Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Заболеваемость, возрастная эволюция клинико-лабораторных показателей и лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей

На правах рукописи

< {> №

т

МЕРКУРЬЕВ Дмитрий Владимирович

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, ВОЗРАСТНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ЛЕЧЕНИЕ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ

14 00 09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2007

003062186

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Мерзлова Нина Борисовна

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ.

Доктор медицинских наук, профессор Аверьянова Наталья Ивановна Кандидат медицинских наук Кочергина Екатерина Альбертовна

Ведущая организация -

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится » 2007 года в /о часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208 067 02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Росздрава» по адресу 614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Росздрава» по адресу 614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26

Автореферат разослан «.Я £ » С/7 6<£р¿'/Ы,/ 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.В. Щекотов

Актуальность проблемы. Геморрагическим диатезам в структуре гематологической патологии принадлежит одно из ведущих мест (3 С Баркаган, Л П Момот, 2001, К И Григорьев, 2004, А Г Румянцев, 2004) В последние годы с появлением качественно новых методов оценки гемостаза и иммунной системы интерес к этой группе заболеваний возрос Однако многие вопросы, связанные с изучением заболеваемости, этиопатогенетических механизмов развития, особенностей клинического течения патологического процесса в рамках возрастного подхода, на сегодняшний день остаются недостаточно раскрытыми (Н П Шабалов, 1998, И Н Цымбал, 2000, D В Cines, V Blanchette, 2002)

Рост гематологической заболеваемости детей Пермского края, обусловленный как социальными, так и экологическими факторами, определяет значимость изучения геморрагических диатезов в данном регионе (Е В Лобанова, В М Чернов, А Г Румянцев, 1999) Однако региональных исследований на научном уровне, проводимых в этом направлении, в области педиатрии не выполнялось

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТГ1) является одним из наиболее распространенных заболеваний среди геморрагических диатезов у детей (А В Мазурин и соавт, 2000, К И Григорьев, 2004, С А Ходулева, Т И Козарезова, 2005) Несмотря на то, что клинико-лабораторная картина этого заболевания подробно описана многими авторами, возрастные особенности течения острой ИТП освещены недостаточно (А В Мазурин и соавт, 1984) На сегодняшний день нет однозначных представлений о состоянии клеточного звена иммунитета при остром и хроническом течении заболевания, а также у пациентов, подвергнутых спленэктомии (К О Омарова, Н А Торубарова, 1984, Н А Торубарова, И В Кошель, Ч Д Мамбетова, 1989, Е К Донюш, 1999)

Базисными методами лечения ИТП являются глюкокортикоидная терапия и спленэктомия (А Г Румянцев, А А Масчан, ЕВ Самочатова, 2006, К М Аб-дулкадыров, 2006) В последнее десятилетие в детской гематологической практике в лечении больных как с острым, так и хроническим течением заболевания широко используется иммуноглобулин для внутривенного введения (ВВИГ), а

при хронической рефрактерной ИТП применяются препараты интерферона-альфа (R J Cohn et al, 1993, V S Blanchette et al, 1994, E К Донюш, 1997, H А Торубарова и соавт , 1999, М Borte et al, 2004, Е К Донюш и соавт , 2005, В Ю Петров, 2005, И В Осипова, А И Прудников, 2005) Однако однозначных данных о долгосрочной эффективности ВВИГ при острой ИТП и интерферона-альфа (ИФН-а) при хронической ИТП у детей на сегодняшний день нет

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось совершенствование диагностики и оценка эффективности лечения идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуры в детском возрасте

При проведении исследования были поставлены следующие задачи

1) изучить заболеваемость ИТП и наиболее тяжело протекающими геморрагическими диатезами (гемофилией и геморрагическим васкулитом) у детей,

2) определить возрастные особенности течения острой ИТП у детей,

3) изучить клинико-лабораторные показатели хронической ИТП у детей,

4) оценить клиническую эффективность и нежелательные эффекты глю-кокортикоидов и схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения влечении острой ИТП, глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа в терапии хронической ИТП у детей,

5) изучить клинико-гематологический и иммунологический катамнез пациентов, подвергнутых спленэктомии

Научная новизна. Впервые в Пермском крае изучена злболеваемость идиопатической тромбоцитопенической пурпурой детей в возрасте с рождения до 14 лет Показано, что заболеваемость этой патологией имеет отчетливую тенденцию к росту за счет остро текущих форм, а частота хронических форм в структуре ИТП составляет в среднем 19,2 ± 2,5% Впервые в возрастном аспекте охарактеризованы этиологические факторы и основные клинико-лабораторные показатели при острой ИТП у детей Установлено, что в грудном возрасте вакцининдуцированная ИТП развивается достоверно чаще, чем в другие возрастные периоды жизни Отмечена значимость специфических вирусных

инфекций в развитии острой ИТП у детей раннего и дошкольного возраста и возможность беспричинной манифестации в 1/3 случаев остро текущего процесса у пациентов-школьников Выявлена возрастная эволюция клинико-гематологических показателей острой ИТП, заключающаяся в увеличении частоты влажной формы заболевания и тяжести тромбоцитопении по мере роста возрастной категории Показано, что хроническая ИТП более чем у половипы детей характеризуется постепенным началом, отсутствием связи с этиологическим фактором, непрерывно-рецидивирующим течением Доказана высокая информативность иммунофенотипического исследования при остром и хроническом течении процесса Отмечены сходства (дефицит абсолютного числа Т-хелперов и ЫК-клеток) и различия (снижение абсолютного уровня цитотокси-ческих лимфоцитов) в структуре циркулирующего лимфоидного пула при обоих вариантах течения ИТП При анализе эффективности современных методов фармакотерапии заболевания отмечено, что частота выздоровления пациентов, получавших ВВИГ по поводу острой ИТП, сопоставима с частотой выздоровления больных, пролеченных глюкокортикоидами, а длительная ремиссия после лечения препаратами интерферона-альфа развивается у 33,3% лиц с хроническим течением Впервые сопоставлены иммунологические параметры у больных хронической ИТП с неудаленной и удаленной селезенкой Выявлено, что у спленэктомированных больных увеличивается относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов, а также абсолютный уровень цитотоксических Т-лимфоцитов Однако содержание ^М и у аспленированных лиц достоверно ниже, чем у больных с селезенкой, что предрасполагает к развитию частых бактериальных инфекций в постспленэктомическом периоде

Практическая значимость работы. Данные о состоянии клеточного звена иммунитета у больных острой и хронической ИТП дополняют представления о патогенезе данной нозологии и позволяют спрогнозировать развитие хронической формы заболевания Выявленная закономерность более тяжелого течения острой ИТП у больных школьного возраста послужит основанием для более внимательного отношения педиатров и гематологов к этой категории де-

тей Удовлетворительные результаты терапии иммуноглобулином для внутривенного введения детей с острой ИТП в совокупности с безопасностью такого лечения позволяют рассчитывать на более широкое применение данного терапевтического подхода при рассматриваемой нозологии Высокая частота развития у спленэктомированных больных бактериальных и вирусных процессов и хронической патологии определяет значимость проведения у данной категории лиц мероприятий по специфической и неспецифической профилактике инфекционных заболеваний и регулярной санации очагов хронической инфекции

Внедрение в практику. Разработанные принципы диагностики и патогенетической терапии детей, больных ИТП, внедрены в отделение гематологии ПОДКБ (база кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «ПГМА им ак Е А Вагнера Росздрава»)

Материалы диссертации по диагностике, клинике, лечению ИТП у детей используются в учебных курсах для студентов педиатрического факультета и при проведении семинаров с интернами, ординаторами, врачами-педиатрами детских лечебно-профилактических учреждений Пермского края

Результаты собственных исследований обсуждались на II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), X Съезде педиатров России (Москва, 2005), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006, 2007), юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2005), IX научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005), VI и VI Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 2006), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины (Пермь, 2005), научной сессии (Пермь, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологическиё аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), Российской научной конференции «Педиатрия из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), конференции молодых ученых (Пермь, 2006)

По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, изданы 2 методические рекомендации «Клиническое течение и дифференциальная диагностика идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей Пермь, 2006», «Современные принципы терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей Пермь, 2006»

Разработанные принципы диагностики, патогенетической терапии и диспансеризации больных ИТП целесообразно внедрять в практическую деятельность врачей-педиатров и гематологов детских соматических и гематологических отделений

Структура диссертации Диссертация состоит из введения, шести глав, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 90 работ отечественных и 71 зарубежных авторов Работа содержит 159 страниц, 19 таблиц, 24 рисунка

Степень личного участия. Автор самостоятельно провел отбор больных, оценку клинико-гематологических и иммунологических показателей, анализ и статистическую обработку полученных результатов, отразил результаты исследования в публикациях

Положения, выносимые на защиту:

1 В Пермском крае отмечается рост заболеваемости детей идиопатической тромбоцитопенической пурпурой Особенностями острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей грудного возраста являются вирусин-дуцированный и вакцинассоциированный характер болезни, преобладание сухой формы над влажной, у детей раннего и дошкольного возраста - наиболее частое развитие заболевания после неспецифических и специфических вирусных инфекций, одинаковая частота встречаемости сухой и влажной формы заболевания, у детей школьного возраста - собственно идиопатический характер болезни в 1/3 случаев, тяжелое течение процесса, обусловленное преобладанием влажной пурпуры над сухой и более глубокой тромбоцитопенией

2 Долгосрочная эффективность схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении детей с острой ИТП сопоставима с эф-

фективностью глюкокортикоидов При хронической ИТП терапия препаратами интерферона-альфа индуцирует длительную ремиссию у 1/3 больных

3 Спленэктомия несмотря на высокую клинико-гематологическую эффективность негативно отражается на иммунологической резистентности организма, что проявляется частыми инфекциями бактериальной этиологии

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При изучении заболеваемости геморрагическими диатезами (ИТП, гемофилия, геморрагический васкулит) в Пермском крае установлена отчетливая тенденция к росту ИТП у детей в возрасте с рождения до 14 лет за счет остро текущих форм, что явилось основанием для полного углубленного клинико-лабораторного обследования 151 пациента Из них 93 больных с острой формой ИТП и 58 детей - с хронической формой Обследование и лечение детей с данной патологией проводилось в отделениях гематологии и раннего возраста Пермской областной детской клинической больницы (главный врач - к м н , заслуженный врач России В И Батурин) В работу включены дети с острой ИТП, заболевшие с января 1994 г по апрель 2006 г и с хронической ИТП, заболевшие с января 1989 г по апрель 2006 г

Критерии включения больных в исследование изолированная тромбоци-топения (иногда в сочетании с постгеморрагической анемией) при отсутствии других отклонений в гемограмме, отсутствие выраженной спленомегалии (селезенка пальпируется не более чем на 2 см ниже края реберной дуги), отсутствие клинико-лабораторных проявлений других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией

Критерии исключения из исследования тромбоцитопения в сочетании со стойкой лейкопенией, нейтропенией, выраженная спленомегалия (селезенка пальпируется на 3 см и более ниже края реберной дуги), тромбоцитопения на фоне вирусных гепатитов, диффузных заболеваний соединительной ткани, лимфопролиферативных заболеваний, аплазий кроветворения, приема лекарств, трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура

Углубленное клинико-анамнестическое обследование проведено у всех пациентов Возрастные особенности клинического течения ИТП изучены на примере острой формы заболевания у 93 детей (рис 1) в трех возрастных группах 1-я группа - грудные дети в возрасте от 1 месяца до 1 года 6 месяцев (25 больных), 2-я группа - дети раннего и дошкольного возраста - от 1 года 7 месяцев до 6 лет 6 месяцев (46 детей), 3-я группа - дети школьного возраста - от 6 лет 7 месяцев до 17 лет (22 больных)

Рекомендации по диспансерному наблюдению

Рис. 1 Дизайн научного исследования

Общеклинические, биохимические, серологические, электрокардиографические и ультразвуковые исследования проводили по общепринятым методам Иммунологические исследования выполнялись на фоне отсутствия терапии глкжокортикоидами

Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводилось методом непрямой иммунофлюоресценции с применением моно-клонапьных антител фирм «1Q Test» и «lmmunotech» (Нидерланды), меченных

изотиоционат флюоресцеином или фикоэритрином Определяли CD204 (B-лимфоциты), CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8" (Т-супрес-соры/цитотоксические Т-лимфоциты), CD3+/HLADR+(aKTHBHbie Т-лимфоциты), CD56+ (NK-клетки) Рассчитывался иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+) Анализ образцов проводили на лазерном проточном цитометре «FACStrak» фирмы «Becton Dickinson» (США) Сравнение показателей CD3+, CD4+, CD8+ и индекса CD4+/CD8+ осуществлялось с возрастными нормативами, разработанными для Уральского региона (В А Черешнев и соавт, 2004) Остальные иммунологические параметры сравнивались с общепринятыми нормативами (Е И Змушко, Е С Белозеров, ЮА Митин, 2001) в связи с отсутствием региональных нормативов

Уровень иммуноглобулинов (lg) классов А, М, G сыворотки крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини Уровень общего IgE в крови оценивали с помощью твердофазного ИФА Для изучения фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови использовался эритро-цитарный диагностикум производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток Расчитывали процент фагоцитоза нейтрофильными фагоцитами и фагоцитарный индекс Результаты вышеуказанных иммунологических методов сравнивались с региональными нормативами (И П Корюкина и соавт , 1991, В А Черешнев и соавт, 2004)

Эффективность терапии острой ИТГ1 оценивалась по частоте полного клинико-гематологического ответа (купирование геморрагического синдрома, увеличение уровня тромбоцитов до 150 х 109/л и более) и по долгосрочным исходам болезни - выздоровлению или переходу в хроническое течение Основным критерием оценки эффективности хронической ИТП была частота развития длительной (не менее 9 месяцев) клинико-гематологической ремиссии

У всех спленэктомированных больных при опросе и анализе историй развития изучалась инфекционная и соматическая заболеваемость в послеоперационном периоде У 23 лиц без селезенки проведено исследование иммунологического статуса

Статистическая обработка полученных материалов проводилась методом вариационной статистики с использованием пакетов статистических программ «Биостат» Для каждой группы значений вычисляли среднюю арифметическую (М), среднее квадратичное отклонение (о), среднюю ошибку (т) Различия между группами оценивались с помощью t-test с уровнем достоверности 0,05 (А Афифи, С Эйзен, 1982, ЭА Вуколов, 2004) Коррелятивные связи устанавливались методом расчета коэффициента корреляции

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Показатель заболеваемости детей Пермского края ИТП колебался от 3,55 до 7,21 на 100 ООО детей (рис 2), составив в среднем 4,88 ± 0,39 на 100 000 детей в возрасте до 14 лет Выявлена тенденция к росту заболеваемости с ежегодным увеличением в среднем на 0,39 на 100 000 детского населения и ежегодным темпом прироста 9,5%

- кривая lañoii'eaeuoimii - - линия тренда

Рис.2. Заболеваемость ИТП детей в возрасте с рождения до 14 лет

Увеличение заболеваемости происходило за счет остро протекающей ИТП Частота встречаемости хронической ИТП в общей структуре заболевания в зависимости от года колебалась от 7,1% до 28,6%, составив в среднем 19,2 ±2,5%

Среднегодовой показатель заболеваемости гемофилией был равен 0,57 ± 0,12 на 100 000 детей Доля больных гемофилией А составила 81,2%, гемофи-

лией В - 18,8% (соотношение 4:1). Наметившаяся с 1998 по 2003 гг. тенденция к росту заболеваемости была прервана в последующие годы, обусловив незначительный отрицательный линейный тренд.

Среднегодовой показатель заболеваемости детей геморраг ическим васку-литом составил 19,1 I ± 2,58 на 100 ООО детей в возрасте до 14 лет.

Выявлен ряд возрастных особенностей острой ИТП у детей. У пациентов грудного возраста по сравнению с другими возрастными группами развитие заболевания после вакцинации наблюдалось достоверно чаше (р < 0,05), будучи представленным у 36% детей (рис. 3). В раннем и дошкольном возрасте возрастал удельный вес в этиологии ИТП специфических вирусных инфекций (краснуха, грипп, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, острая цитомегаловирусная инфекция).

Ч>'Уо л 44% ЗЬ,<)% 40,9% „,, Р с 0,05

--ш/а 31,8%

21,7%

01'ВИ вакцинация специфические причина не выявлена

вирусные инфскиии

И лети грудного возраста В дети раннего и дошкольного возраста

влети школьного возраста

Рис.3. Этиологические факторы острой ИТП у детей ратых возрастных групп

У пациентов-школь ни ков отсутствие связи с воздействием этиологических факторов выявлялось чаще (в 31,8% случаев), чем в других возрастных группах. Однако в отношении детей раннего, дошкольного и старшего школьного возраста статистически значимых закономерностей преобладания тех или иных этиологических факторов не регистрировалось.

Высокий удельный вес вакцинации в структуре причин острой ИТ!1 у детей грудного зозраста объясняется тем, что именно в первые полтора года жизни ребенок получает большую часть прививок, следующих друг за другом через короткий интервал. В раннем и дошкольном возрасте в связи с посещением

детских дошкольных учреждений и расширением контактов детей с окружающими возрастает роль специфических вирусных инфекций Отсутствие видимой связи с действием этиологических факторов у 1/3 детей школьного возраста обусловлено ролью эндогенных факторов, в частности, изменениями со стороны нейроэндокринного аппарата, отражающих перестройку гормональных механизмов регуляции в процессе созревания гонадостата

Отмечена возрастная эволюция клинической симптоматики остро протекающего заболевания чем в более старшем возрасте развивалась ИТП, тем чаще она протекала во влажной форме Если у грудных детей влажная форма регистрировалась только в 28% случаев (на долю сухой формы приходилось 72%), то у больных раннего и дошкольного возраста - в 45,6% случаев Среди " школьников влажная форма наблюдалась достоверно чаще, чем у детей раннего, дошкольного (р < 0,05) и грудного возраста (р <0,01) и была представлена у 77,3% лиц

Выраженная клиническая симптоматика у пациентов-школьников ассоциировалась и с более тяжелой тромбоцитопенией Средний уровень тромбоцитов в данной группе составил 7,6 ± 1,6 х 109/л и был достоверно ниже среднего количества этих клеток у пациентов раннего, дошкольного (13,5 ± 2,1 х 109/л, р < 0,05) и грудного возраста (24,0 ± 3,9 х 109/л, р < 0,001)

Иммунофенотипическое исследование, проведенное у детей с острой ИТП, показало увеличение у 83,3% лиц относительного содержания СЭЗ+-клеток, что подтверждало иммунологически опосредованный характер заболевания Увеличение числа СОЗ^-клеток происходило за счет С08+-лимфоцитов, повышенные относительные значения которых определялись у 50% пациентов Абсолютный уровень СВ8+-клеток был выше возрастной нормы в каждом третьем случае

Следует отметить дефицит относительного (у 66,7% детей) и абсолютного (у 58,3% лиц) числа Т-хелперов Установлено увеличение у 41,7% детей относительного уровня СБ37НЬАОК*-клеток, отражающих остроту иммунологического процесса

Активация Т-кл сточного механизма сопровождалось угнетением В-клеточноГО звена: у 55% лиц определялось снижение относительного, а у 60%- абсолютного уровня В-лимфоцитов Активация СШО"-клеток (в абсолютных цифрах) имела место у 30% детей.

Истощение системы >1К-клеток (их дефицит отмечен у 75% детей в относительных значениях и у - 50% в абсолютных) могло быть обусловлено массивной антигенной нагрузкой при наличии инфекционного процесса, запускающего иммунный механизм.

До характеристики клипнко-лабораторного статуса пациентов с хронической ИТП, следует отметить наличие у 50% детей данной категории очагов хронической инфекции. У больных острой ИТП подобные очаги наблюдались только в 27,2% случаев (р < 0,05). У 58,6% детей с хронической ИТП заболевание развивалось без видимой причины (рис. 4).

Ьеспричишюе начало ИТП достоверно чаще (р < 0,001) наблюдалось при хроническом течении, чем при остром (16,1%).

Мри хронической ИТП влажная форма регистрировалась достоверно чаще, чем при острой (82,8% и 48,4% соответственно; р < 0,001). Наиболее часто хроническая ИТП протекала как непрерывно-рецидивирующий процесс (62,1%), у 22,4% детей отмечались частые рецидивы (более 2 раз в год), у 15,5% - редкие рецидивы (не более 2 за год). Развитие рецидивов у 34,5% лиц провоцировали инфекционные заболевания (ОРВИ, грипп, пневмония). В единичных случаях обострения развивались на фоне переохлаждения, перегревания, травм, приема облигатных аллергенов, применения ортофена.

Среднее содержание тромбоцитов в период геморрагического криза у больных с хроническим течением заболевания составило 8,0 х 109/л, что было достоверно ниже (р < 0,01) среднего количества этих клеток у детей с острой ИТП (14,9 х 109/л)

Иммунофенотипирование крови показало, что низкие относительные уровни СЭ20+-клеток выявлялись достоверно реже (р < 0,05), чем при острой ИТП и встречались у 21,7% детей Абсолютное число В-лимфоцитов у 43,5% лиц было снижено, у 17,4% - увеличено

Сниженное количество Т-хелперов в относительных значениях выявлялось в 39,1% случаев, в абсолютных - у 65,2% детей У большинства лиц (47,8%) регистрировался дефицит абсолютного количества С08+-клеток, нормальный их уровень определялся у 39,1% больных, увеличенный - у 13,1% Недостаточность Т-супрессорного звена предрасполагала к хроническому течению процесса при острой ИТП низкие абсолютные уровни С08+-клеток регистрировались в 2,8 раза реже, чем при хронической

Сниженный относительный уровень NK-клеток при хронической ИТП определялся достоверно реже (р < 0,05), чем при острой, и был отмечен у 30,4% детей Дефицит абсолютного числа С056+-клеток регистрировался у 52,2% больных с хронической ИТП

Таким образом, при хронической ИТП определялся дефицит абсолютного числа не только Т-хелперов и NK-клеток (как при острой ИТП), но и цитоток-сических лимфоцитов

При острой ИТП глюкокортикоидная терапия была проведена у 87 больных Во всех случаях использовался преднизолонperos, который назначался в виде продленной терапии в дозе 2-3 мг/кг/сут в течение 10-34 дней (в среднем 14,1 ± 0,5 дней) с постепенной отменой (78 человек) и как пульс-терапия в дозе 3-5 мг/кг/сут в течение 4-7 дней (9 человек) Полный клинико-гемато-логический ответ на такую терапию был достигнут у 82,8% детей У 73,6% пациентов, получавших преднизолон, зафиксировано выздоровление, переход заболевания в хроническую форму наблюдался у 26,4% больных

Препараты ВВИГ (октагам, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, иммуновенин) использовались у 10 человек в курсовой дозе 0,2-2 г/кг (для иммуновенина - 10-30 мл/кг), которая вводилась в течение 2-7 дней. Монотерапия ВВИГ была проведена у 4-х детей, комбинированное лечение (ВВИГ + преднизолон 2 мг/кг/сут) получили 6 человек. Полный клинико-гематологический ответ был достигнут у 70% больных. Показатели, отражающие долгосрочные исходы такой терапии были сопоставимы с результатами, полученными при анализе эффективности лечения глюкокорти ко идами: выздоровление отмечено у 70% больных, получавших ВВИГ, переход ИТП в хроническую форму выявлен у 30% детей (рис.5}. Побочных эффектов на введение ВВИГ не зарегистрировано.

80% (.0% 40% 20% 0%

73,6%

26.4%

глюкокорти коиды

НИИ!

■ Выздоровление 0 11ерехпд к хроническую ИТП

Рис. 5. Эффективность глюкокортикаидов и схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении острой ИТПдетей

В лечении больных хронической ИТП применялись следующие схемы глюкокортикоидной терапии: преднизолон 2-3 мг/кг/сут per os 2-3 недели с постепенной отменой; преднизолон per os + внутривенно в суммарной дозе 3-7 мг/кг/сут с быстрой отменой; дексаметазон 0,5 мг/кг/сут per os 3 курса по 4 дня каждый с интервалом 28 дней. Один курс лечения проведен 44 детям, 2 курса -2 I больному, 3 курса - 11 больным, 4 и более курсов - 5 детям. Полный клини-ко-гематологический ответ в ходе проведения первого курса был достигнут у 52,3% детей, в ходе второго курса - у 52,4%, в течение 3 курса - у 27,3%. Длительная ремиссии после окончания лечении была достигнута у i 8,2% Сольных.

Терапия препаратами ИФН-а (реаферон, интрон А, роферон-А) проведена у 6 стероидорезистентных больных в возрасте 5-16 лет Лечение состояло из индукции (длительность 1-3 месяца, препараты вводились подкожно или внутримышечно в дозе 500 тыс - 3 млн МЕ 3 раза в неделю) и поддерживающей терапии (длительность от 3 недель до 9 месяцев) В первые 4 недели индукции уровень тромбоцитов у всех больных повысился до 40 - 124 х 109/л К концу индукции и в период поддерживающей терапии у 5 больных количество тромбоцитов увеличилось до 124- 246 х 109/л, у 1 больного составляло 20 х 109/л К концу лечения у 3-х больных число тромбоцитов снизилось до 20 - 25 х Ю'/л, у остальных составило 43 х 10ч/л, 97 х 109/л и 240 х 109/л Длительная ремиссия после окончания лечения было отмечена в 2-х случаях (33,3% больных)

Оперативное лечение было проведено у 26 больных (14 мальчиков, 12 девочек) с ИТП в возрасте от 3 до 17 лет После проведения спленэктомии (у 21 человека лапаротомической, у 5 — лапароскопической) все больные были нами обследованы Возраст пациентов на момент обследования составлял 4-24 года (в среднем 15,4 ± 1 год) Срок катамнестического наблюдения колебался от 4 месяцев до 14 лет (в среднем был равен 5,6 ± 0,7 лет)

Положитетьный результат после хирургического лечения был достигнут у 77% больных При этом полный клинико-гематологический эффект наблюдался у 46,2% больных, у которых максимальный уровень тромбоцитов составил 210-945 х 109/л (в среднем был равен 481,7 ± 79,5 х 109/л) Парциальный эффект был отмечен у 30,8% лиц, при этом снижение тромбоцитов достигало 8140 х 109/л (минимальный уровень тромбоцитов в среднем составил 41,7 ± 16,6 х 109/л) Отсутствие эффекта было зарегистрировано у 23% больных, из них у половины лиц тромбоциты снижались до 5-20 х 109/л, у другой половины - до единичных в мазке

Удаление селезенки неблагоприятно отразилось на иммунологической резистентости пациентов Наиболее часто (в 34,6% случаев) в послеоперационном периоде у детей и взрослых происходило учащение заболеваемости бактериальными инфекциями (рис 6) Более частое развитие ОРВИ (до 5-10 раз в

26.0%

год) наблюдалось у 26,9% больных, При этом вирусная инфекция у большинства из них протекала в легкой или среднетяжелой форме.

рслкдИВЫ ториемвнрусзюн шгфскцни грибковые инфекции частые ОРВИ инфекции

А--г 1 ■■ -1-т-Г~-I-Т--1

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% Рис. 6. Частота инфекций у больных ИТП в постспленжтомическом периоде

У 23,1% больных после проведения оперативного лечения сформировалась патология ЛОР-органов {хронический тонзиллит, аденоиды, хронический мезотимпанит). Следует упомянуть о развитии трансиммунной тромбоиитопе-нической пурпуры у новорожденного ребенка у одной из спленэктомированных пациенток.

При изучении иммунологического статуса спленэктомированных больных (средний возраст 15,1 ± 1,2 года), сопоставив полученные данные с иммунологическими параметрами детей с хронической ИТП (средний возраст 9,6 ± 0,5 лет), не подвергнутых оперативному лечению. Вайду очевидной возрастной разницы данных групп мы не сравнивали попарно иммунологические показатели в этих двух группах, а производили расчет процента сниженных, нормальных и увеличенных показателей для каждого параметра с последующим статистическим сопоставлением относительных величин.

Было установлено, что доля аспленированных лиц с увеличенными относительными (34,8% больных) и абсолютными (47,8%) показателями СЕ)20' достоверно выше (р < 0,05) количества пациентов с неудаленным органом, имеющих повышенное относительное и абсолютное содержание В-лимфошггав (4,3% и 17,4% соответственно).

Если у детей с сохраненной селезенкой активация СОЗ+-клеток (по относительным значениям) наблюдалась в 47,8% случаев, то у больных без селезенки -только в 8,7% (р < 0,01) Таким образом, в послеоперационном периоде происходило перераспределение относительного количества Т- и В-лимфоцитов в пользу увеличения числа последних

У спленэктомированных больных по сравнению с неспленэктомирован-ными достоверно чаще регистрировался дефицит относительного содержания С04+-клеток (91,3% и 39,1% соответственно, р < 0,001) и С08+-лимфоцитов (43,5% и 4,3% соответственно, р < 0,01) Вместе с тем оперативное вмешательство приводило к ликвидации дефицита абсолютного количества С08+-клеток, так характерного для больных с хронической ИТП с неудаленной селезенкой Если в последнем случае такой дефицит был отмечен у 47,8% больных, то у ас-пленированных лиц недостаточность С08+-клеток обнаруживалась только в 13% случаев (р< 0,05)

Изучение показателей гуморального иммунитета показало, что у спленэктомированных больных дефицит в сыворотке крови регистрировался в 59,1% случаев, тогда как у пациентов с неудаленной селезенкой достоверно реже - в 18,5% случаев (р<0,01) Подобная же закономерность прослеживалась и в отношении сывороточного дефицит которого наблюдался у 31,8% спленэктомированных больных и у 3,7% лиц с неудаленной селезенкой (р < 0,05)

Для сывороточного ^А и показателей фагоцитарной активности нейтро-филов достоверных различий между этими группами больных зафиксировано не было

Следовательно, у спленэктомированных пациентов по отношению к больным хронической ИТП с сохраненной селезенкой имеет место активация В-клеточного звена, дефицит относительного количества Т-хелперов и цито-токсических лимфоцитов на фоне увеличения абсолютного числа последних, дефицит сывороточных ^М и

20

ВЫВОДЫ

1 Показатель заболеваемости детей Пермского края в возрасте с рождения до 14 лет идиопатической тромбоцитопенической пурпурой составляет 4,88 ± 0,39 на 100 ООО детского населения и имеет тенденцию к росту, в среднем на 0,39 на 100 000 детей ежегодно

2 Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей грудного возраста наиболее часто протекает в сухой форме В раннем и дошкольном возрасте одинаково часто встречаются сухая и влажная формы заболевания У детей школьного возраста преобладает влажная пурпура Хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей характеризуется отсутствием связи с воздействием провоцирующих факторов, преобладанием влажной формы, непрерывно-рецидивирующим течением, тяжелой тромбоцитопенией

3 Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура характеризуется дефицитом Т-хелперов и МК-клеток, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - дефицитом Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов и ЫК-клеток

4 При острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре глюко-кортикоиды позволяют добиться полного клинико-гематологического ответа у 82,8% больных, выздоровления - у 73,6% детей Терапия с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения приводит к достижению полного клинико-гематологического ответа и выздоровлению у 70% детей

5 При хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре препараты интерферона-альфа индуцируют длительную ремиссию у 1/3 больных, глюкокортикоиды - у 18,2% пациентов

6 Эффективность спленэктомии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей составляет 77% У спленэктомированных пациентов по отношению к больным хронической ИТП с сохраненной селезенкой наблюдаются активация В-клеточного звена, дефицит относительного уровня Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов на фоне увеличения абсолютного числа последних, дефицит сывороточных 1§М и

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

Для избежания рецидивов у больных хронической ИТП необходимы профилактика инфекций, травм, переохлаждений и перегреваний, санация очагов хронической инфекции, ограничение употребления облигатных аллергенов, отказ от использования нестероидных противовоспалительных препаратов

Пациенты, подвергнутые спленэктомии, должны находиться на диспансерном наблюдении гематолога и педиатра (терапевта) независимо от исхода операции Врачи, наблюдающие больного без селезенки, должны быть осведомлены о заболеваниях, развившихся в послеоперационном периоде В процессе диспансерного наблюдения кроме контроля клинического анализа крови с тромбоцитами необходимы проведение иммунограммы (не ранее, чем через 1 месяц после выполнения операции и окончания глюкокортикоидной терапии), санация очагов инфекции, адекватная противовирусная и антибактериальная терапия в случае инфекционных заболеваний У новорожденных детей, рожденных от спленэктомированных по поводу ИТП матерей, необходим контроль общего анализа крови с тромбоцитами в течение первых двух недель после рождения для исключения трансиммунной тромбоцитопенической пурпуры

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Батурин, В И Геморрагические диатезы у детей в Пермской области / В И Батурин, Н Б Мерзюва, Д В Меркурьев!I Оптимизация деятельности детских стационаров в условиях реформирования здравоохранения сб тез - Ростов н/Д , 2005 -С 110

2 Заболеваемость детей Пермского края идиопатической тромбоцитопенической пурпурой !Д В Меркурьев, Н Б Мерзюва, С Ф Мезенцев и др //Здоровье и образование в XXI веке материалы VII Международной научно-практической конференции - М , 2006 - С 342-343

3 Иммуноглобулин для внутривенного введения в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей /Д В Меркурьев, СФ Мезенцев НА Домнина и др //Здоровье ребенка - здоровье нации сборник научных работ - Киров, 2006 - С 98-99

4 Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, перенесших спленэктомию / Н Б Мерзлова, Д В Меркурьев, В И Батурин и др // Здоровье и образование в XXI веке материалы VI Международной научно-практической конференции -М , 2005 - С 336-337

5 Катамнез больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, перенесших спленэктомию/ Н Б Мерзлова, Д В Меркурьев В И Батурин и др // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков сб науч работ - Уфа, 2005 -С 193-195

6 Лазерная проточная цитометрия в диагностике состояния иммунной системы человека /Д В Меркурьев, Н Б Мерзлова, В И Батурин я ар //Пермский медицинский журнал -2006 -Т 23 -№5 -С 71-77

7 Мерзлова, Н Б А-2Р-интерферон в лечении хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей и подростков / Н Б Мерзлова Д В Меркурьев //Человек и лекарство тез докл ХШ Российского национального конгресса - М , 2006 - С 213-214

8 Меркурьев, Д В Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей в Пермской области (предпосылки развития, клинические особенности, эффективность лечения) / Д В Меркурьев // Здоровье и образование материалы II Всероссийской научно-практической конференции - Пермь, 2004 - С 189-191

9 Меркурьев, Д В Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей / Д В Меркурьев // Пермский медицинский журнал - Прилож «Актуальные вопросы медицины» -2006 -Т 23 -№1 -С 87-89

10 Меркурьев, Д В Особенности идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей раннего возраста / Д В Меркурьев, Н Б Мерзлова, В И Бату-ринН Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии материалы Российской научной конференции с международным участием - Курск, 2006 - С 445-449

11 Меркурьев, Д В Особенности иммунограммы у детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой/ Д В Меркурьев!I Молодеж-

ная наука и современность материалы юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ — Курск, 2005 - С 30-31

12 Меркурьев ДВ Случай гетероиммунной тромбоцитопенической пурпуры, ассоциированной с вакцинацией АДС-М / Д В Меркурьев // Педиатрия из XIX в XXI век материалы Российской научной конференции - СПб, 2005 - С 132

13 Меркурьев, Д В Состояние желудочно-кишечного тракта при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей/ Д В Меркурьев, Н Б Мерзюва, В И Батурин // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России - М , 2006 - С 27-28

14 Меркурьев, Д В Сравнительная клинико-лабораторная характеристика острой и хронической тромбоцитопенической пурпуры у детей /Д В Меркурьев/1 Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины материалы Всероссийской научной конференции - Пермь, 2005 - С 173-175

15 Меркурьев, ДВ Эффективность глюкокортикоидной терапии и спле-нэктомии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей/ Д В Меркурьев, Н Б Мерзлова, НА Дом пина II Человек и лекарство тез докл XII Российского национального конгресса - М , 2005 - С 468

16 Меркурьев ДВ Эффективность терапии хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей/ Д В Меркурьев/1 Вятский медицинский вестник - Спец вып «Материалы IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» - №1 -2005 - С 33

17 Состояние Т- и NK-клеточного иммунитета у детей раннего и дошкольного возраста, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой / Д В Меркурьев, Н Б Мерзлова, В И Батурин и др // Материалы юбилейной научной сессии 2006 года Том II - Пермь, 2006 - С 174-175

18 Течение острой тромбоцитопенической пурпуры у детей в разные возрастные периоды жизни/ Н Б Мерзлова, Д В Меркурьев, В И Батурин и др // Успехи современного естествознания ISSN№ 1681-7494 - 2006 -№8 -С 50-52

Лицензия ПД-11-0002

Подписано в печать 20 02 2007 Тираж 100 экз Уел печ л 1,5 Формат 60*90/16 Набор компьютерный Заказ № 7-к/2007

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105

Геморрагическим диатезам в структуре гематологической патологии принадлежит одно из ведущих мест (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001; А.Г. Румянцев, 2004). В последние годы с появлением качественно новых методов оценки гемостаза и иммунной системы интерес к этой группе заболеваний возрос. Однако многие вопросы, связанные с изучением заболеваемости, этиопатогенетических механизмов развития, особенностей клинического течения патологического процесса в рамках возрастного подхода, на сегодняшний день остаются недостаточно раскрытыми (Н.П. Шабалов, 1998; И.Н. Цымбал, 2000; D.B. Cines,V.S. Blanchette, 2002).

Рост гематологической заболеваемости детей Пермского края, обусловленный как социальными, так и медико-биологическими (а также экологическими) факторами, определяет значимость изучения геморрагических диатезов в данном регионе (Е.В. Лобанова, В.М. Чернов, А.Г. Румянцев, 1999; А.В. Миронова, 2000). Однако региональных исследований на научном уровне, проводимых в этом направлении, в области педиатрии практически не выполнялось.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является одним из наиболее распространенных заболеваний среди геморрагических диатезов у детей (А.В. Мазурин и соавт., 2000; К.И. Григорьев, 2004; С.А. Ходулева, Т.И. Козарезова, 2005). Несмотря на то, что клиническая и лабораторная картина этого заболевания подробно описана многими авторами, возрастные особенности протекания острой ИТП освещены недостаточно (А.В. Мазурин и соавт., 1984). На сегодняшний день нет однозначных представлений о состоянии клеточного звена иммунитета при остром и хроническом течении заболевания, а также у пациентов, подвергнутых спленэктомии (К.О. Омарова, Н.А. Торубарова, 1984; Н.А. Торубарова, И.В. Кошель, Ч.Д. Мамбетова, 1989; Е.К. Донюш, 1999).

Благодаря развитию фармакологии и генной инженерии арсенал лекарственных средств, используемых для лечения различных форм геморрагических диатезов, пополняется новыми препаратами. Тем не менее, ряд вопросов, касающихся их активного внедрения в клиническую практику, находится в стадии изучения. Связано это с отсутствием рандомизированных исследований, позволяющих объективно судить об эффективности и безопасности того или иного препарата (А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Самочатова, 2006).

Базисными методами лечения ИТП являются глюкокортикоидная терапия и спленэктомия (Е.К. Донюш и соавт., 2001; К.М. Абдулкадыров, 2006). В последнее десятилетие в детской гематологической практике в лечении больных с острым и хроническим течением заболевания широко используется иммуноглобулин для внутривенного введения, а при хронической стероидорезистентной ИТП применяются препараты интерферона-альфа (R.J. Cohn et al., 1993; Е.К. Донюш, 1997; Н.А. Торубарова и соавт., 1999; А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко, 2002; М. Borte et al., 2004; Е.К. Донюш и соавт., 2005; В.Ю. Петров, 2005; И.В. Осипова, А.И. Прудников, 2005). Однако однозначных данных о долгосрочной эффективности ВВИТ при острой ИТП и интерферона-альфа (ИФН-а) при хронической ИТП на сегодняшний день нет (J.D. Hord, N.G. Grossman, 1993; А.А. Басистова, В.К. Хулуди, 2001).

Цель работы: совершенствование диагностики и оценка эффективности лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в детском возрасте.

В соответствии с этой целью в работе решались следующие задачи:

1) изучить заболеваемость ИТП и наиболее тяжело протекающими геморрагическими диатезами (гемофилией и геморрагическим васкулитом) у детей в Пермском крае;

2) определить возрастные особенности течения острой ИТП у детей;

3) изучить клинико-лабораторные показатели хронической ИТП у детей;

4) оценить клиническую эффективность и нежелательные эффекты глюкокортикоидов и схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении острой И111; глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа в терапии хронической ИТП у детей;

5) изучить клинико-гематологический и иммунологический катамнез пациентов, подвергнутых спленэктомии.

Научная новизна.

Впервые в Пермском крае изучена заболеваемость ИТП детей в возрасте с рождения до 14 лет. Показано, что заболеваемость этой патологией имеет отчетливую тенденцию к росту за счет остро текущих форм, а частота хронической ИТП составляет в среднем 19,2 ± 2,5%. Впервые в возрастном аспекте охарактеризованы этиологические факторы и основные клинико-лабораторные показатели при острой ИТП у детей. Установлено, что в грудном возрасте вакцининдуцированная ИТП развивается достоверно чаще, чем в другие возрастные периоды жизни. Отмечена значимость специфических вирусных инфекций в развитии острой ИТП у детей раннего и дошкольного возраста и возможность беспричинной манифестации в 1/3 случаев остро текущего процесса у пациентов-школьников. Выявлена возрастная эволюция клинико-гематологических показателей острой ИТП, заключающаяся в увеличении частоты влажной формы заболевания и тяжести тромбоцитопении по мере роста возрастной категории. Показано, что хроническая ИТП более чем у половины детей характеризуется постепенным началом, отсутствием связи с этиологическим фактором, непрерывно-рецидивирующим течением. Доказана высокая информативность иммунофенотипического исследования при остром и хроническом течении процесса. Отмечены сходства (дефицит абсолютного числа Т-хелперов и NK-клеток) и различия (снижение абсолютного уровня цитотоксических лимфоцитов) в структуре циркулирующего лимфоидного пула при обоих вариантах течения ИТП. При анализе эффективности современных методов фармакотерапии заболевания отмечено, что частота выздоровления пациентов, получавших ВВИТ по поводу острой ИТП, сопоставима с частотой выздоровления больных, пролеченных глюкокортикоидами, а длительная ремиссия после лечения препаратами интерферона-альфа развивается у 33,3% лиц с хроническим течением. Впервые сопоставлены иммунологические параметры у больных хронической ИТП с неудаленной и удаленной селезенкой. Выявлено, что у спленэктомированных больных увеличивается относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов, а также абсолютный уровень цитотоксических лимфоцитов. Однако содержание IgM и IgG у аспленированных лиц достоверно ниже, чем у больных с селезенкой, что предрасполагает к частым бактериальным инфекциям в постспленэктомическом периоде.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные сведения о заболеваемости детей ИТП, гемофилией и геморрагическим васкулитом являются отправными в дальнейшем наблюдении за эпидемиологическим процессом в Пермском крае.

Данные о состоянии клеточного звена иммунитета у больных острой и хронической ИТП дополняют представления о патогенезе данной нозологии и позволяют спрогнозировать развитие хронической формы заболевания. Выявленная закономерность более тяжелого течения острой ИТП у больных школьного возраста послужит причиной более внимательного отношения педиатров и гематологов к этой категории детей. Удовлетворительные результаты терапии иммуноглобулином для внутривенного введения детей с острой ИТП в совокупности с безопасностью такого лечения позволяют рассчитывать на более широкое применение данного терапевтического подхода при рассматриваемой нозологии. Высокая частота развития у спленэктомированных больных бактериальных и вирусных процессов и хронической патологии определяет значимость проведения у данной категории лиц мероприятий по специфической и неспецифической профилактике инфекционных заболеваний и регулярной санации очагов хронической инфекции.

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю профессору Н.Б. Мерзловой, научному консультанту профессору А.Г. Румянцеву, коллективу кафедры госпитальной педиатрии, главному врачу ГТОДКБ В.И. Батурину, зам. главного врача по лечебной работе Г.В. Борис, зав. объединенной клинико-диагностической лабораторией Н.И. Самойловой и медицинским работникам Пермской областной детской клинической больницы.

Внедрение в практику.

Разработанные принципы диагностики и патогенетической терапии детей, больных ИТП, внедрены в ПОДКБ (база кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»).

Материалы диссертации по диагностике, клинике, лечению ИТП у детей используются в учебных курсах для студентов педиатрического факультета и при проведении семинаров с интернами, ординаторами, врачами-педиатрами детских лечебно-профилактических учреждений Пермского края.

Апробация диссертационного материала.

Результаты собственных исследований обсуждались на II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), X Съезде педиатров России (Москва, 2005), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006, 2007), юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2005), IX научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005), VI и VI Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 2006), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины (Пермь, 2005), научной сессии (Пермь, 2005), Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), и

Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), конференции молодых ученых (Пермь, 2006).

По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, изданы 2 методические рекомендации для врачей первичного звена здравоохранения.

Степень личного участия.

Автор самостоятельно провел отбор больных, оценку клинико-гематологических и иммунологических показателей, анализ и статистическую обработку полученных результатов, отразил результаты исследования в публикациях.

Положения, выносимые на защиту: 1. В Пермском крае отмечается рост заболеваемости детей идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Особенностями острой ИТП у детей грудного возраста являются вирусиндуцированный и вакцинассоциированный характер болезни, преобладание сухой формы над влажной; у детей раннего и дошкольного возраста - наиболее частое развитие заболевания после неспецифических и специфических вирусных инфекций; одинаковая частота встречаемости сухой и влажной формы заболевания; у детей школьного возраста - собственно идиопатический характер болезни в 1/3 случаев; тяжелое течение процесса, обусловленное преобладанием влажной пурпуры над сухой и более глубокой тромбоцитопенией.

2. Долгосрочная эффективность схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении детей с острой ИТП сопоставима с эффективностью глюкокортикоидов. При хронической ИТП терапия препаратами интерферона-альфа индуцирует длительную ремиссию у 1/3 больных.

3. Спленэктомия несмотря на высокую клинико-гематологическую эффективность негативно отражается на иммунологической резистентности организма, что проявляется частыми инфекциями бактериальной этиологии.

12

ВЫВОДЫ

1. Показатель заболеваемости детей Пермского края в возрасте с рождения до 14 лет идиопатической тромбоцитопенической пурпурой составляет 4,88 ± 0,39 на 100 ООО детского населения и имеет тенденцию к росту, в среднем на 0,39 на 100 000 детей ежегодно.

2. Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей грудного возраста наиболее часто протекает в сухой форме. В раннем и дошкольном возрасте одинаково часто встречаются сухая и влажная формы заболевания. У детей школьного возраста преобладает влажная пурпура. Хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей характеризуется отсутствием связи с воздействием провоцирующих факторов, преобладанием влажной формы, непрерывно-рецидивирующим течением, тяжелой тромбоцитопенией.

3. Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура характеризуется дефицитом Т-хелперов и NK-клеток, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - дефицитом Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток.

4. При острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре глюкокортикоиды позволяют добиться полного клинико-гематологического ответа у 82,8% больных, выздоровления - у 73,6% детей. Терапия с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения приводит к достижению полного клинико-гематологического ответа и выздоровлению у 70% детей.

5. При хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре препараты интерферона-альфа индуцируют длительную ремиссию у 1/3 больных, глюкокортикоиды - у 18,2% пациентов.

6. Эффективность спленэктомии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей составляет 77%. У спленэктомированных пациентов по отношению к больным хронической ИТП с сохраненной селезенкой наблюдаются активация В-клеточного звена, дефицит относительного уровня Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов на фоне увеличения абсолютного числа последних, дефицит сывороточных IgM и IgG.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

Для избежания рецидивов у больных хронической ИТП необходимы профилактика инфекций, травм, переохлаждений и перегреваний, санация очагов хронической инфекции, ограничение употребления облигатных аллергенов, отказ от использования нестероидных противовоспалительных препаратов.

Пациенты, подвергнутые спленэктомии, должны находиться на диспансерном наблюдении гематолога и педиатра (терапевта) независимо от исхода операции. Врачи, наблюдающие больного без селезенки, должны быть осведомлены о заболеваниях, развившихся в послеоперационном периоде. В процессе диспансерного наблюдения кроме контроля клинического анализа крови с тромбоцитами необходимы проведение иммунограммы (не ранее, чем через 1 месяц после выполнения спленэктомии и окончания глюкокортикоидной терапии), санация очагов инфекции, адекватная противовирусная и антибактериальная терапия в случае инфекционных заболеваний. У новорожденных детей, рожденных от спленэктомированных по поводу ИТП матерей, необходим контроль общего анализа крови с тромбоцитами в течение первых двух недель после рождения для исключения трансиммунной тромбоцитопенической пурпуры.

142