 (100,0)

Более 6 месяцев 7 (46,7) 3 (20,0) 5 (33,3)2 15 (100,0)

Примечание: - достоверные отличия с группой «4-6 месяцев» (р<0,01),

достоверные отличия с группой «4-6 месяцев» (р<0,05) .

Подсчет величины ОР показал, что проведение курса преднизолона в течение 4-6 месяцев в 1,37 раза (95% ДИ 1,1-1,8) повышает вероятность развития полного или частичного ответов на первом курсе по сравнению с применением преднизолона менее 4 месяцев или более 6 месяцев.

Для описания связи раннего ответа на первый курс КСТ с временем его начала и его длительностью был использован логистический регрессионный анализ, в результате чего стало возможным прогнозировать вероятность достижения полного или частичного ответа после проведения курса КСТ по данным о сроках начала терапии и о ее длительности. При этом была построена статистическая модель (р<0,01):

У=0,14-1,13хХ1-1,47хХ2, (1)

где Хг время до курса (бинарный признак: 1 - лечение начато на сроке до 1 месяца от начала заболевания, 0 - лечение начато в более поздние сроки);

Х2 - длительность курса КСТ (бинарный признак: 1 - КСТ в течение 4-6 месяцев, 0 - длительность терапии менее 4 или более 6 месяцев);

У- зависимый признак, в данном случае ранний ответ.

Согласно модели, в случае назначения лечения до месяца от начала заболевания и длительности курса 4-6 месяцев, вероятность достижения полного или частичного ответа составляет 92%.

Помимо оценки раннего ответа на первый курс КСТ, проведен анализ развития рецидивов. Частоту развития рецидивов и сроки их развития оценивали у пациентов, достигших после первого курса полный или частичный ответ. Общее количество таких пациентов было 95 человек. У 48 человек (50,5%) из 95 при дальнейшем наблюдении выявлено развитие рецидива У 23 человек (47,9%) рецидивы развились в сроки от 1 до 6 месяцев с момента отмены преднизолона, у 5 человек (10,4%) в сроки от 6 до 12 месяцев, у 20 человек (41,7%) в более поздние сроки (более 12 месяцев с момента отмены преднизолона).

В результате проведенного анализа, достоверных различий в сроках и частоте развития рецидивов после первого курса КСТ у пациентов различного пола, возраста, с наличием или отсутствием сопутствующей патологии, с различным исходным количеством тромбоцитов, тяжестью геморрагического синдрома, сроками начала, длительностью и эффективностью первого курса ГКС не выявлено.

Время развития совокупного неблагоприятного исхода после первого курса КСТ было представлено в виде кривой Каплана-Майера. Медиана, то есть период времени в течение которого неблагоприятный исход наступал у 50% участников исследования, в данном случае составила 60 месяцев (25 центиль - 1 месяц; 75 центиль -). Кумулятивная доля, то есть доля участников исследования, у которых неблагоприятный исход еще не наступил к периоду 10 летнего наблюдения, составила 0,27 (±0,07).

У 49 пациентов из 117 (41,9%) получивших первый курс преднизолона развились осложнения кортикостероидной терапии. Наибольшее количество осложнений пришлось на кушингоидное ожирение - 32 пациента (27,4%). На втором месте стоит развитие стероидного сахарного диабета - 8 пациентов (6,8%). На третьем месте -сердечно-сосудистые осложнения и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта - по 7 пациентов (по 5,9%). У 5 пациентов (4,3%) отмечены инфекционные осложнения, нарушение обмена веществ - у 3 пациентов (2,6%), 2 и более осложнений - у 12 пациентов (10,3%).

При изучении факторов, влияющих на развитие осложнений КСТ, выявлено, что при наличии сопутствующей патологии органов

кровообращения вероятность сердечно-сосудистых осложнений увеличивается в 8,1 раз (подсчет величины ОШ, 95% ДИ 1,5-44,9) .

Кроме того, среди пациентов, у которых отмечалось развитие осложнений КСТ, в 3,5 раза (подсчет величины ОШ, 95% ДИ 1,5-7,9) чаще встречались лица в возрасте старше 30 или младше 11 лет.

Осложнения первого курса КСТ в 1,95 раза

(подсчет величины ОР, 95% ДИ 1,4-2,7) чаще развивались при длительности курса преднизолона более 6 месяцев, чем при меньшей его длительности.

Из 48 пациентов с рецидивом после первого курса КСТ 46 (95,8%) проведен второй курс, двое пациентов (4,2%) от лечения отказались. Ранний ответ на втором курсе КСТ был следующим: - у 21 пациента (45,7%) получен полный ответ, у 20 (43,5%) - частичный ответ, т.е., общий ответ достигнут у 89,2% пациентов, у 5 (10,8 %) ответа не было.

Выявлена взаимосвязь раннего ответа на второй курс КСТ с ранним ответом на первый курс КСТ. Так, среди тех пациентов, у которых достигнут полный ответ на второй курс преднизолона, в 9,4 раза (подсчет величины ОШ, 95% ДИ 1,01-88,2) чаще отмечался полный ответ и на первый курс терапии глюкокортикостероидами.

Кроме того, вероятность достижения полного ответа в 2,99 раза (подсчет величины ОР, 95% ДИ 1,2-7,7) больше у пациентов с рецидивами, развившимися до 12 месяцев от окончания первого курса КСТ, чем у пациентов с более поздними рецидивами.

При проведении второго курса КСТ осложнения развились у 30 пациентов из 46 (65,2%). Вероятность развития осложнений на втором курсе преднизолона в 1,56 (подсчет величины ОР, 95% ДИ 1,2-2,1) раза больше, чем на первом. Преобладали кушингоидное ожирение (у 56,5%) и стероидный сахарный диабет (у 28,3%). Вероятность возникновения кушингоидного ожирения на 2 курсе КСТ в 2,7 раза (подсчет величины ОР, 95% ДИ 1,4-3,1), а стероидного сахарного диабета в 4,03 раза (подсчет величины ОР, 95% ДИ 1,8-9,4) больше, чем на первом. Частота других осложнений второго курса КСТ достоверно не отличалась от таковой на первом курсе. У 15 пациентов (32,6%) было 2 и более осложнений второго курса КСТ.

Время наступления СНИ у пациентов после первого и второго курсов КСТ иллюстрируют кривые Каплана-Майера (рис.1).

° Завершенные ■:■ Незавершенные

КСТ дебюта

Л:-----1

КСТ первого рецидива

120

140

80 100 Период наблюдения (мес)

Рис. 1. Сравнение кривых Каплана-Майера, показывающих время наступления совокупного неблагоприятного исхода у пациентов, получающих КСТ в дебюте заболевания и во время первого рецидива (р<0,05).

Кривая КСТ дебюта заболевания построена для 117 больных, медиана составила 60 месяцев, а кумулятивная доля 0,27 (±0,07). Кривая КСТ первого рецидива построена для 46 больных, медиана составила 6 месяцев (25 центиль-0,5 месяца, 75 центиль-33,4 месяца), кумулятивная доля - 0,25 (±0,07). На рисунке видно, что, если неблагоприятные исходы после первого курса КСТ в половине случаев развивались через 12 месяцев и более после отмены преднизолона, то неблагоприятные исходы после второго курса КСТ происходили достоверно раньше.

При дальнейшем наблюдении у 26 пациентов (63,4%) из 41 с полным или частичным ответом после второго курса КСТ возник повторный рецидив. 24 человека из 26 (88,9%) вновь получали преднизолон (третий и более курсы), двум (11,1%) была проведена СЭ. Ранний ответ на повторные курсы КСТ хуже, чем на первый и второй: лишь у 54,2% пациентов (13 человек из 24) был получен полный или частичный ответ (общий ответ).

Результаты сравнения эффективности консервативного лечения ИТП на различных этапах представлены в табл.4

Таблица 4

Сравнительные данные раннего ответа на кортикостероидную терапию на _ различных этапах лечения ИТП_

Критерии эффективности КСТ Этап, на котором применялась КСТ

КСТ дебюта (1 курс) абс.(%) КСТ первого рецидива (2 курс) абс.(%) КСТ второго рецидива (3 курс) абс.(%)

Полный ответ 70 (59,8) 21 (45,7) 3(12,5)А"

Частичный ответ 25 (21,4) 20 (43,5)' 10 (41,7)'

Нет ответа 22 (18,8) 5 (10,8) 11 (45,8)1'3

Всего 117(100) 46 (100,0) 24 (100,0)

Примечание. ' - достоверные отличия с группой «1 курс» (р<0,05), 2 -достоверные отличия с группой «1 курс» (р<0,001), 3 - достоверные отличия с группой «2 курс» (р<0,05).

При подсчете величины ОР, вероятность достижения общего ответа на первом курсе КСТ в 1,5 раза (95% ДИ 1,02-2,2) больше, чем на третьем курсе, и в 1,7 раза (95% ДИ 1,1-2,4) больше на втором курсе, чем на третьем. Таким образом, эффективность КСТ, существенно не отличаясь на первых этапах (первый и второй курсы), в дальнейшем снижается по мере увеличения времени от начала лечения и количества рецидивов.

Спленэктомия проведена 44 пациентам. Показаниями к СЭ были: у 15 человек (34,2%) неэффективность первого курса КСТ, у 23 человек (52,2%) рецидивы заболевания после эффективных курсов КСТ, у 6 человек (13,6%) СЭ выполнена сразу после достижения эффекта на первом курсе КСТ, что объяснялось наличием побочных действий преднизолона и нежелательностью его применения при необходимости в дальнейшем.

Ранний ответ на СЭ: полный ответ достигнут у 37 человек (84,1%), частичный - у 6 (13,6%), т.е., общий ответ составил 97,7%, не было ответа у одного пациента (2,3%).

Оценка вероятности возникновения рецидива после СЭ проводилась более чем через месяц после выполнения операции на выборке в 39 человек, так как 4 человека выбыли из наблюдения по разным причинам: 3 больных были потеряны для наблюдения, один погиб от ишемического инфаркта мозга (с сохраняющимся полным ответом после СЭ). У одного больного не было эффекта от спленэктомии. Из 39 пациентов у 10 (25,6%) в дальнейшем развились рецидивы. Следует отметить, что из 10 человек с рецидивами после СЭ, у 4 со временем (в среднем через 32,8

месяца) без какого-либо лечения произошло повышение уровня тромбоцитов (у 2 до нормального уровня, у 2 - до 50-100х109/л).

Выявлено, что при выполнении спленэктомии в сроки до 12 месяцев от начала заболевания вероятность достижения полных ответов в 1,37 раза (подсчет величины ОР, 95% ДИ 1,01-1,9) больше, чем при выполнении спленэктомии в более поздние сроки. А вероятность возникновения рецидивов после СЭ в 1,63 раза (подсчет величины ОР, 95% ДИ 1,04-2,6) больше при ее выполнении в сроки более 12 месяцев от начала заболевания, чем в более ранние сроки.

Данная закономерность наглядно подтверждается построенными кривыми Каплана-Майера, показывающими время наступления СНИ у пациентов, которым СЭ выполнялась на разных сроках. В обеих группах медиана не была достигнута. Тем не менее кривые статистически значимо различались (р<0,05). К периоду наблюдения 12 месяцев (после выполнения СЭ) доля пациентов, оперированных позднее 12 месяцев от начала заболевания, у которых неблагоприятный исход не наступил, составила 0,56 (±0,12), в то время как в группе пациентов, оперированных на более ранних сроках она больше - 0,83 (±0,09).

СЭ выполнялась из лапароскопического доступа - у 33 пациентов (75,0%), из лапаротомного доступа - у 11 (25,0%). При проведении лапароскопической СЭ полный ответ достигнут у 93,9% больных, а при лапаротомной - у 54,5% (р<0,01). Данные различия можно объяснить тем, что лапаротомный доступ более травматичный, иногда сопровождающийся большой кровопотерей, с развитием ДВС синдрома и тромбоцитопении потребления. В то же время, метод оперативного вмешательства не влияет на вероятность возникновения рецидивов после СЭ.

Для описания связи раннего ответа на СЭ с такими признаками как, сроки от начала заболевания до ее выполнения, и вид оперативного доступа был использован логистический регрессионный анализ, была построена статистическая модель прогнозирования вероятности наступления полного ответа (р<0,001):

У=-5,23+3,23хХ! + 3,50хХ2, (2)

где X]- сроки от начала заболевания до выполнения СЭ (0 - СЭ на сроке до 12 месяцев от начала заболевания, 1 - СЭ на сроке более 12 месяцев от начала заболевания);

Х2 - вид оперативного доступа (0 - лапароскопический доступ при СЭ, 1 - лапаротомный доступ).

У - ранний ответ на спленэктомию. В случае выполнения СЭ в сроки до 12 месяцев от начала заболевания и использования лапароскопического доступа вероятность достижения полного ответа составляет 99%.

Для прогнозирования вероятности развития рецидивов после СЭ, которая определялась только сроками проведения операции, была построена аналогичная модель (р<0,05):

У=-2,20+1,88хХь (3)

где Хг имеет то же значение, что в предыдущей модели.

У-вероятность возникновения или отсутствия рецидива. Согласно модели, при выполнении СЭ на сроке до 12 месяцев от начала заболевания вероятность рецидива мала, составляет 10%.

Осложнения в послеоперационном периоде составили: после лапаротомной СЭ 27,3% (у 3 из 11 человек), после лапароскопической СЭ 36,4% (у 12 из 33 пациентов). Основная масса осложнений были нетяжелые, смертельных осложнений не было. Достоверных отличий в частоте развития осложнений в послеоперационном периоде у пациентов с наличием или отсутствием сопутствующей патологии, с разными сроками выполнения СЭ, разными оперативными доступами и количеством тромбоцитов перед операцией не найдено.

Данные сравнения ранней эффективности консервативного и хирургического методов лечения рецидивов ИТП представлены в табл. 5. Получено, что вероятность полного ответа при проведении СЭ при лечении рецидивов в 6,3 раза (подсчет величины ОР, 95% ДИ 2,1-19,0) больше, чем при консервативном лечении второго рецидива. Ранний ответ на второй курс КСТ и СЭ не отличается.

Таблица 5

Сравнительные данные раннего ответа на кортикостероидную терапию и

спленэктомию при рецидивах ИТП

Схема лечения рецидива

Критерии эффективности терапии КСТ первого рецидива (2 курс) абс.(%) КСТ второго рецидива (3 курс) абс.(%) Спленэктомия при первом и более рецидиве абс.(%)

Полный ответ 21 (45,7) 3 (12,5) 18(56,3)'

Частичный ответ 20 (43,5) 10(41,7) 5 (43,7)

Нет ответа 5 (10,8) 11 (45,8) ]

Всего 46 (100,0) 24(100,0) 23 (100,0)

Примечание: - достоверные отличия с группой «3 курс КСТ» (р<0,001).

На рис. 2 представлено наглядное сравнение эффективности СЭ и КСТ при рецидивах ИТП.

о Завершенные : Незавершенные наблюдения

1.0

р 0,9

<о

^ 0,8

^ 0,7

Спленэктомия

5 0,6

0,6

го

I 0,5

| 0,4

КСТ первого рецидива

5 £

0,3

0,2

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Период наблюдения (мес)

Рис. 2. Сравнение кривых Каплана-Майера, показывающих время наступления совокупного неблагоприятного исхода у пациентов, которым проведена спленэктомия или кортикостероидная терапия первого рецидива.

При анализе кривых Каплана-Майера установлено, что, несмотря на то, что ранний ответ на второй курс КСТ и СЭ не отличался, после второго курса КСТ у 63,4% пациентов с полным и частичным ответом в последующем развился рецидив заболевания, в то время как после проведения СЭ рецидив развился лишь у 35,0% пациентов. Вероятность отсутствия рецидива после СЭ в 3,8 раза больше, чем при проведении в случае первого рецидива курса КСТ. Таким образом, проведение спленэктомии показано при любом (начиная с первого) рецидивг ИТП.

Другим показанием к СЭ является неэффективность первого курса КСТ: из 15 человек с неэффективным первым курсом КСТ у 14 (93,3%) был достигнут общий ответ, у 13 - (86,6%) - полный ответ.

На основании проведенного исследования был составлен алгоритм ведения пациентов с ИТП (рис.3).

■■■■НВ

КСТ - начало не позднее 1 мес от начала заболевания, длительность - 4-6 мес, при отсутствии ответа через 3-4 недели пульс терапия метилпреднизолоном

Нет ответа

Рецидив

КСТ (подготовка) *

;; Сохранение

Реиидив

КСТ; альтернативные методы (ЦСА; ВВИГ; МКА)

Полный или частичный ответ

Сохранение ответа (острая форма?)

КСТ

- Отказ больного от проведения оперативного лечения

- Тяжесть соматического состояния

- Срок до 12 мее от окончания 1-го курса КСТ

- Указание в анамнезе на отсроченное более 1 мес начало 1-го курса КСТ, его длительность < 4 или > 6 мес.

Рецидив

КСТ (подготовка)

Сохранение ответа ■

Отказ пациента

КСТ; альтернативные методы (ЦСА, ВВИГ, МКА)

Рис.3. Алгоритм ведения пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Для проверки работы алгоритма из исследуемой когорты пациентов было сформированы 2 группы сравнения. 1 группа: пациенты, лечение которых соответствовало условиям алгоритма (28 пациентов). 2 группа: пациенты, лечение которых не соответствовало условиям алгоритма (30 пациентов), они были выбраны из оставшихся 89 человек методом случайных чисел.

При сравнении двух групп выявлено, что ранний ответ на КСТ и СЭ у пациентов, лечение которых осуществлялось по условиям составленного алгоритма, достоверно лучше (р<0,05), а количество рецидивов после СЭ у них меньше, чем в группе сравнения. Количество осложнений КСТ достоверно больше (р<0,05) в группе пациентов, которые лечились без учета составленного алгоритма.

ВЫВОДЫ

1. Сопутствующая патология внутренних органов выявлена у 63,7% пациентов в дебюте идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Наиболее часто встречались заболевания системы кровообращения (25,8%) и заболевания органов пищеварения (20,9%).

2. Факторами, ухудшающими течение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, а также повышающими вероятность осложнений, являются начало заболевания в возрасте младше 11 лет и старше 30 лет, а также наличие в дебюте заболевания количества тромбоцитов менее 20x109/л и сопутствующей патологии органов кровообращения.

3. Раннее начало лечения (до месяца от дебюта заболевания) повышает эффективность кортикостероидной терапии по сравнению с более поздним началом в 2,5 раза, а его продолжительность 4-6 месяцев по сравнению с более коротким или длинным курсом - в 1,4 раза.

4. Наиболее частыми осложнениями кортикостероидной терапии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре являются кушинго-идное ожирение (27,4%), стероидный сахарный диабет (6,8%), сердечнососудистые осложнения (5,9%) и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (5,9%). Продолжительность курса кортикостероидной терапии более 6 месяцев повышает вероятность развития осложнений в 1,9 раза, а повторное его проведение - в 1,6 раза.

5. Среди пациентов, у которых отмечено развитие осложнений при терапии глюкокортикостероидами, в 3,5 раза чаще встречались лица в возрасте старше 30 и младше 11 лет. Вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений кортикостероидной терапии увеличивается в 8,1 раза при наличии патологии органов кровообращения.

6. При первом рецидиве заболевания долгосрочная эффективность спленэктомии в 3,8 раза выше эффективности кортикостероидной терапии. Эффективность спленэктомии возрастает в 1,4 раза при выполнении ее в сроки до 12 месяцев от начала заболевания. Ранний ответ выше при лапароскопической спленэктомии.

7. Разработанный алгоритм ведения пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой позволяет оптимизировать проведение кортикостероидной терапии и определять сроки выполнения спленэктомии, что повышает эффективность лечения и уменьшает количество его осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую частоту сопутствующей патологии внутренних органов, для снижения риска осложнений кортикостероидной терапии необходимо проведение предварительного углубленного обследования пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, прежде всего на наличие заболеваний системы кровообращения и пищеварения.

2. Для оптимизации лечения и улучшения прогноза необходимо назначение преднизолона в дебюте заболевания в сроки менее месяца от начала заболевания в дозе 1 мг/кг/сут длительностью 4-6 месяцев.

3. При возникновении первого рецидива заболевания или рефрак-терности к проводимой терапии преднизолоном показана спленэктомия, которая наиболее эффективна при лапароскопическом доступе и при выполнении се в сроки до 12 месяцев от начала заболевания.

4. Для улучшения результатов лечения больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой рекомендуется использовать разработанный алгоритм тактики ведения и выбора метода терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Захарова, М.Н. Анализ эффективности различных методов лечения ИТП / М.Н.Захарова, А.В.Коробкин, Ю.А.Маркова, М.Н.Русаков, М.О.Киселева, М.А.Любченко, М.И.Исаенко // Актуальные проблемы практической медицины: материалы научно-практической конференции, посвященной 67летию ЧОКБ. Челябинск, 2005.- С. 139-140.

2. Захарова, М.Н. Результаты использования высокотехнологичных методов лечения заболеваний крови / М.Н.Захарова, М.И.Исаенко, С.В.Квятковская, М.О.Киселева, А.В.Коробкин, О.В.Коробицина, М.А.Любченко, Ю.А.Маркова, Е.П.Новгородцева, М.Н.Русаков, Т.А.Суслоза, А.Н.Тарасов, Н.А.Устинов, И.В.Шмунк // Актуальные проблемы практической медицины: материалы научно-практической конференции, посвященной 70летию Челябинской областной клинической больницы. Челябинск, 2008. - С. 231-239.

3. Тарасов, А.Н. Определение тактики хирургического лечения у больных с гематологическими заболеваниями / А.Н.Тарасов, Н.А.Устинов, М.Н.Захарова, А.В.Коробкин // Вестник Челябинской областной клинической больницы,- 2008. - №1(1). - С. 59-64.

4. Устинов, H.A. Оптимизация тактики лечения гематологических заболеваний / Н.А.Устинов, М.Н.Захарова, А.Н.Тарасов, А.В.Коробкин // Вестник Челябинской областной клинической больницы. -2008.- №1 (2). -С. 79-81.

5. Тарасов, А.Н. Факторы выбора метода хирургического лечения гематологических заболеваний / А.Н.Тарасов, Н.А.Устинов, М.Н.Захарова // Медицинская наука и образование Урала.- 2008,- №5. -С.85-86.

6. Коробкин, A.B. Высокотехнологичные методы лечения онкогема-тологических заболеваний / A.B. Коробкин, М.Н. Захарова, М.И. Исаен-ко, C.B. Квятковская, М.О. Киселева, О.В. Коробицына, М.А. Любченко, Ю.А. Маркова, Е.П. Новгородцева, М.Н. Русаков, Т.А. Суслова, А.Н. Тарасов, H.A. Устинов, И.В. Шмунк. // Вестник Челябинской областной клинической больницы.- 2009,- №1 (4).- С. 61-66.

7. Захарова, М.Н. Эффективность кортикостероидной терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры / М.Н.Захарова, О.Ф.Калев, А.Н.Тарасов // Вестник Челябинской областной клинической больницы,- 2009.- №1 (4).- С. 87-88.

8. Захарова, М.Н. Характеристика факторов, определяющих результаты хирургического лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры / М.Н.Захарова, А.Н.Тарасов, Н.А.Устинов // Вестник Челябинской областной клинической больницы. - 2009.- №3 (6). - С. 19-21.

9. Захарова, М.Н. Анализ эффективности спленэктомии у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой / М.Н.Захарова, А.Н.Тарасов, О.Ф.Калев, Н.А.Устинов // Полипатии в семейной и клинической медицине: материалы областной научно-практической конференции, посвященной 65летию ЧелГМА и памяти профессора Синицына Петра Демьяновича. Челябинск. - 2009. - С. 58-60.

Список сокращений и условных обозначений

ГКС - глюкокортикостероиды

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДИ - доверительный интервал

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

КСТ - кортикостероидная терапия

ОР - относительный риск

ОШ - отношения шансов

СНИ - совокупный неблагоприятный исход

СЭ - спленэктомия

ФГС - фиброгастроскопия

ЗАХАРОВА

Марина Николаевна

З АБОЛЕВАНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02.02.2010. Формат 60x84 1/16. Отпечатано на «RISO».

__Уч.-изд. л. 1,00 Тираж 100 экз. Заказ 216_

Отпечатано с файла заказчика в типографии СтандАРТ (ИП Ериклинцева Е.В.), св-во 002839968 ИМНС РФ по Калининскому р-ну г. Челябинска,

454076, Челябинск, ул. Рылеева, 10, т/ф. 268-17-13, E-mail: wp74@list.ru

Оглавление диссертации Захарова, Марина Николаевна :: 2010 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

1.1. Современные представления об идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.

1.2.Патогенез ИТП.

1.3. Диагностика различных форм тромбоцитопений.

1.4. Консервативное лечение ИТП.

1.5.Хирургическое лечение ИТП.

1.6. Лечение рефрактерной тромбоцитопении.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и дизайн исследования.

2.2.0бщая характеристика больных.

2.3. Методы исследования.

2.4. Характеристика проводимого лечения.

2.5. Методы статистической обработки материалов.

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КРИТЕРИЕВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ТЕЧЕНИЕ

ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ.

3.1. Сопутствующая патология внутренних органов, клинико-лабораторные факторы в дебюте ИТП и анализ их влияния на тяжесть течения заболевания.

3.2.Анализ эффективности первого курса кортикостероидной терапии

3.2.1. Ранний ответ на первый курс КСТ.

3.2.2. Анализ частоты и сроков возникновения рецидивов после первого курса КСТ.

3.2.3. Оценка совокупного неблагоприятного исхода у пациентов, получивших первый курс КСТ.

3.3. Осложнения первого курса КСТ.

3.4. Анализ эффективности КСТ первого рецидива (второй курс КСТ).

3.4.1. Ранний ответ на второй курс КСТ.

3.4.2. Анализ частоты и сроков возникновения рецидивов после второго курса КСТ (повторные рецидивы).

3.5. Осложнения второго курса КСТ и сравнение частоты развития осложнений после первого и второго курсов КСТ.

3.6. Эффективность курсов КСТ второго и более рецидивов (третий и более курсы КСТ).

3.7. Сравнение эффективности КСТ на различных этапах лечения ИТП.

Глава 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЛЕНЭКТОМИИ ПРИ

ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОГО И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

4.1. Анализ ранней и долгосрочной эффективности спленэктомии.

4.2. Анализ осложнений послеоперационного периода.

4.3. Сравнительная оценка эффективности КСТ и спленэктомии при лечении ИТП.

4.4. Анализ летальных исходов.

4.5. Алгоритм ведения пациентов с ИТП.

4.6. Проверка работы алгоритма.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Захарова, Марина Николаевна, автореферат

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является одной из актуальных проблем клинической медицины, что связано с распространенностью заболевания, развитием тяжелых, иногда смертельных осложнений, отсутствием лечебных технологий, дающих гарантированный эффект, а также низким качеством жизни пациентов с данной патологией [13, 44, 46, 189].

Представляет интерес изучение факторов, влияющих на течение и эффективность лечения ИТП, особенно сопутствующих заболеваний внутренних органов. Вопрос о частоте и структуре патологии внутренних органов и их влиянии на выбор тактики лечения изучен недостаточно.

Лечение заболевания начинается с кортикостероидной терапии (КСТ), чаще всего назначается преднизолон. Эффективность кортикостероидной терапии составляет 50-75% и зависит от интенсивности и длительности терапии, большая часть ответов приходится на первые 3 недели лечения [101]. У многих пациентов тромбоцитопения рецидивирует после отмены преднизолона или даже при снижении его дозы. Длительные ремиссии после отмены гормонов сохраняются лишь у 5-30% больных [97]. Существует несколько схем кортикостероидной терапии, однако, нет четких схем снижения дозы гормонов, не ясна возможность и необходимость поддерживающей терапии. Мало изучено влияние сопутствующей патологии внутренних органов на развитие осложнений кортикостероидной терапии.

Еще одной важной проблемой является лечение пациентов, не ответивших на спленэктомию или потерявших ответ после его достижения. Это пациенты с рефрактерной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, их количество достигает 30-40%. Возможно, оптимизация лечения в дебюте заболевания позволит уменьшить количество рефрактерных форм и улучшить прогноз заболевания.

Цель исследования

Определить частоту и структуру заболеваний внутренних органов и клинико-лабораторных показателей, влияющих на течение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, и разработать алгоритм оптимизации лечения заболевания.

Задачи исследования

Новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость

На основании проведенного исследования выявлено частое сочетание идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с различными заболеваниями внутренних органов, прежде всего с заболеваниями системы кровообращения и пищеварения. Выявлено влияние сопутствующей патологии на течение ИТП, и развитие осложнений кортикостероидной терапии. Получены данные, позволяющие прогнозировать исход идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в зависимости от своевременности начала кортикостероидной терапии, длительности ее проведения. Доказано, что своевременное выполнение спленэктомии при рефрактерности к кортикостероидной терапии и рецидиве заболевания позволит улучшить раннюю и отдаленную эффективность лечения. Использование алгоритма ведения пациентов с ИТП позволяет повысить эффективность лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и уменьшить количество осложнений лечения.

Положения, выносимые на защиту

Апробация диссертации и внедрение результатов в практику

Основные положения диссертационной работы представлены на IV межрегиональной научно-практической конференции хирургов- и эндоскопистов Тюменской области (Тюмень, май 2008г.); на научно-практической конференции, посвященной 70летию Челябинской областной клинической больницы (Челябинск, октябрь 2008г.); на областной научно-практической конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине, посвященной 65летию ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» и памяти профессора Сииицына Петра Демьяновича» (Челябинск, ноябрь 2009г.).

Апробация работы состоялась 25 декабря 2009года на совместном заседании кафедр внутренних болезней и семейной медицины, хирургических болезней, реаниматологии и интенсивной терапии, поликлинической терапии, внутренних болезней, хирургических болезней и урологии, общей хирургии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

Результаты исследования внедрены в работу гематологического отделения ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница». Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и семейной медицины, кафедре хирургических болезней, реаниматологии и интенсивной терапии ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава». Работа выполнена в ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава» (ректор, д.м.н., профессор Долгушин И.И.) на базе гематологического отделения ГМЛПУЗ «ЧОКБ» (главный врач, к.м.н. Журавлев А.Л., зав. отд., к.м.н. Коробкин А.В.). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 169 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, включающего 67 отечественных и 161 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 70 таблицами, 11 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Заболевания внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оптимизация ее лечения"

выводы

1. Сопутствующая патология внутренних органов выявлена у 63,7% пациентов в дебюте идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Наиболее часто встречались заболевания системы кровообращения (25,8%), а также заболевания органов пищеварения (20,9%).

2. Факторами, ухудшающими течение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, а также повышающими вероятность осложнений, являются начало заболевания в возрасте младше 11 лет и старше 30 лет, а также наличие в дебюте заболевания количества тромбоцитов менее 20x107л и сопутствующей патологии органов кровообращения.

4. Наиболее частыми осложнениями кортикостероидной терапии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре являются кушингоидное ожирение (27,4%), стероидный сахарный диабет (6,8%), сердечнососудистые осложнения (5,9%) и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (5,9%). Продолжительность курса кортикостероидной терапии более 6 месяцев повышает вероятность развития осложнений в 1,9 раза, а повторное его проведение - в 1,6 раза.

5. Среди пациентов, у которых отмечено развитие осложнений на терапию глюкокортикостероидами, в 3,5 раза чаще встречались лица в возрасте старше 30 и младше 11 лет. Вероятность возникновения сердечнососудистых осложнений кортикостероидной терапии увеличивается в 8,1 раза при наличии патологии органов кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. При возникновении первого рецидива заболевания или рефрактерности к проводимой терапии преднизолоном показана спленэктомия, которая наиболее эффективна при лапароскопическом доступе и при выполнении ее в сроки до 12 месяцев от начала заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Захарова, Марина Николаевна

1. Бикмухаметов, Д.А. Антиретровирусная терапия: вопросы приверженности лечению / Д.А.Бикмухаметов, В.А.Анохин, Г.Р.Хасанова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - №2. - С.55-60.

2. Хоффбранд, В. Гематология: атлас-справ. / В.Хоффбранд, Дж.Петтит; пер. с англ. Н.А. Тимониной. 3-е изд.- М.: Практика, 2007.- С.313-319.

3. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С.Баркаган. -2 изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1988.- С.70-91.

4. Баркаган, З.С. Клинические значения и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией / З.С.Баркаган // Терапевт. арх.-1999.- №71(7).- С.72-76.

5. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Мамот. М.: Ньюдиамед, 2001.- 285с.

6. Валиев, Т.Т. Течение беременности на фоне идиопатической тромбоцитопенической пурпуры / Т.Т.Валиев // Вестн. новых мед. технологий. 2005. - T.XII, №3-4. - С. 58-59.

7. ВИЧ инфекция: клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н. Ермак, В.В. Беляева, О.Г.Юрин; под общ. ред. В.В. Покровского. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 488с.

8. Волкова, К.Б. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей Челябинской области за 1976-2005 гг.: автореф. дис. канд. мед. наук / К.Б.Волкова. Челябинск, 2007. - 29с.

9. Волкова, М.А. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе / М.А.Волкова, Т.Е.Бялик // Гематология и трансфузиология.- 2006.- № 3.- С. 11-17.

10. П.Воробьев, А.И. Острая массивная кровопотеря / А.И.Воробьев, Е.М.Городецкий, Е.М.Шулутко, С.А.Васильев.- М.: Гоэтар-мед, 2001.175 с.

11. Гематология: новейший справочник / под ред. К.М.Абдулкадырова. М.: Эксмо, СПб.: «Сова», 2004. - С.349-372.

12. Гематология / под ред. О.А.Руковицына.- СПб.: ООО «Д.П.», 2007. С. 148-151.

13. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц; пер с англ. Ю.А.Данилова; под ред. Н.Е.Бузикашвилли, Д.В.Самойлова. М., 1999. -459с.

14. Головкина, Л.Л. Значение антигенов тромбоцитов в трансфузиологии и педиатрии / Л.Л.Головкина // Новое в трансфузиологии.-2000.-Вып.25.-С.93-101.

15. Головкина, Л.Л. Аллоиммунизация к антигенам тромбоцитов и иммунологическое обеспечение трансфузиями тромбоцитов сенсибилизированных больных / Л.Л.Головкина, А.Г.Стремоухова, Р.М.Кутьина и др. // Новое в трансфузиологии.-2000.-Вып.26.-С.45-54.

16. Головкина, Л.Л. Антигены тромбоцитов (обозначения, молекулярные основы построения, частота встречаемости в популяциях) / Л.Л.Головкина, Е.А.Зотиков // Клинич. лаб. диагностика.-2002.-№3.-С.23,24, 33-35.

17. Головкина, Л.Л. Влияние плазмафереза, проводимого в сочетании с трансфузиями тромбоцитов, на активность антитромбоцитарных антител / Л.Л.Головкипа, Р.М.Кутьина, Е.А.Зотиков и др. // Новое в трансфузиологии. 2002.- Вып. 29.- С. 57-65.

18. Головкина, JI.JI. Аллоиммунизация к антигенам НРА и HLA у гематологических больных с множественными трансфузиями компонентов крови / Л.Л.Головкина, Е.А.Зотиков // Новое в трансфузиологии.- 2003.- Вып.34. С. 12-22.

19. Голубовская, О.А. Тромбоцитопения при вирусном гепатите С и возможности ее коррекции МНФК «Гринизация» / О.А.Голубовская // Сопутствующие инфекции.- 2007.- №4.- С.79-83.

20. Гржимоловский, А.В. Лапароскопическая спленэктомия: факторы конверсии / А.В.Гржимоловский, К.И.Данишян, С.Р.Карагюлян // Эндоскопическая хирургия.-2004.-№1 .-С.40.

21. Гржимоловский, А.В. Комбинированный доступ при спленэктомии / А.В.Гржимоловский, С.Р.Карагюлян, К.И.Данишян и др. // Эндоскопическая хирургия.-2006.-№2.-С.35.

22. Донюш, Е.К. Использование даназола в лечении детей с хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, резистентных к кортикостероидной терапии /Е.К.Донюш, Л.П.Быкова, С.Г.Хаспекова и др. // Гематология и трансфузиология.-2001.-№1-С.24-27.

23. Донюш, Е.К. Использование эндоваскулярной окклюзии селезенки в лечении детей с хронической ИТП, резистентных к консервативной терапии / Е.К.Донюш, Л.П.Быкова, С.Г.Хаспекова и др. // Гематология и трансфузиология.- 2001.- №4.-С.34-37.

24. Зотиков, Е.А. Тромбоциты и антитромбоцитарные антитела / Е.А.Зотиков, А.Г.Бабаева, Л.Л.Головкина.- М., 2003.-С.87-107.

25. Игнатова, Т.М. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции / Т.М.Игнатова, З.Г.Апросина, В.В.Серов и др. // Русский мед. журн. -2001. № 2. - С. 13-18.

26. Гематологическая хирургия к началу XXI века / С.Р.Карагюлян, И.А.Загреков, Г.Н.Захаров и др. // Гематология и трансфузиология.-2001.-Т.46, №3.- С.55-59.

27. Выбор способа спленэктомии при заболеваниях системы крови / С.Р.Карагюлян, А.В.Гржимоловский, К.И.Данишян и др. // Гематология и трансфузиология.-2007. Т.52, № 1.- С.3-10.

28. Клиническая анатомия для хирургов, выполняющих лапароскопические и торакоскопические операции / под ред. Р.Сальваджи, Г.М.Эллис.-М.: Медицина, 2002.-95с.

29. Клинические рекомендации. ВИЧ инфекция и СПИД / под общ. ред.

30. B.В. Покровского. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. - 112с.

31. Ковалева, Л.Г. Принципы лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры / Л.Г.Ковалева, Е.И.Пустовая, Т.И.Сафонова, Е.Н.Колосова // Гематология и трансфузиология. 2009. -Т.54, №1. - С.34.

32. Кравченко, А.В. Патогенетические механизмы нарушений системы гемостаза у больных ВИЧ-инфекцией /А.В.Кравченко, В. В. Малеев, A.M. Полякова // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2000.- №3.1. C.45 49.

33. Кравченко, А.В. Эффективность и безопасность схем ВААРТ, включающих фосфазид, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусную терапию / А.В.Кравченко, Н.Ю.Ганкина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - №6. - С.35-38.

34. Красникова, Н.А. Антитела, реагирующие с тромбоцитами / НА.Красникова, Л.П.Порешина, Л.Л.Головкина и др. // Клиническая лабораторная диагностика.-2000.- №5.- С.40-45.

35. Куртов, И.В. Оценка эффективности методов лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (клинико-гемостазиологические и иммунологические исследования): автореф. дис. . канд. мед. наук. / И.В.Куртов. -Уфа, 2000.-25с.

36. Куртов, И.В. Диспансерное наблюдение больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в отдаленном периоде после спленэктомии / И.В.Куртов // Проблемы гематологии и переливания крови. 2002. - № 1. - С. 51.

37. Кучма, Г.Б. Иммунная тромбоцитопения в дебюте системной красной волчанки / Г.Б.Кучма, О.В.Бугрова // Гематология и трансфузиология.-2008.-Т.53, №6.- С.46-47.

38. Ларсон, Ч. Введение в эпидемиологию (лекционный курс) / Ч. Ларсон; пер. с англ. Т.М. Сериковой; под ред. А.А. Болотова, Я.И. Жакова, Ю.Ю. Шамуровой. Челябинск: Монреаль, 2002. - 148с.

39. Лозян, И.В. Профилактика тромбогеморрагического синдрома после спленэктомии у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой: автореф. дис.канд. мед. наук / И.В.Лозян. Киев, 2005. -23с.

40. Маевская, М.В. Тромбоцитопения на старте противовирусной терапии хронического гепатита С / М.В.Маевская. — //Материалы конференции «Гепатология сегодня», Москва, 19-22 апреля 2007 года. Режим доступа: http:// izn.com.ua/publikacii/11 .doc

41. Мансуров, Ю.В. Лапароскопически дополненная спленэктомия в лечении больных с заболеваниями крови: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В.Мансуров — Екатеринбург, 2004.- 23с.

42. Меркурьев, Д.В. Заболеваемость, возрастная эволюция клинико-лабораторных показателей и лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей: автореф. дис. .канд. мед. наук / Д.В .Меркурьев. Пермь, 2007. - 23с.

43. Миронова, Н.В. Тромбоцитопеническая пурпура / Н.В.Миронова // 2005. Режим доступа: http://mailto: info@gematologia.ru

44. Пивник, А.В. Дифференциальная диагностика лимфаденопатий при ВИЧ/СПИД. / А.В.Пивник, В.Г.Коровушкин, Ю.Г. Пархоменко и др. // Терапевт, арх.- 2006.- Т.78, №4.- С. 28-32.

45. Пивник, А.В. Соматические проблемы ВИЧ-Медицины: онкогематология СПИД. Лимфомы - СПИД / А.В.Пивник, Ю.Г.Пархоменко, Ю.А.Криволапов, О.А.Тишкевич // Онкогематология.-2007.- №3.- С.27-37.

46. Пучков, К.В. Лапароскопическая спленэктомия / К.В.Пучков, В.Б. Филимонов // Анналы хирургической гепатологии.-2000.-Т.5, №2.- С.542-543.

47. Пучков, К.В. Лапароскопическая спленэктомия: метод, рекомендации / К.В.Пучков, А.С.Приступа, О.В.Князев и др.- Рязань: РязГМУ, 2002.-39с.

48. Пучков, К.В. Новые возможности в лапароскопической хирургии селезенки / К.В.Пучков, В.В.Иванов, А.С.Кувшинов // 8-й Московский междунар. конгр. по эндоскопической хирургии. РНЦХ РАМН.-М., 2004.-С.282-284.

49. Пучков, К.В. Лапароскопическая спленэктомия: хирургическая тактика и технические аспекты / К.В.Пучков, В.В.Иванов, И.В.Поддубный, К.Н.Толстов.- М.: ИД «Медпрактика-М», 2007.- 88с.

50. Рагимов, А.А. Трансфузионная иммунология /А.А.Рагимов, Н.Г. Дашкова. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.-284с.

51. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд. -М.: Ньюдиамед, 2005. - Т.З. - С.29-36.

52. Соколова, М.Ю. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и гестационный процесс / М.Ю.Соколова // Терапевт, арх. 2003.- №10. -С.46-50.

53. Соколова, М.Ю. Беременность и роды у женщин с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.Ю.Соколова М., 2004.- 50с.

54. Соколова, М.Ю. Особенности течения ИТП у беременных / М.Ю.Соколова, Т.В.Лопатина, Н.А.Краснова // АГ-инфо.- 2006.- №3. -С.58-59.

55. Стандарт медицинской помощи больным с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (при оказании специализированнойпомощи): приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации от 21 мая 2007г. № 344.

56. Хрусталев, Ю.М. Философия науки и медицины: учеб. для аспирантов и соискателей кандидатской степени в области медицины / Ю.М. Хрусталев, Г.И. Царегородцев. М., 2005. - 480с.

57. Цымбал, И.Н. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей / И.Н.Цымбал // Лечащий врач.- 2000.- №2. С.42-44.

58. Шинкаркина, А.П. Аутоантитела к щитовидной железе при гемобластозах и цитопениях / А.П.Шинкаркина, Ю.В.Виноградова, Д.Л.Виноградов, А.М.Поверенный // Терапевт. арх.-2003.-№2.-С.62-65.

59. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С.Шитикова // СПб.: Санкт-Петербургский ГМУ,2000.-227с.

60. Шиффман, Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д.Шиффман.- М.: Издательство БИНОМ, 2000. 152с.

61. Шутов, С.А. Лапароскопическая комбинированная спленэктомия / Шутов С.А., Гржимоловский А.В., Карагюлян С.Р. и др. // Материалы Всероссийского науч. форума «Хирургия 2005». 31 октября 3 ноября 2005,- М., 2005.- С.205.

62. Andemariam,B. Novel thrombopoietic agents / B.Andemariam, B.Psaiia, J.B.Bussel // American Society of Hematology. Education Program.-2007.-P. 106-113.

63. Apostolidis, J. Short-course corticosteroid-induced pulmonary and apparent cerebral aspergillosis in a patient with idiopathic thrombocytopenic purpura / J.Apostolidis, M.Tsandekidi, D.Kousiafes et al. // Blood.- 2001.- №98.-P.2875-2877.

64. Arnold, D.M. Rituximab for the treatment of adults with ITP: a systematic review / D.M.Arnold, F.Dentali, R.M.Meyer et al // Blood.-2005.-№106.-P.1241.

65. Bartlett, J. Medical Management of HIV infection 2005-2006 Electronic resource. / J. Bartlett, J. Gallant. Johns Hopkins University School of Medicine, 2006. - Mode of access: http://www.hopkins-aids.edu. - Date of access: 14.06.2007.

66. Beardsley, Diana S. ITP in the 21st Century / Diana S. Beardsley // The American Society of Hematology.- 2006.- №1.- P.402-407.

67. Bell, W.R. Long-term outcome of splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura / W.R.Bell // Seminary of Hematology.- 2000.-№37 (lSuppl 1).- P.22-25.

68. Bennett, C.M. Prospective phase Vi study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura / C.M.Bennett, Z.R.Rogers, D.D.Kinnamon et al. // Blood.-2006.-№107.- P.2639-2642.

69. Boruchov, D.M. Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP) / D.M.Bomchov, S.Gururangan, M.C.Driscoll, J.B.Bussel // Blood. -2007.- № 110(10).- P. 3526-3531.

70. Bourgeois, E. Long-term follow-up of chronic autoimmune thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: prospective analysis / E.Bourgeois, , M.T.Caulier, C.Delarozee at al // British Journal of Haematology.- 2003.-№120.- P.1079-1088.

71. Bradley, H.L. Hematopoietic-repopulating defects from STAT5-deficient bone marrow are not fully accounted for by loss of tlirombopoietin responsiveness / H.L.Bradley, C.Couldrey, K.D.Bunting // Blood.-2004.-№ 103(8).- P.2965 -2972.

72. Braendstrup, P. Rituximab chimeric anti-CD 20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura / P.Braendstrup, O.W.Bjerrum, O.J.Nielsen et al //American Journal of Haematology.- 2005.- №78.- P.275-280.

73. Bresler, L. Laparoscopic splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura: outcome and long-term results / L.Bresler, A.Guerci, L.Brunaud et al. // World Journal of Surgery.- 2002.- №26.- P. 111-114.

74. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy // British Journal of Haematology.-2003.-№120.- P.574-596.

75. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions // British Journal of Haematology.-2003 .-№ 122.- P. 10-23.

76. Brodsky, J.A. Laparoscopic splenectomy / J.A.Brodsky, F.J.Brody, R.M.Walsh et al // Surgery endoscopic.-2002.- №16(5).- P.851-854.

77. Burrows, R.F. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia / R.F.Burrows, J.G.Kelton // New England Journal of Medicine.-1993.-№329.-P. 1463-1466.

78. Bussel, J.B. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP / J.B.Bussel, D.J.Kuter, J.N.George et al. // New England Journal of Medicine.-2006.- №355.- P.1672-1681.

79. Bussel, J.B. Long-term safety and efficacy of oral eltrombopag for the treatment of subjects with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) / J.B.Bussel, G.Cheng, L.Kovaleva et al. //Blood.-2007.-№110.-(Abstract 566) 174a.

80. Bussel, J.B. Eltrombopag for treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / J.B.Bussel, G.Cheng, M.N. Saleh et al. // New England Journal of Medicine.-2007.- №357.- P.2237-2247.

81. Caligiuri, G. Protective immunity against atherosclerosis carried by В cells of hypercholesterolemic mice / G.Caligiuri, A.Nicoletti, B.Poirier, G.K.Hansson // Journal of Clinical Investigations.-2002.-№109.- P.745-753.

82. Chang, M. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal antibodies inhibit megakaryocytopoesis in vitro / M.Chang, P.A.Nakagawa, S.A.Williams et al. // Blood.-2003.-№102.- P.887- 895.

83. Cheng, Y. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone / Y.Cheng, R.S.Wong, Y.O.Soo et al. // New England Journal of Medicine.-2003.- №349.- P.831-836.

84. Chong, B.H. Autoimmune thrombocytopenia / B.H.Chong, S.J.Ho // Journal ofThrombosis and Heamostasis.-2005.-№3.-P.1763-1772.

85. Cines, D.B. Immune thrombocytopenic purpura. / D.B.Cines, V.S.Blanchette // New England Journal of Medicine.-2002.- №346.-P.995-1008.

86. Cines, D.B. Congenital and acquired thrombocytopenia / D.B.Cines, J.B.Bussel, R.B.McMillan, J.L.Zehnder // American Society of Hematology. Education Program.- 2004.-P.390-406.

87. Cines, D.B. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) / D.B.Cines, J.B.Bussel //Blood.-2005.-№ 106.-P.2244-2251.

88. Cines, D.B. Management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura / D.B.Cines, R.McMillan // Annual Review of Medecine.-2005.- №56. P.425-442.

89. Clynes, R. Immune complexes as therapy for autoimmunity / R.Clynes // Journal of Clinical Investigations.-2005.-№115.- P.25-27.

90. Cole, J.L. Ineffective platelet production in thrombocytopenic human immuno-deficiency virus-infected patients / J.L.Cole, U.M.Marzec, C.J. Gunthel et al. // Blood.-1998.-№91.-P.3239-3246.

91. Coopamah, M. Cellular immune mechanisms in autoimmune thrombocytopenic purpura: An update / M.Coopamah, M.Garvey, J.Freedman, J.Semple // Transfusion Medicine Reviews.-2003.-№17(l).- P.69-80.

92. Cooper, N. The pathogenesis of ITP in adults and children / N.Cooper, J.B. Bussel // British Journal of Haematology.-2006.-№133.- P.364-374.

93. Couban, S. Platelet transfusions in children: results of a randomized, prospective, crossover trial of plasma removed and a prospective audit of WBC reduction / S.Couban, J.Carruthers, P.Andreou et al // Transfusion. -2002.- V.42, June.- P.753-757.

94. Culic, S. Recombinant factor Vila for refractive heamorrhage in autoimmune idiopathic thrombocytopenic purpura / S.Culic // British Journal of Haematology.- 2003.- №120,- P.909-910.

95. Dahlen, D.D. Internalization of the thrombopoietin receptor is regulated by 2 cytoplasmic motifs / D.D.Dahlen, V.C.Broudy, J.G.Drachman // Blood.-2003.-№102.- P.102-108.

96. Daniel, D. Myelotoxicity from chemotherapy / D.Daniel, J.Crawford // Seminary of Oncology.- 2006.- №33.- P.74-85.

97. Delgado, J. Anti-CD20 monoclonal antibody therapy in refractory immune thrombocytopenic purpura / J.Delgado, J.G.Bustos, V.Jimenes-Yuste et al. // Haematology.- 2002.- №87.- P.215-216.

98. Deutsch, V.R. Megakaryocyte development and platelet production / V.R.Deutsch, A.Tomer // British Journal of Haematology.-2006.-№134.-P.453-466.

99. Diagnosis and Treatment of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Recommendations of the American Society of Hematology // Annals of Internal Medicine.-1997.- №126.- P.319-326.

100. Dickerhoff, R. The clinical course of immune thrombocytopenic purpura in children who did not receive intravenous immunoglobulins or sustained prednisone treatment / R.Dickerhoff, A. von Ruecker // Journal Pediatric.-2000.-№137,-P.629-632.

101. Duperier, T. Predictive factors for successful laparoscopic splenectomy in patients with immune thrombocytopenic purpura / T.Duperier, F.Brody, J.Felsher et al. // Archives of Surgery.- 2004.-№139.- P.61-66.

102. Fabris, F. Age as the major predictive factor of response to splenectomy in immune thrombocytopenic purpura / F.Fabris, T.Tassan, R.Ramon et al. // Cross Reference.-2001.- № 112.- P.637-640.

103. Gadenstatter, M. Splenectomy versus medical treatment for idiopathic thrombocytopenic purpura / M.Gadenstatter, B.Lamprecht, A.Klinger et al. // American Journal of Surgery.- 2002.- №184.- P.606-610.

104. Gamunex prescribing information.- Reserch Triangle Park, NC: Talecris Biotherapeutics, Inc, 2005. Режим доступа: http://gamunex.eom/l.2.0hcpefficacy.aspx

105. George James, N. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology / N.George James, S.H.Woolf, G.E.Raskob et al. //Blood.-1996.-№ 88.- P.3-40.

106. George, James N. Immune thrombocytopenic purpura. / N.George James, K.Kojouri // Consultative Hemostasis and thrombosis / C.S.Kitchens, B.M.Alving, C.M.Kessler, eds. -2nd ed.- Philadelphia, PA: WB Saunders, 2000.- in press.

107. George James, N. Platelets / James, N. George //Lancet.-2000.-№355.-P.1531-1539.

108. George James, N. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Let the treatment fit the patient / James N. George, Sara K.Vesely // New England Journal of Medicine. 2003. - №9. - P.903-905.

109. George James, N. Management of patients with refractory immune thrombocytopenic purpura / James, N. George // Journal of Thrombosis and Heamostasis.-2006.-№ 4.-P. 1664-1672.

110. Gerotziafas, G.T. Effective hemostasis with rFVIIa treatment in two patients with severe thrombocytopenia and life-threatening hemorrhage / G.T.Gerotziafas, C.Zervas, G.Gavrielidis et al. // American Journal of Haematology.-2002.- № 69.-P.219-222.

111. Giagounidis, A.A. Treatment of relapsed idiopathic thrombocytopenic purpura with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab: a pilot study. / A.A.Giagounidis, J.Anhuf, P.Schneider et al // European. Journal of Haematology.- 2002,- № 69.- P.95-100.

112. Gibson, M. Splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura: a five-year retrospective review / M.Gibson, J.K.Sehon, S.White et al // American Surgery.- 2000.- №66.- P.952-954.

113. Giovanni, E. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura / E.Giovanni, G.Longo, M. Luppi et al. // Blood.-2001.-№ 97( 3 ).- P. 812-814 .

114. Godeau, B. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study / B.Godeau, R.Porcher, O.Fain et al. // Blood. 2008.- №112(4).- P.999 - 1004.

115. Gouttefangeas, C. Thrombocyte HLA molecules retain nonrenewable endogenous peptides of megakaryocyte lineage and do not stimulate direct allocytotoxicity in vitro / C.Gouttefangeas, M.Diehl, W.Keilholz et al. // Blood.- 2000.- V.95, №10.- P.3168-3175.

116. Greco, M. Complementindependent, peroxide induced antibody lysis of platelets in HIV-1-related immune thrombocytopenia / M.Greco, S.Karpatkin // Cell.- 2001.- №106.- P.551-561.

117. Rituximab-for-the-treatment-of-adults-with-refractory-idiopathic-tllrombocytopenicpuфura/queIy=Rituximab+for+treatment+the+adults++patie nts+w i th+refrac lory+ITP& rank= 100

118. Hoffbrand, A.V. Essential heamatology / A.V. Hoffbrand, P.A.H. Moss, J.E. Pettit.- 5th ed. A John Wiley & Sons, Ltd, Publication, 2006.- P.349.

119. Inagaki, K. Induction of megakaryocytopoiesis and thrombocytopoiesis by JTZ-132, a novel small molecule with thrombopoietin mimetic activities / K.Inagaki, T.Oda, Y.Naka et al // Blood.- 2004.-№ 104(1).- P.58 64.

120. Iwase Kazuhiro Splenectomy for Idiopathic Thrombocytopenic purpura during pregnancy / Iwase Kazuhiro, Higaki Jun, Yoon Hyung Eum et al. // Surgery laparoscopic endoscopic.-2001.-T.l 1, №1.-P.53-56.

121. Kahn, M.J. Splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: recent controversies and long-term outcomes / M.J.Kahn, K.R.McCrae // Current Hematology Reports.- 2004.- № 3(5). P.317-323.

122. Kappers-Klunne, M.C. Serum thrombopoietin levels in relation to disease status in patients with immune thrombocytopenic purpura / M.C.Kappers-Klunne, M. de Haan, P.C.Struijk, H.H.Van Vliet // British Journal of Haematology.- 2001.-№115.- P.1004-1006.

123. Katkhouda, N. Predictors of response after laparoscopic splenectomy for immune thrombocytopenic purpura / N.Katkhouda, S.W.Grant, E.Mavor, et al. // Surgery Endoscopic.- 2001.- №15.- P. 484-488.

124. Kato, A. Disorders associated with autoimmune thrombocytopenic purpura / A.Kato J J Nippon Rinsho.-2003 .-№61 .-P.604-608.

125. Kaushansky, К. The molecular and cellular biology of thrombopoietin: the primary regulator of platelet production / K.Kaushansky, J.G. Drachman // Oncogene.- 2002.-№21.- P.3359-3367.

126. Kaushansky, K. The molecular mechanisms that control thrombopoiesis / K.Kaushansky // Journal of Clinical Investigations.-2005.-№115.- P.3339-3347.

127. Kaushansky, K. Lineage specific hematopoietic growth factors / K.Kaushansky // New England Journal of Medicine.-2006.-№354.-P.2034-2045.

128. Khouri, I. Immune thrombocytopenic purpura / I.Khouri, B.Tuan, K.Grant // England Journal of Medicine.-2002.-№ 347.-P.449-450.

129. Knauer, E.M. 101 laparoscopic splenectomies for the treatment of benign and malignant hematologic disorders / E.M.Knauer, G.Ailawadi, A.Yahanda et al. // American Journal of Surgery.- 2003.- №186,- P.500-504.

130. Kumar, S. Splenectomy for immune thrombocytopenic purpura: long-term results and treatment of postsplenectomy relapses / S.Kumar, F.E.Diehn, M.A.Gertz, A.Tefferi // Annals of Hematology.-2002.-№81.- P.312-319.

131. Kuter, D.J. Recombinant human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical studies I D.J.Kuter, C.G.Begley // Blood.-2002.-№100(10).-P.3457-3469.

132. Kuter, D.J. The effectiveness of Romiplostim in the patients with chronic ITP / D.J.Kuter, J.B.Bussel, R.M.Lyons et al. // Lancet.-2008.- №.371.- P.395-405.

133. Li, J. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin / J.Li, C.Yang, Y.Xia et al. // Blood.-2001.-№98.- P.3241-3248.

134. Linden, H.M. The glycan domain of thrombopoietin enhances its secretion / H.M.Linden, K.Kaushansky // Biochemistry.-2000.- №39(11).-P.3044-3051.

135. Longhurst, H.J. Anti-D immunoglobulin treatment for thrombocytopenia associated with primary antibody deficiency / H.J.Longhurst, C.O'Grady, G.Evans // Journal of Clinical Pathology.- 2002.-№ 55(1).- P.64-66.

136. Lowe, E.J. Idiopathic thrombocytopenic purpura diagnosed during the second decade of life / E.J.Lowe, G.R.Buchanan // Journal of Pediatric Hematology.- 2002.-№141.- P.253-258.

137. Machou, D. Laparoscopic splenectomy: size matters / D.Machou, M.Rhodes II Annual Royal College of Surgeons of England.-2003.-№85-4.-P.248-251.

138. Maloisel, F. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: long-term results / F.Maloisel, E.Andres, J.Zimmer // American Journal of Medicine.- 2004.- №116(9).- P.590-594.

139. Marsh, J.C. Bone marrow failure syndromes / J.C.Marsh // Clinical Medecine.-2005.-№5.-P.332-336.

140. Mazigh Mrad, S. Thrombocytopenic idiopathic purpura: predictive factors for chronic disease / S.Mazigh Mrad, M.Ouedemi, O.Bouyahia et al. // Tunis Medicine. 2009. - №87 (1).- P.72-75.

141. McMillan, R. Autoantibodies and autoantigens in chronic thrombocytopenic purpura / R.McMillan // Seminar of Hematology.-2000.-№37.-P.239-248.

142. McMillan, R. Classical management of refractory adult immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura / R.McMillan // Blood.- 2002.-№16.- P.51-55.

143. McMillan, R. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP / R.McMillan, L.Wang, A.Tomer et al // Blood.-2004.-№103.- P.1364-1369.

144. McMillan, R. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure / R.McMillan, C.Durette // Blood.-2004.-№104.-P.956-960.

145. Michel, M. Autoimmune thrombocytopenic Purpura and Helicobacter pylori infection / M.Michel, M.Khellaf, L.Desforges et al. // Archives of Internal Medicine.-2002.-№162.-P.1033-1036.

146. Michel, M. Immune Thrombocytopenic Purpura and Helicobacter pylori Infection / M.Michel et al. // Archives of Internal Medicine.- 2003.-№163.-P. 120-121.

147. Mocharnuk, Robert S. Immune Thrombocytopenia: Current Understanding and Future Research) / Robert S.Mocharnuk, M.D. // 8th Congress of the European Hematology Association/ 2003.

148. Murphy, M.F. Advances in the management of alloimmune thrombocytopenia / M.F.Murphy, J.B.Bussel // British journal of hematology. -2007.- №136(3).- P.366-378.

149. Nardi, M. Antiidiotype antibody against platelet anti-GP Ilia contributes to the regulation of thrombocytopenia in HIV-1-ITP patients / M.Nardi, S.Karpatkin // Journal Experts of Medicine.- 2000.- №191.- P. 2093-2100.

150. Newland, A.C. Treatment of adults with autoimmune thrombocytopenic purpura / A.C. Newland // Lancet. 2002,- №359(9300).- P.4-5.

151. Newland, A. The problems of ITP treatment / A.Newland // New England Journal of Medicine. 2007. - №54.- P. 1150-1167.

152. Nomura, S. Effectsofpegy lated recombinant human megakaryocyte growth anddevelopment factor in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / S.Nomura, K.Dan, T.Hotta et al. // Blood.- 2002.- №100.- P.728-730.

153. Ojima, H. Factors predicting long-term responses to splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / H.Ojima, T.Kato, K.Araki // World Journal of Surgery.- 2006.- № 30(4).- P.553-559.

154. Pace, D.E. Laparoscopic splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) / D.E.Pace, P.M.Chiasson, C.M.Schlachta et al // Surgery Endoscopic.- 2003.- №17.- P.95-98.

155. Pamuk, G.E. Overview of 321 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: retrospective analysis of the clinical features and response to therapy / G.E. Pamuk, O.N.Pamuk, Z.Baslar et al. // Annals of Hematology.- 2002.-№81.- P.436-440.

156. Park, A.E. Laparoscopic splenectomy: outcomes and lessons learned from over 200 cases / A.E.Park, G.Birgisson, M.J.Mastrangelo et al. // Surgery.-2000.-№128.- P.660-667.

157. Patal, A.G. Massive splenectomy is associated with significant morbidity after laparoscopic splenectomy / A.G.Patal, J.E.Parker, B.Wallwork et al. // Annual Abstract of Surgery.-2003.-№238-2.-P.235-240.

158. Patel, V. Long-term responses seen with rituximab in patients with ITP / V.Patel, N.Mihatov, N.Cooper et al. // Community 0ncology.-2007.- Vol.4, №2.-P. 107.

159. Penalver, F.J. Rituximab in the management of chronic immune thrombocytopenic purpura: an effective and safe therapeutic alternative in refractory patients / F.J.Penalver, V.Jimenez-Yuste, M.Almagro // Annals of Hematology.- 2006.- №85(6).- P.400-406.

160. Portielje, J.E. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura / J.E.Portielje, R.G.Westendorp, H.C.Kluin-Nelemans, A.Brand // Blood.-2001.-№97.- P.2549-2554.

161. Provan, D. Fifty years of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): management of refractory ITP in adults / D.Provan, A.Newland // British Journal of Haematology.-2002.-№118.-P. 933-944.

162. Pruemer, J. Epidemiology, pathophysiology, and initial management of chronic immune thrombocytopenic purpura/ J.Pruemer //American Journal of Health-Systhem Pharmacy.- 2009.- №66 (Supplement2).- P.S4 S10.

163. Psaila, B. Insights into therapeutic mechanisms: measuring immature platelet fraction (IFF) describes response to treatment in immune thrombocytopenic purpura (ITP) / B.Psaila, G.Villarica, J.B.Bussel // Blood.-2006.-№ 108.-Abstract 1070.

164. Psaila, B. Refractory immune thrombocytopenic purpura: current strategies for investigation and management / B.Psaila, J.B.Bussel // British Journal of Haematology.- 2008.- 143 (1).- P.16-26.

165. Radaelli, F. Factors predicting response to splenectomy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / F.Radaelli, P.Faccini, M.Goldaniga et al. //Haematologica.- 2000.-№85.- P.1040-1044.

166. Rath, W. Therapie von Gerinnungsstorungen in der Schwangerschaft / W.Rath, L.Heilmann // Gynaecology. 2005. - № 38. - P.791-798.

167. Reid, I.R. Glucocorticoid osteoporosis mechanisms and management / I.R. Reid // European Journal of Endocrinology.-1997.-№137.- P.209-217.

168. Rossi, G. Platelet kinetic study in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) refractory or relapsing after corticosteroid treatment / G.Rossi, C.Cattaneo, M.Motta et al. // Hematology.-2002.- №3,-P.148-152.

169. Sandler, S.G. Intravenous Rh immune globulin for treating immune thrombocytopenic purpura / S.G.Sandler // Current Opinion in Heamatology.-2001 .-№8 .-P.417-420.

170. Scalzulli, P.R. Doses of Rituximab for treatment of adults with autoimmune cytopenias / P.R.Scalzulli, M.Nobile, A.La Sala et al. // 13 th Congress of the European Hematology Association.-2008.-Abstract book.-P.243.

171. Scheding, S. Human plasma thrombopoietin levels are regulated by binding to platelet thrombopoietin receptors in vivo / S.Scheding, M.Bergmann, A.Shimosaka etal. // Transfusion.-2002.-№42.- P. 321-327.

172. Schilling, R.F. Estimating the risk for sepsis after splenectomy in hereditary spherocytosis / R.F. Schilling // Annals of Internal Medicine.-1995.-№122.-P. 187-188.

173. Schwartz, J. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP) / J.Schwartz, M.D.Leber, S.Gillis et al. // American Journal of Hematology.- 2003.-№72.- P. 94-98.

174. Schwartz, R.S. Immune thrombocytopenic purpura from agony to agonist / R.S.Schwartz // New England Journal of Medicine.-2007.- №357 (22).-P. 2299-2301.

175. Semple, J.W. T cell and cytokine abnormalities in patients with autoimmune thrombocytopenic purpura / J.W.Semple // Transfusion.-2003.-№28.-P.237-242.

176. Shimomatsuya, T. Laparoscopic splenectomy for treatment of patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / T. Shimomatsuya, T.Horiuchi // Surgery Endoscopic.- 1999.- №13.- P.563-566.

177. Sieunarine, K. The treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnancy with I\V anti D Ig / K.Sieunarine,

178. S.Shapiro, MJAC Obaidi, J.Girling. // International Journal of Obstetrics in Gynaecology. 2007 -№.l-P.49-58.

179. Silverman Michael A. Immune Thrombocytopenic purpura // available at: http: //www. eMedecine from Web MD.- 2007. Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/779545-overview

180. Sinclair, C.J. Retrospective safety rewiew of IV RHO (D) immune globulin / C.J.Sinclair, C.J.Sinclair, C.Muller et al //13 th Congress of the European Hematology Association.-2008.-Abstract book.- P. 125.

181. Srinivasan, S. Role of splenectomy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / S.Srinivasan, K.Sabapathy, T.P.Bharadwaj, S.Sethuraman // Journal of Association of Physicians India.- 2003.- №51.-P.159-162.

182. Stasi, R. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / R.Stasi, A.Pagano, E.Stipa, S.Amadori // Blood.-2001.-№ 98.- P.952-957.

183. Stevens, W. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: present strategy, guidelines and new insights / W.Stevens, H.Koene, J.J.Zwaginga, G.Vreugdenhil // The Netherlands journal of medicine.-2006.-№ 64(10).- P. 356-363.

184. Szold, A. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is a surgical disease / A.Szold, H.Kais, A.Keidar et al. // Surgery Endoscopic.-2002.-№16.- P.155-158.

185. Tamminga, R.Y. Rituximab treatment for symptomatic chronic ITP / R.Y.Tamminga, M.C.Bruin // Pediatric Blood Cancer.-2006.-№47 (5 add.). -P. 714-716.

186. Targarona, E.M. Complications of laparoscopic splenectomy / E.M.Targarona, J.J.Espect, E.Bombuy // Archives of surgery.-2000.-№135(10).-P.l 137-1140.

187. Torelli, P. Laparoscopic splenectomy for hematological diseases / P.Torelli, D.Cavaliere, M.Casaccia // Surgery endoscopic.-2002.-№16(6).-P.965-971.

188. Trias, M. Impact of hematological diagnosis on early and late outcome after laparoscopic splenectomy / M.Trias, E.M.Targarona, J.J. Espert et al. // Surgery Endoscopic.- 2000.- №14.- P.556-560.

189. Vecchio, R. Predictive factors of response to splenectomy in adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / R.Vecchio, E.Cacciola, R.R. Cacciola et al. // Internal Surgery.- 2000.-№85.- P.252-256.

190. Vesely, Sara K. Management of adult patients with persistent idiopathic thrombocytopenic purpura following splenectomy / Sara K. Vesely, J.Perdue Jedidiah, A.Rizvi Mujahid et al. // Annals of Internal Medicine. 2004. -№2(140).-P.l 12-120.

191. Vianelli, N. Long-term follow-up of idiopathic thrombocytopenic purpura in 310 patients / N. Vianelli, L.Valdre, M.Fiacchini et al. // Heamatologica.- 2001.- № 86.- P.504-509.

192. Wani, N.A. Therapeutic splenectomy in immune thrombocytopenic puipura / N.A.Wani, F.Q.Parray // World Journal of Surgery.-2000.-№24.- P. 92-94.

193. Warkentin, Т.Е. Heparin-induced thrombocytopenia: A clinico-pathologic syndrome / Т.Е.Warkentin //Journal of Thrombosis and Heamostasis.-1999.-№ 82(2).-P.439-447.

194. Wendling, F. Thrombopoietin: its role from early hematopoiesis to platelet production / F. Wendling // Haematologica.-1999.-№ 84.- P. 158-166.

195. Williams, J. A. Combination therapy for refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in adolescents / J.A.Williams, L.A.Boxer // Journal of Pediatric Hematology and Oncology.-2003.-№25(3).- P.232-235.

196. WinRho SDF prescribing information.- Westlake Village, CA: Baxter Hearlthcare Corporation, 2006.

197. Yunfeng, Cheng Initial treatment of Immune Thrombocytopenic purpura with High Dose Dexamethsone / Cheng Yunfeng, S.M.Raemond, Yannie Wong et al. // New England Journal of Medicine.-2003.-№9.- P.831-836.

198. Zoghlami-Rintelen, C. Efficacy and safety of splenectomy in adult chronic immune thrombocytopenia / C.Zoghlami-Rintelen, A.Weltermann, C.Bittermann et al. // Annals of Hematology. 2003.-№82.- P.290-294.158

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Заболевания внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оптимизация ее лечения

Автореферат диссертации по медицине на тему Заболевания внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оптимизация ее лечения

Оглавление диссертации Захарова, Марина Николаевна :: 2010 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Захарова, Марина Николаевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Заболевания внутренних органов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и оптимизация ее лечения"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Захарова, Марина Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций