Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Вторичные остеопатии при наследственных болезнях обмена у детей и обоснование способов их терапевтической коррекции

На правах рукописи

Недашковский Олег Владимирович

Вторичные остеопатии при наследственных болезнях обмена у детей и обоснование способов их терапевтической

коррекции

14.00.09.-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Новиков Петр Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Юрьева Элеонора Александровна доктор медицинских наук, профессор Снетков Андрей Игоревич

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится _2005г. в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д-208.043.01 при Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.

Автореферат разослан

2005.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Землянская Зинаида Константиновна

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Наследственная патология занимает значительный удельный вес в структуре детской заболеваемости, младенческой смертности и детской инвалидности (Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И., 2000). В детской популяции 5-5,5 % детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями (Бочков Н.П., 2001). Особенностью наследственной патологии является вовлечение в патологический процесс ведущих органов и систем, в том числе опорно-двигательного аппарата с развитием остеопении и остеопороза (Коровина Н.А. и соавт., 2002; Матковская Т.А., Попов К.И., Юрьева Э.А., 2001; Риггз Б.Л., Мелтон Л. Дж., 2000).

Нарушения опорно-двигательного аппарата занимает 4-е место в структуре детской инвалидности, в том числе и в Российской Федерации (Зелинская Д.И., 1998). Научные исследования последних лет показывают, что истоки многих осложнений метаболических остеопатий у взрослых (боли в конечностях, остеопороз, переломы и др.) формируются в детском возрасте (Беневоленская Л.И., 1998; Марова Е.И., 1997; Рожинская Л.Я., 2000).

Анализ научных публикаций показывает, что при изучении наследственных болезней у детей многие исследователи уделяют основное внимание патогенезу развития заболевания и мало - вторичным поражениям скелета (метаболическим остеопатиям). Это приводит к тому, что скрытый первоначально патологический процесс в костной ткани может внезапно проявиться тяжелым остеопорозом, болями при физической нагрузке, развитием костных деформаций и переломами.

Одним из наименее изученных вопросов в проблеме метаболических остеопатии является проблема остеопороза (Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., 2000). Истоки многих форм остеопороза закладываются в детском возрасте (Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., 2000). Формирование скелета происходит с внутриутробного развития и заканчивается к тридцатилетнему возрасту. По современным данным, критическими периодами для формирования генетически запрограммированного пика костной массы являются первые три года жизни ребенка и препубертатный период. Отклонения генетической программы в эти периоды нарушают оптимальное физиологическое развитие скелета в дальнейшей жизни. Не отрицая влияние множества факторов эндогенного и экзогенного характера на темпы инволюционных изменений костной ткани, следует подчеркнуть, что высокая костная масса в скелете зрелого человека является лучшей защитой от критических последствий ее возрастных потерь. Нарушения обменных процессов особенно

наследственного генеза, часто приводят к развитию так называемых метаболических остеопатии (Шотемор Ш.Ш., 1993; Зацепин СТ., Бурдигин В.Н., 1993).

Таким образом, углубленный анализ литературных источников, посвященных вопросам нарушений структуры костной ткани при наследственных заболеваниях (болезни соединительной ткани, болезни накопления, нарушения обмена аминокислот), позволил выявить недостаточность и разноречивость данных о состоянии костной ткани у пациентов с вторичными остеопатиями, что характеризует данную проблему как недостаточно разработанную и требующую проведения дальнейших исследований. Исходя из выше изложенного, была сформулирована основная задача нашего исследования, целью которой явилась разработка способов ранней диагностики и принципов дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатии у детей с наиболее частыми наследственными заболеваниями на основе исследования патогенетических механизмов формирования патологии.

Цель исследования:

разработать принципы дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатии у детей с наиболее частыми наследственными заболеваниями на основе патогенетических механизмов формирования патологии с использованием гормональных соединений - миакальцика и активных метаболитов витамина D (оксидевит).

Задачи:

1. Установить удельный вес вторичных метаболических остеопатии среди детей с наследственными заболеваниями в условиях специализированной генетической клиники.

2. Разработать дифференциально-диагностические критерии вторичных метаболических остеопатии при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот.

3. Определить характер нарушений фосфорно-кальциевого обмена и факторов его регулирующих (паратиреоидный гормон и кальцитонин) у детей с вторичными метаболическими остеопатиями при наследственных болезнях обмена.

4. Провести оценку структуры и плотности костной ткани у детей с наследственными болезнями обмена с использованием методов остеоденситометрии и рентгенографии трубчатых костей.

5. Разработать комплексы дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наследственными заболеваниями с использованием активных метаболитов витамина D (оксидевит) и гормональных средств (миакальцик) и оценить их эффективность.

Научная новизна:

• Впервые установлен удельный вес вторичных метаболических остеопатии среди госпитализируемых детей с наиболее распространёнными наследственными заболеваниями.

• На основании комплексного анализа клинико-биохимических, рентгено-функциональных показателей впервые разработаны дифференциально-диагностические критерии вторичных метаболических остеопатии при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот.

• Дано патогенетическое обоснование необходимости коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и структурных нарушений костной системы при наследственных болезнях обмена веществ у детей путем применения препаратов, улучшающих минеральный обмен.

• Научно обоснована и доказана высокая эффективность разработанных комплексов дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатии у детей с наследственными заболеваниями, с использованием активных метаболитов витамина D (оксидевит) и гормональных средств (миакальцик).

• Доказана высокая информативная значимость использования метода эхоостеометрии и анализа показателей неколлагенового белка - остеокальцина в сыворотке крови в ранней диагностике вторичных метаболических остеопатии у детей при наследственных болезнях обмена и при анализе эффективности препаратов, улучшающих минеральный обмен.

Практическая значимость:

Выявленные нарушения структуры костной ткани у детей с наследственными болезнями обмена веществ позволили включить в существующие способы лечения этих заболеваний лекарственные средства, благоприятно влияющие на процессы минерального обмена. Своевременное применение терапии способствовало предотвращению прогрессирования метаболических остеопатии приводящих к формированию тяжелых форм инвалидности и улучшению медико-социальной адаптации больных детей.

В качестве методов эффективного контроля за лечением детей с вторичными метаболическими остеопатиями целесообразно использовать показатели эхоостеометрии и неколлагенового белка - остеокальцина в сыворотке крови.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе врожденных и наследственных заболеваний с нарушением психики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Новиков П.В.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор-доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.) МЗ РФ.

Апробация и внедрение в практику:

Разработанные способы коррекции вторичных метаболических остеопатии при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот внедрены в клиническую практику отделения врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Детского центра МЗ РФ по наследственной патологии у детей, а так же соматического отделения детской городской больницы г. Электросталь Московской области.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, методы исследования, результаты исследований, выводы. Список литературы содержит 120 источников, из них 25 отечественных и 95 иностранных. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Характеристика обследованных детей и методы исследования

Проведено обследование 99 детей в возрасте от 5 до 15 лет с различными наследственными заболеваниями (табл. 1),

Таблица 1

Распределение детей по форме патологии

Форма патологии Количество детей

Наследственные болезни соединительной ткани (1-я группа)

Синдром Марфана 13

Синдром Элерса-Данлоса 34

Несовершенный остеогенез 8

Всего 55

Болезни аминокислотного обмена (2-я группа)

Фенилкетонурия 29

Гомоцистинурия 3

Всего 32

Болезни накопления (3-я группа)

Мукополисахаридоз 12

из них 55 детей с болезнями соединительной ткани (1-я группа), в том числе 13 детей с синдромом Марфана, 34 - с синдромом Элерса-Данлоса и 8 - с несовершенным остеогенезом; 32 ребенка с наследственными болезнями аминокислотного обмена (2-я группа), в том числе 29 - с фенилкетонурией, 3-с гомоцистинурией и 12 детей с болезнями накопления (3-я группа). Группа болезней накопления включала в себя следующие типы мукополисахаридозов: синдром Гурлер - 2 больных, синдром Гурлер-Шейе - 3, синдром Хантера - 1, синдром Санфилиппо, типы А, В и С - 4, синдром Моркио, тип А - 1 и синдром Марото-Лами - 1 .

В первой группе из 55 детей было 18 девочек и 37 мальчиков, из них мальчиков с синдромом Марфана было 10, девочек 3; мальчиков с синдромом Элерса-Данлоса 22, девочек 12; с несовершенным остеогенезом мальчиков 5 и девочек 3. Во второй группе было 32 ребенка: 11 девочек и 21 мальчик, из них мальчиков с фенилкетонурией - 20, девочек 9, с гомоцистинурией - 2 девочки и 1 мальчик. В третью группу вошли 12 больных мукополисахаридозами, из них 3 девочки и 9 мальчиков.

I. Методы исследования

В соответствии с поставленными задачами в работе был использован комплекс клинико-генеалогических, ренттено-функциональных и биохимических методов исследования. Клинико-генеалогическое, клиническое, рентгено-функциональное и психологическое исследования проведены в отделе врожденных и наследственных заболеваний с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ и включали:

- Клинические методы исследования - изучение анамнестических данных, соматического статуса с применением данных офтальмологического осмотра; генеалогический метод.

Оценка физического развития детей проводилась на основании антропометрических исследований, оценивались центильные показатели длины и массы тела, окружности головы и груди в соответствии с методическими рекомендациями "Объективные показатели нормального развития и состояния здоровья ребенка (нормативы детского возраста)" Вельтищева Ю.Е. и Ветрова В.П. (2000).

- При первичном осмотре и наблюдениях больных в катамнезе оценивалась степень задержки психического развития у больных гомоцистинурией, мукополисахаридозами и фенилкетонурией. Исследование психологического статуса проводилось психологом отдела врожденных и наследственных болезней у детей с нарушением психики института Добрыниной Э.В. на основе объективной количественной оценки психических функций (с

помощью методик Лурия Н.Р., Выгодского Л.С., Леонтьева А.Н), применяемых в пато- и нейропсихологии и оценки профиля психического развития. Количественный анализ психологического профиля складывался из оценок степени развития отдельных психических процессов, таких как общение, эмоционально-волевая деятельность, состояние моторных функций, предметно-конструктивный праксис, а также навыки самообслуживания и личной гигиены.

- Лабораторно - функциональные методы обследования больных проводились в динамике. Кроме того, исследование биохимических параметров и состояния костной системы проводились до и после коррекции нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

- Параметры фосфорно-кальциевого обмена и факторы его регулирующие определялись с помощью следующих методов:

• Определение концентрации общего кальция в сыворотке крови проводилось стандартным колориметрическим методом с использованием ортокрезолфталеина на анализаторе «Labsystems» (Финляндия). Принцип метода заключается в образовании О - крезолфталеиновым комплексом и ионами кальция в щелочной среде хелатного комплекса, интенсивность окрашивания которого пропорциональна концентрации кальция в образце. Нормальными показателями общего кальция считались 2,3 - 2,65 ммоль/л (2,36+0,1 ммоль/л).

• Определение концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови -автоматическим методом ионоселективности на аппарате KONE (Финляндия) и ионоселективном анализаторе Easystyle «Medica» Co (США). Уровни нормальных показателей ионизированного кальция составили -1-1,2 ммоль/л, среднее значение (1,1+0,05 ммоль/л).

• Для определения концентраций паратгормона, кальцитонина и остеокальцина в сыворотке крови использовалась радиоиммунологическая тест - система на основе моноклональных антител фирмы «CIS Bio International» (Франция) и мультигамма счетчик ОСВ (Швеция). Нормальными уровнями являлись: для паратгормона 20 - 90 пг/мл, кальцитонина 5,5 - 28 пмоль/л, остеокальцина 7-48 нг/мл.

• Биохимическая идентификация болезней накопления осуществлялась определением активности соответствующих лизосомных гидролаз в лейкоцитах крови и проводилась у всех детей с мукополисахаридозами. Исследования выполнялись в Институте биологической и медицинской химии РАМН, доктором

биологических наук Цветковой И.В. и Медико-генетическом научном центре кандидатом биологических наук Захаровой Е.Ю..

• Определение спектра аминокислот крови и мочи проводилось методом газожидкостной хроматографии на аппарате Aqilent 1100 Series (США).

- Для оценки состояния структуры и плотности костной ткани у больных с наследственными заболеваниями соединительной ткани, аминоацидопатиями и мукополисахаридозом проводились следующие исследования:

- Рентгенография позвоночного столба, трубчатых костей голеней и предплечий.

I. Позвоночник - для выявления остеопении проводились снимки грудного или поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. Выраженность остеопении оценивалась по 3 степеням:

1) Легкая - снижение плотности губчатого вещества тел позвонков при нормальной плотности компактного вещества.

2) Умеренная - вогнутость верхней и нижней поверхностей позвонков из-за истончения субарахноидальных зон и сдавления межпозвоночных дисков («рыбьи позвонки»).

3) Тяжелая - множественные компрессионные переломы позвонков с клиновидной деформацией.

II. Кисть - при тяжелой степени остеопении исследование было направлено на выявление субпериостальной резорбции компактного вещества фаланг. Одновременно проводилась оценка костного возраста ребенка.

III. Другие кости - по показаниям - при тяжелой, длительно существующей остеомаляции могут наблюдаться псевдопереломы длинных трубчатых костей, особенно бедренных и болыпеберцовых, а также костей таза и лопаток.

- В целях выявления остеопении у детей больных с наследственными заболеваниями соединительной ткани, аминоацидопатиями и мукополисахаридозом применялся метод компьютерной ультразвуковой денситометрии, позволяющий объективно и количественно определить степень минерализации костной ткани. Исследование выполнялось на ультразвуковом денситометре «Lunar» Achilles (США) с автоматическим компьютерным анализом эхоостеограмм.

Исследование проводилось по стандартной программе - определение плотности костной ткани пяточной кости. Анализ полученных данных проводился в автоматическом режиме. Результаты измерения минеральной плотности представлялись на распечатках денситограмм.

Высчитывалось процентное отношение показателя проекционной минеральной плотности, полученного в результате денситометрического исследования, к ориентировочному показателю, полученному в результате вычислений. При показателях меньше 80% состояние костной ткани оценивалось как остеопения.

- Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы определялось по данным эхокардиографии (эхокардиограф Toshiba SSH 140-А (Япония) и AU-530 "Biomedica" (Италия) с помощью датчиков 2,5 MHz, 3,5 MHz, 3,75 MHz и 5,0 MHz). Детям с синдромами Марфана, Элерса-Данлоса, мукополисахаридозами и гомоцистинурией эхокардиография проводилась в плановом порядке, детям с несовершенным остеогенезом и фенилкетонурией - по показаниям.

- Статистическая обработка результатов исследований проведена методом параметрической статистики с использованием критерия Стьюдента (Урбах В.Ю., 1975), а также статистической компьютерной программой SPSS. Доверительный интервал для средних величин вычислялся с заданным уровнем 0,95.

II. Результаты исследования и их обсуждение

В процессе обследования был проведен анализ 99 детей с наследственными болезнями обмена веществ.

Диагноз наследственных болезней соединительной ткани устанавливался на основании генеалогических данных, характерных клинических признаков, результатов лабораторных и функциональных методов исследований.

Диагноз синдрома Марфана устанавливался на основании критериев, принятых по Резолюции Международного совещания специалистов, работающих по этой проблеме, состоявшегося в Формингтоне (США) в 1989 году.

Анализ клинических признаков у детей с синдромом Марфана показал, что из 13 пробандов - 10 имели унаследованные формы болезни, у 3 детей заболевание в семье было спорадическим. Дисгармоничное физическое развитие наблюдалось у 12 детей (92,3%), астеническое телосложение у 13 детей (100%), высокий рост у 11 детей (84,6%), длинные тонкие конечности и арахнодактилия кистей и стоп у 13 детей (100%).

Поражение опорно-двигательного аппарата отмечали у 13 детей, в том числе: гиперподвижность суставов - у всех обследованных детей (100%), воронкообразная деформация грудной клетки - у 5 (38,4%), кифосколиозы - у 8 детей (61,5%), косолапость - у 1 (7,6%), узкий лицевой скелет и готическое небо у - 13 (100%), плоскостопие - у 13 детей (100%).

В клинической картине детей с синдромом Элерса-Данлоса на первый план выступала патология опорно-двигательного аппарата у всех обследованных больных, в

том числе: гиперподвижность суставов наблюдалась у 33 детей из 34 (97%), сколиозы и кифосколиозы - у всех обследованных, килевидная или воронкообразная деформации грудной клетки у 6 (17,4%), плоскостопие в разных формах - у всех обследованных больных и общая мышечная гипотония - у 32 детей (94%).

Анализ состояния костной системы показал, что один из ведущих признаков заболевания - переломы трубчатых костей в виде атравматических переломов наблюдались у всех обследованных детей с несовершенным остеогенезом. Кроме этого, серо-синие склеры отмечены у 7 из 8 больных (87,5%); зубы янтарной окраски, часто с выраженными признаками дистрофии эмали - у 7 больных (87,5%). Кондуктивная тугоухость была выявлена у 5 детей в возрасте от 8 до 12 лет (62,5%). Для оценки структуры костной ткани проводились рентгенографические исследования трубчатых костей, результаты которых показали, что степень рентгенографических изменений зависела от тяжести течения заболевания. При этом деформации конечностей вследствие недостаточной консолидации переломов наблюдались у 3 пробандов (37,5%). У всех пациентов наблюдались рентгенографические признаки остеопороза. На рентгенограммах позвоночного столба отмечалась разной степени выраженности платиспондилия - у 6 больных (75%). Черепные швы с наличием вставочных "вормиевых" косточек обнаружены у 7 обследованных (87,5%). Генеалогические данные и клинические признаки у детей с синдромами Марфана, Элерса-Данлоса и несовершенным остеогенезом представлены в таблице 2.

Таким образом, результаты исследований показали, что у детей с наследственными болезнями соединительной ткани болевой синдром присутствовал у 2 из 13 (15,3%) больных с синдромом Марфана, у 9 из 34 (24,4%) с синдромом Элерса-Данлоса и у 4 из 8 (50%) - пробандов - с несовершенным остеогенезом.

Наличие атравматических переломов отмечено у всех больных несовершенным остеогенезом и у 1 из 34 (3%) с синдромом Элерса-Данлоса. Посттравматические деформации трубчатых костей характерны для всех больных несовершенным остеогенезом.

Рентгенографические признаки остеопороза выявлены у 5 из 13 (38,4%) детей с синдромом Марфана, у 18 из 34 (52,9%) - с синдромом Элерса-Данлоса и у 7 из 8 (87,5%) больных с несовершенным остеогенезом.

Ультрасонометрические признаки снижения плотности костной ткани обнаружены у 10 из 13 (76,9%) детей с синдромом Марфана, у 25 из 34 (73,5%) с синдромом Элерса-Данлоса и у 7 из 8 (87,5%) с несовершенным остеогенезом.

Генеалогические данные и основные клинические признаки у наблюдавшихся больных с синдромами Марфана (п=13), Элерса - Данлоса (п=34) и несовершенным

_остеогенезом (п=8).___

Симптомы и основные клинические признаки синдром Марфана (п=13) синдром Элерса-Данлоса (п-34) несовершен ный осгеогенез (п-8)

Количество больных Количество больных Количество больных

абс. %С) абс. % (*) абс. %(*)

Унаследованные формы 10 76,9 28 82,3 5 62,5

Изолированные случаи в родословной 3 23,1 6 17,7 3 37,5

Дисгармоничное физическое развитие 12 92,3

Астеническое телосложение 13 100

Высокий рост 11 84,6

Длинные, тонкие конечности 13 100

Арахнодактилия кистей и стоп 13 100

Гиперподвижность суставов 13 100

Воронкообразная деформация грудной клетки 38,4

Косолапость 1 7,6

Плоскостопие 13 100

Кифосколиоз 61,5

Узкий лицевой скелет и готическое небо 13 100

Пролапс митрального клапана 46,1

Аневризма аорты 12 92,3

Нарушение проводящей системы сердца 4 30,7

Подвывих хрусталиков 13 100

Гиперподвижность суставов . 33 97

Сколиозы и кифосколиозы 34 100

Килевидная или воронкообразная деформации грудной клетки - 6 17,4

Плоскостопие - 34 100

Общая мышечная гипотония 32 94

Повышенная растяжимость кожи 34 100

Рубцы по типу "папиросных" 9 26,4

Геморрагические проявления (эк1имозы и петехии) - 4 11,7

Пролапс митрального клапана - 33 97

Нарушение ритма сердца 8 23,5

Паховые и пупочные грыжи - 17 50

Нефроптоз 28 82

Атравматические переломы . . 8 100

Серо-синие склеры 7 87,5

Янтарная окраска зубов - 7 87,5

Тугоухость - 5 62,5

Деформации конечностей ■ 3 37,5

Платиспондилия - - - 6 75

Наличие "вормиевых" косточек | - - 7 | 87,5

* - процент вычислен условно

Анализ результатов исследований показал, что дети с синдромами Марфана, Элерса-Данлоса и несовершенным остеогенезом, предъявляли жалобы на периодические боли в нижних конечностях, грудном и поясничном отделе позвоночного столба. Чаще болевой синдром отмечался после физических нагрузок и в ночное время.

Для диагностики вторичных метаболических остеопатий использовалась рентгенография трубчатых костей верхних и нижних конечностей, а также позвоночного столба. Явления остеопороза выявлены у 5 из 13 детей с синдромом Марфана у 18 из 34 больных с синдромом Элерса-Данлоса и у 7 из 8 обследованных пробандов с несовершенным остеогенезом.

Проведена остеоденситометрия пяточной кости у 55 детей с наследственными заболеваниями соединительной ткани. Ультрасонометрические признаки остеопатии были выявлены у 10 из 13 детей с синдромом Марфана (76,9%). Показатели плотности варьировали от 32 до 79%. При обследовании детей с синдромом Элерса-Данлоса ультрасонометрические признаки остеопатии были выявлены у 25 из 34 детей (73,5%). Показатели плотности костной ткани составили от 41 до 79%. По данным обследования детей с несовершенным остеогенезом ультрасонометрические признаки остеопатии были выявлены у 7 из 8 детей (87,5%). У большинства больных наибольшие отклонения параметров плотности костной ткани соответствовали 30 - 48%.

Результаты лабораторных исследований минерального обмена.

В связи с важной ролью кальция и фосфора в формировании костной ткани нами проводилось исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена (табл. 3). Для отражения активности процессов костного ремоделирования проводилось определение содержания в сыворотке крови паратгормона как потенциального гормона резорбции костной ткани, кальцитонина как ингибитора активности и образования остеокластов, специфического фермента костеобразования - щелочной фосфатазы и остеокальцина как биохимического маркера остеобластов.

Анализ результатов биохимического обследования у детей с наследственными болезнями соединительной ткани показал, что содержание общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а также суточная экскреция неорганических фосфатов и кальция с мочой находились в пределах нормальных значений при синдроме Марфана и несовершенном остеогенезе и не имели существенной информативной значимости. У детей с синдромом Элерса-Данлоса наблюдалась тенденция к снижению показателей уровеня ионизированного кальция и неорганических фосфатов сыворотки крови, но статистически достоверных отличий не установлено (р>0,05).

Показатели фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани (ПКТ) по данным эхоостеометрии у детей с наследственными заболеваниями соединительной ткани (п=55)

Нозологические формы

Показатели С-м Марфана (п=13) С-м Элерса-Данлоса (п=34) Несовершенный остеогенез (п»8) Контроль (п=10)

Содержание общего кальция сыворотки крови (ммоль/л) 2,29 +0,02 р>0,05 2,3 ±0,17 р>0,05 2,24 +0,01 р>0,05 2,32+0,23

Содержание Са++ сыворотки крови (ммоль/л) 1,02 +0,01 р>0,05 0,992 +0,02 р>0,05 1,0 ±0,03 р>0,05 1.1+0,05

Содержание неорганических фосфатов сыворотки крови (ммоль/л) 1,23 +0,05 р>0,05 0,92 +0,01 р>0,05 1,21 +0,05 р>0,05 1,6+0,25

Активность щелочной фосфатаэы сыворотки крови (МЕ/л) 243,69 +15,95 Р>0,05 186,97 +10,42 р>0,05 114 +14,29 р>0,05 210+160

Суточная экскреция кальция с мочой (ммоль/сут) 3,52 + 0,19 р>0,05 2,46 +0,19 р>0,05 3,24 +0,19 р>0,05 2,7+0.75

Суточная экскреция неорганических фосфатов с мочой (ммоль/сут) 23,85 +1,02 р>0,05 26,11 +0,65 р>0,05 22,7 + 0,19 р>0,05 22,6+2,5

Плотность костной ткани по данным денситометрии (%) 63 ±5 р<0,01 61 ±2 р<0,001 52 +5 р<0,01 91+7

Содержание паратгормона в сыворотке крови (пг/мл) 28,3 +1,08 (о=10) р>0,05 27,13 ±1.5 (п=19) р>0,05 26,28 +0,17 (п=6) р>0,05 28,4 ±2,2

Содержание кальцитонина в сыворотке крови (пг/мл) 5,69 +0,17 (п=10) р>0,05 5,89 ±0,78 (п»19) р>0,05 5,5 +1,24 (п-6) р>0,05 5,63 ±0,84

Содержание остеокальцина в сыворотке крови (нг/мл) 111,87 +4,85 (п-Ю) р<0,001 92,12 +0,95 (п-19) р<0,001 92^6 +1,52 (п-6) ! р<0,001 | 26+6,6

р - достоверность различий показателей по сравнению с нормой

Анализ показателей, отражающих содержание паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови не выявил достоверных отклонений от нормы, их определение имело малое диагностическое значение.

Наиболее значимые результаты получены при исследовании остеокальцина сыворотки крови. Средний показатель остеокальцина значительно превышал норму у больных с синдромами Марфана (111,87 нг/мл + 4,85) и Элерса-Данлоса (92,12нг/мл + 0,95), а также у детей с несовершенным остеогенезом (92,36 нг/мл + 1,52) (р<0,001). Таким образом, наибольшая информативная значимость установлена при использовании

определения остеокальцина в сыворотке крови у больных с болезнями соединительной ткани.

Группа детей с наследственными заболеваниями аминокислотного обмена

включала в себя 32 человека в возрасте от 5 до 16 лет, из них 29 больных фенилкетонурией и 3 детей с гомоцистинурией.

Диагноз основного заболевания устанавливался на основании результатов ранее проведенных скрининг-тестов у новорожденных, лабораторных методов исследований и определения показателей аминокислотного обмена, генеалогических данных, а также характерных клинических признаков.

В клинической картине детей с фенилкетонурией. на первый план выступала задержка психомоторного развития, что наблюдалось у всех пробандов. Судорожный синдром наблюдался у 8 детей (27,5%); нередко выявлялась микроцефалия, которая установлена у 7 больных (24,1%). Анализ состояния костно-мышечной системы показал, что патология опорно-двигательного аппарата обнаружена у всех обследованных больных, при этом нарушения осанки наблюдались у 22 детей, плоскостопие в разных формах - у 27 больных, общая мышечная гипотония - у 25 пробандов. В более старшем возрасте 8 детей предъявляли жалобы на боли в конечностях и спине как после физических нагрузок, так и в покое.

В клинической картине больных гомоцистинурией преобладали следующие признаки: умственная отсталость различной степени тяжести присутствовала у всех пациентов. Долихопластический морфотип имел место у двух пробандов с гомоцистинурией, обусловленной дефицитом Р-цистатионинсинтазы. У всех детей отмечалось поражение опорно-двигательного аппарата в том числе: воронкообразная деформация грудной клетки у 2 больных, сколиозы различной степени, а также вальгусное положение коленных и голеностопных суставов наблюдались у всех детей. Один ребенок имел в анамнезе атравматический перелом. У всех больных наблюдались рентгенографические признаки остеопороза. Подвывих хрусталиков наблюдался у 2 больных. У 1 ребенка наблюдался судорожный синдром.

Анализ результатов исследований показал, что дети с фенилкетонурией и гомоцистинурией предъявляли жалобы на периодические боли в нижних конечностях, грудном и поясничном отделе позвоночного столба, чаще после физических нагрузок и в ночное время. Болевой синдром наблюдался у 6 из 29 (20,68%) больных с фенилкетонурией и 2 из 3 детей с гомоцистинурией.

Отмечены два атравматических перелома трубчатых костей голеней при минимальной травме у 1 из 29 больных с фенилкетонурией и у 1 из 3 - с гомоцистинурией.

По результатам рентгенографических исследований трубчатых костей, проведенных у 29 больных с фенилкетонурией, обращает на себя внимание высокий процент (18 из 29, или 62%) остеопороза у детей с фенилкетонурией. Результаты рентгенографического исследования костной ткани, полученных у 3 больных с гомоцистинурией, показали признаки снижения плотности костной ткани у всех пациентов. В таблице 4 суммированы эти результаты.

Таблица 4

Рентгенографические признаки остеопороза у детей с наследственными болезнями аминокислотного обмена.

Нозологические формы Возрастные группы и количество детей имевших рентгеновские признаки остеопороза

5 -7 лет (п=6) 8-10 лет (п=4) 11-12 лет (п=7) 13-14 лет (п=4) Старше 14

Фенилкетонурия (п=29) 4 3 7 4 -

Гомоцистинурия (п=3) 2 1 - - -

Результаты рентгенографического исследования скелета дополнились данными эхоостеометрии пяточной кости, полученными при обследовании 29 больных с фенилкетонурией. По результатам исследований с использованием денситометрии, обращали на себя внимание выраженные изменения структуры и плотности костной ткани. При этом ультрасонометрические признаки остеопатии были выявлены у 26 из 29 детей (89,6%) и колебались от 42 до 78%, при норме от 80% и выше. У всех 3 больных с гомоцистинурией показатели плотности костной ткани были ниже нормальных значений и составили от 44 до 60%, (при норме 80% и выше).

Результаты исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена представлены в таблице 5.

Результаты исследований, направленные на оценку состояния костной системы у детей с наследственными аминоацидопатиями, показали, что болевой синдром наблюдался почти у 1/4 больных - у 6 из 29 (20,68%) с фенилкетонурией и у 2 из 3 детей с гомоцистинурией.

Показатели фосфорно-кальциевого обмена у детей с наследственными болезнями аминокислотного обмена.

Нозологические формы

Показатели Фенилкетонурия (п-29) Гомоцистинурия (П=3> Контроль (п=10)

Содержание общего кальция сыворотки крови (ммоль/л) 2,23 + 0,18 р>0,05 2,25 ±0,06 р>0,05 2.32+0.23

Уровень Са ++ сыворотки крови (ммоль/л) 1,0+0,02 р>0,05 0,98+0,06 р>0,05 1,1+0,05

Неорганические фосфаты сыворотки крови^ммоль/л) 0,993 + 0,03 1X0,05 1,07+0,06 р>0,05 1,6+0,25

Активность щелочной фосфатазы сыворотки крови (МЕ/л) 248,23+12 р>0,05 264,33+19,34 р>0,05 210+160

Суточная экскреция кальция с мочой (ммоль/сут) 2,8 + 0,16 р>0,05 3,25 +0,02 р>0,05 2,7+0,75

Суточная экскреция неорганических фосфатов с мочой (ммоль/сут) 26,0+0,78 рХМ>5 29,0+0,86 р>0~05 22,6+2,5

ПКТ по данным денситометрии (%) 57+2 р<0,001 50+4 р<0,05 91+7

Содержание паратгормона в сыворотке крови (пг/мл) 28,97+1,2 р>0,05 (п-12) 34,8+4,56 р>0,05 (п=3) 28,4+1,2

Содержание кальцитонина в сыворотке крови (пг/мл) 4,5 +0,37 р>0,05 (п—12) 6,4 +0,46 р>0,05 (п-3) 5,63+0,84

Содержание остеокальцина в сыворотке крови (нг/мл) 58,46 +0,47 р<0,001 (п=12) 72+4,4 р<0,05 (п-3) 26+6,6

Примечание: р - достоверность различий по сравнению с нормой.

У 1 из 29 больных с фенилкетонурией и у 1 из 3 с гомоцистинурией в анамнезе имели место два атравматических перелома трубчатых костей голеней.

По результатам рентгенографии трубчатых костей, выявлен высокий процент (18 из 29, или 62%) остеопороза у детей с фенилкетонурией и у всех пациентов с гомоцистинурией.

Ультрасонометрические признаки снижения плотности костной ткани были выявлены у подавляющего числа обследованных больных - у 26 из 29 детей (89,6%) с фенилкетонурией и у всех больных гомоцистинурией.

Однако анализ результатов биохимического обследования констатировал, что у детей с фенилкетонурией все показатели фосфорно-кальциевого обмена находились в пределах нормальных значений как по средним данным, так и по индивидуальным параметрам. Показатели содержания паратгормона (28,97 ±1,2 пг/мл) и кальцитонина (4,5 ± 0,37 пг/мл) сыворотки крови также находились в пределах нормы (р>0,05), а остеокальцина (58,46 ± 0,47 нг/мл) - превышали нормальные значения (<0,001).

У детей с гомоцистинурией оказались сниженными показатели содержания ионизированного кальция, в то время как цифровые значения неорганических фосфатов сыворотки крови находились на нижней границе нормы. Исследование уровня факторов, контролирующих процесс костного ремоделирования, выявило высокие показатели остеокальцина (72 ± 4,4 нг/мл),при нормальном уровне паратгормона (34,8 ± 4,56 пг/мл) и кальцитонина (6,4 ±0,46 пг/мл) в сыворотке крови.

Результаты обследования детей с наследственными болезнями накопления показал, что фенотип детей с мукополисахаридозами был типичным: грубые черты лица, низкий рост, диспропорциональное строение скелета, гирсутизм, нарушения осанки, контрактуры суставов, пупочные грыжи, снижение интеллекта, тугоухость, грубые жесткие волосы и др. По результатам проведенных рентгенографических исследований, отмечены врожденные аномалии развития костной ткани в виде гипоплазии зубовидного отростка, которая наблюдалась у 5 детей (41,6%). Также отмечены платиспондилия, языкообразная деформация нижних грудных и верхних поясничных позвонков, фестончатые, неровные контуры костей таза, фрагментированный надколенник, укорочение костей предплечий, вывих головки лучевой кости в локтевом суставе. Однако при этом ни у одного больного не зарегистрировано признаков остеопороза.

Анализ исследований показал, что дети с данной патологией предъявляли жалобы на боли в грудном и поясничном отделах позвоночного столба, что скорее всего было связано с наличием ярко выраженных нарушений осанки.

Переломы трубчатых костей, имевшие место при наследственных заболеваниях соединительной ткани и аминоацидопатиях, у больных мукополисахаридозом нами не выявлены.

Наряду с клиническими обследованиями, всем больным с мукополисахаридозом проводилось рентгенографическое обследование трубчатых костей и эхоостеометрия пяточной кости.

Данные рентгенографических исследований показали признаки остеопороза у незначительного количества больных, у 2 из 12 детей. При этом болевой синдром у этих пациентов, локализовался в поясничной области. Кроме этого рентгенограммы поясничного отдела позвоночного столба отмечали дистрофические изменения костной ткани.

Проведенные исследования плотности костной ткани методом ультразвуковой денситометрии, у всех 12 обследованных больных мукополисахаридозом не имели отклонений от нормы ни у одного ребенка, и средние показатели составили 87%

Показатели фосфорно-кальциевого обмена (содержание общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора сыворотки крови, активности щелочной фосфатазы, суточной экскреции неорганических фосфатов и кальция) находились в пределах нормальных значений. Показатели концентрации паратгормона, остеокальцина и кальцитонина сыворотки крови были также в пределах нормы.

Учитывая различную глубину информации, получаемую различными методами исследования костной системы, нами проведена оценка информативной значимости двух основных методов исследования структуры костной ткани - рентгенографии и денситометрии (рис.1).

Рисунок 1

Сравнительная эффективность выявления остеопороза с помощью рентгенографии и УЗИ костной ткани

%100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Синдром Синдром Элерса- Несовершенный Фенилкетонурия Марфана Данлоса остеогенез

В Рентгенография ■ Денситометрия

Примечание;

% - процент выявления остеопороза с помощью рентгенографического метода и денситометрии

Как видно из рисунка 1, метод денситометрии является более чувствительным, эффективным и адекватным. Кроме того, этот метод является практически безопасным для выявления остеопороза у детей с данной патологией.

III. Принципы комплексного лечения и анализ эффективности комплексной терапии метаболических остеопатий при наследственных заболеваниях.

Результаты проведенных исследований и выявление нарушений структуры костной ткани у больных с исследуемой патологией послужили основанием для разработки способов комплексного лечения больных, направленного на коррекцию костных нарушений при этих нозологических формах наследственной патологии. При выборе лекарственной терапии нами учитывались нозологическая форма заболевания, возраст ребенка, предшествующее лечение, степень выявленных отклонений рентгено-функциональных и биохимических показателей. Принципы лечебной тактики включали назначение препаратов, способных корригировать нарушения минерального обмена (витамин D и его активные метаболиты - оксидевит); дополнительные назначения препаратов кальция и фосфора (Са глюконат, остеогенон); предупреждение побочных действий соединений витамина D (мембраностабилизаторы и антиоксиданты - ретинол ацетат и токоферол ацетат); средства, уменьшающие резорбцию костной ткани (миакальцик). Общий курс лечения составил 45 дней. В таблице 6 представлен перечень препаратов, используемых в комплексной терапии и их дозы.

Таблица 6

Медикаментозные препараты, использованные для коррекции метаболических

остеопатий

Препараты Дозировки

Оксидевит 0,5 -1,5 мкг/сут

Эргокальциферол 8000-4000 МЕ/сут

Са глицерофосфат 1,0 -1,5 г/сут

Токоферола ацетат 10 - 50 мг/сут

Ретинола ацетат 1,0-1,5мг/сут

Комплексное лечение проводилось на фоне базисной терапии, дифференцированной для каждой нозологической формы.

Базовая терапия детей с синдромом Марфана включала традиционное лечение: средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему (р-адреноблокаторы: обзидан в дозировке 10 мг/сут. в течение 6 мес); препараты для улучшения обменных процессов миокарда - рибоксин по 0,4 г/сут. - 30 дней; средства улучшающие клеточную

биоэнергетику - коэнзим р10 по 30 - 90 мг/сут в течение 3 мес, элькар 10-20 мг/кг/сут -3 месяца.

При разработке комплексной терапии метаболических остеопатий и выборе медикаментозных средств мы исходили из степени тяжести метаболических расстройств, нозологической формы заболевания данных рентгенографического и эхоостеометрического исследований. У больных с синдромом Марфана, имевших максимальное снижение минеральной плотности костной ткани до 30%, комплексная терапия включала: активные метаболиты витамина Б (оксидевит) в максимальной дозе -1,5 мкг/сут и эргокальциферол 8000 МЕ/сут в сочетании с Са глицерофосфатом - 1,5 г/сут, а также токоферол ацетат и ретинол ацетат в возрастных дозировках. У детей со степенью снижения МПК от 51% до 79% -дозы оксидевита составляли 1 мкг/сут. Эргокальциферол назначался в дозе 4000 Ед/сут, Са глицерофосфат -1 г/сут.

Таким образом, терапевтический комплекс для коррекции метаболических остеопатии при синдроме Марфана был дифференцированным, определялся изменениями Р/Са показателей, параметров минеральной плотности костной ткани. При большей степени снижения показателей назначались более высокие дозы активных метаболитов витамина Б (табл.7).

Таблица 7

Дозировки оксидевита в зависимости от величины плотности костной ткани и показателей Р/Са обмена

Показатели минеральной плотности кости Дозы оксидевита Показатели содержания Са в плазме Показатели содержания Р в плазме Показатели содержания остеокальцина в плазме

Единицы измерения мкг/сут Моль/л ммоль/л нг/мл

30-50% 1,5 2,27* 1,22* 111,87*

51-79% 1 2,29* 1,23* 109,3*

> 80 % Не назначался 2,29* 1,23* -

* - средние показатели

Анализ результатов терапевтической эффективности медикаментозных средств, направленных на коррекцию метаболических остеопатий и исследования фосфорно-кальциевого обмена, проведенных в динамике (до и после проведенного лечения), а также плотности костной ткани показал, что положительная динамика наблюдалась у всех пациентов (табл. 8).

Под влиянием лечения ни у одного из обследуемых больных не наблюдалось клинических (рвота, боли в животе и т. д.) и лабораторных признаков гипервитаминоза D (гиперкальциемии, гиперкальциурии и др.).

Боли в нижних конечностях, наблюдавшиеся у двух детей с синдромом Марфана, исчезли в первую половину проводимого курса.

Показатели общего и ионизированного кальция, активности щелочной фосфатазы, неорганических фосфатов сыворотки крови, а также суточная экскреция кальция и неорганических фосфатов с мочой оставались в пределах нормальных значений. Содержание общего кальция сыворотки крови до лечения было 2,29 ± 0,02 ммоль/л, после лечения - 2,4 ± 0,02 ммоль/л (р>0,05); содержание ионизированного кальция сыворотки крови -1,02 ± 0,01 ммоль/л, после лечения -1,07 ± 0,01 ммоль/л соответственно (р>0,05); содержание неорганических фосфатов сыворотки крови до лечения -1,23 ± 0,05 ммоль/л, после лечения -1,27 ± 0,04 ммоль/л (р>0,05); активность щелочной фосфатазы до лечения - 243,69 + 15,95 МЕ/л, после лечения - 290 ± 9,2 МЕ/л (р<0,05); суточная экскреция кальция с мочой - 3,52 ± 0,19 ммоль/сут, после лечения - 2,18 ± 0,23 ммоль/сут (р>0,05).

Показатели остеокальцина значительно снижались у всех обследованных, однако не достигали нормальных значений (рис.2).

Рисунок 2

Показатели концентрации остеокальцина в сыворотке крови до и после курса терапии

нг/мл 140 120 100 80 60 40 20 0

до лечения после лечения норма

Положительная динамика структурных изменений костной ткани наблюдалась и по сравнительным данным ультразвуковой денситометрии. За 45-дневный курс комплексной терапии показатели плотности костной ткани возросли с 63 до 78 % (рис. 3) (р<0,05).

% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Таблица 8

Показатели фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани до и после комплексной терапии у детей с синдромом Марфана

Показатели Единицы измерения Синдром Марфана

До лечения После курса тералии Р

Содержание общего кальция сыворотки крови ммоль/л 2,29+0,02 2,4+0,02 >0.05

Са ++ сыворотки крови ммоль/л 1,02+0,0! 1,07+0,01 >0,05

Неорганические фосфаты сыворотки крови ммоль/л 1,23+0,05 1,27+0,04 >0,05

Активность щелочное фосфатазы сыворотки крови МЕ/л 243,69+15,95 290+9,2 <0,05

Суточная экскреция кальция с мочой ммоль/суг 3,52+0,19 2,18+0,23 >0,05

Суточная экскреция фосфатов с мочой ммоль/суг 23,85+1,02 21,32+0,45 <0,05

ГОСТ по ланным денситометрии % 63+5 78+4 >0,05

Содержание паратгормона в сыворотке крови пг/мч 28,3+3,08 (0*10) 25,67+3,26 (п-10) <0,05

Содержание кальцитонина в сыворотке крови пг/мл 5,69+0,17 (п=10) 0,38+0,14 (п=10) <0,05

Содержание остеокальцина в сыворотке крови нг/мл 111,87+4,85 (п-19) 69,89+3,19 <п=10) <0,05

р- достоверность различий показателей до и после проведенного лечения

Таким образом, сравнительное исследование параметров фосфорно-кальциевого обмена и факторов его регулирующих показали статистически достоверные сдвиги в положительную сторону показателей остеокальцина, кальцитонина, суточной экскреции фосфатов с мочой и активности щелочной фосфатазы (р<0,05).

Показатели плотности костной ткани (в %) до и после курса терапии

до лечения после норма

Терапевтический комплекс для коррекции метаболических остеопатий при синдроме Элерса-Данлоса был дифференцированным и определялся изменениями Р/Са показателей и параметров минеральной плотности костной ткани.

Сравнительный анализ параметров фосфорно-кальциевого обмена до и после использования разработанного комплекса терапии с использованием активных метаболитов витамина D, антиоксидантов и препаратов кальция показали статистически достоверные сдвиги в положительную сторону по показателям активности щелочной фосфатазы, паратгормона, остеокальцина и кальцитонина (р<0,05).

Комплекс использованных медикаментозных средств у 8 детей с несовершенным остеогенезом включавший активные метаболиты витамина D и препараты кальция, дополнялся миакальциком в виде спрея на фоне применения антиоксидантных средств (витамины А, Е и С) и рекомбинантными формами гормона роста (нордитропин). Применение нордитропина обусловлено его анаболическим эффектом и усилением костного метаболизма, а миакальцика - способностью препарата, тормозить резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов. Кроме того, миакальцик стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной ткани. Использованные средства и дозы представлены в таблице 9.

Таблица 9

Медикаментозные препараты использованные для коррекции метаболических

остеопатии при несовершенном остеогенезе

Препараты Дозировки

Оксвдевит 0,5 -1,5 мкг/сут

Эргокальциферол 8000 МЕ/сут

Са глицерофосфат 1,0 -1,5 г/сут

Токоферола ацетат 10 -50 мг/сут

Ретинола ацетат 1,0-1,5мг/сут

Аскорбиновая кислота 50 -60 мг/сут

Миакальцик 50 ЕД интраназально (в течение 3 недель)

Нордитропин 2- 4 ЕД через день № 15 - 30

У больных с несовершенным остеогенезом, имевших максимальное снижение минеральной плотности костной ткани (до 30%), комплексная терапия включала: активные метаболиты витамина D (оксидевит) в максимальной дозе - 1,5 мкг/сут и

эргокальциферол 8000 Ед/сут в сочетании с Са глицерофосфатом - 1,5 г/сут, а также токоферола ацетатом, аскорбиновой кислотой и ретинола ацетатом в возрастных дозировках. У детей со степенью снижения минеральной плотности костной ткани от 51% до 79% - дозы оксидевита составляли 1 мкг/сут. Эргокальциферол назначался в дозе 4000 МЕ/сут, Са глицерофосфат - 1 г/сут и токоферола ацетат с ретинола ацетатом в возрастных дозировках. Расчет дозировок миакальцика и нордитропина проводился в зависимости от возраста пациента и массо - ростовых показателей. Нордитропин назначался в дозе - 0,07-0,1 МЕ/кг/сут.

Под влиянием использованного нами комплексного лечения показатели фосфорно -кальциевого обмена (общего и ионизированного кальция сыворотки крови, активности щелочной фосфатазы, неорганические фосфаты сыворотки крови и суточная экскреция кальция и неорганических фосфатов с мочой) колебались в пределах нормальных значений. Так, содержание общего кальция сыворотки крови до лечения было 2,24 ± 0,01 ммоль/л, после лечения - 2,3 + 0,026 ммоль/л (р>0,05); содержание ионизированного кальция сыворотки крови до лечения - 1,01 ± 0,07 ммоль/л, после лечения - 1,0 ± 0,03 ммоль/л (р>0,05); содержание неорганических фосфатов сыворотки крови до лечения -1,21 ± 0,05 ммоль/л, после лечения - 1,32 + 0,04 ммоль/л (р>0,05); активность щелочной фосфатазы до лечения - 114 ± 14,29 МЕ/л, после лечения - 148 +14 МЕ/л (р>0,05); суточная экскреция кальция с мочой - 3,24 ± 0,19 ммоль/сут, после лечения - 2,8 ± 0,04 ммоль/сут (р>0,05).

Показатели остеокальцина снижались у всех обследованных, однако не достигали нормальных значений (до лечения 92,36 ± 1,52 нг/мл, а после курса терапии 67,94 ± 1,36 нг/мл (р<0,05).

Наибольшие изменения наблюдались по данным ультразвуковой денситометрии костной ткани. За 45-дневный курс комплексной терапии показатели плотности костной ткани возросла с 52 до 63%.

Во время проводимого курса снизилась интенсивность и частота появления болевого синдрома у 4 из 8 детей с несовершенным остеогенгезом.

Выявленные нами изменения структуры и плотности костной ткани у 26 из 29 детей с фенилкетонурией, послужили основанием для разработки адекватного комплекса медикаментозной коррекции метаболических остеопатий при данной патологии. Учитывая имеющиеся научные публикации, касающиеся лечения единичных больных с фенилкетонурией, о том, что поражение костной системы может быть обусловлено дисбалансом компонентов специальной диеты с исключением фенилаланина, обращалось

особое внимание на строгое соблюдение диеты в период применения лекарственных препаратов.

В качестве лечебной диеты с исключением фенилаланина использовался тетрафен-40 - для детей младшего возраста и тетрафен-70 - для детей старше 7 лет, содержащей все необходимые компоненты возрастного рациона.

При выборе медикаментозных средств для проведения терапии метаболических остеопатий больных с фенилкетонурией мы также, как и при других нозологиях, исходили из степени тяжести метаболических расстройств по данным рентгенографического и эхоостеометрического исследования, а также содержания остеокальцина в плазме крови у больных фенилкетонурией. У больных с фенилкетонурией, имевших максимальное снижение минеральной плотности кости до 30%, комплексная терапия включала: активные метаболиты витамина Б (оксидевит) в максимальной дозе - 1,5 мкг/сут и эргокальциферол 8000 МЕ/сут в сочетании с Са глицерофосфатом - 1,5 г/сут, а также токоферола ацетатом и ретинола ацетатом в возрастных дозировках. У детей со степенью снижения минеральной плотности кости от 51% до 79% - дозы оксидевита составляли 1 мкг/сут. Эргокальциферол назначался в дозе 4000 МЕ/сут, Са глицерофосфат - 1 г/сут и токоферола ацетат с ретинола ацетатом в возрастных дозировках.

Результаты проведенных исследований показали высокую эффективность разработанного способа коррекции метаболических остеопатий у детей с фенилкетонурией. Так, у 7 из 8 больных исчез болевой синдром, улучшились показатели фосфорно-кальциевого обмена и структуры костной ткани по данным рентгенографических методов исследований и эхоостеометрии.

Ни у одного из обследуемых больных не наблюдалось клинических признаков гипервитаминоза Б (рвота, боли в животе и т. д.), переносимость других препаратов была также удовлетворительной.

Не отмечено отрицательной динамики показателей фосфорно-кальциевого обмена. Показатели паратгормона и кальцитонина находились в пределах нормальных значений. Остеокальцин снизился до нормальных значений (р<0,001).

Наиболее выраженные изменения наблюдались, по данным ультразвуковой денситометрии костной ткани. Анализ результатов эхоостеометрии показал высокую эффективность использованного метода для состояния костной ткани у детей с фенилкетонурией. За 45-дневный курс комплексной терапии показатели плотности костной ткани возросли с 57 до 73 % (или на 19,5 %).

Это свидетельствовало об эффективности примененного комплекса лекарственной терапии и правильности выбранного направления коррекции метаболической остеопатий.

Учитывая незначительную степень выраженности показателей плотности костной ткани, но тем не менее наблюдавшаяся у подавляющего большинства больных (26 из 29) нами использовался комплекс препаратов витамина Э и его метаболитов в умеренных дозах (эргокальциферол 5 тыс. МЕ/сут., оксидевит 0,5 мкг/сут), что оказалось оправданным.

Таким образом, результаты исследования показали, что у большинства наблюдающихся больных (у 26 из 29) с фенилкетонурией метаболические остеопатии могут эффективно корригироваться с помощью патогенетически обоснованного терапевтического комплекса медикаментозных средств, включающих активные метаболиты витамина Э. При этом наибольшая информация о состоянии и структурных изменениях костной ткани была получена по данным эхоостеометрии. Использование этих показателей оказалось наиболее эффективным при оценке динамики выявленных расстройств в процессе применения лекарственных средств. Положительные результаты достигнуты на фоне специальной диеты с исключением фенилаланина.

Учитывая отсутствие литературных сведений о коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и структурных изменениях костной ткани, выявленных нами у детей с гомоцистинурией, был использован комплекс медикаментозной терапии включавший активные метаболиты витамина Э в суточной дозе от 0,5 до 1,5 мкг в сочетании с препаратами Са (1,0 г/сут), и мембраностабилизаторами (витаминами А и Е) в возрастных дозировках. Учитывая снижение показателей ионизированного кальция и сниженния уровня фосфатов в сыворотке крови в целях стимуляции остеогенеза, ингибирования костной резорбции и как препарат содержащий фосфор в комплекс медикаментозного лечения назначался остеогенон. Дозы менялись в зависимости от возраста и тяжести проявления вторичных метаболических остеопатий. Так, у двух больных с гомоцистинурией, имевших максимальное снижение минеральной плотности кости до 30%, активные метаболиты витамина Э (оксидевит) применялись в максимальной дозе -1,5 мкг/сут и эргокальциферол 8000 МЕ/сут в сочетании с Са глицерофосфатом - 1,5 г/сут, а также токоферол ацетатом и ретинол ацетатом в возрастных дозировках, у одного ребенка со степенью снижения минеральной плотности кости от 51 % до 79% - дозы оксидевита составляли 1 мкг/сут, эргокальциферола 4000 МЕ/сут, Са глицерофосфата - 1 г/сут и токоферола ацетат с ретинола ацетатом в возрастных дозировках.

Медикаментозная коррекция проводилась на фоне базисных обычно используемых препаратов в лечении гомоцистинурии, витаминов: пиридоксин (100 мг/сут), С (1 г/сут), Е (100 мг/сут), мягкодействующие антикоагулянты (аспирин 0,002 г/кг, 2 -3 раза в неделю), гепатопротекторы и ноотропные средства.

У обследуемых больных с гомоцистинурией была хорошая переносимость витамина Э и его метаболитов.

Во время проводимого курса снизилась интенсивность и частота появления болевого синдрома у 2 из ранее страдавших им детей.

Анализ результатов ряда данных кальциевого обмена, проведенный в процессе динамического наблюдения не выявил изменения их значений. Так, уровень общего кальция до лечения - 2,25 ± 0,06 ммоль/л, после лечения - 2,44 +0,055 ммоль/л (р>0,05); активность щелочной фосфатазы до лечения - 264,33 ± 19,34 МЕ/л, после лечения - 284,33 + 21,88 МЕ/л (р>0,05); суточная экскреция кальция с мочой - 3,25 + 0,02 ммоль/сут, после лечения - 2,3 ±0,737 ммоль/сут (р>0,05).

Показатели ионизированного кальция и неорганических фосфатов сыворотки крови, сниженные до лечения, нормализовались. Содержание ионизированного кальция сыворотки крови до лечения - 0,98 ± 0,06 ммоль/л, после лечения - 1,07 + 0,035 ммоль/л; -неорганических фосфатов - до лечения —1,07 ± 0,06 ммоль/л, после лечения — 1,37 ± 0,095 ммоль/л (р<0,05).

Наиболее чувствительным методом в динамическом наблюдении оставалась эхоостеометрия костной ткани. За время проведения курса плотность костной ткани возросла с 50 до 72 % с достоверностью различий показателей до и после курса -(р<0,05).

В процесс динамической оценки эффективности коррегирующих мероприятий у детей с метаболическими остеопатиями при гомоцистинурии рекомендуется использовать в качестве критериев следующие биохимические показатели: уровень неорганических фосфатов сыворотки крови, параметры кальций регулирующих гормонов - паратгормона, кальцитонина, а также остеокальцина в крови. Указанные показатели отражали динамику метаболических расстройств у больных с гомоцистинурией в наибольшей степени.

Выводы:

1. Доказана высокая частота вторичных метаболических остеопатий при наиболее распространенных наследственных болезнях обмена веществ у детей. Наиболее часто они выявлялись при фенилкетонурии и гомоцистиурии; у больных с моногенной патологией соединительной ткани вторичные остеопатии встречались наиболее часто при несовершенном остеогенезе, реже при синдроме Марфана и синдроме Элерса-Данлоса; у больных с мукополисахаридозами не установлено признаков вторичных метаболических остеопатий.

2. Установлено, что структурные изменения и снижение минеральной плотности костной ткани составляют патогенетическую основу метаболических остеопати± при наследственных болезнях обмена соединительной ткани и аминоацидопатиях.

3. Разработаны дифференциально-диагностические критерии метаболических остеопатий при наследственных заболеваниях соединительной ткани, болезнях накопления (мукополисахаридозы) и нарушениях аминокислотного обмена, основанные на клинико-функциональных и рентгенографических данных, результатах исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена и гормональных факторах его регулирующих (параттормон, кальцитонин).

4. Установлено, что наиболее информативными диагностическими лабораторно-функциональными показателями метаболических остеопатий у детей с наследственными болезнями являются уровни остеокальцина в крови и параметры плотности костной ткани по данным эхоостеометрии и рентгенологического исследования трубчатых костей.

5. Параметры содержания общего и ионизированного кальция, уровня неорганических фосфатов и активности щелочной фосфатазы сыворотки крови не отражают степени вовлеченности костной ткани в патологический процесс при наследственных болезнях соединительной ткани и аминоацидопатиях.

6. Доказан выраженный положительный эффект от дифференцированных комплексов терапевтической коррекции вторичных остеопатий, включающих витамин Б и его активные метаболиты (оксидевит), а также препараты кальцитонина (миакальцик) и рекомбинантных форм гормона роста (нордитропин) у детей с наследственными болезнями соединительной ткани и аминоацидопатиями. Под влиянием терапии достигнута нормализация показателей содержания остеокальцина в крови и достоверное увеличения плотности костной ткани по данным эхоостеометрии (при синдромах Марфана и Элерса-Данлоса на 19,2% и 17%, при несовершенном остеогенезе на 18,9%, фенилкетонурии на 19,5% и гомоцистинурии на 19,4%).

7. Установлено, что методы эхоостеометрии, рентгенографии трубчатых костей и показатели содержания остеокальцина в крови способствуют не только ранней диагностике метаболических остеопатий, но и в наибольшей степени отражают динамику патологических изменений костной ткани в процессе терапевтической коррекции выявленных расстройств при наследственных болезнях соединительной ткани, мукополисахаридозе и нарушениях обмена аминокислот.

Практические рекомендации: 1. У детей с наследственными болезнями соединительной ткани, болезнями накопления и нарушениями аминокислотного обмена рекомендуется исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена: содержание неколлагенового белка остеокальцина в сыворотке крови и активности щелочной фосфатазы; проведение

эхоостеометрии и рентгенографии трубчатых костей для раннего выявления метаболических остеопатий.

2. Для коррекции выявленных расстройств рекомендуется использовать комплекс препаратов, влияющих на состояние минерального обмена (витамин Э и его активные метаболиты), а также препятствующих резорбции костной ткани (миакальцик), их применение рекомендуется проводить на фоне базисной терапии каждой из нозологических форм заболеваний.

3. В комплекс методов, используемых для оценки тяжести и динамики метаболических остеопатий в процессе терапевтической коррекции, рекомендуется включать как наиболее информативные методы эхоостеометрйю и определение неколлагенового белка - остеокальцина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Методы терапевтической коррекции вторичных остеопатий у детей с наследственными болезнями соединительной ткани и дефектами обмена аминокислот // Медико-фармацевтический форум. - М., 2002. - С. 98. (соавт.: Новиков П.В.).

2. Вторичные остеопатии у детей с наследственными болезнями соединительной ткани, дефектами обмена аминокислот и способы их терапевтической коррекции// Материалы 1-го Всероссийского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". - М., 2002. - С. 128.

3. Наследственные болезни соединительной ткани и дефекты обмена аминокислот у детей: способы терапевтической коррекции вторичных остеопатии // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2002. - № 1(8). - С. 48-49.

4. Лечение наследственных болезней соединительной ткани у детей (синдромы Марфана и Элерса-Данлоса) // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии.- М. - 2002.- С. 74-87. (соавт.: Семячкина А.Н., Семячкина СВ.).

5. Терапевтическая коррекция вторичных остеопатий у детей с наследственными болезнями соединительной ткани // Южно-российский медицинский журнал. - 2004. - N2. - С. 71-77. (соавт.: Новиков П.В., Семячкина А.Н.).

Заказ №508. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www. postator. ru

19 Mäh 2005

1C31

Наследственная патология занимает значительный удельный вес в структуре детской заболеваемости, младенческой смертности и детской инвалидности (Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И. 2000). В детской популяции 55,5 % детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями (Бочков Н.П. 2001). Особенностью наследственной патологии является вовлечение в патологический процесс ведущих органов и систем, в том числе опорно-двигательного аппарата с развитием остеопении и остеопороза (Коровина H.A. и соавторы 2002, Матковская Т.А., Попов К.И., Юрьева Э.А. 2001, Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж. 2000).

Нарушения опорно-двигательного аппарата занимает 4-е место в структуре детской инвалидности, в том числе и в Российской Федерации (Зелинская Д.И. 2001). Научные исследования последних лет показывают, что истоки многих осложнений метаболических остеопатий у взрослых (боли в конечностях, остеопороз, переломы и др.) формируются в детском возрасте (Беневоленская Л.И. 1998, Марова Е.И. 1999, Рожинская Л.Я. 2000).

Анализ научных публикаций показывает, что при изучении наследственных болезней у детей многие исследователи уделяют основное внимание патогенезу развития заболевания и мало - вторичным поражениям скелета (метаболическим остеопатиям). Это приводит к тому, что скрытый первоначально патологический процесс в костной ткани может внезапно проявиться тяжелым остеопорозом, болями при физической нагрузке, развитием костных деформаций и переломами.

Таким образом, углубленный анализ литературных источников, посвященных вопросам нарушений структуры костной ткани при наследственных заболеваниях (болезни соединительной ткани, болезни накопления, нарушения обмена аминокислот), позволил выявить недостаточность и разноречивость данных о состоянии костной ткани у пациентов с вторичными остеопатиями, что характеризует данную проблему как недостаточно разработанную и требующую проведения дальнейших исследований. Исходя из выше изложенного, была сформулирована основная задача нашего исследования, целью которой явилась разработка способов ранней диагностики и принципов дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наиболее частыми наследственными заболеваниями на основе исследования патогенетических механизмов формирования патологии.

Цель исследования: разработать принципы дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наиболее частыми наследственными заболеваниями на основе патогенетических механизмов формирования патологии с использованием гормональных соединений - миакальцика и активных метаболитов витамина Б (оксидевит).

Задачи:

1. Установить удельный вес вторичных метаболических остеопатий среди детей с наследственными заболеваниями в условиях специализированной генетической клиники.

2. Разработать дифференциально-диагностические критерии вторичных метаболических остеопатий при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот.

3. Определить характер нарушений фосфорно-калыщевого обмена и факторов его регулирующих (паратиреоидный гормон и кальцитонин) у детей с вторичными метаболическими остеопатиями при наследственных болезнях обмена.

4. Провести оценку структуры и плотности костной ткани у детей с наследственными болезнями обмена с использованием методов остеоденситометрии и рентгенографии трубчатых костей.

5. Разработать комплексы дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наследственными заболеваниями с использованием активных метаболитов витамина Б (оксидевит) и гормональных средств (миакальцик) и оценить их эффективность.

Научная новизна:

• Впервые установлен удельный вес вторичных метаболических остеопатий среди госпитализируемых детей с наиболее распространёнными наследственными заболеваниями.

• На основании комплексного анализа клинико-биохимических, рентгено-функциональных показателей впервые разработаны дифференциально-диагностические критерии вторичных метаболических остеопатий при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот.

• Дано патогенетическое обоснование необходимости коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и структурных нарушений костной системы при наследственных болезнях обмена веществ у детей путем применения препаратов, улучшающих минеральный обмен.

• Научно обоснована и доказана высокая эффективность разработанных комплексов дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наследственными заболеваниями, с использованием активных метаболитов витамина Б (оксидевит) и гормональных средств (миакальцик).

• Доказана высокая информативная значимость использования метода эхоостеометрии и анализа показателей неколлагенового белка -остеокальцина в сыворотке крови в ранней диагностике вторичных метаболических остеопатий у детей при наследственных болезнях обмена и при анализе эффективности препаратов, улучшающих минеральный обмен.

Практическая значимость: Выявленные нарушения структуры костной ткани у детей с наследственными болезнями обмена веществ позволили включить в существующие способы лечения этих заболеваний лекарственные средства, благоприятно влияющие на процессы минерального обмена. Своевременное применение терапии способствовало предотвращению прогрессирования метаболических остеопатий приводящих к формированию тяжелых форм инвалидности и улучшению медико-социальной адаптации больных детей.

В качестве методов эффективного контроля за лечением детей с вторичными метаболическими остеопатиями целесообразно использовать показатели эхоостеометрии и неколлагенового белка — остеокальцина в сыворотке крови.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе врожденных и наследственных заболеваний с нарушением психики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Новиков П.В.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.) МЗ РФ.

Апробация и внедрение в практику:

Разработанные способы коррекции вторичных метаболических остеопатий при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот внедрены в клиническую практику отделения врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Детского центра МЗ РФ по наследственной патологии у детей, а так же соматического отделения детской городской больницы г. Электросталь Московской области.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002).

Выводы:

1. Доказана высокая частота вторичных метаболических остеопатий при наиболее распространенных наследственных болезнях обмена веществ у детей. Наиболее часто они выявлялись при фенилкетонурии и гомоцистиурии; у больных с моногенной патологией соединительной ткани вторичные остеопатии встречались наиболее часто при несовершенном остеогенезе, реже при синдроме Марфана и синдроме Элерса-Данлоса; у больных с мукополисахаридозами не установлено признаков вторичных метаболических остеопатий.

2. Установлено, что структурные изменения и снижение минеральной плотности костной ткани составляют патогенетическую основу метаболических остеопатий при наследственных болезнях обмена соединительной ткани и аминоацидопатиях.

3. Разработаны дифференциально-диагностические критерии метаболических остеопатий при наследственных заболеваниях соединительной ткани, болезнях накопления (мукополисахаридозы) и нарушениях аминокислотного обмена, основанные на клинико-функциональных и рентгенографических данных, результатах исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена и гормональных факторах его регулирующих (паратгормон, кальцитонин).

4. Установлено, что наиболее информативными диагностическими лабораторно-функциональными показателями метаболических остеопатий у детей с наследственными болезнями являются уровни остеокальцина в крови и параметры плотности костной ткани по данным эхоостеометрии и рентгенологического исследования трубчатых костей.

5. Параметры содержания общего и ионизированного кальция, уровня неорганических фосфатов и активности щелочной фосфатазы сыворотки крови не отражают степени вовлеченности костной ткани в патологический процесс при наследственных болезнях соединительной ткани и аминоацидопатиях.

6. Доказан выраженный положительный эффект от дифференцированных комплексов терапевтической коррекции вторичных остеопатий, включающих витамин Б и его активные метаболиты (оксидевит), а также препараты кальцитонина (миакальцик) и рекомбинантных форм гормона роста (нордитропин) у детей с наследственными болезнями соединительной ткани и аминоацидопатиями. Под влиянием терапии достигнута нормализация показателей содержания остеокальцина в крови и достоверное увеличения плотности костной ткани по данным эхоостеометрии (при синдромах Марфана и Элерса-Данлоса на 19,2% и 17%, при несовершенном остеогенезе на 18,9%, фенилкетонурии на 19,5% и гомоцистинурии на 19,4%).

7. Установлено, что методы эхоостеометрии, рентгенографии трубчатых костей и показатели содержания остеокальцина в крови способствуют не только ранней диагностике метаболических остеопатий, но и в наибольшей степени отражают динамику патологических изменений костной ткани в процессе терапевтической коррекции выявленных расстройств при наследственных болезнях соединительной ткани, мукополисахаридозе и нарушениях обмена аминокислот.