Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Высокопольная магнитно-резонансная томография с применением МР-диффузии в дифференциальной диагностике метастатического поражения костного мозга

На правах рукописи

ПАВЛОВ Денис Геннадиевич

ВЫСОКОПОЛЬНАЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ С

ПРИМЕНЕНИЕМ МР-ДИФФУЗИИ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО

МОЗГА

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 АПР 2014

Санкт-Петербург 2014

005547548

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Бойков Игорь Валерьевич Официальные оппоненты:

Кузнецов Сергей Вячеславович - доктор медицинских наук, профессор -заместитель главного врача по диагностической службе ФГУЗ «Клиническая больница № 122 имени Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства»

Мищенко Андрей Владимирович - доктор медицинских наук - заведующий отделением лучевой диагностики ФБГУ «НИИ онкологии им H.H. Петрова» Министерства здравоохранения РФ

Ведущая организация:

ФБГУ «Российский научный Центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Зашита диссертации состоится «23» мая 2014 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.11 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат диссертации разослан « ~т~ »

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета.; доктор медицинских наук

а

Язенок Аркадий Витальевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Метастатическое поражение - сложная и актуальная проблема в современной онкологической практике. Метастазы являются наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью костей у взрослых (Давыдов М.И., 2010; Cvitkovic F., 2013; Ibrahim T., 2013).

Точная распространенность скелетных метастазов в популяции неизвестна. По данным аутопсии вторичное поражение костей выявляется у 50% больных при наличии отдаленных метастазов других локализаций (Cvitkovic F., 2013). Согласно мировой статистике у 30% онкологических больных вне зависимости от типа первичной опухоли и ее распространенности имеются метастазы в костях (Ibrahim Т., 2013). Вторичные злокачественные опухоли костной системы встречаются в 50-160 раз чаще, чем первичные (Jemal А., 2002; Moser R.P.; 2003, Yoshihara H., 2013).

Размеры первичной опухоли не связаны с вероятностью вторичного поражения скелета, костные метастазы могут выявляться даже при минимальном местном распространении неопластического процесса, что в особенности характерно для рака щитовидной железы, желудка и легкого (Lang В.Н., 2013; Wang G., 2013)

У каждого десятого пациента метастазы являются первым проявлением злокачественного процесса, и первичная опухоль нередко остается нераспознанной (Комаров И.Г., 2002). Известно, что метастазирование в скелет может протекать на фоне полного клинического благополучия со стороны первичной опухоли, иногда спустя 1020 лет после ее радикального удаления (Jambhekar N.A., 2002; McBride А., 2012; Briganti А., 2013).

Клиническая картина метастатического поражения скелета неспецифична и, как правило, формируется на поздних стадиях процесса и проявляется постепенно нарастающими болями, к которым присоединяются функциональные нарушения, связанные с компрессией и дислокацией прилежащих структур, иногда их первым клиническим проявлением может быть патологический перелом (Модников О.П., 2004; Ручкин В.Н., 2010).

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике вызывают солитарные костные метастазы (Веснин А.Г., 2002; Meyers S.P., 2008). Правильная и своевременная

диагностика вторичного опухолевого поражения скелета имеет большое значение, поскольку оно, как правило, соответствует Т4 стадии неопластического процесса по классификации TNM и налагает определенные ограничения при выборе метода лечения первичной опухоли.

Степень разработанности темы.

До настоящего времени рентгенография сохраняет роль первого метода лучевой диагностики костных метастазов, благодаря своей низкой стоимости и широкой доступности (Salvo N., 2009). Однако, при рентгенографии удается выявить лишь те очаги деструкции, где разрушение костных балок превышает 30%, а также очаги, занимающие не менее 40% объема тела позвонка. Специфичным симптомом является деструкция кортикального слоя тела позвонка, однако этот признак характерен для поздней стадии процесса (Badge R., 2011).

Рентгеновская компьютерная томография (КТ) представляет собой доступный метод диагностики, который находит широкое применение в стадировании злокачественных опухолей различных локализаций. Основным ограничением данного метода в аспекте выявления скелетных метастазов является то, что его применениене позволяет выявлять вторичные опухолевые очаги на этапе до деструкции костных трабекул (Труфанов Г.Е. 2008; Hricak Н., 2007).

Радионуклидные методы исследований позволяют оценить функциональное состояние опухоли и окружающих ее тканей еще до появления видимых структурных нарушений при рентгенологических исследованиях (Гранов A.M., 2008). Базовым методом является сцинтиграфия костей (остеосцинтиграфия) с использованием меченных 99тТс фосфатов. У 30% больных с позитивными результатами при остеосцинтиграфии не удается обнаружить каких-либо изменений на рентгенограммах (Лишманов Ю.Б., 2004).

Среди основных недостатков остеосцинтиграфии в литературе преимущественно упоминается невысокая специфичность и недостаточное пространственное разрешение. Кроме того, характер экскреции применяемых радиофармпрепаратов определяет наличие так называемых «слепых» зон, преимущественно расположенных в костях таза (Nakanishi К., 2005).

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 2-фтор, 18 F-2-дезокси- D -глюкоза (ISF-ФДГ) представляет собой наиболее востребованный и быстро развивающийся

метод «позитивной» диагностики не только первичных опухолей различной природы и локализации, но и отдаленных метастазов (Гранов A.M., 2008).

Следует отметить, что совмещенные ПЭТ/КТ томографы обеспечивают более высокую точность получаемой диагностической информации за счет увеличения разрешающей способности (до 5 мм) и возможности точной визуализации анатомических структур. Основным недостатком ПЭТ является низкая чувствительность при обнаружении метастатических очагов с невысокой гликолитической активностью (например, при раке почки) и высокое накопление 18F-ФДГ при некоторых доброкачественных пролиферативных или воспалительных процессах (Pfannenberg С., 2007).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в отличие от рентгенологических методов позволяет напрямую оценивать состояние костного мозга (Брюханов A.B., 2006; Труфанов Г.Е., 2007; Moulopoulos L.A ., 2003; Helms С.А., 2008).

МРТ всего тела быстро нашла применение в скрининге отдаленных метастазов при злокачественных опухолях различной локализации, стадировании и оценки эффективности лечения (Сергеев Н.И., 2011).

В большинстве опубликованных работ протокол MP-сканирования базируется на импульсной последовательности STIR, однако со временем взгляд исследователей сместился на диффузионно-взвешенные последовательности, предоставляющие совершенной иной тип контрастности (Koh D.M., 2007; Padhani A.R., 2009).

В 2004 году была предложена методика диффузионно-взвешенной МРТ всего тела с подавлением сигнала от тканей тела, предполагающая сбор данных без задержек дыхания и без синхронизации с дыхательными движениями (Takahara Т., 2004).

Однако, нам не встретилось исследований, в которых детально описана ДВ-семисггика доброкачественных и злокачественных очаговых изменений костного мозга, а также его нормы в различные возрастные периоды, не только в аспекте качественной оценки диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ), но и с анализом количественных показателей диффузии.

Цель исследования.

Повысить эффективность дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очаговых изменений костного мозга в позвоночнике и костях таза на основе применения высокопольной МРТ с МР-диффузией.

Задачи исследования:

1. Разработать и оптимизировать методику MP-диффузии аксиального скелета.

2. Обобщить и систематизировать семиотику доброкачественных и злокачественных очаговых Изменений костного мозга на диффузионно-взвешенных изображениях, а также проанализировать количественные характеристики неизмененного костного мозга у пациентов различных возрастных групп.

3. Определить диагностическую информативность методики MP-диффузии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных очаговых изменений костного мозга аксиального скелета.

4. Сравнить чувствительность МРТ всего тела с применением методики МР-диффузии и остеосцинтиграфии в выявлении костных метастазов аксиального скелета.

Научная новизна исследования.

Оценены возможности МРТ с применением MP-диффузии в выявлении очагового поражения костного мозга, определена его высокая информативность превышающая остеосцинтиграфию. Чувствительность ДВ-МРТ в выявлении костных метастазов составляет 91,7%, превышая результаты радионуклидного метода (83,3%).

Выявлено, что средние значения измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) неизмененного костного мозга составляют 0,45±0,11х10~3мм2/с, данные количественные показатели достоверно не отличаются в различных анатомических областях и снижаются в старших возрастных группах.

Впервые на достаточном объеме клинического материала проведен углубленный количественный анализ показателей доброкачественных и злокачественных очагов, выявлено, что среднее значение ИКД для доброкачественных очагов составляет 1,55±0,58х10~3 мм2/с и значимо выше, чем ИКД в группе метастатических очагов 0,81±0,24х10"3 мм2/с (р<0,0001), что позволяет использовать данный критерий для дифференциальной диагностики очагового поражения костного мозга.

Разработана методика скринингового обследования пациентов с подозрением на вторичные изменения костного мозга включающая в себя помимо ДВИ, морфологические последовательности Т1 взвешенные изображения (Т1-ВИ) и STIR.

При дифференциальной диагностике очагового поражения костного мозга очаги гипоинтенсивные на Т1-ВИ с ИКД менее 1,08х10"3 мм2/с, могут считаться злокачественными со специфичностью 93,1% и чувствительностью 84,7%.

Выявлена высокая чувствительность метода МРТ всего тела с применением МР-диффузии в скрининге отдаленных метастазов у пациентов с первичными злокачественными опухолями различной локализации.

Теоретическая и практическая значимость.

На основании разработанной методики МРТ с применением МР-диффузии улучшено качество диагностики вторичных изменений костного мозга.

Показана необходимость применения не только качественной оценки морфологических последовательностей и MP-диффузии, но и количественных показателей ДВИ.

Продемонстрирована высокая эффективность применения разработанной методики в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных очаговых изменений костного мозга.

Изучены показатели неизмененного костного мозга в различных анатомических областях и определены характерные возрастные изменения, показано, что они отличаются от таковых в доброкачественных и злокачественных очагах.

Уточнено место МРТ с применением MP-диффузии в алгоритме диагностики онкологических пациентов, показано, что данная методика может использоваться как уточняющая в сочетании с другими методиками, так и изолированно в скрининге вторичных изменений.

Результаты работы могут быть успешно применены в проведении дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очагов костного мозга.

Методология и методы исследования.

Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 138 источников, из них отечественных - 35, зарубежных - 103.

На втором этапе научной работы были обследованы 210 пациентов, разделенных на три группы (контрольная группа, группа с доброкачественными очаговыми изменениями и группа с злокачественными вторичными изменениями костного мозга).

На третьем этапе диссертационного исследования был произведен комплексный статистический анализ качественных и количественных данных дифференциальной диагностики очагового поражения костного мозга.

Клиническая характеристика пациентов.

Основу работы составили результаты клинико-лабораторного, лучевого и морфологического обследования 210 пациентов, находившихся на обследовании и лечении на отделениях урологии, хирургии и онкологии СПб ГБУЗ «Городская больница №40» в период с 2011 по 2013гг.

На основании клинико-лабораторных данных и результатов лучевого обследования были сформированы следующие группы:

Группа I - контрольная группа (п=75 - 35,7%), средний возраст пациентов составил 47,4±17,4 года, в группе несколько преобладали женщины - 57% (п=43); была разработана семиотика неизмененного костного мозга аксиального скелета в различные возрастные периоды с точки зрения качественных и количественных показателей на ДВИ.

Группа II - пациенты с доброкачественными очаговыми изменениями в костном мозге (п=55 - 26,2%), средний возраст пациентов во II группе составил 55,2±13,7 лет, преобладали женщины (67,3%); были определены количественные и качественные показатели MP-диффузии в 69 доброкачественных очагах в костном мозге позвонков и/или костей таза.

Группа III - пациенты с вторичными злокачественными (метастатическими) очаговыми изменениями в костном мозге (п=80 - 38,1%), средний возраст пациентов III группе составил 64,2±10,5 лет, в группе преобладали мужчины (п=43, 53,7%); были проанализированы качественные и количественные показатели диффузии в 203 очагах, из которых 191 очаг являлся остеолитическим и 12 очагов - остеосклеротическими.

Исследования выполняли на MP-томографе «Magnetom Espree» (Siemens Medical Systems, Германия) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл. Вокруг зоны интереса (от свода черепа до середины бедра) размещали принимающие катушки: квадратурные катушки для исследования головы и шеи и две поверхностные катушки для туловища. Поверхностные катушки размещали строго друг за другом без свободных промежутков, что обеспечивало непрерывность получаемых изображений.

После получения scout изображений в трех ортогональных плоскостях выполняли модифицированные ДВИ. Сканирование последовательно осуществлялось для 4 «отделов» (голова-шея, грудь-живот, живот-таз, таз-бедро).

Усовершенствованная методика получения ДВИ всего тела основывалась на реализации двух основных целей: поддержание максимально высокого соотношения сигнал/шум (SNR) и минимизации артефактов, к которым весьма восприимчивы эхо-планарные импульсные последовательности.

Для поддержания высокого соотношения сигнал/шум использовали толщину среза 5 мм при матрице в направлении фазового кодирования 128 и максимальным возможным числом усреднений в пределах отведенного времени, а также минимальные значений времени эхо (ТЕ).

Для поддержания минимального ТЕ и нивелирования артефакта химического сдвига целесообразным являлось использование высоких значений полосы частот, оптимальным оказалось значение 2050 Гц/пиксель.

С целью минимизации артефактов химического сдвига MP-диффузии мы использовали жироподавление на основании алгоритма инверсии-восстановление (STIR) со временем инверсии 180 мс. Такое сочетание, в отличие от частотно-селективного жироподавления, во-первых, позволяло минимизировать артефакты, обусловленные негомогенностью магнитного поля, т.е. нивелировало артефакты от газа в легких и просвете кишки, от обызвествлений, кровоизлияний и металлических структур (к примеру, хирургических клипс). Это также делало возможным получение изображений такой сложной для MP визуализации зоны как грудная клетка, а также существенно уменьшало число артефактов при визуализации нижнего отдела шеи, области плеч, молочных желез и ног.

Во-вторых, сочетание ДВИ-STIR позволяло достичь однородного подавления сигнала ог жировой ткани при использовании большого поля обзора, а также характеризовалось более высокой контрастностью патологических очагов на фоне низкого сигнала от фоновых неизмененных тканей чем альтернативное частотно-селективное жироподавление.

При получении ДВИ нами использовались два фактора взвешенности (Ь-фактор). Меньший b-фактор составлял 50 с/мм2 использовался для получения изображений с подавлением сигнала от движущейся крови, в остальном контрастность таких сканов

мало отличалась от Т2-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани. Максимальный b фактор составлял 900 с/мм2, что позволяло, во-первых, эффективно подавлять сигнал от фоновых неизмененных тканей, во-вторых, контрастно визуализировать участки отека, патологической инфильтрации и новообразования различной локализации, и, наконец, поддерживать достаточно высокий уровень соотношения сигнал/шум, ведь чем выше значение b фактора, тем меньше сигнала будет присутствовать на изображениях. Кроме того, максимальное значение b 900 с/мм2 позволяло удерживать приемлемое время сбора данных, т.к. чем больше максимальный b фактор, тем больше времени требуется для получения изображений.

Использование двух b-факторов позволяло рассчитать ИКД, который представляет собой ее количественный эквивалент.

ИКД рассчитывали для каждого вокселя изображения и представляли в виде параметрических карг, автоматически генерируемых MP системой на основании расчета сложной биэкспоненциальной зависимости. Измерения ИКД производили вручную, для этого на ДВ изображениях выбирали зону интереса, которую затем копировали на карту ИКД.

После получения всех блоков ДВИ их объединяли в единый массив, для этого, а также во избежание краевой дисторции изображений, при планировании серий необходимо было убедиться в том, что последовательные блоки перекрываются не менее чем на 2 см по z-оси. Из такого массива затем вторично получали многоплоскостные реконструкции с толщиной среза 5 мм и изображения максимальной интенсивности (MIP). Для удобства интерпретации вторичные изображения также представляли с инверсией шкалы серого.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная методика МРТ с применением МР-диффузии характеризуется высокой чувствительностью в выявлении очаговых изменений костного мозга, так как в дифференциальной диагностике помимо качественных показателей используются количественные значения ДВИ.

2. Интенсивность сигнала неизмененного костного мозга на ДВИ имеет сильную корреляцию с возрастом пациентов, а значения ИКД обратно пропорциональны возрасту обследуемых.

3. Важным фактором дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очагов является ИКД, значения которого обратно пропорциональны степени злокачественности очага. Качественная оценка ДВИ с высоким фактором взвешенности позволяет с высокой степенью чувствительности выявлять очаговые изменения в костном мозге аксиального скелета; для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очагов требуется комплексный анализ Т1-ВИ и ИКД.

4. МРТ всего тела с применением MP-диффузии является высокочувствительным методом выявления костных метастазов, сопоставимым со сцинтиграфией.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (п=210) и количеством метастатических очагов, вошедших в комплексный статистический анализ (п=251), применением современных методов исследования (высокопольная МРТ), а также обработкой полученных данных современными статистическими методами.

Материалы работы используются в диагностической и лечебной работе отделений урологии, хирургии и онкологии СПб ГБУЗ «Городская больница №40», отделении магнитно-резонансной томографии кафедры рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на отечественных и международных конференциях: Невском радиологическом форуме (СПб., 2013, 2014); Европейском конгрессе радиологов (ECR) (Вена, 2013, 2014); Радиология-2014 (М., 2014).

Апробация диссертационной работы проведена на расширенном межкафедральном заседании кафедры рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики, кафедры общей хирургии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ и СПб ГБУЗ «Городская больница №40» (протокол №13 от 26.12.2013 г.).

Личный вклад.

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем на основании многолетних целенаправленных исследований.

Автор самостоятельно обосновал актуальность темы диссертации, цель, задачи и этапы научного исследования. Разработана формализованная карта и на ее основании создана электронная база данных.

Диссертант лично провел MP-исследования 210 пациентам, самостоятельно проводил обработку полученных данных.

Личный вклад автора в изучение литературы, сбор, обобщение, анализ, статистическую обработку клинических материалов и написание диссертации — 100%.

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 2 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа содержит 28 рисунков, 14 таблиц, 11 диаграмм. Список литературы включает 138 источников (35 отечественных и 103 зарубежных). Текст диссертации изложен на 144 листах машинописного текста.

Методы статистической обработки результатов исследования.

Данные о пациентах, результаты МРТ и других методов обследования заносили в специально разработанную электронную базу данных.

Статистический анализ и графическое представление результатов выполняли с использованием программ MedCalc для Windows 7, SPSS PASW Statistics 18, для организации и формирования матрицы данных - Microsoft Office 2003.

В ходе исследования применяли следующие процедуры и методы статистического анализа:

■ - определение числовых характеристик переменных;

■ оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова;

» оценка значимости различий средних значений количественных показателей в независимых выборках с применением t-теста Стъюдента или теста Манна-Уитни;

■ оценка корреляции между двумя количественными признаками с применением теста ранговой корреляции Спирмена;

■ исследование корреляции признаков, а также чувствительности и специфичности используемых методов исследования с применением ROC анализа (receiver operating characteristic) и расчетом AUC (площади под кривой);

■ сравнение аналитических методов с использованием метода Бланда-Альтмана;

■ оценка различий распространенности признака в популяциях с использованием критерия хи-вадрат (Pearson Chi-square) и/ или двустороннего точного теста Фишера (Fisher exact test).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Результаты применения MP-диффузии в контрольной группе пациентов. У

75 пациентов контрольной группы (I группа) была обобщена семиотика неизмененного костного мозга аксиального скелета в различные возрастные периоды с точки зрения качественных и количественных показателей на ДВИ. Было установлено, что в старших возрастных группах костный мозг чаще характеризуется сигналом низкой интенсивности, а у молодых пациентов — сигналом высокой интенсивности в сравнении с поперечнополосатыми мышцами.

При использовании ROC анализа была выявлена сильная корреляция между интенсивностью сигнала от костного мозга на ДВИ с b фактором 900 с/мм2 и возрастом пациента (площадь под кривой 0,803 при р<0,0001), у пациентов моложе 46 лет сигнал от костного мозга достоверно чаще был более высокой интенсивности, чем сигнал от скелетных мышц.

Таким образом, было установлено, что повышение сигнала от костного мозга на ДВИ само по себе не может рассматриваться, как проявление патологического процесса и соответствует норме, в особенности у пациентов молодого возраста.

Для того чтобы прояснить выявленную закономерность и определить нормальные количественные показатели диффузии в костном мозге, всем пациентам контрольной

группы провели измерения ИКД в различных отделах позвоночного столба и костей таза (Таблица 1).

Среднее значение ИКД в костном мозге аксиального скелета у пациентов контрольной группы составило 0,45±0,11х10"3 мм2/с. В старших возрастных группах средние значения ИКД оказались ниже, чем у пациентов более молодого возраста

Для оценки корреляции между такими количественными признаками как возраст и измеряемый коэффициент диффузии в костном мозге использовали тест ранговой корреляции Спирмена, при этом коэффициент Спирмена (г) составил -0,53, что соответствует отрицательной связи средней силы, уровень значимости составил р<0,0001.

Таблица 1

Средние значения ИКД (х10~3 мм2/с) в костном мозге пациентов контрольной

группы в зависимости от возраста и анатомической области

Область / возраст, лет Тело С4 позвонка Тело ТЬ6 позвонка Тело ЬЗ позвонка Крестец Подвздош ная кость Среднее значение ±8В

10-20 (п=1) 0,46 0,47 0,47 0,44 0,48 -

21-30 (п=15) 0,62±0,15 0,52±0,11 0,51±0,11 0,46±0,09 0,51 ±0,08 0,52±0,12

31-40 (п=15) 0,53±0,08 0,46±0,07 0,48±0,07 0,45±0,07 0,49±0,10 0,48±0,08

41-50 (п=11) 0,53±0,13 0,45±0,07 0,49±0,08 0,49±0,11 0,48±0,10 0,48±0,1

51-60 (п=16) 0,5±0,1 0,46±0,07 0,41±0,08 0,39±0,08 0,38±0Д2 0,42±0,1

61-70 (п=8) 0,4±0,02 0,4±0,06 0,4±0,11 0,31±0,09 0,32±0,07 0,36±0,09

71-80 (п=5) 0,39±0,15 0,25±0,06 0,38±0,11 0,39±0,1 0,42±0,06 0,38±0,1

81-90 (п=4) 0,39±0,15 0,34±0,13 0,36±0,09 0,35±0,05 0,32±0,02 0,35±0,08

Среднее значение 0,52±0,13 0,45±0Д 0,45±0,1 0,42±0,1 0,43±0,1 0,45±0,11

Это свидетельствует о том, что среднее значение ИКД в интактном костном мозге аксиального скелета обратно пропорционально возрасту пациентов.

Данный эффект можно объяснить тем, что в молодом возрасте в позвонках преобладает красный костный мозг, а после 40-50 лет происходит его постепенное замещение желтым костным мозгом, со снижением клеточной плотности и увеличение

гидрофобных жировых элементов, при этом в межклеточном пространстве снижается скорость свободной диффузии молекул воды, что проявляется понижением ИКД.

Результаты применения MP-диффузии в диагностике доброкачественных изменений костного мозга. У 55 пациентов П группы были определены количественные и качественные показатели MP-диффузии в 69 выявленных доброкачественных очагах в костном мозге позвонков и/или костей таза. Из них, у 31 пациента с 37 доброкачественными очагами присутствовал онкологический анамнез, т.е. имел место риск метастатического поражения аксиального скелета. С точки зрения морфологии в группе доброкачественных очагов преобладали участки отека костного мозга в телах позвонков как проявления дегенеративно-дистрофических изменений, гемангиомы, костные кисты (как простые так и аневризматические), реже встречались переломы, участки фиброзной дисплазии, энхондромы и сакроилеиты. У 5 больных морфология очагов осталась неустановленной, однако динамическое наблюдение в течение нескольких лет в совокупности с отсутствием признаков злокачественности по данным радионуклидных методов позволило охарактеризовать их как доброкачественные.

На стандартных изображениях доброкачественные очаги в костном мозге демонстрировали неоднородную MP-семиотику, в зависимости от морфологического типа очагов встречались различные комбинации интенсивности MP-сигнала на Т1-ВИ и STIR изображениях

Помимо качественных признаков во всех выявленных очагах был проанализирован и количественных показатель диффузии — ИКД (Таблица 2).

Среднее значение ИКД в группе доброкачественных очагов составило 1,55±0,58х10"3 мм2/с, что было значимо выше, чем в неизмененном костном мозге (р<0,0001).

В различных подгруппах доброкачественных очагов средние значения ИКД существенно варьировали: наиболее высокие значения ИКД наблюдали в подгруппах с переломами (2,08±0,17 х10"3 мм2/с), простыми (2,42±0,29 х10'3 мм2/с) и аневризматическими костными кистами (2,44±0,22 х10~3 мм2/с).

Наиболее низкими оказались количественные показатели диффузии в подгруппе неясных очагов (0,91±0,32 х10"3 мм2/с), сакроилеитах (1,1±0,15 х10"3 мм2/с) и гемангиомах (1,15±0,35 х10"3 мм2/с). Это можно объяснить тем, что в зонах отека

костного мозга при переломах увеличивается объем жидкости в межклеточном пространстве и, следовательно, возрастает скорость диффузии молекул воды, что находит отражение в высоких значениях ИКД.

Таблица 2

МР-семиотика доброкачественных изменений костного мозга аксиального скелета

на примере пациентов II группы

Сигнал на Т1-ВИ Сигнал на STIR Сигнал на ДВИ ИКДср±80, х10"3мм2/с

гипер гипо гипер гипо гипер гипо

Отек костного мозга в телах позвонков (п=19) - 19 19 - 5 14 l,24iO,16

Гемангиомы (п=15) 12 3 4 11 12 3 1,15±0,35

Костные кисты (п=8) - 8 8 - - 8 2,42±0,29

Аневризматические костные кисты (п=4) 2 2 4 4 2 2 2,44±0,22

Переломы (п=14) - 14 14 - 11 3 2,08±0,17

Неясные очаги (п=5) 2 3 3 2 4 1 0,9 Ш,32

Фиброзная дисплазия (п=1) - 1 1 - 1 - 1,18

Энхондрома (п=1) - 1 1 - 1 - 1,23

Сакроилеит (п=2) - 2 2 1 - - 2 1,1±0,15

Итого 1,55±0,58

В костных кистах полости содержат жидкостное содержимое, в котором скорость

броуновского движения молекул воды также выше, чем в ингерстициальных пространствах интактного костного мозга. В свою очередь клеточная инфильтрация при сакроилеитах и наличие клеточных элементов в гемангиомах определяют более низкие показатели скорости диффузии воды, определяемые более плотным расположением гидрофобных клеточных мембран.

МР-семиотика метастатических очагов на морфологических и диффузнонно-взвешенных изображениях. В группе из 80 пациентов с верифицированным метастатическим поражением скелета были детально проанализированы качественные и количественные показатели диффузии в 203 очагах, из которых лучевой семиотике 191 очаг являлся остеологическим и 12 очагов — остеосклеротическими.

Все метастатические очаги характеризовались сигналом низкой интенсивности на Т1-ВИ; на STIR сигнал в большей части очагов (75,9%) был повышен и у 24,1% являлся изо- или гипоинтенсивным с наличием периферического гиперингенсивного венчика (Таблица 3).

Таблица 3

MP-семиотика метастатических очагов в костном мозге

Остеолитические очаги (п=191) Остеосклеротические очаги (п=12) Итого

Т1-ВИ гиперинтенсивные - - -

гипоинтенсивные 191 12 203

STIR гиперинтенсивные 148 6 154

с венчиком 43 6 49

гипоинтенсивные - - .

ДВИ гиперинтенсивные 191 9 200

гипоинтенсивные - 3 3

Из 203 проанализированных метастатических очагов только 3 (1,5%) не давали гиперинтенсивного сигнала на ДВИ с высоким фактором взвешенности. Важно отметить, что у всех пациентов с очагами, которые не давали ограничения диффузии, имелся мультифокальный метастатический процесс и, соответственно, не возникало затруднений с дифференциальной диагностикой.

В подгруппах с мультифокальным поражением (0,75±0,21х103 мм2/с) средние значения ИКД оказались ниже, чем в подгруппах с единичными метастазами (0,82±0,25х10"3 мм2/с) и числом метастазов до 3 (0,98±0,25х10"3 мм2/с). Это можно объяснить более низкой дифференцировкой опухолевых клеток в очагах при распространенном метастатическом процессе, с менее развитым интерстицием и более высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением (Таблица 4).

В подгруппе литических метастазов ИКД не отличался от среднего значения всех злокачественных очагов (0,83±0,22х10'3 мм2/с). В свою очередь для склеротических очагов средний показатель ИКД составил 0,47±0,11х10"3 мм2/с и был ожидаемо ниже среднего значения в группе (р<0,001), т.к. свободная диффузия молекул воды в незрелой костной ткани остеосклеротических метастазов была затруднена.

Важно отметить, что среднее значение ИКД в подгруппе склеротических метастазов (0,47±0,11х10"3 мм2/с) не показывало статистически значимых отличий от средних значений данного показателя в нормальном костном мозге, рассчитанного на примере пациентов контрольной группы (0,45±0,11x10'3 мм2/с).

Таблица 4

Средние значения ИКД в подгруппах с различными нозологическими формами опухолей и различным числом очагов

Тип опухоли ИКД хЮ"3 мм2/с ±SD

Одиночный очаг До 3 очагов Множественное поражение Среднее

Рак предстательной железы 0,59±0Д7 0,97±0,28 0,69±0,14 0,75±0,12

Рак молочной железы 0,99±0,19 1,18±0,17 0,72±0,23 0,80±0,27

Колоректальный рак 0,78 1,04±0,19 0,86±0,23 0,95±0,22

Рак легкого 0,75 - 0,76±0,13 0,76±0,12

Саркомы 0,97±0,26 0,83±0,04 - 0,93±0,21

Рак шейки матки - 0,83±0,25 0,73±0,14 0,80±0,21

Рак почки 0,64±0,01 - 0,73±0,07 0,70±0,07

Среднее 0,82±0,25 0,98±0,25 0,75±0,21 0,81±0,24

очагов не демонстрировали ограничения диффузии и, соответственно, не визуализировались на ДВИ, однако определялись на Т1-ВИ, особенную значимость приобретает необходимость комплексного анализа диффузионных и морфологических изображений для выявления вторичных опухолевых очагов данного типа.

Был проведен сравнительный анализ сигнальных характеристик доброкачественных и злокачественных очагов в костном мозге на морфологических и ДВИ на примере пациентов II и III групп.

При анализе чувствительности и специфичности сигнальных характеристик очагов на стандартных импульсных последовательностях гиперинтенсивный сигнал очага в костном мозге на Т1-ВИ как маркер доброкачественного процесса показал специфичность - 100%, при положительной прогностической ценности - 100% и отрицательной - 79,3%; между тем чувствительность данного признака оказалась очень низкой - 23,2%. Гипоинтенсивный сигнал от большего объема очага на STIR как маркер доброкачественного процесса показал чувствительность - 24,6%, специфичность -75,9%, положительную прогностическую ценность - 25,7%, отрицательную

прогностическую ценность - 74,7%.

При исследовании качественной семиотики очагов на ДВИ изображениях было выявлено, что 52,3% доброкачественных очагов и 98,5% злокачественных очагов

демонстрировали ограничение диффузии, проявляющееся гиперинтенсивным сигналом на ДВИ (Таблица 5).

Таблица 5

МР-семиотика доброкачественных и злокачествешшх очаговых изменений костного мозга аксиального скелета

Доброкачественные очаги Злокачественные очаги Итого

Сигнал на Т1-ВИ Гипер- 16 - 16

Гипо- 53 203 256

Сигнал на STIR Гипер- 52 154 255

Гипо*- 17 49 17

Сигнал на ДВИ Гипер- 36 200 236

Гипо- 33 3 36

Итого 69 203 272

* - в группу очагов, гипоинтенсивных на STIR, были также отнесены очаги с узким периферическим гиперингенсивным венчиком

Таким образом, факт повышения интенсивности сигнала от очага на ДВИ не позволяет достоверно характеризовать фокус как злокачественный. Чувствительность и специфичность данного признака в диагностике злокачественной природы очага составляют 98,5% и 47,8%, соответственно. Во-вторых, ДВИ с высоким b фактором позволяет визуализировать то же число метастатических очагов, что и Т1-ВИ, превышая показатели STIR, и, соответственно может играть роль скрининговой импульсной последовательности, направленной на выявление очаговых изменений в костном мозге аксиального скелета, требующих последующей дифференциальной диагностики.

Из всех проанализированных качественных характеристик наиболее значимыми в дискриминации доброкачественных и злокачественных очагов оказались повышение интенсивности сигнала на Т1-ВИ и понижение интенсивности сигнала на ДВИ как специфичные маркеры доброкачественного процесса. Иными словами наличие указанных признаков указывает на отсутствие злокачественного процесса с вероятностью 98-100%.

При сопоставлении средних показателей ИКД в различных группах очагов было выявлено, что среднее значение ИКД для доброкачественных очагов (1,55±0,58х10"3 мм2/с) значимо выше, чем показатель в группе метастатических очагов (0,81 ±0,24x10"3 мм2/с, при р<0,0001).

Для того чтобы оценить, какой пороговый показатель ИКД может применяться для дискриминации доброкачественных и злокачественных очаговых изменений в костном мозге, был использован ROC анализ. С его помощью была установлена сильная корреляция количественного показателя MP-диффузии с природой очагов в костном мозге, площадь под кривой составила 0,906 при р<0,0001. Пороговое значение ИКД равное 1,08х10"3 мм2/с характеризовалось чувствительностью 84,7% и специфичностью 84,7% в дискриминации доброкачественных и злокачественных очагов.

Принимая во внимание, что очаги, которые характеризуются коротким временем Т1-релаксации, не представляют интереса для дифференциальной диагностики между доброкачественными и метастатическими, из группы доброкачественных очагов были исключены все очаги с высоким сигналом на Т1-ВИ, в оставшейся выборке из 53 очагов среднее значение ИКД было выше, чем в общей группе и составило 1,68±0,55х10'3 мм2/с.

При построении ROC кривой для перегруппированных значений площадь под кривой составила 0,955 при р<0,0001, что соответствует очень сильной корреляции. При этом специфичность порогового значения ИКД равного 1,08х10"3 мм2/с в дискриминации доброкачественных и злокачественных очагов увеличилась с 84,7 до 93,1% при сохранении показателя чувствительности равного 84,7%.

Сравнительный анализ возможностей MP-диффузии всего тела и остеосцинтиграфии в выявлении костных метастазов. На подгруппе из 36 пациентов с первичными злокачественными опухолями вариабельной локализации нам удалось сопоставить диагностические возможности МРТ всего тела с применением МР-диффузии и остеосцинтиграфии в выявлении скелетных метастазов (Таблица 6).

Таблица 6

Чувствительность ДВ-МРТ и остеосцинтиграфии в диагностике костных метастазов

(расчет по пациентам)

ДВ-МРТ Остеосцинтиграфия

ип 22 20

лп 1 2

ио 11 10

ло 2 4

Чувствительность, % 91,7 83,3

У 12 из 36 пациентов при комплексном обследовании не было выявлено костных метастазов. По данным МРТ отсутствие вторичных очагов в костях было корректно установлено у 11 пациентов, 1 случай составил ложноположительный результат, при

остеосцинтиграфии отсутствие костных метастазов было зарегистрировано у 10 пациентов, в 2 случаях присутствовали ложноположительные результаты. При количественном расчете по пациентам ДВ-МРТ показала меньшее число ошибок в установлении скелетных метастазов, чем остеосцинтиграфия. Чувствительность МРТ с MP-диффузией составила 91,7% и оказалась на 8,4% выше, чем у радионуклидного метода (83,3%). Достоверно рассчитать специфичность методик не представлялось возможным ввиду отсутствия единого «золотого стандарта» способного точно установить наличие истинно отрицательных результатов.

Установить морфологию очага, послужившего ложноположительным результатом при МРТ, не удалось. Ложноотрицательные результаты наблюдались в 2 случаях: у одного пациента очаг в ребре был визуализирован, но интерпретирован как доброкачественный, в том числе ввиду малых размеров (0,5 см), затрудняющих точное определение ИКД. Во втором случае очаг, расположенный в своде черепа и впоследствии выявленный при ПЭТ/КТ, не был визуализирован даже при ретроспективном анализе.

Для остеосцинтиграфии оба ложноположительных результата соответствовали очагам в позвонках, которые при МРТ оказались участками отека костного мозга в дегенеративно измененных фасетках, а также в телах позвонков вдоль замыкательных пластинок. Ложноотрицательные результаты были связаны с очагами, расположенными в костях таза, шейном позвонке и своде черепа.

У 24 пациентов на основании комбинированного применения различных диагностических методов был в совокупности выявлен и проанализирован 251 очаг. При количественном расчете по очагам ДВ-МРТ в общей сложности позволило выявить 93,7% метастатических очагов, тогда как дои остеосцинтиграфии этот показатель составил 82,9%. Основную сложность для визуализации методом ДВ-МРТ представляли очаги, расположенные в плоских костях (ребрах, грудине и костях черепа), для остеосцинтиграфии такими зонами оказались позвонки и кости таза.

Необходимо отметить, что помимо костных метастазов в исследуемой подгруппе у 8 из 36 пациентов с помощью ДВИ были выявлены, а в последующем верифицированы альтернативными диагностическими методами, метастазы в паренхиматозных органах (печень, легкие, грудная стенка, головной мозг, надпочечники, яичник). К тому же у 11 из 36 пациентов определялась лимфаденопатия.

Таким образом, у 10 из 36 пациентов помимо костных метастазов высокопольная МРТ с MP-диффузией позволила установить наличие других отдаленных вторичных очагов. Исходя из этого, данная методика имеет потенциал применения как универсальный метод стадирования злокачественных опухолей по М-критерию, не ограничиваясь выявлением исключительно скелетных метастазов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенной работы разработана методика магнитно-резонансной томографии всего тела с применением MP-диффузии, которая оказалась эффективной в поиске и дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных очаговых изменений в костном мозге.

Изучены количественные показатели MP-диффузии костного мозга различной локализации и возрастных групп, выявлены основные закономерности изменения ИКД

костного мозга с возрастом.

Описана MP-семиотика основных доброкачественных изменений костного мозга, рассчитаны количественные показатели MP-диффузии, сопоставлены с таковыми в

неизмененном костном мозге.

Изучена МР-семиогика различных метастатических очагов аксиального скелета, определены средние значения ИКД различных очагов, произведен всесторонний статистический анализ между группами доброкачественных и злокачественных изменений. Проведен сравнительный анализ методов ДВ-МРТ всего тела и остеосцинтиграфия в выявлении костных метастазов аксиального скелета, при котором показана более высокая чувствительность предложенной методики.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная методика магнитно-резонансная томографии всего тела с применением MP-диффузии является высокоинформативной для поиска и дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очаговых изменений в костном мозге. ДВИ с высоким b-фактором может рассматриваться как скрининговая последовательность в поиске очаговых изменений костного мозга, а комбинация таких признаков как низкий сигнал на Т1-ВИ и значение ИКД менее 1,08х10"3мм2/с позволяет охарактеризовать очаг как злокачественный со

специфичностью 93,1% и чувствительностью 84,7%.

2. Интенсивность сигнала от костного мозга на ДВИ коррелирует с возрастом пациентов и достоверно не отличается в различных анатомических областях. На ДВИ с высоким b фактором у лиц моложе 46 лет от костного мозга чаще определяется гиперинтенсивный сигнал, среднее значение ИКД в неизмененном костном мозге составляет 0,45±0,11x10"3mm2/c, при этом значения ИКД обратно пропорциональны возрасту пациентов и снижаются в старших возрастных группах.

3. Доброкачественные очаги в костном мозге характеризуются различной семиотикой, как на морфологических последовательностях, так и на ДВИ, среднее значение ИКД в них составляет 1,55±0,11х10"3мм2/с и значимо выше среднего показателя в неизмененном костном мозге (р<0,0001). Наиболее специфичными признаками злокачественных очагов являются гипоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ и гиперингенсивный сигнал на ДВИ с высоким b фактором. Среднее значение ИКД для остеолитических метастазов составляет 0,83±0,22х10"3 мм2/с, для остеосклеротических -0,47±0,11х10"3 мм2/с.

4. Чувствительность МРТ всего тела с применением MP-диффузии в выявлении костных метастазов аксиального скелета составляет 91,7%, превышая результаты остеосцинтиграфии (83,3%) и позволяет выявить на 10,8% очагов больше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для элиминации артефактов восприимчивости и снижения частоты ложноположительных результатов при сборе данных ДВИ предпочтительно использовать импульсную последовательность с подавлением сигнала от жировой ткани методом инверсии-восстановления.

2. С целью повышения контрастности патологических очагов на ДВИ рекомендуется использовать минимальное время эхо и широкую полосу пропускания.

3. Для быстрой оценки полученных диффузионно-взвешенных изображений рекомендуется использовать МЕР и MPR во фронтальной плоскости, для этого при сборе ДВИ следует поддерживать пересечение блоков срезов по z-оси без расстояния между срезами.

4. При проведении MPT аксиального скелета в протокол обследования помимо ДВИ рекомендуется включать Т1-ВИ, так как качественный и количественный анализ ДВИ без учета Т1-ВИ сопровождается пониженной специфичностью.

5. Для дискриминации доброкачественных и злокачественных очагов в костном мозге необходимо комплексно оценивать интенсивность их сигнала на Т1-ВИ и ДВИ с высоким b фактором с облигатным расчетом измеряемого коэффициента диффузии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павлов, Д.Г. Качественный и количественный анализ диффузионно-взвешенных изображений костного мозга в норме в различные возрастные периоды / Д.Г. Павлов, И.А. Трофименко, И.В. Бойков // Медлайн.Ру. - Т. 14. - С. 773-788.

2. Трофименко, И.А. Методология диффузионно-взвешенных изображений всего тела / И.А. Трофименко, Д.Г. Павлов, Т.А. Берген // Мед. визуализация - 2013. - №6. - С. 124-132.

3. Трофименко, И.А. Измеряемый коэффициент диффузии в дифференциальной диагностике абсцессов и асептических кистозных образований в полости таза / И.А. Трофименко, Д.Г. Павлов // Материалы VII Всероссийского Национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2013». - М., 2013.-Т. 3, №2.-С. 186-187.

4. Трофименко, И.А. Количественный анализ MP-диффузии абсцессов и асептических кистозных образований в полости таза / И.А. Трофименко, Е.А. Юхно, Д.Г. Павлов / Невский радиологический форум 2013 // Под ред. Н. А. Карловой. - СПб.: ЭЛБИ-СПб.-2013.-С.61.

5. Трофименко, И.А. Количественный анализ MP-диффузии в дифференциальной диагностике тазовых абсцессов и асептических кистозных образований / И.А. Трофименко, Т.А. Берген, Д.Г. Павлов // Вестн. эксп. и клин. хир. Прил. Материалы сетевой научно-практическом конференции ОАО «РЖД» «Актуальные вопросы Абдоминальной хирургии в онкологии» (г. Воронеж, 16-17 мая 2013 г.). - С.94-96.

6. Трофименко, И.А. Количественный анализ MP-диффузии при гиперпластических процессах эндометрия у женщин в постменопаузе / И.А. Трофименко, К.С. Петров, Д.Г. Павлов // Фундам. наука клин. мед. - 2012. - Т. 15. -С. 282-283.

7. Pavlov, D. Quantitative analysis of DWI of pelvic abscesses and non-inflammatory cystic masses / D. Pavlov, I. Trofimenko, K. Petrov // Insights Into Imaging. - 2013. - Vol. 4, Suppl. 1. -P.156.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

дви диффузионно-взвешенное изображение

икд измеряемый коэффициент диффузии

кт компьютерная томография

MPT магнитно-резонансная томография

ОФЭКТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

РФП радиофармпрепарат

18Р-ФДГ 2-фтор, 18 Г-2-дсзокси- В -глюкоза

MIP проекция максимальной интенсивности

MPR мультипланарная (многоплоскостная) реконструкция

ROC операционная характеристика приёмника

STIR инверсия-восстановление с коротким временем релаксации Т1

ТЕ время эхо

Подписано в печать 280214 • Формат 60x84/16

Обьем 1 ".пл. Тираж 100 экз. Заказ №157.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.