Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Врожденный гипотиреоз: нозологическая структура, частота и характер врожденных пороков развития

На правахрукописи

ШВОРА Наталья Михайловна

ВРОЖДЁННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ: НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА, ЧАСТОТА И ХАРАКТЕР ВРОЖДЁННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

14.00.03 - Эндокринология 14.00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -

2004

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

КАСАТКИНА Эльвира Петровна ПЫКОВ Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

док-юр медицинских наук, профессор

доктор медицинских

наук, профессор

ПЕТЕРКОВА Валентина Александровна

КОШЕЧКИНА Наталья Анатольевна

Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор.

ШИЛИН Д.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время не вызывает сомнения, что врождённый гипотиреоз (ВГ) по своей распространённости и медико-социальной значимости занимает важное место среди эндокринной патологии детского возраста (Дедов И.И. и соавт., 1996; Касаткина Э.П. и соавт., 1998; БтеШ Б., 1996).

ВГ - тяжёлое инвалидизирующее, достаточно гетерогенное по этиологии заболевание, обусловленное анатомическим повреждением щитовидной железы (ЩЖ), гипоталамо-гипофизарной системы или их морфо-функциональной незрелостью во внутриутробном периоде (Дедов И.И. и соавт., 1996).

В литературе достаточно полно освещены вопросы этиологии ВГ. В подавляющем большинстве случаев (85-70%) имеет место первичный ВГ, обусловленный дисэмбриогенезом (ДЭГ) ЩЖ. В 15-30% случаев причиной первичного ВГ являются энзимные дефекты синтеза тиреоидных гормонов — дисгормоногенез (ДГГ) (Фишер Д.А., 2002; ОгШ:ег$ А., 2002).

Определение этиологии ВГ в неонатальном периоде не является первоочередной задачей в силу ургентной необходимости проведения заместительной терапии, которая позволит сохранить приемлемый интеллектуальный потенциал. Тем не менее, в литературе описаны случаи малигнизации эктопированной ткани ЩЖ, а также случаи травматизации и кровотечения при её локализации у корня языка (Кузнецова Э.С., Иванова Т.Д., 1979; Зорина О.С., 1982; Кононученко В.П. и соавт., 1996). В этой связи, с прогностической точки зрения, представляется целесообразным уметь различать нозологические варианты В Г. С этой целью применяется сцинтиграфия ЩЖ, которая при ВГ уже давно стала рутинным диагностическим критерием за рубежом, а в отечественной практике фактически не используется. Вместе с тем, эта методика не лишена ряда недостатков. Поэтому во всём мире предпринимаются попытки активного поиска новых - неизотопных - способов постановки нозологического диагноза

при ВГ. В свете этого предлагается молекуля;

генов-

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА |

СИ 09

регуляторов закладки и функции ЩЖ (Hanukoglu A. et el., 2001; Fisher D., 2002; Knobel M et el, 2003). Однако молекулярно-генетическое исследование на практике пока недоступно и позволяет верифицировать не более 2% случаев ВГ (Фишер Д.А., 2002). Более приемлемы для практической деятельности способы ультразвуковой визуализации органа (УЗИ) и лабораторное исследование содержания тиреоглобулина (Тг) в сыворотке крови. Следует отметить, что изолированная оценка этих параметров (УЗИ, уровень Тг и сцинтиграфия) в отдельности не повышает точность диагностики, а крупных работ по их комплексному применению до сих пор не было. В целом, всё это определяет актуальность подобных исследований по оптимизации дифференциальной диагностики вариантов ВГ.

Кроме того, у детей с ВГ, наряду с пороками развития ЩЖ, нередко наблюдаются врожденные аномалии других органов и систем: пороки сердца, почек и иные дисморфные симптомы (Stoll С. et el., 1999; Olivieri M. et el., 2002; Fisher D., 2002). Тем не менее, изучение влияния на состояние здоровья больных ВГ соматических аномалий развития других органов до настоящего времени не проводилось. Таким образом, подобное состояние проблемы определило цель и задачи нашего исследования.

Цель. На основании изучения частоты и структуры первичного В Г, соматических аномалий развития других органов и систем разработать новые дифференциально-диагностические подходы для установления нозологических форм ВГ, оптимизировать систему диспансерного наблюдения детей и подростков с ВГ. Выполнение поставленной нами цели потребовало решение следующих задач:

1. Изучить нозологическую структуру первичного ВГ.

2. Определив спектр необходимых методов верификации нозологических вариантов ВГ, разработать конкретные показания к их применению в практике эндокринолога.

3. Создать алгоритм дифференциальной диагностики вариантов ВГ и оценить его экономическую эффективность.

4. Определить частоту и характер пороков развития других органов у больных ВГ для оптимизации их диспансерного наблюдения.

Научная новизна. Впервые произведена объективная оценка:

- структуры ВГ с учётом нозологических вариантов в отечественной практике, которая оказалась близкой к таковой в других государствах (структура ВГ представлена ДЭГ в 73% случаев и ДГГ в 27% случаев);

- особенностей клинического течения заболевания у больных с различными нозологическими вариантами ВГ (в общей массе пациенты с ВГ имеют более глубокую степень тиреоидной недостаточности при органических дефектах, чем при функциональных, связанных с врождённой ферментопатией, но тяжесть заболевания при всех вариантах может существенно различаться);

- маркерной роли Тг в определении наличия и функционирования тиреоидной ткани, а УЗИ — в оценке наличия и локализации ЩЖ, и её кистозного перерождения;

- частоты и характера сочетанных пороков развития у больных ВГ (показано, что при ДЭГ ЩЖ чаще, чем при ДГТ встречаются врождённые пороки сердца);

- впервые предложен алгоритм комплексной нозологической диагностики вариантов ВГ, включая УЗИ ЩЖ, Тг и радиоизотопное исследование. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Первичный ВГ (в нашей выборке) гетерогенен по структуре и представлен ДЭГ ЩЖ в 73% случаев и ДГГ - в 27% случаев.

2. Синхронное применение у всех больных ВГ одновременно двух исследований — УЗИ ЩЖ и определения уровня Тг в сыворотке крови — должно стать основой верификации нозологических вариантов ВГ.

3. Частота клинически значимых врождённых пороков сердца среди детей с первичным ВГ (6,3% в нашем исследовании), подтверждает высокую частоту встречаемости этой патологии в сравнении с общей популяцией детского возраста.

Практическая значимость работы. Разработанный нами алгоритм диагностического поиска вариантов первичного ВГ (включающий УЗИ ЩЖ, анализ Тг и сканирование ЩЖ) даёт возможность доступно и экономически эффективно проводить нозологическую диагностику вариантов первичного ВГ. Впервые выполненный у детей с первичным ВГ поиск анатомических пороков развития других органов с помощью УЗ-скрининга, позволяет рекомендовать проведение эхокардиографического исследования и консультацию детского кардиолога каждому пациенту с кардиальными аномалиями сердца, в связи с высокой частотой встречаемости пороков развития сердца. Связь работы с научными программами. планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО МЗ РФ по отраслевой научно-исследовательской программе «Поледипломное образование медицинских кадров» (государственная регистрация № 01200216501).

Личный вклад соискателя. Автор лично проводила клинико-эндокринологическое обследование больных, выполнила работу по количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке полученного материала.

Внедрение результатов исследования в практику. Практические рекомендации по комплексному ведению детей, больных ВГ, внедрены в практику эндокринологического отделения Тушинской детской городской больницы г. Москвы и детского эндокринологического отделения ЦКБ МПС. Материалы настоящей работы используются при подготовке и сертификации эндокринологов-педиатров на кафедрах эндокринологии детского и подросткового возраста, лучевой диагностики детского возраста РМАПО МЗ РФ.

Апробация работы. Фрагменты диссертации докладывались на конференции молодых учёных педиатрического факультета РМАПО (ноябрь 2002 года), на заседании Ассоциации эндокринологов Москвы (октябрь 2003 года). Отдельные положения диссертации были представлены стендовым докладом за

рубежом (Edinburgh, на 29 съезде Европейской Тиреодологической Ассоциации Scotland, октябрь 2003 года).

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, кафедры лучевой диагностики детского возраста РМАПО, врачей Тушинской детской городской больницы 11.03.2004 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ: из них 7 - в отечественной и 1 - в зарубежной печати.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы (ссылки на 169 источников, из них 60 отечественных и 109 зарубежных). Работа иллюстрирована 36 рисунками и 21 таблицой, 2 схемами и описаниями 12 клинических наблюдений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и метода исследования

Работа выполнена на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО (ректор - академик, чл.-корр. РАМН, проф. Мошетова Л.К), на базе Тушинской детской городской больницы (гл. вр. - к.м.н., доцент Смирнов В.Ф).

Обследован 131 ребёнок от 1 до 15 лет, в том числе 80 пациентов с ВГ, проживавших в г. Москве, и 51 здоровый ребёнок сопоставимого возраста.

УЗИ ЩЖ было проведено всем пациентам, а радиоизотопное исследование - 74 (в 6 случаях - отказ родителей). Таким образом, основную группу составили 74 ребёнка с ВГ в возрасте 9,8±0,5 лет, из них на долю девочек приходилось - 72% (53 чел.), мальчиков - 28% (21 чел.). Особенность полового состава больных (девочки/мальчики = 2,5:1) отражает известное преобладание лиц женского пола в популяции пациентов с ВГ (Delange F.,

1998; Fisher D., 2002). В 66,2% случаев (49 из 74) диагноз был поставлен при лабораторном скрининге на ВГ, а в 33,8% случаев (25 из 74) заболевание было диагностировано по клиническим признакам. Поэтому средний возраст начала терапии в этих подгруппах оказался различным (0,3±0,1 месяца и 4,2±0,9 года соответственно).

С целью топической диагностики расположения органа, оценки эхогенности, эхоструктуры и волюмометрии проведено УЗИ ЩЖ (проф. Пыков М.И) на аппарате «Акусон-128 ХР/10» фирмы «Acuson Corp.» (США) с применением линейного высокочастотного датчика 7,5 МГц по традиционной методике, описанной ранее. Показатели объёма железы оценивали путём сравнения с верхней границей нормы - по Циммерману (2001), а нижней границы нормы - по стандартам, разработанным на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста (Касаткина и соавт., 1994).

С целью визуализации ЩЖ, а также для оценки йодпоглотительной функции проводили сцинтиграфию на гамма-камере Toshiba-90B (Япония) с низкоэнергетическим коллиматором. Накопление радиофармпрепарата регистрировали через 24 часа после перорального приема йодида натрия, меченного 123-изотопом йода, активностью 50 МБк (1,35 мКи). У здоровых людей величина захвата данного изотопа йода через сутки составляет 10-30% (Жербин Е.А., 1986; Daniels G.N. et el., 2001). УЗИ, радиоизотопное исследование ЩЖ проведено всем пациентам на фоне 3-5 недельной отмены ЗГТ (в среднем, в течение 30 дней).

В сыворотке крови, собранной в утренние часы натощак, определяли концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), свободных фракций трийодтиронина и тироксина (сТЗ и СТ4), тиреоглобулина (Тг), антител к нему и тиреоидной пероксидазе (анти-Тг и анти-ТПО) твердофазным пробирочным методом в электрохемилюминисцентной реакции (магнитные микрочастицы) на основе стрептовидин-биотиновой технологии с рутениевой меткой (Niederau С.М., 1997) на анализаторе «Elecsys 1010» с реагентами фирмы «Ф. Хоффман -Ла Рош Лтд» (Швейцария). По полученным данным рассчитывали

относительные гормональные параметры тиреоидного статуса, включая индекс тиреоидного резерва (ИТР = Тг/ТТГ) (Contempre В. et. el., 2001).

Гормональное исследование 51 пациенту было проведено на фоне отмены ЗГТ, а 23 пациентам кровь исследовалась на фоне приёма левотироксина в дозах, не изменявшихся в течение 4-9 месяцев до исследования. В группе контроля (п=51) гормональное обследование здоровых детей проводилось в отсутствии какой-либо терапии.

С целью поиска анатомических дефектов строения мочевыделительной, гепато-билиарной систем и селезёнки было проведено УЗИ этих органов на аппарате «Acuson-128 ХР/10» фирмы «Acusón Corp.» (США) с применением конвексного датчика 3,5 - 5 МГц (проф. Пыков М.И.). Эхокардиографическое исследование проведено на аппарате «Acuson-128 ХР/10» фирмы «Acusón Corp.» (США) с применением конвексного датчика 3,5 - 5 МГц (доц. Тарасова А.А.).

Математическая обработка фактического материала была выполнена на ЭВМ с применением пакета прикладных программ для медико-биологических исследований STATGRAPHICS (версия 2.1), включая традиционные методики вариационной статистики. Результаты представлены в форме средних арифметических величин со стандартной ошибкой (M+m) Степень достоверности между группами оценивалась по критерию t Стьюдента и X*. Статистически значимыми считали различия при

Результаты исследований и их обсуждение

Данные УЗИ ЩЖ позволили выделить 2 группы пациентов с ВГ. Первую группу составило абсолютное большинство пациентов (54 из 74), не имевших в типичном месте сохранной тиреоидной ткани. Из них в 91% случаев (49 из 54) тиреоидная ткань достоверно не визуализировалась, а у оставшихся 5 из 54 пациентов, несмотря на типичное расположение тиреоидной ткани, её объём был меньше нормы.

У пациентов с аномалиями развития ШЖ (1 группа), по данным УЗИ, в нижней трети шеи на фоне гиперэхогенной структуры выявлялись гипоэхогенные кистоподобные включения, имитирующие ткань ШЖ- В подавляющем большинстве случаев «кисты» носили одиночный характер, и лишь в трети случаев были множественными (2 и более). Эти включения имели овальную или округлую формы, их размеры колебались от 2 до 15 мм. Следует отметить, что при последующем проведении изотопного исследования принадлежность этих паратрахеальных «кист», выявленных при УЗИ, к ткани ЩЖ была исключена.

Вторую группу составили пациенты с морфологически сохранной ЩЖ (20 из 74), объём которой соответствовал норме или превышал её.

Представленные сведения на данном этапе обследования позволили предположить групповую структуру ВГ. При этом удельный вес случаев дисэмбриогенеза ЩЖ среди обследованных нами детей составил в структуре ВГ 73%, а дисгормоногенеза - 27% (рис.1). Эти сведения, впервые полученные в российской практике, в целом, соответствуют данным зарубежной литературы, указывающие на существенное преобладание в структуре причин первичного ВГ случаев дисэмбриогенеза ЩЖ (70-85%).

Рис. 1 Структура первичного врождённого гипотиреоза.

Нозологическая структура вариантов дисэмбриогенеза щитовидной железы у детей с первичным врождённым гипотиреозом

При проведении сцинтиграфии у 41 из 54 пациентов с ДЭГ тиреоидная ткань выявлена в нетипичном месте, а именно: исключительно лингвальная локализация тиреоидной ткани наблюдалась в 72% случаев среди пациентов данной группы (39 из 54). Исключение составили двое детей, у одного из которых отмечалась неполная форма дистопии (локализация тиреоидной ткани наряду с типичным местом, у корня языка), а у второго фиксация радиойода зарегистрирована в области ярёмной вырезки (верхнее средостение). О наличии тиреоидной ткани у подобных больных свидетельствовали также данные гормонального исследования, а именно обнаружение Тг в сыворотке крови в разных концентрациях. Результаты оценки содержания Тг у этих пациентов выявили его значения в диапазоне от диагностически незначимых (<1 мкг/л) до значительно превышавших норму (1500, при норме до 78 мкг/л), что свидетельствует о наличии тиреоидной ткани и характеризует различия её функционального резерва у отдельных пациентов. Таким образом, результаты инструментально-гормонального исследования, у этих детей позволили диагностировать как самостоятельную причину ВГ дистопию ЩЖ в 76% случаев (41 из 54).

Подтвердить аплазию ЩЖ при аналогичной УЗ-картине нам удалось только у 8 из 54 пациентов. По данным гормонального исследования, в сыворотке крови у них обнаруживались практически неопределяемые значения Тг, а на сцинтиграммах отмечено отсутствие зон регистрации тиреоидного и внетиреоидных очагов захвата радиойода. Эти случаи составили 15% в группе ДЭГ.

В оставшихся 9% случаев на основании типичного расположения ткани и уменьшенного объёма ЩЖ при УЗИ (у 5 из 54 пациентов с тиреоидным ДЭГ) была диагностирована гипоплазия ЩЖ. Значения Тг у этих пациентов находились в пределах нормы (от 7,5 до 17,7 мкг/л; в среднем — 11,13+2,27

мкг/л). По данным сцинтиграфии, локализация ЩЖ у них отмечалась в типичном месте, однако захват радиойода был пониженным (от 5,6% до 7,7%).

Итак, в подавляющем большинстве случаев (три четверти в нашей выборке) варианты ДЭГ ЩЖ представлены пороками миграции ЩЖ (дистопией), реже (в каждом четвёртом случае) - пороками закладки органа, а именно аплазией и гипоплазией ЩЖ (рис. 2).

Рис. 2. Структура вариантов дисэмбриогенеза щитовидной железы у детей с первичным врождённым гипотиреозом.

Нозологическая структура вариантов дисгормоногенеза щитовидной железы у детей с первичным врождённым гипотиреозом

В настоящее время для верификации нозологических вариантов ДГТ за рубежом используется молекулярно-биологический анализ генов- регуляторов закладки и функции ЩЖ. В нашей стране такие исследования не проводились. В связи с этим, представляемые ниже результаты нашего исследования носят вероятностный характер и требуют подтверждения на уровне молекулярно-генетического исследования. При проведении УЗИ и сканирования у всех 20 пациентов с морфологически сохранной железой тиреоидная ткань определялась в типичном месте. Вместе с тем, анализ результатов определения Тг показал, что в 10% случаев (2 из 20) среди этих пациентов обнаруживались

9%

■ дистопия в агенезия □ гипоплазия

76%

практически неопределяемые значения данного белка. В то же время, по данным сцинтиграфии, захват радиойода у них был существенно повышен (40,6% - 75,7%, в среднем - 54,5%). На основании всего выше сказанного предположили в таких случаях наличие дефекта синтеза тиреоглобулина (как причины ДГГ).

Подозрение на дефект натрий-йодного симпортера (НЙС) вызвали, напротив, повышенные значения Тг (от 78,3 до 182,7 мкг/л, в среднем 79,8±2,9 мкг/л) в сочетании со сниженными значениями захвата радиойода (от 2,7% до 9,9%, в среднем - 6,5%), при наличии, по данным УЗИ, типично расположенной железы. Эти пациенты составили 20% случаев (4 из 20) среди вариантов ДГТ.

В то же время, в 40% случаев (8 из 20) среди детей с ДГТ можно заподозрить синтез аномальной молекулы Тг, концентрация которого вдвое превышали его референтные лимиты (390,0+133,3 мкг/л, колебания от 120 до 420 мкг/л). По результатам сцинтиграфии, захват радиойода у них чаще всего также превышал норму и находился в пределах от 25% до 76%.

Остальных пациентов (30% случаев; 6 из 20) мы отнесли к подгруппе ДГТ в результате вероятного дефекта ТПО. У них значения Тг находились в пределах референтных лимитов (от 32,5 до 50,9 мкг/л, в среднем - 30,1+6,6 мкг/л), а по данным сцинтиграфии, захват радиойода незначительно превышал норму (в среднем - 36%, колебания от 21,5% до 50,2%).

Таким образом, структура тиреоидного ДГТ в нашей выборке была представлена следующими предполагаемыми генетическими вариантами: в большинстве случаев - аномальной структурой молекулы Тг (в 40%) и дефектом ТПО (в 30%). Значительно реже нам встретились такие варианты ДГГ как предполагаемый дефект синтеза НЙС (в 20%) и дефект синтеза Тг (в 10%) (рис.3).

3

Рис. 3. Структура дисгормоногенза с предполагаемыми дефектами различных генов у детей при ВГ.

Примечание: 1- дефект синтеза натрий-йодного симпортера (п=4), 2-дефект синтеза тиреоглобулина (п= 2), 3- аномальный тиреоглобулин (п= 8), 4— дефект тиреоидной пероксидазы (п= 6).

Гормональный статус у пациентов с ВГ

а) при дисэмбриогенезе ЩЖ

Существует мнение, что в общей массе пациенты с дисгенезией ЩЖ имеют более глубокую степень тиреоидной недостаточности, чем пациенты с морфологически сохранной ЩЖ. В то же время, на доказательной основе такие работы не проводились. По результатам нашего гормонального исследования, при ДЭГ отмечалась более выраженная степень тиреоидной недостаточности у пациентов с пороками железы. Вместе с тем, тяжесть дефицита тиреоидных гормонов у детей с наиболее часто встречающимися вариантами ВГ (дистопии и аплазии) была выражена практически в равной степени. Все изученные показатели у них существенно не различались (р>0,1). В то время как при гипоплазии ЩЖ уровень ТТГ находился на более низких значениях (р<0,05) в сравнении с аплазией и дистопией ЩЖ (табл.1), что указывает на менее выраженную тяжесть гормональной недостаточности при этом менее грубом пороке органа

Таблица 1.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ УДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДИСГЕНЕЗИЕЙ ЩЖ НА ФОНЕ 3-5 НЕДЕЛЬНОЙ ОТМЕНЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ терапии

Группы детей (п) ТГГ, мМЕ/л сТз, пМоль/л сТч, пМоль/л Тг, мкг/л

Агенезия щитовидной железы (7) 286,06±73,9 296,20 80,1+650,6 1,50±0,28 1,70 0,6+2,6 2,02±0,53 2,30 0,3+3,6 0,44±0,17 0,49 0+1,1

Дистопия щитовидной Железы (24) 291,51±56,4 276,01 22,3+1398,0 2,11±0,30 1,60 0,6+6,2 3,49±0,69 2,10 0,3+12,1 96,49±64,5 18,05 0,53+1573,0

Гипоплазия щитовидной железы (4) + АТ (1)* 134,43±83,8 69,80 15,7+382,4 753,0 3,63±0,97 3,60 1,9+5,4 0,7 6,65±2,50 5,85 2,2+12,7 0,3 11,13±2,27 9,65 7,5+17,7 0,0

Примечание: а) в первой строке указаны значения средней арифметической с ей ошибкой (М±m), во второй - медиана (Me); в третьей - лимиты колебаний (min+max); б) * при гипоплазии ЩЖ в 1 случае из 5 выявлены высокие значения антител к Тг (424 МЕ/мл, при норме до 115 МЕ/мл) и к ТПО (483,3 МЕ/мл, при норме до 32 МЕ/мл).

б) при дисгормоногенезе ЩЖ

У пациентов с морфологически сохранной ЩЖ (ДГГ) отдельные нозологические варианты (а именно: предполагаемый дефект синтеза Тг и дефект НЙС) так же сопровождались значительно выраженными признаками тиреоидной недостаточности, как при аплазии или дистопии ЩЖ. Но при вариантах ДГТ, вызванных нарушениями на более поздних этапах продукции гормонов ЩЖ (аномалии синтеза молекулы Тг и дефекта ТПО), отмечалось более благополучное течение, судя по меньшей тяжести гормональных отклонений (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДГГ НА ФОНЕ 3-5 НЕДЕЛЬНОЙ ОТМЕНЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Группы детей (п) ТТГ, мМЕУл сТз, пМоль/л СТ4, пМоль/л Тг, мкг/л

Дефект синтеза НЙС (2) 180,30±29,1 180,30 151,2-209,4 1,10±0Д0 1,10 0,9+1,3 2,20±0,70 2,20 1,5+2,9 179,80±2,90 179,80 176,9+182,7

■ Дефект синтеза-Тг (2) 230,7±223,4 230,7 7,29+454,1 4,50±1,40 4,50 3,1-5,9 11,85±6,75 11,85 5,1+18,6 ООО

Аномалия молекулы Тг (6) 85,85±37,95 44,70 10,3-214,4 4,21±0,83 4,64 1,8+6,6 9,43±1,84 9,80 2,5+13,9 390,0±133,3 226,30 99,7+1000,0

Дефект ТПО (4) 13,08 ±6,52 7,20 5,6+32,7 6,93±0,34 7,05 6,1-7,5 14,54±0,71 14,55 12,8+16,3 30,08 ± 6,58 15,01 10,7 ±39,6

Примечание: в первой строке указаны значения средней арифметической с её ошибкой (М±m), во второй - медиана (Me); в третьей - лимиты колебаний (min+max).

Алгоритм нозологической верификации вариантов первичного врождённого гипотиреоза на основании комплексной диагностики

Инструментальное обследование (УЗИ и сканирование ЩЖ), выполненное нами больным ВГ параллельно с анализом Тг, предоставило возможность разработать оригинальный алгоритм нозологической диагностики вариантов ВГ и оценить его эффективность. Наши данные позволяют признать, что в основе дифференциального диагноза должна обязательно лежать параллельная оценка у всех больных ВГ результатов, как минимум, двух исследований - УЗИ ЩЖ и Тг (до начала ЗГТ или на фоне её отмены в течение не менее 4 недель).

По результатам УЗИ ЩЖ, наши данные показали, что: - в 66,2% случаев (49 из 74) в месте проекции ЩЖ тиреоидная ткань достоверно не определялась (схема 1). В такой ситуации поставить диагноз совсем несложно без проведения сканирования ЩЖ (в 69,4% случаев, 34 из 49): с помощью определения уровня Тг (при его наличии в системном кровотоке) чётко дифференцируется дистопия ЩЖ. А в остальных (30,6% случаях, 15 из 49), когда лабораторно он не обнаружен, всё же показано сканирование - для уточнения варианта дисгенезии - аплазии (8 из 49) и дистопии (7 из 49) железы;

- в 6,8% случаев (5 из 74) пациентов (у которых, по данным УЗИ, ЩЖ находилась в типичном месте, но суммарный объём её был меньше нижней границы нормы) без помощи сцинтиграфии можно установить наличие гипоплазии ЩЖ (по нормальным значениям Тг и/или высокому титру антител к нему) (схема 2);

- в 27% случаев (20 из 74), по данным УЗИ ЩЖ, тиреоидный объём находился в пределах нормы или превышал её (схема 2). У этих пациентов в 40% случаев (8 из 20) достаточно определить уровень Тг, чтобы установить такие варианты ДГТ, как дефект синтеза Тг (при значении Тг ниже аналитической чувствительности метода - в 10% случаев, 2 из 20) и дефект ТПО (при значениях Тг в пределах референтных значений нормы - в 30% случаев, 6 из 20). А остальным 60% (12 из 20) пациентов с анатомически сохранной ЩЖ и высоким уровнем Тг следовало бы провести оценку захвата радиойодида. Однако и в этой ситуации есть реальная возможность обойтись без изотопного теста, если принять во внимание наш первый опыт применения расчётного индекса, отражающего функциональный резерв ЩЖ, а именно отношение Тг к ТТГ (индекс тиреоидного резерва, ИТР).

АЛГОРИТМНОЗОЛОГИЧЕСКОЙДИАГНОСТИКИПЕРВИЧНОГО ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗАПРИОТСУТСТВИИТИРЕОИДНОЙТКАНИВТИПИЧНОММЕСТЕ

ПОДАННЫМУЗИЩЖ

Схема 1.

Примечание: цифрами обозначено количество случаев (в нашей выборке).

АЛГОРИТМ НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ПЕРВИЧНОГО ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА ПРИ НАЛИЧИИ В ТИПИЧНОМ МЕСТЕ ТИРЕОИДНОЙ ТКАНИ ПО

ДАННЫМ УЗИ ЩЖ

Схема 2.

Примечание: ЗРЙ - захват радиойодида-123 через 24 часа. Цифрами обозначено количество случаев (в нашей выборке).

Мы установили, что нормальное значение этого индекса (более 3), характерно почти для всех случаев синтеза аномального Тг (7 из 8), и, наоборот, при дефекте НЙС его значения едва отличаются от нуля (4 из 4) (схема 2). В этой связи для верификации редчайших случаев аномалии Тг (1 из 20) и дефекта НЙС (4 из 20) ограниченному кругу больных из этой подгруппы (5 из 12), действительно показан количественный тест с оценкой величины захвата радиойода. А именно: при высоком уровне Тг в сыворотке крови, расположении ЩЖ в типичном месте (по данным УЗИ) и величине ИТР ниже 3.

Таким образом, в проведении сцинтиграфии нуждаются дети с ВГ, у которых: 1) по данным УЗИ ЩЖ, железа в типичном месте не определяется, а значение Тг ниже аналитической чувствительности метода (для верификации агенезии и дистопии ЩЖ) и 2) при анатомически сохранной железе (по данным УЗИ), в сочетании с уровнем Тг выше референтных лимитов, величиной ИТР<3 (для дифференциальной диагностики между синтезом аномального Тг и дефектом синтеза НЙС).

Суммируя всё вышесказанное, наш опыт позволяет признать, что дифференциальная диагностика нозологических вариантов первичного ВГ в 80% случаев возможна при сочетании двух исследований - УЗИ и определения уровня Тг (до начала ЗГТ или на фоне её отмены) без проведения изотопного исследования ЩЖ.

Соматические аномалии развития у детей при первичном врождённом

гипотиреозе

Согласно данным Эхо-КГ, врождённые пороки сердца выявлены в нашей выборке из 46 человек только у детей с ДЭГ ЩЖ (2 из 32). Частота их встречаемости составила 6,3% случаев (в популяции - менее 2%). В структуре врождённых пороков сердца наблюдались: тетрада Фалло (у 1) и бикуспидальный аортальный клапан с регургитацией 2 степени (у 1). Кроме того, у большинства других детей с ВГ встречалась комбинация трёх и более малых аномалий развития сердца, что в 3 раза чаще, чем в популяции. По

данным УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, клинически значимых пороков развития других внутренних органов у детей с первичным ВГ в нашей выборке не отмечалось, а малые аномалии развития - с невысокой частотой.

Адекватность заместительной гормональной терапии первичного врождённого гипотиреоза и роль гормонального мониторинга в процесселечения

Для того, чтобы оценить адекватность лечения у детей с ВГ, нами было проведено гормональное исследование на фоне заместительной гормональной терапии у 23 пациентов. Доза левотироксина до этого подбиралась лечащим врачом по месту жительства и оставалась стабильной в течение последних 4-9 месяцев. По результатам полученных анализов, в 9 из 23 наблюдений (39%) оказалось, что больные не были компенсированы ввиду неадекватной дозы гормонального препарата (табл. 3).

Таблица 3.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ВГ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛУЧАЕМОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И У _ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ_

Группы детей ТТГ, мМЕ/л сТз, пМоль/л сТ* пМоль/л Тг, мкг/л

А (п=9) 58,54143,77 4,6710,33 14,7911,51 71,36133,55

А1 (п=7) 7Э,25±55,88 4,4310,36 15,1611,88 21,4117,07

А2 (п=2) 7,2010,50 5,5010,40 13,5012,30 246,15114,1

Б(0-14) 2,3010,47 5,6610,27 19,1911,46 35,21113,74

Б1(п=10) 1.6910,50 5,5710,33 20,0411,94 15,3315,34

Б2 (п=4) 3,8310,58 5,8810,52 17,0811,41 84,93138,66

Контроль (п=51) 1,6310,08 6,2210,22 14,9210,35 -

Референтные лимиты* 0,27-4,2 (п=51б) 2,8-7,1 (п=962) 12-22 (п=801) 1,4-78 (п=130)

Примечание: группа А - некомпенсированные, Б - компенсированные, 1 - пациенты с дисэмбриогенезом, 2 - пациенты с дисгормоногенезом; * - по данным фирмы -производителя реагентов

Таким образом, проведённое гормональное исследование у пациентов с ВГ на фоне терапии левотироксином позволяет заключить, что для своевременного осуществления коррекции дозы левотироксина лабораторный мониторинг заболевания должен проводиться, начиная с 2-го года жизни, ежеквартально (не реже 1 раза в 3 месяца). При этом особенно жёсткий контроль компенсации по ТТГ необходим в отношении пациентов с первичным ВГ по причине ДЭГ ЩЖ.

Итак, впервые проведённое в России исследование показало, что структура первичного ВГ в нашей выборке аналогична структуре, установленной в других странах Европы. Кроме того, впервые установлено, что применение комплексных гормонально-лучевых методик при обследовании больных с ВГ показало возможность нозологической верификации конкретного варианта патологии по сочетанию данных УЗИ ЩЖ и определению Тг (в подавляющем большинстве случаев). За счёт этого можно сократить показания к применению радиоизотопного исследования. И всё это позволяет сделать исследование абсолютно безопасным с позиций лучевой нагрузки на организм ребёнка, сократить сроки обследования и значительно снизить стоимость диагностики.

ВЫВОДЫ

1. Структура первичного врождённого гипотиреоза (в московской выборке пациентов) представлена дисэмбриогенезом щитовидной железы в 73% случаев и дисгормоногенезом в 27% случаев.

2. Большая часть дисэмбриогенеза щитовидной железы представлена дистопией (в 76% случаев), реже - аплазией (в 15%) и гипоплазией (в 9%).

3. В структуре дисгормоногенеза наиболее часто встречаются случаи синтеза аномального тиреоглобулина (в 40%) и дефект тиреоидной пероксидазы (в 30%), значительно реже - дефект синтеза натрий-йодного симпортера (20%) и дефект синтеза тиреоглобулина (10%).

4. Верификация нозологических вариантов первичного врождённого гипотиреоза в 80% случаев возможна по сочетанию двух исследований -

данных ультразвукового исследования и определению уровня тиреоглобулина в сыворотке крови (до начала заместительной гормональной терапии или на фоне её отмены). Только в 20% случаев требуется дополнительное проведение радиоизотопного исследования: при порочной железе и уровне тиреоглобулина, близком к нулю (<1 мкг/л) (агенезии и дистопии щитовидной железы), при анатомически сохранной железе, в сочетании с уровнем тиреоглобулина выше референтных лимитов и величине индекса тиреоидного резерва меньше 3 (синтезе аномального тиреоглобулина и дефекте синтеза натрий-йодного симпортера).

5. Использование разработанного предложенного алгоритма дифференциальной диагностики позволяет у большинства больных врождённым гипотиреозом значительно снизить стоимость диагностики, проводить её без госпитализации больных на амбулаторном уровне сократить её сроки при амбулаторном обследовании и сделать его абсолютно безопасным с позиций лучевой нагрузки на организм ребёнка с врождённым гипотиреозом в большинстве случаев.

6. У детей с первичным врождённым гипотиреозом в 3 раза чаще, чем в популяции встречаются врождённые пороки сердца (бикуспидальный аортальный клапан, тетрада Фалло), что обосновывает необходимость эхо-кардиографического скрининга у всех больных с этой патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для установления окончательного нозологического диагноза при первичном врождённом гипотиреозе необходимо внедрить в практическое здравоохранение разработанный нами алгоритм комплексной нозологической диагностики, включающий ультразвуковое исследование щитовидной железы, оценку уровня тиреоглобулина и сцинтиграфию щитовидной железы. Ультразвуковое исследование и определение уровня тиреоглобулина необходимо проводить всем детям, а сцинтиграфию — по особым показаниям

(а) при отсутствии железы в типичном месте и низком уровне тиреоглобулина, либо б) при анатомически сохранной железе, высоком уровне тиреоглобулина и величине индекса тиреоиднго резерва ниже 3).

2. При проведении ультразвукового исследования пациентам с ВГ в месте проекции щитовидной железы необходимо учитывать возможность паратрахеальных «кистозных» включений на гиперэхогенном фоне у детей без ЩЖ в этом месте (в случаях её дисэмбриогенеза), которые следует отличать от истинной тиреоидной ткани путём радиосцинтиграфии с йодом -123.

3. Для полноценной реабилитации пациентов с ВГ необходимо обеспечить регулярный контроль адекватности заместительной гормональной терапии путём исследования уровня тиреотропного гормона и тиреоидных гормонов в сыворотке крови не реже 1 раза в 3 месяца, независимо от возраста ребёнка и варианта ВГ.

4. С учётом высокой частоты встречаемости кардиальных пороков всем детям с первичным врождённым гипотиреозом (особенно при дисэмбриогенезе щитовидной железы) показано проведение эхокардиографического исследования. При выявлении у детей с ВГ врождённых пороков сердца, а также при обнаружении сочетания 3 и более малых аномалий развития сердца необходима консультация и диспансерное наблюдение детского кардиолога.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Швора Н.М., Пыков М.И., Шилин Д.Е., Кроткое Ф.Ф., Касаткина Э.П. Характер повреждения щитовидной железы у детей с врождённым гипотиреозом. // В сб.: Тезисы докладов II Российского тиреоидологического конгресса «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы». М, 2002. С. 271.

2. Тарасова А.А., Швора Н.М., Шилин Д.Е.,. Пыков М.И., Касаткина Э.П.

Малые аномалии развития сердца у детей с врождённым первичным гипотиреозом. // В сб.: Тезисы докладов II Российского тиреоидологического конгресса «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы». М, 2002. С. 268.

3. Швора Н.М. Пороки развития щитовидной железы у детей с врождённым гипотиреозом. // В сб. научных работ молодых учёных РМАПО МЗ РФ. М., РМАПО: 2002. С. 26-27.

4. Швора Н.М. Функциональный резерв щитовидной железы у детей с различными вариантами врождённого первичного гипотиреоза. // В сб. научных работ молодых учёных РМАПО МЗ РФ. М., РМАПО: 2003. С. 26-27.

5. Шилин Д.Е., Швора Н.М., Пыков М.И., Ибрагимова Г.В., Кроткое Ф.Ф., Рябых А.В., Понкратова Т.С., Касаткина Э.П. Роль гормонального анализа в нозологической диагностике и в контроле терапии врождённого первичного гипотиреоза. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003.-№8. — С. 1116.

6. Тарасова А.А., Швора Н.М., Киселева Е.В., Шилин Д.Е., Касаткина Э.П. Соединительнотканные дисплазии сердца у детей при врожденном гипотиреозе. // В сб. : Тезисы докладов 4-го съезда ассоциации Российских специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. М., 2003. С. 256.

7. Kasatkina E, Shilin D.E, Shvora N.M., Pykov M.I., Krotkov F.F., Ibragimova; G.V.,Ryab'ikh A.V., Ponkratova T.S. Primary congenital hypothyroidism in children of Russia. // Abstracts of annual meeting of the European Thyroid Association (18-22 October 2003, Edinburgh International Conference Centre Scotland).- 2003.-P.97.

8. Швора Н.М., Шилин Д.Е., Пыков М.И., Кроткое Ф.Ф., Ибрагимова Г.В., Понкратова Т.С., Мамедова Ф.Ш., Касаткина Э.П., Тарасова А.А. Диагностика нозологических вариантов первичного врождённого гипотиреоза в российской популяции. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004. - №1. - С. 52-57.

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТ - антитела

АТ к ТПО — антитела к тиреоидной пероксидазе

ВГ - врождённый гипотиреоз

ДГГ - дисгормоногенез

ДЭГ - дисэмбриогенез

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИТР - индекс тиреоидного резерва

НЙС - натрий-йодный симпортер

сТЗ - свободная фракция трийодтиронина

сТ4 - свободная фракция тироксина

Тг - тиреоглобулин

ТТГ - тиреотропный гормон

ТПО - тиреоидная пероксидаза

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩЖ - щитовидная железа

Формат 60x90 '/,6. Тираж 100 экз. Заказ № 457 /бп Подписано в печать 17 июня 2004г.

ИЗ 560

Актуальность темы.

В настоящее время не вызывает сомнения, что врождённый гипотиреоз (ВГ) по своей распространённости и медико-социальной значимости занимает важное место среди эндокринной патологии детского возраста [4, 18, 19, 23,31,44,50,51,91, 100, 103, 109, 115, 117,120, 131, 164].

ВГ - тяжёлое инвалидизирующее, достаточно гетерогенное по этиологии заболевание, обусловленное анатомическим повреждением щитовидной железы (ЩЖ), гипоталамо-гипофизарной системы или их морфо-функциональной незрелостью во внутриутробном периоде.

В литературе достаточно полно освещены вопросы этиологии ВГ. В подавляющем большинстве случаев (85-70%) имеет место первичный ВГ, обусловленный дисэмбриогенезом (ДЭГ) ЩЖ [23, 31, 94, 97, 98, 109, 112, 114, 119]. В 15-30% случаев причиной первичного ВГ являются энзимные дефекты синтеза тиреоидных гормонов - дисгормоногенез (ДГТ) [23, 31, 72, 75,95,109, 119].

Определение этиологии ВГ в неонатальном периоде не является первоочередной задачей в силу ургентной необходимости проведения заместительной терапии, которая позволит сохранить приемлемый интеллектуальный потенциал. Тем не менее, в литературе описаны случаи малигнизации эктопированной ткани ЩЖ, а также случаи травматизации и кровотечения при её локализации у корня языка [38, 40, 46, 56]. В этой связи, с прогностической точки зрения, представляется целесообразным уметь различать нозологические варианты ВГ. С этой целью применяется сцинтиграфия ЩЖ, которая при ВГ уже давно стала рутинным диагностическим критерием за рубежом, а в отечественной практике фактически не используется. Вместе с тем, эта методика не лишена ряда недостатков. Поэтому во всём мире предпринимаются попытки активного поиска новых - неизотопных — способов постановки нозологического диагноза при ВГ. В свете этого предлагается молекулярно-биологический анализ генов-регуляторов закладки и функции ЩЖ [29, 62, 66, 72, 77, 81, 82, 97, 109, 115, 119, 120, 128, 132, 136, 149, 168]. Однако молекулярно-генетическое исследование на практике пока недоступно и позволяет верифицировать не более 2% случаев ВГ (Фишер Д.А., 2002). Более приемлемы для практической деятельности способы ультразвуковой визуализации органа (УЗИ) и лабораторное исследование содержания тиреоглобулина (Тг) в сыворотке крови. Следует отметить, что изолированная оценка этих параметров (УЗИ, уровень Тг и сцинтиграфия) в отдельности не повышает точность диагностики, а крупных работ по их комплексному применению до сих пор не было. В целом, всё это определяет актуальность подобных исследований по оптимизации дифференциальной диагностики вариантов ВГ.

Кроме того, у детей с ВГ, наряду с пороками развития ЩЖ, нередко наблюдаются врожденные аномалии других органов и систем: пороки сердца, почек и иные дисморфные симптомы [66, 68, 77, 78, 82, 87, 97, 109, 112, 128, 132, 144, 145, 149, 157,158]. Тем не менее, изучение влияния на состояние здоровья больных ВГ соматических аномалий развития других органов до настоящего времени не проводилось. Таким образом, подобное состояние проблемы определило цель и задачи нашего исследования.

Цель. На основании изучения частоты и структуры первичного ВГ, соматических аномалий развития других органов и систем разработать новые дифференциально-диагностические подходы для установления нозологических форм ВГ, оптимизировать систему диспансерного наблюдения детей и подростков с ВГ.

Задачи исследования: 1. Изучить нозологическую структуру первичного ВГ.

2. Определив спектр необходимых методов верификации нозологических вариантов ВГ, разработать конкретные показания к их применению в практике эндокринолога.

3. Создать алгоритм дифференциальной диагностики вариантов ВГ и оценить его экономическую эффективность.

4. Определить частоту и характер пороков развития других органов у больных ВГ для оптимизации их диспансерного наблюдения.

Научная новизна работы.

Впервые произведена объективная оценка:

- структуры ВГ с учётом нозологических вариантов в отечественной практике, которая оказалась близкой к таковой в других государствах (структура ВГ представлена ДЭГ в 73% случаев и ДГТ в 27% случаев);

- особенностей клинического течения заболевания у больных с различными нозологическими вариантами ВГ (в общей массе пациенты с ВГ имеют более глубокую степень тиреоидной недостаточности при органических дефектах, чем при функциональных, связанных с врождённой ферментопатией, но тяжесть заболевания при всех вариантах может существенно различаться);

- маркерной роли Тг в определении наличия и функционирования тиреоидной ткани, а УЗИ - в оценке наличия и локализации ЩЖ, и её кистозного перерождения;

- частоты и характера сочетанных пороков развития у больных ВГ (показано, что при ДЭГ ЩЖ чаще, чем при ДГТ встречаются врождённые пороки сердца);

- впервые предложен алгоритм комплексной нозологической диагностики вариантов ВГ, включая УЗИ ЩЖ, Тг и радиоизотопное исследование.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Первичный ВГ (в нашей выборке) гетерогенен по структуре и представлен ДЭГ ЩЖ в 73% случаев и ДГТ - в 27% случаев.

2. Синхронное применение у всех больных ВГ одновременно двух исследований - УЗИ ЩЖ и определения уровня Тг в сыворотке крови — должно стать основой верификации нозологических вариантов ВГ.

3. Частота клинически значимых врождённых пороков сердца среди детей с первичным ВГ (6,3% в нашем исследовании), подтверждает высокую частоту встречаемости этой патологии в сравнении с общей популяцией детского возраста.

Практическая значимость работы.

Разработанный нами алгоритм диагностического поиска вариантов первичного ВГ (включающий УЗИ ЩЖ, анализ Тг и сканирование ЩЖ) даёт возможность доступно и экономически эффективно проводить нозологическую диагностику вариантов первичного ВГ. Впервые выполненный у детей с первичным ВГ поиск анатомических пороков развития других органов с помощью УЗ-скрининга, позволяет рекомендовать проведение эхокардиографического исследования и консультацию детского кардиолога каждому пациенту с кардиальными аномалиями сердца, в связи с высокой частотой встречаемости пороков развития сердца.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО МЗ РФ по отраслевой научно-исследовательской программе «Поледипломное образование медицинских кадров» (государственная регистрация № 01200216501).

Личный вклад соискателя.

Автор лично проводила клинико-эндокринологическое обследование больных, выполнила работу по количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке полученного материала.

Внедрение результатов исследования в практику.

Практические рекомендации по комплексному ведению детей, больных ВГ, внедрены в практику эндокринологического отделения Тушинской детской городской больницы г. Москвы и детского эндокринологического отделения ЦКБ МПС. Материалы настоящей работы используются при подготовке и сертификации эндокринологов-педиатров на кафедрах эндокринологии детского и подросткового возраста, лучевой диагностики детского возраста РМАПО МЗ РФ.

Апробация работы.

Фрагменты диссертации докладывались на конференции молодых учёных педиатрического факультета РМАПО (ноябрь 2002 года), на заседании Ассоциации эндокринологов Москвы (октябрь 2003 года). Отдельные положения диссертации были представлены стендовым докладам за рубежом (Edinburgh, на 29 съезде Европейской Тиреодологической Ассоциации Scotland, октябрь 2003 года).

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, кафедры лучевой диагностики детского возраста РМАПО, врачей Тушинской детской городской больницы 11. 03. 2004 г. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ: из них 7 - в отечественной и 1 - в зарубежной печати.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы (ссылки на 169 источников, из них 60

ВЫВОДЫ

1. Структура первичного врождённого гипотиреоза (в московской выборке пациентов) представлена дисэмбриогенезом щитовидной железы в 73% случаев и дисгормоногенезом в 27% случаев.

2. Большая часть дисэмбриогенеза щитовидной железы представлена дистопией (в 76% случаев), реже - аплазией (в 15%) и гипоплазией (в 9%).

3. В структуре дисгормоногенеза наиболее часто встречаются случаи синтеза аномального тиреоглобулина (в 40%) и дефект тиреоидной пероксидазы (в 30%), значительно реже - дефект синтеза натрий-йодного симпортера (20%) и дефект синтеза тиреоглобулина (10%).

4. Верификация нозологических вариантов первичного врождённого гипотиреоза в 80% случаев возможна по сочетанию двух исследований -данных ультразвукового исследования и определению уровня тиреоглобулина в сыворотке крови (до начала заместительной гормональной терапии или на фоне её отмены). Только в 20% случаев требуется дополнительное проведение радиоизотопного исследования: при порочной железе и уровне тиреоглобулина, близком к нулю (<1 мкг/л) (агенезии и дистопии щитовидной железы), при анатомически сохранной железе, в сочетании с уровнем тиреоглобулина выше референтных лимитов и величине индекса тиреоидного резерва меньше 3 (синтезе аномального тиреоглобулина и дефекте синтеза натрий-йодного симпортера).

5. Использование разработанного предложенного алгоритма дифференциальной диагностики позволяет у большинства больных врождённым гипотиреозом значительно снизить стоимость диагностики, проводить её без госпитализации больных на амбулаторном уровне сократить её сроки при амбулаторном обследовании и сделать его абсолютно безопасным с позиций лучевой нагрузки на организм ребёнка с врождённым гипотиреозом в большинстве случаев.

6. У детей с первичным врождённым гипотиреозом в 3 раза чаще, чем в популяции встречаются врождённые пороки сердца (бикуспидальный аортальный клапан, тетрада Фалло), что обосновывает необходимость эхо-кардиографического скрининга у всех больных с этой патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления окончательного нозологического диагноза при первичном врождённом гипотиреозе необходимо внедрить в практическое здравоохранение разработанный нами алгоритм комплексной нозологической диагностики, включающий ультразвуковое исследование щитовидной железы, оценку уровня тиреоглобулина и сцинтиграфию щитовидной железы. Ультразвуковое исследование и определение уровня тиреоглобулина необходимо проводить всем детям, а сцинтиграфию — по особым показаниям (а) при отсутствии железы в типичном месте и низком уровне тиреоглобулина, либо б) при анатомически сохранной железе, высоком уровне тиреоглобулина и величине индекса тиреоиднго резерва ниже 3).

2. При проведении ультразвукового исследования пациентам с ВГ в месте проекции щитовидной железы необходимо учитывать возможность паратрахеальных «кистозных» включений на гиперэхогенном фоне у детей без ЩЖ в этом месте (в случаях её дисэмбриогенеза), которые следует отличать от истинной тиреоидной ткани путём радиосцинтиграфии с йодом -123.

3. Для полноценной реабилитации пациентов с ВГ необходимо обеспечить регулярный контроль адекватности заместительной гормональной терапии путём исследования уровня тиреотропного гормона и тиреоидных гормонов в сыворотке крови не реже 1 раза в 3 месяца, независимо от возраста ребёнка и варианта ВГ.

4. С учётом высокой частоты встречаемости кардиальных пороков всем детям с первичным врождённым гипотиреозом (особенно при дисэмбриогенезе щитовидной железы) показано проведение эхокардиографического исследования. При выявлении у детей с ВГ врождённых пороков сердца, а также при обнаружении сочетания 3 и более малых аномалий развития сердца необходима консультация и диспансерное наблюдение детского кардиолога.