Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническая эффективность и фармакоэкономика лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей

с 4 коп

На правах рукописи

ХУЛУДИС ВИКТОРИЯ КОНСТАНТИНОВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

2.

И ФАРМАКОЭКОНОМИК^ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ

14.00.09-Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2002

Работа выполнена в Государственном учреждении Научном Центре Здоровья Детей Российской Академии Медицинских Наук.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Басистова Анна Александровна

Махонова Лидия Алексеевна Финогенова Наталья Анатольевна

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет МЗ РФ

Защита состоится 2002 года в ^ ^ ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 001.023.01. при ГУ Научном Центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат мед. наук, Фомина О. П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

Лечение хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей до сих пор является сложной задачей, а мнения специалистов по этому вопросу остаются противоречивыми (Corrigan Jr, 1997, Tarantino M, 2000). Часто не отмечается эффекта от проведенной терапии, и вскоре после достигнутой ремиссии наступает очередной рецидив.

Повторные курсы преднизолон-терапии приводят к развитию серьезных побочных эффектов (Chu YK, 2000). Применение высоких доз внутривенного иммуноглобулина хотя и сокращает время нахождения в стационаре, как правило, приводит только к временному эффекту (Laosombat V, 2000) и существенно повышает стоимость лечения хронической тромбоцитопенической пурпуры. Исследований эффективности интерферона альфа 2-Ь в лечении хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры не много, особенно касательно длительности достигнутой ремиссии. Спленэктомия, по данным литературных источников, оказывается эффективной у 70% детей (Wong GC, 1998). Однако от нее часто отказываются в связи с вероятностью нарушения иммунологической реактивности организма после удаления селезенки.

Наступление рецидива после очередного курса терапии приводит к частым госпитализациям и повторным курсам лечения, которые оказывают отрицательное влияние на качество жизни ребенка и сопровождаются большими финансовыми затратами. В связи с затруднением выбора оптимального лечения в настоящее время продолжаются исследования эффективности различных методов терапии. Параллельно с изучением эффективности основных видов терапии возникает необходимость проведения фармакоэкономического анализа лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей.

Цель исследования:

Обосновать алгоритм лечения рецидивов хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей с учетом клинико-гематологической эффективности консервативных (преднизолона, внутривенного иммуноглобулина, интерферон альфа-2Ь) и оперативного методов лечения и фармакоэконо-мического анализа.

Задачи исследования.

1. Оценить результаты применения преднизолона, внутривенного иммуноглобулина, и интерферона альфа-2Ь при лечении хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей.

2. Определить эффективность спленэкгомии в лечении хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей.

3. Провести сравнительный анализ результатов применения консервативных и оперативного методов лечения детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

4. На основании использования фармакоэкономических методов определить прямые затраты на лечение детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и затратную эффективность для выбранных схем лечения.

Научная новизна работы.

Проанализирована эффективность консервативных и оперативного (спле-нэктомия) методов лечения у репрезентативной группы детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Выявлено, что применение консервативных методов лечения (преднизолона, внутривенного иммуноглобулина, интерферона альфа-2Ь) позволяет получить ремиссию у 59-67% больных, без статистически достоверных отличий.

Подтверждено, что включение спленэктомии в комплекс лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры приводит к клинико-гематологической ремиссии у 89% детей.

При катамнестическом наблюдении детей с помощью аналитической программы Кар1ап-Меп", вычислена вероятность сохранения ремиссии при применении консервативных и оперативного методов терапии.

Впервые проведен расчет стоимости прямых медицинских затрат при лечении больных хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и фармакоэкономический анализ с расчетом коэффициента «затраты-эффективность». При анализе схем лечения с использованием преднизолона, внутривенного иммуноглобулина, интерферона альфа-2Ь и спленэктомии, показано, что наиболее экономически оправданными формами терапии хронической тромбоцитопенической пурпуры являются применение преднизолона и проведение операции спленэктомии.

Практическая значимость работы

Подтверждена высокая эффективность операции спленэктомии по сравнению с консервативными методами лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. При выполнении сравнительного фармакоэкономического анализа современных методов терапии хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей типа «затраты-эффективность» показана экономическая целесообразность применения преднизолона в дозе 2 мг/кг/сут в течение 3-х недель с постепенной отменой и спленэктомии.

Проведенная работа позволила нам обосновать алгоритм лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей: 3-х недельный курс преднизолона с постепенной отменой; при сохранении выраженного геморрагического синдрома использование внутривенного иммуноглобулина; при отсутствии эффекта в качестве альтернативного метода можно рекомендо-

вать применение интерферона альфа-2Ь; проведение спленэктомии при отсутствии эффекта от консервативной терапии.

Результаты фармакоэкономического исследования совместно с данными об эффективности и длительности достигнутой ремиссии целесообразно учитывать при выборе метода терапии обострений хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей.

Материалы диссертации доложены на международной научной конференции «Дифференциальная диагностика лизосомных болезней накопления» г. Челябинск, Март 2001г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация построена по общепринятому типу, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и описания методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций.

Материалы диссертации изложены на 109 страницах машинописи, представлены 26 таблицами, 18 рисунками.

Библиография включает 15 отечественных и 146 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных. Методы исследования

Работа проводилась в отделении гематологии НИИ Педиатрии Научного Центра Здоровья Детей РАМН с 1998 по 2001гг.

Были изучены истории болезни 82 детей в возрасте от 1,5 до 17 лет (средний возраст 9,58±0,37лет), обследованных и лечившихся амбулаторно, либо госпитализированных в отделение гематологии НИИ Педиатрии Научного Центра Здоровья Детей РАМН с диагнозом хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Диагноз ставился на основании следующих критериев:

■ Длительное (в течение 6 мес. и более) наличие изолированной тромбоци-топении (количество тромбоцитов меньше 150,00x10%) в периферической крови;

■ Нормальное и повышенное содержание мегакариоцитов в костном мозге на основании данных миелограммы;

■ Отсутствие диагностических признаков системных или онкогематологи-ческих заболеваний и вирусных инфекций, в отделение гематологии НИИ Педиатрии Научного Центра Здоровья Детей РАМН приводящих к развитию вторичной аутоиммунной тромбоцитопении.

В анализ включено 82 ребенка, из них 35 мальчиков (47,7%) и 47 девочек (57,3%), соотношение мальчиков и девочек равно 1:1,34.

Средняя продолжительность наблюдения - 5,29 лет (от 7 мес до 16 лет 2 мес). Начало заболевания у наблюдаемых нами детей отмечено в среднем в 6, 54±0,27 лет.

Фактор, провоцирующий начало заболевания, чаще всего не установлен (76,83% случаев). Из известных причин первое место занимает ОРВИ (17,07%). Факторы, провоцирующие начало заболевания, распределены одинаково во всех исследуемых нами группах.

В начале заболевания у детей, страдающих хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, выявлялась тромбоцитопения различной степени тяжести - от единичных тромбоцитов в поле зрения до 80,00x10%., в среднем - 21,82±2,61x10%. Глубокая тромбоцитопения (число тромбоцитов ниже 20,00x10%) выявлена у 39,05% детей. Между исследуемых нами группами нет статистически значимых различий по исходному количеству тромбоцитов.

Каждое обострение заболевания зарегистрировано как отдельный случай, всего - 156 обострений, которые были разделены на четыре группы, соответственно применявшемуся методу терапии: 1. Обострения с проведением лечения преднизолоном, п=73

2. Обострения с проведением лечения человеческим внутривенным иммуноглобулином, п=35

3. Обострения с проведением терапии интерфероном альфа-2Ь, п=20

4. Обострения с проведением спленэктомии, п=28

В данных группах применялись следующие протоколы лечения:

1. Преднизолон использовали по следующим схемам:

• непрерывный курс в дозе 2 мг/кг/сут в течение 3-х недель с постепенной отменой;

■ прерывистый курс в дозе 4 мг/кг/сут 7 дней прием - 5 дней перерыв, несколько курсов;

■ сочетание преднизолона в дозе 2 мг/кг/сут в течение недели и винкристи-на в дозе 1,5мг/м2 - 2 раза в неделю, несколько курсов, с последующей постепенной отменой преднизолона.

2. Внутривенный иммуноглобулин использовали по следующим схемам:

■ 400 мг/кг/сут в течение 5 дней внутривенно капелыю;

■ 1 г/кг/сут в течение 2 дней внутривенно капельно.

3. Лечение с применением интерферона альфа 2-Ь проводили по следующей схеме:

3 раза в неделю подкожно в дозе Змлн. международных единиц на поверхности тела (МЕ/м2), но не более 3 МЕ на одно введение. Продолжительность индукционной терапии зависит от типа ответа на терапию в течение первых 4-х недель лечения. При наличии ответа на индукционную терапию типа после ее завершения проводили поддерживающую терапию в дозе 2 МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 4-х недель, и далее в течение последующих 4-х недель в дозе 1 МЕ/м2 3 раза в неделю.

4. Спленэктомия проводилась в отделении хирургии НИИ Педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Профилактическая вакцинация перед спленэктомией не проводилась.

Первая часть работы, клиническая, включает общеклинические исследования: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости и специальные исследования: миелограмма и трепанобиоп-сия подвздошной кости. В связи с ретроспективным характером работы спектр проводимых исследований не всегда был унифицирован.

При исследовании результатов проводимой терапии оценивались следующие показатели:

1. Достижение клинико-гематологической ремиссии.

■ Полная клинико-гематологическая ремиссия: увеличение количества тромбоцитов выше 100,00x109/л.

■ Частичная клинико-гематологическая ремиссия: увеличение количества тромбоцитов до 50,00-100,00x10%.

Отсутствие ответа от терапии: количество тромбоцитов не превышает 50,00x109/л на фоне проводимой терапии.

2. Скорость гематологического ответа оценивали как интервал от начала терапии до достижения максимального количества тромбоцитов в периферической крови.

3. Показатели ремиссии.

Вероятность сохранения ремиссии вычисляли на основании продолжительности ремиссии до момента наступления рецидива заболевания, либо до момента выхода из-под нашего наблюдения.

Статистический анализ полученных нами данных проводился с использованием программы SPSS for Windows v.l0.0.5. Различия между группами оценивались с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок и U-критерием Манна-Уитни (непараметрический метод) с уровнем достоверности 0,05. Определялись среднее (М), среднеквадратичное отклонение (5), ошибка среднего (m) и уровень значимости (р); проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с помощью t-критерия Стьюдента; двухвыборочный t-критерий использовали для сравнения контрольной и опытной групп, парный t-

критерий - когда одна и та же группа объектов порождала числовой материал; в обоих случаях осуществлялась проверка нормальности распределения, однако, учитывая небольшое количество наблюдений, результаты были проверены с использованием непараметрических критериев: для независимых выборок - U теста Манна-Уитни, для зависимых - парного теста Вилкоксона; для сравнения двух относительных или выраженных в процентах величин использовался непараметрический критерий согласия Для оценки сохранения ремиссии использовали аналитическую программу Kaplan-Meier на основании продолжительности ремиссии в зависимости от применяемого метода терапии; для сравнительного анализа кривых сохранения ремиссии - непараметрический Longrank критерий;

При проведении второй части работы - фармакоэкономического анализа был использован метод «затраты- эффективность». Сущность метода состоит в расчете затрат, приходящихся на единицу достижения желаемого результата. Фармакоэкономический анализ проводился в 3 этапа:

1. Анализ эффективности исследуемых схем лечения;

2. Расчет прямых медицинских затрат: стоимости различных схем лекарственной терапии, применяемых при хронической идиопатической тромбоцито-пенической пурпуры, спленэктомии, а также расходных материалов и общего количества койко-дней.

3. Проведение собственно фармакоэкономического анализа, т.е. расчет соотношения «затраты-эффективность».

При проведении данного типа анализа для каждой схемы лечения рассчитывается соотношение затраты - эффективность по формуле:

СБА = С / Ef

Где

СБА - соотношение затраты - эффективность (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности);

С - средние затраты на лечение одного больного;

Ef - вероятность достижения желаемой эффективности, в нашем случае вероятность достижения клинико-гематологической ремиссии (от 0 до 1).

Для проведения фармакоэкономического анализа терапии преднизолоном мы изучили 3 схемы лечения: непрерывный курс в дозе 2 мг/кг/сут в

течение 3-х недель (группа А); преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут и вин-

кристин в дозе 1,5 мг/м2 - 2 раза в неделю (группа Б); короткий курс преднизо-лона (группа В). Фармакоэкономический анализ терапии внутривенным иммуноглобулином проводили в группе детей, получавших лечение по схеме 400 мг/кг/сут в течение 5 дней (группа А) и в группе детей, получавших лечение по схеме 1 г/кг/сут в течение 2-х дней (группа Б). Фармакоэкономический анализ терапии интерфероном альфа 2-Ь проводили в группе детей, получавших лечение по схеме 3 млн МЕ/м2 (3 раза в неделю, курс 12 инъекций, т.е. первой, стационарной фазы терапии). Также была проведена фармакоэкономическая оценка операции спленэкгомии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты проведенного исследования показали, что применение пред-низолона приводит к клинико-гематологической ремиссии у 59% детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, полная ремиссия наблюдается при этом у 48% детей, частичная - у 11%. Данные, полученные нами, совпадают с данными авторов, указывающих на достижение эффекта у половины больных (Wong G.C., 1998г.). Результаты нашего исследования показали, что качество ремиссии, достигнутой при использовании преднизолона, не зависит от схемы его применения (непрерывный 3-х недельный курс, короткий курс высокими дозами, либо трехнедельный курс преднизолона в сочетании с винкристином).

Максимальный гематологический ответ на фоне лечения преднизолоном отмечается на 16-17 день от начала терапии. Достаточно поздний гематологи-

ческий ответ на терапию ограничивает применение преднизолона при выраженной тромбоцитопении с наличием геморрагического синдрома, когда требуется быстрое повышение количества тромбоцитов.

Согласно результатам нашей работы, вероятность сохранения ремиссии к концу первого месяца от окончания терапии преднизолоном составляет 0.76, к концу первого года снижается до 0.24. Таким образом, можно думать, что вероятность сохранения ремиссии через год после применения преднизолона снижается до 24%. Схема применения преднизолона не влияет на продолжительность ремиссии.

В связи с ретроспективным характером нашей работы, сведений о побочных эффектах было недостаточно для анализа. Помимо этого, в связи с тем, что курс преднизолон-терапии у большинства детей был вторым, третьим или даже четвертым по счету, нам было трудно судить о развитии побочных эффектов при применении данного препарата.

Учитывая то, что схема применения преднизолона не влияет ни на уровень достижения ремиссии, ни на ее длительность, можно использовать пред-низолон по классической схеме (2 мг/кг/сут в течение 3-х недель) и избегать применения винкристица в лечении детей с хронической идиопатической тром-боцитопенической пурпурой.

В нашей работе мы попытались найти корреляционную связь между эффективности терапии преднизолоном и продолжительности достигнутой ремиссии и различными факторами, как пол и возраст больного на момент постановки диагноза, возраст больного на момент терапии, длительности заболевания к моменту лечения, продолжительность обострения, количество терапевтических курсов, количество тромбоцитов в начале заболевания и на момент лечения: установлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь достижения клинико-гематологической ремиссии с тромбоцитопенией в начале заболевания (ге= -0.436, р<0.05) и незначительная статистически досто-

верная положительная корреляционная связь с тромбоцитопенией в начале терапии (rs=0.306, р<0.05).

Внутривенный иммуноглобулин, по результатам нашего исследования, приводит к достижению клинико-гематологической ремиссии у 66% детей, страдающих хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой: полная ремиссия достигается у 51,5% детей, частичная ремиссия - у 14,5%. Качество ответа на лечение не зависит от схемы введения препарата. Полученные нами данные, при сравнении эффективности двух схем лечения, не совпадают ни с данными Laosombat V. (2000г.), указывающих на лучшие результаты при введении внутривенного иммуноглобулина в дозе 1г/кг в течение одного дня, ни с данными Warner L. (1997г.), указывающих на большую эффективность введения препарата в низких дозах.

Согласно результатам, полученным нами, максимальное количество тромбоцитов отмечается на 3-4 день от момента ведения внутривенного иммуноглобулина. Это соответствует данным работ других авторов (Chu, 2000г., James, 2000г.). Быстрое повышение количества тромбоцитов на фоне введения внутривенного иммуноглобулина подтверждает важность применения этого препарата в ситуациях, требующих достижения быстрого эффекта терапии.

Наша работа показала, что у 30% детей, успешно получивших лечение внутривенным иммуноглобулином, наступил рецидив заболевания в течение первых четырех недель от окончания курса. Наши результаты совпадают с данными других авторов, указывающих на транзиторное действие внутривенного иммуноглобулина (Laosombat, 2000г., McMillan, 1997г.). К сожалению, невозможно предсказать заранее, у кого из пациентов наступит длительная ремиссия на фоне применения внутривенного иммуноглобулина, а у кого наступит обострение в течение первого же месяца после окончания терапии: не было обнаружено связи длительности ремиссии с полом, возрастом, длительностью заболевания или рецидива, либо исходной тромбоцитопенией.

Интересной оказалась связь длительности ремиссии со схемой применения внутривенного иммуноглобулина: при использовании иммуноглобулина в дозе 400мг/кг в течение 5 дней вероятность сохранения ремиссии к концу первого месяца составляет 0.9, а при введении препарата в дозе 1г/кг/сут в течение двух дней - 0.45; различие статистически достоверное (р=0.02). Полученные данные позволяют определить тактику терапии при лечении обострения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей.

Вероятность сохранения ремиссии к концу первого месяца от окончания терапии внутривенным иммуноглобулином составляет 0.76, к концу первого года снижается до 0.21, что подтверждает отсутствие длительного эффекта этого препарата.

Побочные действия внутривенного иммуноглобулина были отмечены у 17% детей, получавших терапию с использованием этого препарата; данные совпадают с данными других авторов, указывающих на частоту развития побочных эффектов на фоне лечения внутривенным иммуноглобулином приблизительно у 20% больных (\^атег, 1997г.). Как показывают данные нашего исследования, побочные явления нетяжелые и в большинстве случаев не требуют отмены терапии. Отсутствие серьезных побочных эффектов делает возможным повторное введение внутривенного иммуноглобулина, что является большим преимуществом данного препарата.

Изучение зависимости достижения и продолжительности ремиссии после применения внутривенного иммуноглобулина от таких факторов, как пол, возраст больного на момент постановки диагноза, возраст больного на момент терапии, длительности заболевания к моменту лечения, продолжительность обострения, количество терапевтических курсов, количество тромбоцитов в начале заболевания и на момент лечения выявило статистически достоверную незначительную отрицательную зависимость наступления ремиссии от длительности заболевания к моменту лечения (стаж заболевания): ге—О.ЗОб, р<0.05; также выявлена незначительная статистически значимая зависимость достижения ре-

миссии от пола больного, т.е. у мальчиков несколько выше вероятность достижения ремиссии, чем у девочек (гб=-0.306, р<0.05). Статистически значимой корреляционной связи продолжительности ремиссии с вышеуказанными факторами не выявлено.

Интерферон альфа 2-Ь, согласно нашим результатам, приводит к получению клинико-гематологической ремиссии у 67% детей, страдающих хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, при этом к полной ремиссии - у 50% детей, к частичной ремиссии - у 17%. Наши данные об эффективности интерферона альфа 2-Ь несколько выше данных Донтош Е.К., 1997г., работа которой показала достижение полной клинико-гематологической ремиссии у 14% детей и данных Агеенковой Э.В., 2000г., результаты исследования которой показали, что на фоне терапии интерфероном альфа 2-Ь достигается полная клинико-гематологическая ремиссия только в 21% случаев. Результаты нашего исследования не совпадают с данными У^апеШ К, 1998г., УеБШрек М.А., 1997г., которые утверждают, что интерферон альфа 2-Ь не эффективен при лечении детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Повышение количества тромбоцитов на фоне использования интерферона альфа 2-Ь происходит достаточно медленно: согласно результатам нашей работы максимальный гематологический ответ отмечается на 21 день терапии. Это также ограничивает применение препарата в ситуациях, когда требуется быстрое повышение количества тромбоцитов.

Показатель ремиссии к концу первого месяца после терапии интерфероном альфа 2-Ь составляет 0.54, концу первого года до 0.21. Это означает, что вероятность сохранения ремиссии через год после проведения лечения с применением интерферона альфа 2-Ь снижается до 21%.

Побочные эффекты от терапии, в виде повышения температуры тела до фебрильных цифр и головной боли после введения препарата, встречаются не часто и носят нетяжелый характер. В нашем исследовании зарегистрирована

меньшая частота побочных эффектов, чем в работах Агеенковой Э.В. и Донюш Е.К.

Изучение корреляционной связи достижения и продолжительности ремиссии на фоне терапии интерфероном альфа 2-Ь с различными факторами выявило статистически значимую положительную связь продолжительности кли-нико-гематологической ремиссии с количеством тромбоцитов в начале терапии (rs=0.604, р=0.038), а также с гематологическим ответом (rs=0.712, р=0.014).

Результаты оперативного метода терапии, спленэктомии - отличаются от результатов всех консервативных методов лечения хронической идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуры у детей. Согласно результатам нашего исследования, спленэктомия приводит к клинико-гематологической ремиссии у 89% детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, рефрактерным к консервативной терапии, что полностью совпадает с данными других авторов, указывающих эффективность спленэктомии, достигающей 7090% (Aronis S, 2001г., Caulier М.Т, 2000г., Chu YK, 2000г., Kumar S, 2000г., Yetsin S, 1997). Лишь 10% детей не отвечают на спленэктомию, и еще у 10% наступает рецидив в первые 4 недели после операции. Отсутствие эффекта от спленэктомии может быть связано с тем, что в некоторых случаях селезенка не является основным местом разрушения тромбоцитов.

Эффект спленэктомии по скорости гематологического ответа сравним с эффектом применения внутривенный иммуноглобулина: в нашей работе максимальный гематологический ответ отмечен на 4-5 день после операции.

Вероятность сохранения ремиссии к концу первого месяца от ее начала составляет 0.90, к концу первого года составляет 0.68.

Не смотря на отсутствие профилактических прививок, как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периоде осложнений не отмечали ни у одного больного.

При сопоставлении эффективности спленэктомии и продолжительности ремиссии с такими факторами, как пол, возраст в начале заболевания, длитель-

ностъ заболевания к моменту лечения, количество тромбоцитов в начале заболевания и перед спленэктомии, максимальное количество тромбоцитов, полученное после операции, день, на который отмечено максимальное количество тромбоцитов, а также качество текущей ремиссии не выявили статистически достоверную корреляционную связь. Отсутствие корреляционной связи с этими факторами отметил и Radaelli F., 2000г.

Сравнительный анализ достижения полной и частичной клинико-гематологической ремиссии показало, что процент достижения клинико-гематологической ремиссии при применении преднизолона, внутривенного иммуноглобулина и интерферона альфа 2-Ь статистически одинаков (р=0.9). Эффективность спленэктомии статистически достоверно отличается от консервативных методов лечения (р=0.006).

При сравнении скорости гематологического ответа установлено, что применение ВВИТ и спленэктомия приводят к наиболее быстрому повышению ко-шчества тромбоцитов до максимального уровня (в среднем через 3,63 и 4,67 шей, соответственно). Скорость гематологического ответа при использовании треднизолона и интерферона альфа 2-Ь достоверно ниже (16,8 и 21,5 соответственно).

Средний период наблюдения от момента достижения ремиссии составил i,65±0,29 лет (от нескольких месяцев до 19 лет). Сравнение показателей ремис-;ии показало, что вероятность сохранения ремиссии у детей после консерва-гивных методов терапии статистически не отличается. Показатели ремиссии юсле спленэктомии, по результатам нашего исследования, существенно отли-гаются от показателей ремиссии, достигнутой после применения медикаментозной терапии (рспл-пред=0.002, роп-ввиг=0.001, Рспл-ИФНа-2ь~0.002, test Gehan). рис.1).

1.0 .9 .8 .7 .6 .5 А .3 .2

.1

0.0

преднизолон

О 10 20 30 « 50 60 70 S0 90 100 110 120

время (недели)

Рис.1. Показатели ремиссии на фоне различных схем терапии хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей.

Сравнительный, фармакоэкономический анализ типа «затраты-эффективность» доказал экономическую целесообразность спленэктомии и применения преднизолон-терапии в дозе 2мг/кг/сут в течение 3-х недель с постепенной отменой в случае достижения частичной клинико-гематологической ремиссии. Наименее экономически выгодным является применение внутривенного иммуноглобулина. Фармакоэкономический анализ лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей подтверждает предположения многих клиницистов о выгоде, с экономической точки зрения, проведения трехнедельного курса преднизолон-терапии, либо выполнения спленэктомии при отсутствии эффекта от консервативных методов (табл.1).

Таблица 1.

Соотношение «затраты-эффективность» для различных схем терапии.

Схема лечения Общая стоимость Соотношение затраты-эффективность при достижении полной клинико-гематологической ремиссии Соотношение затраты-эффективно-стьпри достижении частичной клинико-гематологической ремиссии Соотношение затраты-эффективно-стьпри достижении полной и частичной клинико-гематологической ремиссии

Преднизолон (группа А) 14565,45 30990,32 121378,75 24687,20

Преднизолон (группа Б) 14364,85 41042,43 239414,16 35036,22

Преднизолон (группа В) 13743,25 30540,56 152702,77 25450,46

Внутривенный иммуноглобулин (группа А) 141435,6 328920 1571506,6 271991,5

Внутривенный иммуноглобулин (группа Б) 141420,24 428546,18 428546,18

Интерферон а-2Ь 27571,4 62662,27 250649,09 50129,82

Спленэктомия 19270 27140,86 275285,71 24705,13

ВЫВОДЫ.

1. Консервативные методы лечения хронической идиопатической тромбоцито-пенической пурпуры у детей: преднизолон, внутривенный иммуноглобулин, интерферон альфа-2Ь позволяют получить ремиссию у 59%, 66% и 67 % детей, соответственно. К концу первого года после достижения ремиссии вероятность сохранения ремиссии не отличается существенно и составляет: 0.24, 021 и 0.21, соответственно.

2. Включение спленэкгомии в комплекс лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры приводит к клинико-гематологической ре-

миссии у 89% детей. Вероятность сохранения ремиссии к концу первого года после спленэктомии составляет 0.68.

3. Спленэктомия является наиболее эффективным методом лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей по сравнению с применением преднизолона, высоких доз внутривенного иммуноглобулина и интерферона альфа-2Ь по скорости наступления гематологического ответа, совместно с вероятностью достижения и показателями клинико-гематологической ремиссии.

4. Достижение клинико-гематологической ремиссии при применении преднизолона незначительно зависит от уровня тромбоцитопении в начале заболевания и уровня тромбоцитопении в начале терапии. Достижение клинико-гематологической ремиссии при применении внутривенного иммуноглобулина незначительно зависит от длительности заболевания к моменту лечения и от пола больного, т.е. у мальчиков несколько выше вероятность достижения ремиссии, чем у девочек. Продолжительность клинико-гематологической ремиссии при применении интерферона альфа 2-Ь незначительно зависит от уровня тромбоцитопении в начале терапии и от гематологического ответа на терапию.

5. Эффективность спленэктомии и продолжительность ремиссии, достигнутой после операции, не зависят от пола и возраста больного, длительности заболевания, уровня тромбоцитопении и от результатов предыдущей консервативной терапии.

6. Фармакоэкономический анализ с расчетом коэффициента «затраты-эффекгивность» и полученные результаты лечения показали, что применение преднизолона и проведение спленэктомии являются наиболее экономически оправданными формами лечения хронической тромбоцитопенической пурпуры.

Практические рекомендации.

1. При индивидуальном подходе к терапии ребенка с хронической идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпурой врач должен принимать во внимание клинико-гематологические показатели болезни, ответ на терапию в анамнезе, а также фармакоэкономику этого заболевания.

2. При редких рецидивах и при отсутствии побочных эффектов от преднизоло-на, целесообразно применять 3-х недельный курс терапии с постепенной отменой. При частых рецидивах не рекомендуется повторять данный вид лечения, в связи с тем, что увеличивается частота возникновения побочных эффектов.

3. Внутривенный иммуноглобулин рекомендуется применять при отсутствии эффекта и кратковременном ответе на курс преднизолона и при повышенном риске возникновения серьезных кровотечений.

4. Интерферон альфа 2-Ь рекомендуется в качестве альтернативного метода лечения при недостаточной эффективности преднизолон-терапии и терапии внутривенным иммуноглобулином. При отсутствии эффекта повторный курс интерферон альфа 2-Ь терапии не рекомендуется.

5. При отсутствии эффекта от консервативных методов лечения, целесообразно решить вопрос об оперативном лечении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Басистова А.А., Хулудис В.К.: Применение внутривенного иммуноглобулина в лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей // Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии. Материалы конференции, Москва, 2000 г. - С. 17-18

2. Басистова А.А., Хулудис В.К.: Применение внутривенного иммуноглобулина в лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей // ж. Детский доктор №2,2001г; стр. 20-22.

3. Khouloudis V. Retrospective analysis of 10 children with chronic thrombocytopenic purpura, resistant to corticosteroids, intravenous immune globulin and Ainterferon. Abstracts for the ESPHI congress, июнь, 2001г. p. 49.

4. Хулудис B.K.: Фармакоэкономика лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей // ж. Проблемы стандартизации здравоохранения № 4,2001, стр. 139.