Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Временная организация системы гемостаза в норме и при десинхронозе. Возможности ее хронокоррекции



РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОФИЗИОЛОГИИ

На правах рукописи

ХЕТАГУРОВА Лариса Георгиевна

ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В НОРМЕ И ПРИ ДЕСИНХРОНОЗЕ. ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ ХРОНОФИТОКОРРЕКЦИИ

14.00.16 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва * 1992

Н, ■

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОФИЗИОЛОГИИ

На правах рукописи

ХЕТАГУРОВА Лариса Георгиевна

ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В НОРМЕ И ПРИ ДЕСИНХРОНОЗЕ.

ВОЗМОЖНОСТИ ЕЁ ХРОНОФИТОКОРРЕКЦИИ

14.00.16 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1992

Работа выполнена на кафедре патологической физиологии Ссверо-Осетнпского государственного медицинского института Министерства Здравоохранения России.

Научный консультант — Доктор медицинских наук, профессор,

Академик Российской АМН Ю. А. Романов.

Официальные оппоненты:

Доктор биологических паук, профессор О. А. Гомазков Доктор медицинских-паук, профессор Р. М- Заславская Доктор медицинских паук, профессор В. В. Маркина

Ведущее учреждение — Российский медицински» университет

Защита диссертации состоится « //» шигш 1992 г.

часов па заседании Специализированного Ученого совета (Д 001.03.01) при НИМ общей патологии и патофизиологии Российской АМН (125315, Москва, ул. Балтийская, д- 8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан «

1992 г

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат меди цпнекнх наук Л. Н. Скуратовская.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Разработка вопросов патологии регуляторных механизмов и коррекции дизрегуляторных расстройств относится к фундаментальным исследованиям и представляет собой актуальную патофизиологическую проблему (Крыжановскпй Г- Н., 1990, 1991). Практически все патологические процессы в организме сопровождаются нарушением и рассогласованием биологических ритмов физиологических функций, вовлеченных в процесс — десннхронозом. Знание состояния временной организации бпоснстем в норме и при десинхронозе является ключевым звеном в поиске путей целенаправленной коррекции дизрегуляторных нарушений в этих системах (Халберг Ф., 1964; Питтендрай К-, 1964; Романов Ю. А., 1980, 1985, 1990; ТакаИаэЫ Л. Б., 1а{г М- 1982; Комаров Ф. И., 1983; АэсЫГ Л. 1985).

С тех пор, как Ф. Халберг (1964), К. Питтендрай (1964) и Б-Гудвпн (1966) выдвинули представление о временной организации биологических систем, многие ученые приложили результаты эксперименталыю-тсоретнчсских изысканий к области клинических исследований (Комаров Ф. И., 1983, 1991; Заславская Р. М., 1979, 1989; Комаров Ф. И, Романов Ю. А., Моисеева Н. И., 1989; Раппопорт С. П., Наборов Н-, 1990; Багдасарян Р. А., 1990; Баркова Э. Н„ 1991).

Временную организацию бпоспстемы, согласно современным представлениям, образует совокупность биологических ритмов, согласованных во времени между собой и с периодическими изменениями во внешней среде, роль которых неравнозначна (Романов 10. А., 1980, 1991).

Это положение справедливо и для системы гемостаза (Балу-да В- П. Исабаева В. А., Пономарева Т. А. и соавт., 1978; Заславская Р. М, 1979; Заславская Р. М„ Перепелкин Е. Г., 1984; Хетагурова Л. Г., Хубецова Р. Д., Пашаяп С. Г. и соавт., 1978,

1981; Хетагурова Л. Г. 1983, 1989, 1990 н др.), обеспечивающей, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой— предупреждение и остановку кровотечении. Современная экспериментальная и клиническая хрономеднцина достигла существенных успехов в исследованиях биологических ритмов системы гемостаза (Бышевскпй Л. Ш., Цушко В- С., Жихарева А. И. и соавт., 1982; Дерягина Г. П.. Ганелнна И Е., Березная И. Я- Грановская Р М., Фрадков А. /I., 1975; Заславская P.M., Перепелкин Е. Г., Сазонова Н. М., 1972, 1988; Исабаева В. А-, Пономарева Т. А., Сорокин А- Л. и соавт., 1975; Рождественская Е. Д., Селиверстова Г. П., 1975; Селиверстова Г. П, 1988, 1990 и др.). Установлены факты ритмичных флуктуации общей направленности процесса гемокоагуляцпи в ходе суток и сезонов года у экспериментальных животных (крысы, кролики, собаки) и человека- Прослежены ритмичные колебания отдельных показателен бнонроцесса и их нарушения при заболеваниях сердеч-по-сосуднстой и др. соматовегетативных систем, зависимость их реактивности от метео-, шпротных и географических условий.

Однако, существует необходимость более детального изучения состояния хроноструктуры системы гемостаза в различных ситуациях с использованием новых методических подходов, ввиду особой важности ее нарушении в общей патологии человека. Не только высокая частота, опасность, разнообразие геморрагических и тромбогеморрагических заболеваний и синдромов определяют острый научный интерес к этой проблеме, но чрезвычайно большое число заболеваний, при которых нарушения гемостаза являются существенным патогенетическим звеном — ннфекцнопио-сеитпчсских, иммунных, сердечно-сосудистых, нео-пластлчсски.х, акушерских, хирургических, неонатальпых и т. д. Они сопутствуют травмам, осложняют лекарственную и транс-фузнонную терапию, занимают ведущее место в патогенезе шока и терминальных состояний (Баркагап 3. С.. 1983, 1985, 1988; Балуда В- П., 1979, 1980; Ядигарова 3. Т., 1990 и др.). Совре-меные технические возможности позволяют оценивать поведение системы инструментальными методами коагулографпп, регистрирующими этапы протекания процесса по времени, оценить который можно используя интегральные показатели, характеризующие функциональные блоки процесса, результирующие совокупности составляющих, обеспечивающих фазы коагуляции. Таким образом, система гемостаза по перечню исследуемых процессов — подходящий объект для изучения временной организации.

Актуальность настоящей работы заключается в разработке представления о временной организации системы гемостаза и системы адаптивных гормонов, относящегося к числу наиболее

важных фундаментальных проблем в современной медико-биологической пауке. Это представление позволяет более глубоко и полно понять механизмы реактивности и развития патологии системы гемостаза в организме, разрабошть новые подходы коррекции ее нарушении.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ — изучить закономерности временной организации системы гемостаза в норме и в условиях дееннхроноза; сопоставить деспнхроноз системы гемокоагуляцин с хронопатологией системы адаптивных гормонов п некоторых вегетативных функции, а также разработать подходы к хронокоррекцип нарушении биоритмов в -л их системах.

Для достижения поставленной пели решали следующие задачи:

1) изучение суточных и сезонных биоритмов интегральных показателей плазменного и клеточного звеньев системы коагуля-цпонпого гемостаза, характеризующих основные функциональные блоки этого процесса у здоровых собак;

2) разработка экспериментальном модели дееннхроноза (Я), близкой хроническому внешнему Д у человека, легко воспроизводимой в короткие сроки и пригодной как для хроиотипирова-иня нарушений биоритмов системы гемостаза, так н для разработки способов их коррекции;

3) изучение тиковых внутрисистемных изменении биологических ритмов гемоеппа, их ампл;пудно-фазовы.х характеристик в условиях фотодесппхропоза н роли в нарушениях общей структуры временной организации системы адаптивных гормонов и вегетативных функций;

4) хронобнологпческое изучение закономерностей влияния адаптагенов растительного происхождения (элеутерококк, женьшень, солодка) на биоритмы систем гемостаза и адаптивных гормонов;

5) экспериментальная разработка способа хронофитокоррек-цнн деспнхропозов системы гемостаза;

6) изучение возможности коррекции Д разной степени у человека па основе полученных экспериментальных данных о" временной организации системы адаптивных гормонов и вегетативных функций организма.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Работа носит приоритетный характер, поскольку в ней: на основе комплексного изучения методом группового и индивидуального хроноанализа впервые дана характеристика временной организации системы ко'лгулнциошюго гемостаза у здоровых собак и установлена зависимость ее состояния от сезона года-

Впервые дана характеристика состояния временной организации системы гемостаза ирн фотодесинхропозе. определены критерии хронореактивиостн и хронопатологии системы гемостаза.

Разработана модель экспериментального десинхропоза (Д), адекватная хроническому Д человека, позволяющая проводить индивидуальное хронотнпировапиеДсистем гемостаза, адаптивных .гормонов и других бноспстем, легко воспроизводимая и экономически выгодная (авторское свидетельство № 1587569 от 22.04.1990 г.).

Получены новые данные о хроночувствительпости биосистем адаптации к фитоадаптогенам, важные для понимания закономерностей хронофармакологпчсского действия этих препаратов, при их использовании для коррекции и профилактики экспериментальных Д.

Впервые получен обнадеживающий коррегирующий эффект при использовании фитококтейлей различных прописей с учетом их хропофармакологпчсских свойств у рабочих электролампового производства с различными нарушениями биоритмов вегетативных и психофизиологических функции.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ- Работа имеет теоретическую значимость, поскольку в ней формулируется и аргументируется представление о временной организации системы гемостаза, определены основные закономерности изменений биологических ритмов в этой системе при экспериментальном фотодесинхропозе, позволяющие дать характеристику хронореактивиостн и хронопатологии системы.

Практическая значимость результатов работы состоит в том, что они дали возможность разработать модель Д, максимально приближенную к хроническому внешнему Д человека, пригодную для хронофармакологнчеекпх исследований.

Разработаны и апробированы в производственном коллективе рекомендации для органов практического здравоохранения но организации здорового образа жизни, хронопрофилактпке переутомления п хронофптокоррекцип патологических десипхроно-зов с учетом социального ритма трудового процесса на электроламповом предприятии. профессии и хронотнпа работающих, что привело к повышению производительности труда в среднем на 15—20 %.

Долговременное использование рекомендаций (более двух лет) на больших контингентах предполагает положительные качественные изменения в состоянии здоровья — снижение заболеваемости, т. е. снижение затрат по оплате больничных листов

и недопроизводства продукции — конкретные экономические прибыли народному хозяйству.

Новые данные о временной организации бпосистем адаптации (гемостаза, гормонов, вегетативных функций) в норме и при дсспихропозе, их хронпчув'-твпте.илюе гн к фишадаптогенам используются в обучении студентов п специалистов факультета усовершенствования врачей па кафедрах патологической и н-ор-м;1. :1ЫЮ11 (Ьпзполппш, экспериментальной п клинической фармакологии с'огми.

Разработанная модель дееннхроноза применяется в научных исследованиях на кафедрах патофизиологии п фармакологии, в ЦНИЛе СОГМИ-

«Рекомендации по органнзацпн режимов труда и отдыха и профилактике деенпхронозов у рабочих электролампового производства па основе учета биоритмов» утверждены министром здравоохранения Северо-Осетннскоп ССР Г. А. Течневым, внедрены в учреждения практического здравоохранения — заводской здравпункт, саппросветучреждепня, полнклшшку № 7 г. Владикавказа и изданы в 1990 году.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАБОТЫ.

ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изучение бпелогнчееекпх ритмов показателен системы гемостаза, характеризующих основные функциональные бл'-кп процесса гемокоагуляшш, методами группового н индивидуального хропоапалнза позволяет утверждать, что система гемостаза имеет свою временную организацию, представленную совокупностью согласованных между собой повремени ультра-, цирка- и нпфрадианных биологических ритмов в двух типовых вариантах внутрисистемных взаимоотношений: один тин, при котором ритмы всех этапов процесса гемокоагуляшш спнфазны, и второй, при котором показатели коагуляцнонного н гтосткоагу-ляционпого этапов процесса — противофазны.

2. Хропострукгура временной организации системы гемостаза зависит от сезона года-

3. Временная организация системы гемостаза при фотодесни-^ронозе характеризуется двумя состояниями:

— физиологический деспнхроноз, развивающийся преимущественно у собак с противофазным типом временных соотпоше-шй биоритмов, характеризуется снижением доли достоверных щтмов в общей хроиоструктуре биосистемы, изменением длины

Ьернодов ритмов и величины амплитуды, сохранением мезора ритма и обязательным сдвигом акрофазы адекватно фотовоздействию. При этом нарушается синфазпость с ритмами вегетативных функций и гормонов адаптации, а ритмы АК.ТГ и кортн-зола вступают между собой в новые временные соотношения, сохраняя прежние мезорные значения. Видимые нарушения поведения животных при физиологическом деспнхронозе отсутствуют, что подтверждает его адаптивное значение, отражает хро-нореактивность биосистемы гемостаза;

— патологический десипхроноз, развивающийся преимущественно у собак с синфазным типом временной организации системы гемостаза, и заключающийся в существенных изменениях мезоров, снижении амплитуды ритмов, утрате достоверности большинства синусоид, разрушении внутри- и межсистемной синфазностн биоритмов гемостаза, а также с ритмами гормонов адаптации и вегетативных функций, которые тоже утрачивают достоверность, нарушении поведения собак. Он представляет собой хронопатологию гемокоагуляциопной системы.

4. Хронобиологпческое изучение закономерностей влияния адаптогенов растительного происхождения (элеутерококк, женьшень, солодка) на биоритмы систем гемостаза и адаптивных гормонов в эксперименте на собаках позволяет утверждать наличие четкого хронофармакологнческого эффекта их действия на эти системы, зависящего от хронореактнвпости систем входе суток, сезонов года.

5 Использование фитококтейлей различных прописей с учетом их хропофармакологических свойств, с одной стороны, и особенностей экспериментальных десинхронозов у собак и различных нарушений биоритмов у рабочих промышленных предприятий. с другой, обеспечивает успешный коррегпрующий эффект их применения, делая их перспективным фармакологическим средством защиты от патологических десинхронозов.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликованы 34 научные работы. Результаты исследований доложены на: Всесоюзных конференциях по хронобнолигни и хронопатологии — Москва, 1981, Ташкент, 1990; Всероссийском съезде эндокринологов — Уфа. 1984; Всесоюзных съездах физиологов — Баку, 1983, Кишинев, 3987; Всесоюзном съезде патофизиологов — Кишинев, 1989; IX Всесоюзной конференции по физиологии труда и профилактической

эргономике — Москва, 1990; Северо-Кавказских научно-практн-«

ческпх конференциях — Ростов-па-Допу, 1988, 1989; областной конференции по проблемам адаптации — Ростов-на-Дону, 1988; рабочих совещаниях Проблемной комиссии АМН СССР но хронобиологии и хрономедпцине — Ярославль, 1989; Орджоникидзе, 1990; Москва. 1991; Свердловск, 1991; Учредительном конгрессе Международного общества по патофизиологии — Москва, 1991; совместных заседаниях Орджопикпдзсвскпх отделений Всесоюзных обществ физиологов и патофизиологов, 198G—1991; Научных сессиях СОГМИ — Орджоникидзе, 1987—1991.

Диссертационная работа апробирована па заседании Проблемной комиссии АМН СССР по хронобиологии и хрономедпцине, г. Москва (протокол N° 30 от 29 марта 1991 г.) и на совместном заседании кафедр патологической и нормальной физиологии, биохимии и фармакологии . СОГМИ (протокол № 20 от 25 мая 1992 г.).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ- Диссертация состоит из введения, описания материалов, методов и структуры исследований (глава I), пяти глав собственных исследований с изложением литературы по каждому вопросу исследования и обсуждением полученных результатов (главы II-VI). заключения 1 (глава VII), выводов, практических рекомендации и библиографии: 300 источников литературы, из них, 216 отечественных и 84 — иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Временную организацию системы гемостаза исследовали па протяжении 10 лет у собак породы «Бпгль» — 12 голов и беспородных — 40 голов, которых содержали в разные годы в стандартных условиях вивария с регулируемым световым режимом (С:Т — 12:12, свет с 6.00 до 18.00) и предоставлением выгула. Суточные и сезонные ритмы показателен системы гемостаза в 1978—80гг- изучали одиннадцатью общеизвестными пробирочными тсстамп, дающими информацию о состоянии различных этапов процесса свертывания в разное время суток (9.00; 12.00; 15.00; 18.00 и 21.00 час) с последующей оценкой результатов методами вариационной статистики с использованием критерия Стъюдеита и структуры кривых ритмов по Н. И. Моисеевой (1978): силиконовое время свертывания в сек- по Жаку; время рекальцпфпкации плазмы в сек. по Квпку; фибриноген крови в мг/1,5 мл плазмы; количество гепарина п ЕД/мл крови по Перлику; толерантность плазмы к гепарину в сек.поПоллеру; фнбриполптическую активность крови в мин. по Коваржнк, Булюк; количество тромбоцитов, пх

способность к агрегации» индуцированной ЛДФ (фирмы «Reanal», Венгрия, в конечной концентрации 10 6 М) и дезагрегации тромбоцитарных агрегатов в цельной крови микрометодом В. П Балуды с соавт. (1976); концентрацию эритроцитов и лейкоцитов— гемоцнтометрпчески. С 1981 по 1985 гг. исследования системы гемостаза проводили, используя метод электрокоагуло графин, на приборах Н-333, Н-334 и АП\М'1-01 с последующе!1 расшифровкой гемокоагулограмм (ГКГ) и тромбоэластогра.\п (ТЭГ) по 6—11 составляющим в разных сериях и выборочные пробирочные тесты в 8 временных точках суток (9-00; 12.00; 15 00; 18.00; 21.00; 24.00; 3.00; 6.00 час.). С 1986 по 1988 гг- перешли па трехсуточную программу исследований по 18 точкам i серии: в 2 00; 6.00; 10.00; 14.00; 18.00 и 22.00 час. суток, с по следующей обработкой результатов машинным способом ш ЭВМ нелинейным методом наименьших квадратов (коеннор анализ и анализ ритмов с неизвестным периодом) и методол оценки повторяемости фрагментов исследуемой кривой (Hal berg F„ 1965, 1967, 1972, 1977, 1986; Аслапян Н. Л., Кршшп Э. М. и соавт., 1984, 1989). Параллельно в ряде серий нсследо вали биологические ритмы системы адаптивных гормонов у со бак в одних и тех ж-е порциях крови (АКТГ, кортизол, тнрокеш — Т4 и трпйодтирошш — Т3) по одно- и трехсуточной програм мам радионммунным анализом с использованием наборо! Adrenocorticotropic hormone racK oiminu noassay Kit ACTH К—PR (производство Франция, Oris/x), cortiso radiotm Kit: Cortctk — 125, (производство Франция—Италия Oris/x-Sorin), ciepon - К—125, РИО — Т., — ПГ и РИО — Т< -ПГ (производство института бноорганическои химии АН БССР и с последующей обработкой результатов на ЭВМ. Кровь дл: псследовани-я брали из передних скачковых пен, строго соблю дая очередность их использования.

Проанализировано'более 11 тысяч измерений динамики по казателей гемостаза пробирочными тестами, 2576 гемокоагуле грамм, 5000 измерений гормонов в четырех основных сериях эк сиернментов на собаках:

Первая серия: па интактных собаках (52 головы) мстодо: группового и индивидуального хропоаналнза на протяжении 1 лет изучали временную организацию системы гемостаза — сс зонные и суточные ритмы интегральных показателей бпоснстс мы в отдельности и во взаимодействии между собой и с спстс мой адаптивных гормонов, регулирующих гемостаз.

Вторая серия-, моделировали хронопатологию биосистемы rt мостаза — десиихроноз — способом интенсивного фотовоздей

ствпя с меняющимся периодом световой экспозиции; изучали закономерности развития и виды десинхроноза в различных хро-носитуацнях (3 варианта экспериментов на 21 собаке).

Третья серия: постановка хронофармакологнческнх эксперн-л!ентов па 22 собаках с известными биоритмами системы гемо-стаза_по изучению влияния фнтоадаптогенов (жидкого экстрата элеутерококка, настойки жень-шепя п отвара корня солодки) Кя временную организацию биоснстсм гемостаза и адаптивных гормонов.

Четвертая серия: па основе результатов исследования влияния фнтоадаптогенов на временную организацию биоснстем адаптации применяли их с целыо коррекции экспериментального Д в период реадаптации (опыты на 18 собаках)-

Новые знания хронофармакологпческого действия фнтоадаптогенов памп использованы при разработке способов коррекции десинхропозов, развивающихся у рабочих в условиях электролампового производства (совместные исследования с Пашаян С. Г., Тагаевой И. Р., Шпрнняп Л. Г., Урумовой Л. Т-, Саутис-вой В- Т.) — пятая серия исследований.

У 180 рабочих — женщин трех основных профессий (возраст от 20 до 35 лет), занятых легким физическим, частично механизированным, монотонным, эмоционально напряженным трудом в условиях односменного электролампового производства, исследовали хроносгруктуру физиологических функций: пятикратно входе смены состояние психофизиологических функций (внимание, намять), используя таблицы Анфпмова; «индивидуальную 'минуту» (Н. И. Моисеева, 1978); артериальное давление (слева неправа), частоту пульса, дыхания, жизненную емкость легких; акенлярную температуру; мышечную силу кистей (динамометрия); ЭКГ во втором стандартном отведении и хропотнн, используя биоритмологическую анкету (Е. СЫЬсг^, 1977).

50 человек из числа обследованных после предварительного обучения добровольно приняли участие в аутометрическом трехсуточном эксперименте; все результаты оценены по программе Коспнор и программе анализа ритма с неизвестным периодом (метод наименьших квадратов — Р. На1Ьег£. 1965, 1969; Н. Л. Дсланян, Э- М. Крпщян и соавт., 1984, 1989). Рабочие измеряли у себя через каждые четыре часа артериальное давление (слева, справа), температуру (слева-справа — акенлярную), силу кистей, частоту пульса, дыхания, жизненную емкость легких, оценивали свое самочувствие по шкале теста САН (В. А. Доскип, Н. А. Лаврентьева, 1985).

22 человека, участники эксперимента с признаками переутомления, с внутри-и мсжспстемнымп физиологическим и патологн-

ческим десинхронозами, отличающимися в разных нрофссснс нальиых группах, коррегиронаны витаминными коктейлями фитоадаитогеиами разных прописей с учетом их хронотсраиевти ческого действия на биосистемы адаптации, предварительно из} чавшегося в экспериментах па животных. Оценка, результато проведена теми же методами и сопоставлена с производнтелык стью труда, результатами теста САН и концентрации в плазм крови гормонов адаптации — А KT Г и кортпзола, измерении радиоиммуиологнчеекп до и после фптоэксперпмепта.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА II- ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА (ВОСГ)

А. Биоритмы показателей коагуляционпого гемостаза

Изучая временную организацию системы коагуляцноппогоп мостаза, обеспечивающей сохранение жидкого состояния кров! с одной стороны, и предупреждение и остановку кровотечешп с другой, мы имели дело с биопроцессом, который осуществл) ется по принципу антагонистической регуляции. Важнейший mi ханизм обеспечения антагонистической регуляции — дсятсл: ноеть аптиспстем: плазменные.» клеточные ко.мдоненты гемоко; гуляцин с альтернативой фонда физиологических аитикоагуля1 тов и фпбрннолиза.

2.1. Сезонная динамика биологических ритмов системы гемостаза

Анализ хропоструктуры системы гемостаза методами пари; циопной статистики с использованием критерия Сгыодеита i интегральным составляющим, характеризующим основные фун циоцальные блоки процесса в 9.00 в различные сезоны го/ (1979—1985 гг.), позволил установить следующие факты:

результаты динамического наблюдения за функциональны состоянием системы гемокоа1уляцпи у 23 собак-самок (873 п следования) свидетельствуют, что свертывающий иотеицнг крови статистически достоверно выше зимой сравнительно остальными сезонами .года, особенно летним (см- табл. 1): вр мя начала, конца и продолжительности процесса свертьшаш крови по электрокоагулограмме и время свертывания в сплпк новой пробирке сокращены, что говорит о гиперактпвпостп и II фаз процесса, параллельно активизирована функция тро: боцптов (по агрегатотрамме) и снижена толерантность плазм

Таблица 1

Сезонные колебания показателей системы гемостаза здоровых собак

Сезон года Токазателн ем ос та Ja о 1 ! -с ; н и показатели 1 Л а ~ \о ей о о. «в март— май июнь— август сентябрь— ! ноябрь

ликоновое время М 525 7* (23.5 070 2 653,0

?ртьшапня (сек.) гЬ III 8,5 12,9 12,7 12,3

лпчестно гепарина м 7.05 8,23 8,87* 7,9

ЕД/мл тЬ 1П 0 21 0,29 0,41 0,4

лерангность плазмы 4 43.3;: 358,1 251 282,6

-Опарину (сек.) -1- Ш 22,3 18,1 13,5 .8,6

брннолмтпческая д\ 02.5 52 6 75 0* 87,6*

гнвпосгь кропи (мни.) н- 111 4.8 4,8 8,8 7,7

брш.о'.еп кргши н м 7,6 10,5 8,45 11,4

/1,5 мл плазмы (П 0,2-0 0,33 0 40 0,30

чало своршпппия м 70.5* 86,-1 93,6 91

К.) ч- 111 «.1 11,2 ¡2,4 11,6

¡ец свертывания м 305,4* 317,4 356,1 328,4

к.) + 111 13,3 16,6 16,1 15,,-6

вдолжиюльность про- Л1 192,4* 231 - 266,4 22'Г.

са свертывания + 111 16,4 10,8 ! 8,6 19,4

тало ретраки?ии и л\ 706.4 792,2 816.6 890,3*

>рииолиза гЬ 111 81,7 94 1 88,4 78,4

>рость ретракции и м 0,23 0 23 0 28 0,9)

¡ринолпза за первые ч- 111 0 18 0.16 0,0. 0(?5

пнут

ШЧСС1 но исследований 11 253 191 158 '

шечанне: * р < 0,05

Т а б л и ц а 2

Сезонный ритм колебаний показателей системы гемостаза здоровых собак (Л)

Сезон года Показатели гемо-кйаг)Ляции Статист показатели лекпбрь— 1 февраль март-май июнь— август сентябоь— ноябрь

Силиконойоо время Свертывания (сек.) м. ± т 506,2* 11,6 712,3 13,9 702,3 12,2 619 20,6

Количество гепарина в ЕД/мл м гЬ П1 7,0 0,2 7.76 0,23 8,95* 0 56 0,35 0.35

Толерантность плазмы к гепарину (сек.) м ± т 413,7* 0.00 342,1 4 4 320 7,8 325 3,4

Фибрннолитнческая активность кропи (мин.) м ± т 00 25 64 5 10,7 09,5 15,7 88,1* 16,5

Фибриноген крови и мг/1,5 мл плазмы м ± 111 9 5 0,08 9,48 0,3 8,68 0,34 9,7 0,85

Начало свертывания (сек.) м =Ь т 73,1* 8,3 116 4 12,2 112,09 9,7 82,3 6.7

Конец свертывания (сек.) М ± т 309.1* 14,1 350.6 17,1 368.4 16,8 316 С 16,1

Продолжительность процесса свертывания М ± т 190 2* 14,6 249,1 11,8 267 20,4 216,1 14.6

Начало ретракции и фибринолиза М ± П1 750,4 96,6 784.2 67,6 820.2 74.4 886.6* 79,5

Скорость ретракции и фибринолиза за первые 5 минут М ± т 0.25 0,18 0,26 0,27 0,11 0.27 0,045

Количество исследований п 159 187 117 135

Примечание: * р < 0,05

к гепарину. Последнее обстоятельство поддерживает динамичё: ское равновесие биосистемы в целом.

У 22 самцов (см. табл. 2 — 58 исследований) время свертывания колебалось еще резче, чем у самок (Р<0,0!). Максимум эндогенных антикоагуляитов-—количество гепарина, например, как и у самок обнаружен летом (р < 0.05) сравнительно с зимой, а активность фпбриполиза, по результатам пробирочных и инструментальных методов, достоверно снижена осенью. В отличие от самок, время рекальцнфикашхл у самцов достоверно короче в осеипе-летнее полугодие, сравнительно с весенне-летним, что говорит об активации тромбопластическпх свойств крови в холодный период года в сезонной динамике бнопроцесса.

Повторно — колебательный сезонный характер процесса —• конкретное выражение адаптивной сути бпосистемы гемостаза, был ранее описан по отдельным составляющим (Балуда В- П., Исабаева В. А., Пономарева Т. А. и соавт., 1978; Медведева Л. А., 1968; Маииева Н М., Азпзходжаев А. Р., 1973; Бышев-екпй А. Ш., Цушко В. С., Жихарева А. И. и соавт., 1982; Цушко В. С., Бышевский А Ш., Дубяга А. Н. и соавт., 1982; Хетагуро-ва Л. Г., 1978, 1983; Хетагурова Л. Г., Хубецова Р. Д-, Калосва 3. Г. ,1981; Субботппа Л- А., Мурашова Н. С., Снротепко А. В., 1988; Borrycka п Fibak, 1966; Salomone и Coppola, 1966; Tromp, 1972идр.). Однако, конкретные посезонные характеристики процесса, существенно отличны п противоречивы па разных объектах изучения. Анализ результатов, полученных разными авторами в различных географических районах страны, показал неоднозначные характеристики сезонной динамики процесса свертывания.

Чтобы повысить информативность результатов мы использовали в эксперименте чистопородных собак (8 голов породы «Бигль»), обследованных в разные сезоны 1987г. входе трехсуточного эксперимента (см- табл. 3, рис. 1) методами инструментальной электрокоагулографии с последующей обработкой результатов на ЭВМ методом группового хроноанализа с определением периода, мезора, амплитуды п акрофазы синусоидальных ритмов.

Сравнительный групповой хрзноанализ ритмов основных интегральных показателей гемокоагулограмм (504) но шести параметрам (3024 измерений) показывает, что большипсво ритмов породистых собак подчиняется двум периодичнос-тг 11,5— 12,5 ч. л 22—25 часов, т.е. нами выявлены ультраднпплые и цир-кадианные ритмы. Количество достоверных чте-от ле~ом меньше (одиа-две в различных показателях), в то ррегя "пк зт,\гч" п весной по ряду параметров выявлено по три периодичности.

о Таблица 3-

Результаты группового хроноанализа показателей гемокоагулограммы собак (порода Бигль) в разные сезоны года в ходе трехсуточного эксперимента

Сезон

ЗИМА-87 ВЕСНА —87 ЛЕТО — 87

Показатели

1 2 3 4

гкг Ритма

т, Период Мезор Амплитуда Акрофаза 11,5; 24,9. 98.1 (90,1; 106) 8,3 (5 6:18,0) 13.2 (5,8; 16,8) 13 0; 24,8 111,3 (89,46; 148,5) 20,7 (15,7; 30,1). 17,4 (12,3; 20,8) 12,5 105 (91,0; 312,3) 18,3 15,2 .

Тз Период Мезор Амплитуда Акрофаза 13 9' 24 1 431,7 (403,1; 478,8) 23,9 (15,1; 41,7) 23,1 (21,1; 5.0) 13.1 420,3 (329,6; 519,1) 26,7 17 0 12,3 444,1 (420; 558) 13 1 1,7

7 Период Мезор Амплитуда Акрофаза 11,3; 23,7; 26,4 333,5 (298,6; 345,1) 11,2 (6.9; 13,3) 23,1 (19,0; 3,4) 12.3; 27,8 320,65 (291,6; 359,3) 24,9 18,8 и,1; 24,8 364.7 (300.4; 399,1) 21.3 (7,1; 30,1) 19.4 (17,00; 0,4)

Продолжение табл. 3

Период Мезор Амплитуда Акрофаза

13,1; 24.5

721 3 (518,3; 813,0) 49,4 (34,1; 74,6) 15,1 (10,6; 19.5)

12,5; 22,8

888.4 (810,4; 923,5) 69,5 (60,1; 78.5) 14,0 (11,6; 18,9)

12,0; 26,3 493 (118,5; 741,1) 22 5 (18,4; 30,3) 12,6 (6,8; 17,1)

Период 12,4; 22,8; 26,4 И,9; 23,0; 27 6 11,3; 24,7

А м Мезор 0,04 (0,01; 0,07) . 0,02 (0,01; 0,06) 0,12 (0,02; 0,35)

Амплитуда 0,01 (0,00; 0 02) 0,01 (0,00; 0.03) 0,01 (0,00; 0,05)

Акрофаза 4,4 (22.0; 5,0) 3,7 (23,0; 6,7) 10,4 (5,9; 12,8)

(

Период 12.5; 24,7 11.5; 22,3; 26,6 ' 13 1; 25,0

А М Мезор 3.6 (1,2; 5,8) 3,41 (2,2; 4,6) 3.14 (2,49; 3.87)

Амплитуда 0,47 (0,3; 0,8) 0.3 (0,1; 0.07) 0,27 (0,02; 0,64)

Акрофаза 3,6 (1 2; 5,8) 1,2 (20,8; 6,5) 12.3 (5,8; 14,3)

Примечание: Мезоры и амплитуды выражены соответствующими единицами измерения; акрофазы — часы, минуты. В скобках — 95% доверительные интервалы. Параметры ритмов в таблице — для циркад-ных частот. Т,—начало, Т, — конец. Т — продолжительность коагуляции, Тя — время начала фибринолиза, Ам и АМ — минимальная имаксимальная амплитуды гемокоагулограммы (ГКГ): Результаты осеннего сезона года см. табл. 4 и 5.

Акрофазы циркадиапных ритмов, сопряженных показателей первых двух фаз коагуляции летом не совпадают (начало — Т( , конец — Т2 и продолжительность — Т процесса в секундах) в отличие от зимнего и весеннего сезонов года, т. е- имеются признаки внутрисистемного десипхроноза. При сравнении мезорных значений показателей обращает на себя внимание высоко активный фибринолпз, время начала которого летом сокращено почти вдвое при одновременном снижении амплитуды в 2,5 раза сравнительно с весной и зимой (см. табл.3). Акрофазы циркадиапных достоверных ритмов показателей располагаются в разных секторах-диаграмм: зимой преимущественно в ночное время суток, весной и осенью — во второй половине светлого периода, летом — с 10.00 до 13.00 часов дня (см-рис. 1). Амплитуды большинства циркадианных ритмов показателей ГКГ максимальны весной, что говорит об увеличении адаптивной емкости ритмической, организации биоспстемы в целом сравнительно с другими сезонами года. Обращает на себя внимание существенное снижение зимой амплитуды ритма начала времени свертывания (Т1). — индикатора 1 фазы процесса — детектора регулирующей информации, поступающей извне и организующей режим работы всей интегрированной системы в целом.

Таким'образом, по большинству мезоров ритмов показателей гемокоагуляцни свертывающий потенциал крови у собак выше в зимний сезон года, сравнительно с весной и летом, и, как показали- дальнейшие исследования, находится в противофазных взаимоотношениях с осенним сезоном года. При этом сезонные колебания показателей столь заметны, что очевидна необходимость соответствующих поправок'в интерпретации результатов длительного хронического эксперимента. Повышение свертывающих потенций крови в зимний сезон года сопровождается снижением амплитудных характеристик ритмов показателей гемостаза, т- е. снижением адаптивной емкости фазных процессов коагуляции с одновременным перемещением акрофаз рнтмовша ночное время — в отличии от остальных сезонов года. Тем самым выявлены существенные сезонные отличия временной организации системы гемостаза собак сравнительно с сезонными ха-рактернстиками плазмокоагуляцни доноров и крыс (Цушко В. С., Бышевскнй А. Ш. и соавт., 1982).

2-2. Суточная динамика биологических ритмов системы гемостаза в осенний сезон года

^Суточная динамика показателей системы гемостаза собак в осенние сезоны 1984—1985 гг. отражена в табл. 4 (1780 опреде-

Таблица 4

Суточный ритм колебаний показателей системы гемостаза беспородных собак а осенние сезоны

1984— 1985 гг.

Показатели Времени ы е с р е з ы:

Коагулограммы статистические 0.0) 9.00 | 12.00 15.00 18.00 21.00 24.00 з.оэ

1 2 3 4 1 5 6 7 8 9 10

Начало сиертьшания М 72,4 90,6 111,09* 137,2* 83 6 91,5 116,1* 127,4*

(сек.) — Т, м -ь 8,1 0,05 7,9 12,9 1\6 6,2 8,2 11,8

Конец свертывания м 300 4 321,4 355,7 е 313,6 329,9 316,6 347,4 358,4*

(сек.) — Т, л -+- 15,20 15,66 16,0.1 16,15 15,6 15,4 15,2 10,4

Продолжительность л; 197,4 225 5 249 09* 270 * 195 216 238,4'. 260,2*

процесса свертывания (сек.) — Т' м -+; 16,2 18,4 1.4,С 20,1 10 14,4 18,1 17,0

Начало ретракции М 837,0 818 3 868,5 926,9*- 911,4 870,4 896,6* 916,8*

и фибринолиза — Т, м -+- 75,9 79,2 76,3 85,9 73,2 80,3 86,4 85,7

Скорость ретракция м 0,26- 0 29 0,25 0,31* 0,27 0 2 7 0,29 0,29

и фибринолиза за 0,05 0,17 0,08 0,04 О 045 0,03 0,07

первые 5 минут м -}-

Силиконовое время м. 590 630 668* 686* 029,5 639,2 657,4 662*

свертывания (сек.) " ч= 14,4 11.4 11,50 8,9 12,5 18,4 17,3 18,2

ю о

Продолжение таблицы 4

10

Толерантность плазмы к гепарину (сек.)

М

300,4 7,8

303,8

8,3

т

437,3* 10,9

412 7 14.3

374,2 18.4

390,7' 9.0

388,4 11,4

Фибринолнтпческая активность кропи

М .м-

58,-1

2,0-

/0,4 1.8

ГЗ I

80.4* 3,0.

52,8 2.8

64,4

ИЛ

02 6* 11,0

08,4* 11,2

Количество исследований п 218 252 212 212 235 218 218 218

Примечание: * р < 0,05

Т а б л и ц а о

Параметры ритмов показателей гемокоагулограммы породистых собак в осенние сезоны Г986и 1987 гг.

Показатели гемоко гуло Па раме т р ы ритм О в

граммы (ГКГ) период м е з о р А м или уда Акрофаза

Начало спертьшанпя (сек.) — Т, 12,3 24,1 94,7« (80,4—128,0) 20,1 (12,2—25.9) 15,8 (10,4—24,8) 14,25 (13,00—16,3;))

Конец свертывания (сек.) — Т* 24,3 362,8 (309.8—121,5) 25,7 (15,8—36,7) 13,3 (12.05—14,35)

Продолжительность свертывания (сек.) — Т 13,0 21,6 278,3 (241,6-326,5) об,4 (26,1 — 12.4) 23,6 (13.3—30,1) 13,44 (12,15—16,00)

Начало ретракции и фибринолпза (мин)—Тя 13 3 26,8 626,83 (468,4—712,3) 51,33 (32,0—68,8) 56,4 (34,8—76,4) 16,05 (14,45—17,55)

Максимальная амплитуда ГКГ—лм 12,3 24,5 3,54 (1,7—5,87) 0,3 (0,2—0,6) 0,31 (0,2—0,64) 5,1 (4,00—6,22)

у т Г л-—Лм 26,7 0,06 (0,01—0,086) 0,01 (0,00—0 15) 0,01 (0,00—042) 6,2 (5,15—7,13)

Лмпл.:.\'"а I КГ через-' ],)..,,.-,, лп (¡.н'ри..ол,т — А,,, 12,00 26,2 0,64 (0,45—0.89) 0,25 (0,12—1,00) 0,2 (0,1 — 1,1) 17,05 (16,00—18.30)

Примечание: Мезоры н амплитуда выражены соответствующими единицами измерения; акрофазы — часы, минуй,!, для циркадних колебаний. В скобка) —95% доверительные интервалы. .'

Ленин). Опыть! пйставлены 10 беспородных собаках, близких по весу, возрасту, сроку содержания в стандартных условиях вивария.. Результаты, собранные у каждой собаки через 3 часа на протяжении одних суток, обработаны методом несвязанных величин вариационной статистики с использованием критерия Сгчодента. Параметры ритмов семи породистых собак в осенние сезоны 1986—1987 гг. исследованы через каждые 4 часа, по на протяжении трех суток, и приведены в табл. 5 (126 коагуло-грамм, 882 исследования по семи параметрам гемостаза).

По большинству параметров у беспородных собак обнаружены, колебательные изменения состояния гемостаза в ходе суток: две волны наклонности к гиперкоагуляции — с 6.00 до 9.00 и с 18:00 до 21.00 часа и две волны гипокоагуляцни — с 12.00 до 15.00 и с 24.00 до 3.00 часов ночи (различия статистически достоверны). Колебаний обусловлены динамикой интенсивности Процесса образования тромбоплаСтина и тромбина из прокоагу-дннтов, т, е. первых двух фаз коагуляции, отраженных интегральными показателями времени начала и продолжительности процесса (Т1 и Т), скорость которого зависит от активности и концентрации тромбина и фибриногена; количества и качества тромбоцитов, активности антитромбиновых и аптитромбопласти-новых свойств крови. Синфазно колеблется время начала ретракции и фибринолиза (Т3) и фибринолитическая активность крови; скорость же этих процессов (СГ5) подчинена одиоволно-вому суточному ритму н максимально падает к 15.00, что совпадает со снижением устойчивости плазмы к гепарину.

Таким образом, мы получили биволновой сезонный суточный ритм основных интегральных показателей гемостаза у собак в отличие от результатов исследования у людей (Заславская Р. М. и соавт., 1985, 1988; Николенко О. К., Торуа Л. К., 1985), у которых чаще наблюдается одноволповой характер ритма, т.е. одна волна гииер- и одна гипокоагуляцни, противофазный по направленности временных характеристик ритмам белых крыс.

Биволновая характеристика суточных ритмов выявлена нами и у беспородных собак (8 голов, 768 измерений), содержавшихся в осенний и зимний сезоны 1986—1987 гг. в условиях стандартного фотопериодизма ■— искусственного освещения лампами дневного света, создававшими освещенность в клетке в 1000 лк в режиме 12 С : 12 Т (с 6.00—18.00 — искусственный день и с 18.00 до6.00 — искусственная ночь). Результаты исследований подтвердили биволновой характер ритма, который при искусственном освещении стал еще более выраженным. При этом, динамика направленности процесса в осенний и зимний сезоны года четко противофазна (см.рис. 2). Бнволиовой характер суточ-

пых изменений и системе свертывания у крыс описан В. А. Иса-баевой, Пономаревой Т. Л. и соавт. (1975). Исследуя свертывание крови с трехчасовыми интервалами в ходе суток, авторы обнаружили 2 волны гипср- и 2 — гпиокоагуляшш, совпадающие по времени с аналогичными у собак в зимний сезон года: повышение свертываемости они регистрировали в 12.00 и 24.00 часа, снижение — в 18.00 и 3.00; относительно устойчивое поведение системы авторы отмечают с 6.00 до 9.00 утра. Время рекальци-фнкацин и протромбшювая активность, по их данным, менялись незначительно с 9.00 до 21.00. максимум удлинения времени ре-кальцифпкации и снижения иротромбпиовон активности зарегистрирован в 24.00. Г. П. Селиверстова и соавт. (1976—1989) установили 4 периода уровней и характера функционирований системы в холе суток, т.е. флуктуации бнопроцесса ультрадиан-ного типа периодов, так же, как в наших опытах на собаках.

Анализ результатов наших опытов на породистых собаках выявил наличие достоверных полу- и околосуточных частот (ультра- и циркадиапные ритмы), спнфазность показателен первой- и второй фаз коагуляции с расположением пяти акрофаз околосуточных ритмов во вторую половину светлого времени суток, а двух — в ранние утренние часы (табл. 5, рис. 1). Такая временная организация сохранялась в течение двух осенних се-, зонови обнаруживалась при индивидуальном хропоанализе Г1(Г. Последний, наряду с пиркпднапными. у четырех собак выявил еще достоверные ннфрадианные ритмы с периодами 40.1 — 60.9 часов р = о,916 — 0,991). Эти ритмы образуют два варианта гременной организации;

1) с синфазными синусоидами всех трех этапов коагуляцпон-пого процесса (Т], Т2, Т3 и Аш) (рис. ЗА) и

2) с противофазными колебаниями, при которых ритм нока: зателя начала ретракции и фнбрннолнза (Т3) и 10-мппутной амплитуды коагулограммы, отражающей их интенсивность и характеризующих посткоагуляцпоппую фазу, обратен ритмам двух первых этапов коагуляции (рис. 3 Б). Следует отметить, что второй тип временных соотношений наличествует н при цирка-диаиной временной организации составляющих коагуляцпоиго-го гемостаза по данным ТЭГ с периодами 20.212—26.933 часов (р = 0,935 — 0,992): время реакции (ч), отражающее скорость образования тромбопластина п тромбина, и соотве~ст вующее нерпой невидимой фазе коагуляции, синфазно в своем ритме тромбоэластографической константе тромбина (К)—вторая фаза. но противофазно ритмам константы спешпЬпчегко'- > свертывания (1:) и эластичности кровяного сгустка (Е). характеризующих третью, посткоагуляциониую фазу процесса.

Возможно, обнаруженные различия являются временным маркером вариантов активации фнбрннолиза: при внутренней активации, обусловленной фактором XII, который активирует свертывание крови, ритмы показателей, характеризующих коа-гуляционный и посткоагуляционный процессы — сннфазцы; при внешней активации фнбрннолиза белковым активатором тканевого тина из сосудистого эндотелия нлн клеток крови — эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, наблюдается иротнвофазность их взаимной временной организации.

Таким образом, изучение биологических ритмов показателей коагуляционного гемостаза собак методами группового и индивидуального хроноаналнза показало, что они представляют собой совокупность, интегрированную во временную систему ультра-, цирка- и инфраднанных ритмов составляющих в двух типовых вариантах внутрисистемной организации: тип, при котором ритмы всех этапов процесса сннфазны н тип временных соотношений, при котором показатели коагуляционного ипосткоа-гуляционного этапов процесса свертывания — протнвофазны. Внутрисистемная временная организация биоритмов показателей гемостаза имеет сезонные отличия.

2.3. Биологические ритмы клеточных компонентов системы гемостаза

Установлено, что наряду с тромбоцитами, выполняющими важнейшую роль в обеспечении первичного гемостаза, в организме имеются альтернативные (резервные) механизмы активации этого процесса, включающиеся «по требованию» — лейкоциты (моноциты), способные в определенных условиях вырабатывать и секретировать тканевой тромбоиластнн (Баркаган 3. С. и соавт., 1985; Osterud В., Flagstad Т., 1983; п др.)> участвовать в свертывании крови и фнбринолизе (Chapman Н. А., Varvin Ъ., Hilbs J. В. 1983; Dean R. Т., Leoni P., Rossi В. С.. 1984; Вишшков А. Н., Самойлова Н. М., 1988; и др.); эритроциты, активирующие тромбоцитарный гемостаз и свертывание крови за счет освобождения АДФ и фосфолипндных мембранных матриц при гемолизе (Баркаган 3. С., 1988), подверженные суточным и сезонным колебаниям (Баркова Э. Н. и соавт., 1988 1989; Ибрагимов Ш. И.. Багашева Н. X., 1985; Комаров Ф. И. и соавт., 1987;'Латенков В. П. 1986; Суилотов С. Н., 1988; Шатилов ич Л. Н„ Варницина В. В., 1988; и др.), составляющим временную организацию биосистемы (Комаров Ф. И., Романов Ю. А., Моисеева Н. И., 1989; Романов Ю. А., 1985). Потому,параллельно с исследованием плазменных компонентов системы

Рис.1. СЕЗОННЫЕ ДИАГРАММЫ 6U0PUTM0B ПОШМШ ГЕМОШПШГРММЫ породистых сош:

1987 год: к-ъит, Б-ьесцк, В-лето, Г-осшь.

1 -НАЧАЛО, 2-KOVAELV, 3 -ПРОАОАЖиТЕАЬНОСТЬ СВЕРТЫВАШ,

^ - время начала Фиьринолнзд, 5 -МАКйИММЬШ и

б-миннмдшкя МПЛУГЩЫ KOArVAOTP^MMbl.

РисЯСУТОЧНЬШ ритм КОЛЕБАиии ВРЕМЕНИ СВЁРТЫВАШ крови ьеспороаных С05ДК В ОСЕЧНии СЕЗОН ГОДА!

Суточный РИТМ КОАЕБАИий ВРЕМЕНИ

СВЁРТЫВАШ КРОВИ 6ЕСП0Р0ДИЫХ СОБАК В ЗШИиЦ СЕ50Н ГОДА'.

0.00 15.00 6.00 9.00 12,00 15.00 №.00 21.00 24.00 0.00

Рис.3. ИилиЩШЬНЫЕ ритмы ПОКАЗАТЕЛЕН ГЕМОШАГУЛОГРАММЫ СОБАК „ЕШ А "/А/'

и „Геракл"/Ь/в осенш сеж гола:

Ti-ИАЧААО СВЕРТЫВАНиЯ, Тг-КОНЕЦ. СВЁРТЫВАНИЯ, Тз-время начш тришизл, Аю но-мишш АМПАШМ KOKrVАОГРАчММЫ.

■ Рис.4. 11НАИВ1ШАШШ РИТМЫ ЭРИТРОЦИТОВ, ШкОЦПТОВ Ц ТРОМБОЦИТОВ ПОРОДИСТЫХ С05АК В ЛЕТНИМ СЕЗОН ГОДА',

Т-ПЕРиод ритма, Р -достовЕРиость синусоиды.

^ А /V

ъСЛ V V

Эритрои.иты: {-„Герам"«*' Т-В,987/Р--0,931/ 2.07.87-4.07.67 2-„АхиЛД" & Т=59,9М/Рг 0,961/ г.07.67-4.07.87

ЛЕикОЦМТМ: „АПОЛЛОНV Т«69М/Р*0,90&/

2.07.87-4.07.87

Л А ^ / \ ^ \ / л**1 >50

Х/Чч

Тромбоциты: „Эгеи V Т-н.57/Р=о,9ш/ 7.07.87-9.07.87 2-„Гш"о Т'6^а08/Р=0,998/ 7.07.87 ~9.07.87

)

Рис. 5. ииДШДОМЬНЫЕ Ритмы ПОК/\ЪА,Т£КЕ1Д ГЕМОСТАЗА соши „Герш"^ в норме/ц/и В УСЛОЬИЯХ

фотолесшроцоэд/А/:

ъ Та----- Тз------- А(0..........

Т = 60.9) Т* Л2.76 Т= ^0,09 Т-- 1»0М

з" М--71.74 405,02 ' М = 556,36 М =0,79

С =21,62 С 5 76,75 С--5&.92 С - 0,2.5

п: < МАХНбч.59' МАХ^ч.55' МАХ*20ч.34' МАХ --2

>< о Р* 0,991 Р--0,384 Р - 0,916 Р = 0,952.

Т = 29,102 Т* 50,707 Т-31,682 Т = 56,53

И -77,109 М =404,92 М -669,48 М-0,39

о з: о С = 16,74 СНЫ,04 С - 0.409

о. ?< -с МАХ= 6 ч .07' МАХНЬ 48' МАХ 47 ч.54'

о Р = 0.774 Р -0,342 Р--0,544 Рг0,й4

Т( - НГчЧАЛО ВРЕ.МЕНИ СВЁРТЫЬМШЯ,

а - коней времени сьшмвмш, . % Щ.

Т5-ВРЕМЯ НАЧАЛА ФИЬРМНОЛМЗА,

А« - Амплитудл кошлограммм через 10' от начала фиьринолмгл.

А

Ац

У.

■>\ .к ^^ 'ч У' / X

/

'"/...... /

т«

Аю Т,

т.

Ряс. 6. U H ДМ BU AY АЛЫМ PUT МЫ ШЖШШи ГШОС'ГА^К

с о бак u „AxumV в hopme/u/при ашшшше/Д,/ И НОСКЕ ПРИЁМА эштерококка/З/:

S л

MOAUb: показатели pti т м к :

5 2 i-i O Ui cr u- ПЕРИОД/ Mtaop: ЛМПМ1Т7ЛА: fUPû4>AïA: р

T( 20,У 106,8 25,3a 2.0ч. i б1 0,92.0

н Тг ■ £ô,Ç)3 Л62Д 55,04 ai ч гь' 0,951

Т. о T3 гь.зз 566;A 5б,эг 2.Л ч. 5í'

Ato ■ 2.ÍV.OO 0,73 0,53 гочЛБ' 0.9&0

и . а 10,4 m 15,51 Эч.Г5' 0,615

^ о (- ю ■ TÍ H,8 386,6 kOM гч.501 0,750

' ' t-<J 5 Ts 36,'i мгд h 6,й5 Ич. 2.5* 0,52.0

£ 2 X Aw Ai,a 0Л 0,2.2 12.4.16' 0.660

T, 25,'Í 2 30,1 Ьч.12' 0,9i6

t- £ Ta .as,a • 't&O.'i 05,2. 7ч. У1 0.Й9С

■ r- Tj . 25,6 '610,6 6a,oi йч.го' ■ 0,92.3

¿J <"> + Aw Й.А.6. . 0,9 0.35 адчлв1 Û.Q60

Tt U Tí. НАЧАЛО II KOUtlV bPl.MEUH С.ВЁР1ЫЬММя/сеи/; Т3 - WEM'J V.№i\A 4>vii.RHiio,\uiK /ак/; Мо-ампмгтуаа VKT-4tPtaW от качала чтьршюшгл.

X;' - ,

'■í^^c.f.."''"

э

у-'Щ-Щ

/ ••••• .'-г*

/ <■ ... - N 4

ч AT-

» •

Рис.7! UMAUBUAVAAbMblE PUTMbl ПОКАЗАТЕЛЕЙ COMATÖ-^ ВЕГЕТАТИВНА 9VUKlitrà V РАБОТНИЦЫ ЭЛЕКТРО- ^

лампового производства/фокусыровщицы/с десии-

ХРОНОЗДМДО U ПОСЛЕ ТНТОКОРРЕКЦНН/ВЕСНАгЪЪ/'.Ж

3 =f

LLÍ CL

a. о

о g ô-

ui о il

CAA - AAA---- PS------- t" .........

M -92,858 С --6,980 МАХ-8ч.50' Р = 0,8)9 т - и,m M =65,569 С 4160 MAX -20чЛ9' Р -0,779 Т-32,239 M = 62,367 С =3,883 MAX Н9М.17' Р > 0,553 Т= 12,038 M •36,18'! С-0,233 МАЫч.65' Р » 0,982

Т = 23,695 M MOA,022 С = \2,50а МАХ--йч.36' Р - 0,99*» Т =25,0)2 M =70,037 С =9,0)3. МАХМЗч.02' Р-0,999 Т = 24,23) С = 9,604 ШОЫЗч.И' Р-0,992 Т = 23,671 М=35,М4 С -- 0.000 МАХ^ч.Зб' Р--0,999

i?

M

X .-/. : А

\ \ ÏJ \ ' / i V чу у. '«.и \ : s : \ .Л J ¡y' \ \[J/-

"Ч У "•Л • НУ А V. V / ^ А ,Ti \ \\ ■•А \ Y /ff

, \ /ti ! \ Ч-- 0 N У// > \ 'fi \¿J! /

10

82.

{ - САД - CUCTOAUMECKOE АРТЕРИАЛЬНОЕ Д,^Ç>^EHUt

2 - ДАД — AUACTQAU4ECKQE АРТЕРИАЛЬНОЕ ДЛБЛЕЙИЕ ;

3 — PS —ЧАСТОТА ПУЛЬСА; '♦-i0 — ТЕМПЕ.РШРА TUA,

Таблица &

Результаты группового хроиоапализа клеточных показателей гемокоагуляции собак в разные

сезоны года

Показатели Сезон м года

крови | р.пма Зима Весна Лето ! Осень ;

Тромбоци- Период ты 10^ I л Мезор

Амплитуда Акрофаза

23,8 22,8 25,4 24,0

252,4 (200,4—286,2)* 204,6 (188,2—231,4) 192,2 (141,0—228,8) *232,4 (191,4—268,2)

36,1 (23,0—54,2) 28,2 (20,1—36,4) 40,6 (28,6—62,4) ' 42,8 (31,1—66,3)

22,8 (19,6—3,2) 12,4 (9,1 — 15,4) 10,4 (8,6—13,00) 10,0 (8,00—12,4)

Лемкоци- Период ты 10^ / л Мезор

Ам плитуда Акрофаза

24,48

9,4 (8,0—11,7)* 0,25 (0,16—0,65)* 19,4 (17,7—23,8)

22,4 10,4 (9,2—12,3) 0,35 (0,10—0,71) 23,6 (20,4—1,6)

23,6

11,2 (8,6—13,1)* 0,4 (0,13—0,68)* 21,6 (19,8—24,00)

22,4

9,8 (7,8—11,4) 0,31 (0,1—0,70) 20,2 (17,6—23,6)

Эритроци- Период ты 1012/л.Мозор

Амплитуда Акрофаза

24,8

4,2 (3,0—5,1) 0,17 (0,07—0,2) 17,2 (13,5—18,6)

24,2

4.0 (2,8—4,8) 0,28 (0,08—0,36) 10,2 (8^2—12,00)

24,4

4,6 (3,2—4,9)* 0,35 (0,11—0,38) " 9,8 (8,00—11,6)

26,2

4,4 (3,1—4,85) 0,33 (0,16—0,37) 8,4 (6,2—10,8)

Гемоглобин Период г / дл Мезор

Амплитуда Акрофаза

25,8

7,8 (3,5—10,2)* 0,13 (0,07—0,21)* 13,2 (12,5—16,7)

24,00 8,1 (6,2—10,6) 0,20 (0,09—0,26) 10,00 (8,00—12,4)

23,8

8,2 (6,2—10,8)* 0,23 (0.1—0,29)* 10,00 (8,00—11,8)

25,6

8,0 (6,0—9,8) 0,25 (0,11—0,31) 8,8 (6,00—11,2)

Примечание: В скобках гуиведены 95 0/п доверительные интервалы. * р <С 0,05

гемостаза у тех же собак (15 голов) в тех же порциях кровй, мы исследовали в 1986—1987 гг. ритмы концентрации лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов (3456 определении) с оценкой функциональной активности последних но их способности к агрегации в разные сезоны года (274 агрегато-граммы). В результате группового хроноапализа обнаружены циркадианпые колебания концентрации тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов (см. табл. 6), отличные по мезорному признаку: количество тромбоцитов и их функциональная активность выше зимой и осенью сравнительно с весной и летом, а акрофа-■за зимнего ритма приходится на ночное время суток (22.8 часа) сравнительно с остальными сезонами года; концентрация лейкоцитов максимальна в летним сезон года, а акрофазы их ритмов приходятся на вечернее и ночное время суток во все сезоны года; ритмы эритроцитов и гемоглобина спнфазны и концентрация их максимальна в летний сезон года, как и лейкоцитов, но акрофазы «весны-осени» приходятся на утренние часы. Сопоставление хропоструктуры ритмов клеточных показателей гемостаза с показателями электрокоагулограмм тех же временных срезов (см. табл. 2) убеждает в том, что сезонная динамика хропоструктуры ритмов концентрации и функциональной активности тромбоцитов совпадает с динамикой состояния I — II фаз коагу-ляционного процесса и противофазна ритму фнбринолитическон активности в разные сезоны года. Совокупность ритмов клеточных показателей гемокоагуляцпн дополняет хропоструктуру временной организации системы гемостаза собак, зависимую от сезонов годя.

При индивидуальном хроноанализс в весенне-летнее полугодие у 6 собак из 15 выявлены достоверные (р == 0,910 — 0,998) ультра- и ппфрадианные ритмы тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов (Т = 1 1,57— 11,82 п Т = 59,98 — 69,408 соответственно) (см. рис. 4). В осенне-зимнее полугодие ритмы с такими периодами были недостоверны (р = 0,731—0,836). Все достоверные ритмы были ппркадианны.ми, что наводит на мысль об устойчивости временной организации системы клеточных факторов гемостаза в осенне-зимнее полугодие. Варьировали только амплитудно-фазовые характеристики ритмов, укладываясь в закономерность, выявленную методом группового хроноапализа.

Таким образом, подводя итоги экспериментов на нптактных породистых и беспородных собаках (52 головы) и проанализировав 1116 коагулограмм по 11740 единицам информации методами группового и индивидуального хроноапализа показателей, собранных через каждые 3—4 часа на протяжении одних или трех суток подряд, можно с уверенностью утверждать, что си-

стсма гемостаза здоровых собак имеет спою временную организацию — интегрированную во времени совокупность ультра-, цирка- и инфрадианны.х биоритмов плазменных н клеточных составляющих процесса гемокоагуляцнн в двух типовых вариантах внутрисистемных взаимоотношении: один тип, при котором большинство ритмов всех этапов процесса сиифазны, и второй тип, при котором ритмы показателей коагуляцпонного и носткоа-гуляцпонного этапов процесса — протпвофазпы. Хропострукту-ра временной организации системы гемостаза зависит от сезона года.

ГЛАВА III. ДЕСИНХРОНОЗ ВОСГ. РАЗРАБОТКА СПОСОБА МОДЕЛИРОВАНИЯ ДЕСИНХРОНОЗА

Для количствепной оценки уровня здоровья и степени надежности функциональных систем организма псе чаще используется хропобиологпчсскнй методологический подход (Р. М. Баевскнй, 1976,1977; Б. А. Березовский, 1981,1982). Биологические ритмы рассматривают как универсальный критерий благополучия организма, а их нарушения, рассогласование между собой пли с датчиками времени — десппхроноз (Д), как состояние поиска адаптации, успешное (физиологический десиихроиоз) или заканчивающееся развитием патологии (патологический десиихроиоз). Крайне важно научиться тнппровать десинхропозы основных систем адаптации, например, гемостаза, адаптивных гормонов, вегетативных функций, с тем, чтобы разработать адекватные способы их коррекции н профилактики. Для этих целей необходима эквивалентная модель Д, максимально приближенная к хроническому Д человека, развивающемуся при дпзадаптацпп к условиям работы па промышленных предприятиях, обучения в средних н высших учебных заведениях, географических перемещениях и ир.

Разработка такой модели — вторая задача настоящего пс-следовния.

В качестве объекта моделирования избраны собаки, которые часто используются в этих целях. В частности, так было в свое время при утверждении данного объекта для космических биоритмологических и физиологических исследований. Кроме того, собаки не обладают высокой степенью .хропорезпстентиостн, что облегчает и сокращает сроки моделирования; не так дороги, как, например, обезъяны; они пригодны для индивидуального хроно-тнппрованпя, так как кровь можно брать многократно в ходе хроиобиологического эксперимента, а по окончании последнего использовать животных для других целей.

Огромный фактический материал, накопленный к настояще-

му времени, неоспоримо свидетельствует, что изменение фоторе-жпма вызывает у животных перестройку всего комплекса суточных ритмов, в том числе системы гемостаза у собак (Хетагуро-ва Л. Г., Гонобоблева Т. Н.. Пашаян С. Г., 1987) и адаптивных гормонов человека и крыс (Дружинин Ю. П. и соавт., 1979; Казначеев В. П., Шорпп 10. П., 1975; Колпаков А\. Г. и соавт., 1975; Панин Л. Е., Поляков Л. М., 1975; Эскпн И. А., Михайлов Н.В., 1958; Greisler G„ et al., 1981; Osterman Р., 1974; Vernicos -Daneiiis G., Winget C., 1978 ii др.). При этом степень изменений в архитектонике биоритмов зависит от интенсивности светового стимула фотонериода (Lcwv R. et al.. 1980; Wewer R. и соавт., 1983).

Известны способы нарушений биоритмов в эксперименте методом фотомодслпрования па крысах по признаку меняющейся длины искусственного светового режима (Hecht К. et al., 1976). Пребывание крыс в условиях удлиненного светового периода или постоянного света нарушало 24-часовой ритм их двигательной активности: колебался период, амплитуда снижалась, иногда ритм исчезал, т. е. развивался фотодесинхропоз.

Однако, такая модель существенно отличается отДчеловека: крысы — ночные, высоко хронорезистентные животные, требуют существенных затрат времени на развитие десиихроноза (i—2 месяца), не пригодны для многократных динамических исследований систем гемостаза и гормонов с целью индивидуального хроноапализа и т. д.

При моделировании Д в качестве средства фотвозденствия мы использовали люмнппецетпые лампы, обеспечивающие освещение, максимально приближенное к естественному, широко используемое па промышленных предприятиях и в учреждениях всех рангов, т. е. создали общность условий развития Д у животных и человека.

До начала моделирования после двухнедельного периода адаптации у собак необходимо изучить па протяжении суток нормальные хронограммы сублипгвалыкш температуры методом электротермометрии и частоты сердечных сокращений через каждые два часа; индивидуальные биоритмы основных показателей системы гемостаза методом электрокоагулографип; концентрацию кортпзола п АКТГ в крови ч)/>ез четыре часа: в 2.00, 6.00, 10.00, 14.00, 18.00 и 22.00 часа на протяжнии трех суток. Освещенность клеток в период адаптации и предварительных исследований должна быть равномерной — 1000 Л К с режимом фотопериода 12С : 12Т (с 6.00 до 18.00 — искусственный день; с 18.00 до 6.00 — искусственная ночь). Для моделирования Д мы отобрали породистых и беспородных собак (12 голов) с досто-

верными цпркадиаипымн и пнфраднанпымн |)нтмамп основных пара.метров коагулограммы и адаптпв!!ых гормонов (р = 0,917 — 0,987) и синфазными хронограммами температуры и частоты сердечных сокращений.

Д моделировали путем сочетания интенсивного фотовоздсй-сгвпя люмпиисцептпымп лампами (2500—3000 Л К.) с прогрессирующим, ежедневным удлинением светового периода па одни час с 18С:6Т до 24С : ОТ в течение 10—12 дней. Таким образом, начиная с седьмых суток и далее, собаки находились на круглосуточном дневном освещении СС : 24.

После шести суток предлагаемого режима фотопериодизма обнаружены признаки Д: в системе свертывания крови у пяти собак развивалась амплитудная гпиеркоагуляция со смещением акрофазы на 4 часа к началу суток, ритмы составляющих 1 фазы коагуляции утратили достоверность (р = 0,651—0.728), изменился период ритма показателей посткоагуляцпонпой фазы процесса, биоритмы температуры и частоты сердечных сокращений стали протшюфазны, нарушилось взаимоотношение ритмов А1\ТГ п кортпзола. На 12 -14 сутки у всех собак ритмы показателей системы гемостаза стали недостоверны, мезоры повысились, амплитуды ритмов большинства показателей уменьшились, а ритмы гормонов утратили достоверность (см. рис. 5). Изменилось поведение собак: они проявили крайнюю раздражительность, 2 собаки отказались от еды, 4 — от прогулок. Ритмы температуры и ч. с. с. утратили достоверность, стали аенпфазпы. Полученные результаты свидетельствуют о развитии состояния Д, при котором нарушена синхронизация ритмов составляющих не только в системе коагуляцнопного гемостаза, но и межен-стемнля синхронизация — по ритмам вегетативных функции (температуры, ч.с. е.), гормонов, что весьма близко к Д человека, развивающимся при траисмерпднальпых п широтных перелетах (С. И. Степанова, 1974, 1983 гг.; Н. И. Моисеева и соавт., 1981), сменной работе па производстве (В. Л. Доскнп, Н. А. Лаврентьев, 1976, 1985 гг.) и в других ситуациях, известных в медицине, как хронический внешний деенпхропоз (Б. С. Алякринский, 1983).

Предлагаемый нами способ моделирования Д у собак путем интенсивного фотовоздействия с одновременным удлинением светового периода обеспечивает приближение модели к хроническому скрытому Д человека, сохраняет поголовье животных и сокращает сроки моделирования на 1,0—1,5 месяца (сравнительно с известными моделями на крысах) снижая тем самым стоимость эксперимента, что экономически выгодно. Поскольку кровь можно брать у собак многократно, модель позволяет провести

индивидуальное хронотипированне. Воспроизводимость модели более высокая за счет полного сохранения и использования экспериментальных животных. Способ можно использовать при моделировании Д других систем, например, адаптпвпых гормонов, изучение которых требует повторных динамических наблюдении за составом крови на одних и тех же животных, а также с цслыо поисков путей профилактики и коррекции Д, например, приемами фитовоздействия.

Таким образом, проанализировав 920 ГКГ по 5—6 параметрам (5320 единиц информации), 840измерений гормонов и 1530 определений показателей вегетативных функций методом индивидуального хроноаналнза, мы впервые разработали способ моделирования десинхроноза (авт. свид. № 1587569 от 22.04.90), позволивший установить в процессе исследования полученной модели, что временная организация системы гемостаза характеризуется двумя состояниями:

— при постепенном увеличении длительности фотовоздсйсг-вия без изменения его интенсивности на протяжении двух педель или при краткосрочном (не более 4—5 дней) интенсивном фотовоздействии с одновременным ежесуточным увеличением длительности экспозиции, у собак развивается физиологический де-синхроноз, который характеризуется сокращением длины периодов п доли достоверных ритмов, величины их амплитуды со сдвигом акрофазы адекватно фотовоздействию. При этом ритмы АКТГ и коргпзола вступают в новые временные взаимоотношения: акрофазы пх сближаются и иногда совпадают, т.е. нарушается последовательность их взаимодействия без достоверного изменения мезорных значений. Акрофаза кортизола смещается адекватно фотовоздействию. Видимых нарушений поведения у собак нет, что подтверждает адаптивное значение данной формы Д, отражающей хропореактивность биоспстем;

— при двухнедельном интенсивном фотовоздепствпи на собак с одновременным ежесуточным увеличением времени фотовоз-дсйствия развивается патологический десипхроноз — существенно снижается доля достоверных ритмов, меняются их мезоры, уменьшаются амплитуды ритмов показателей гемостаза, утрачивается достоверность ритмов гормонов, синфазиость ритмов вегетативных функций, нарушается поведение собак. Патологический десипхроноз легче развивается у собак с первым типом временных соотношений в системе гемостаза, когда ритмы всех этапов процесса свертывания синфазны и пнфраднанны.

У собак с цнркаднанными противофазными ритмами системы гемостаза чаще развивается физиологический Д. а на развитие патологического Д требуется больше времени, что говорит о том,

что второй тип временной организации бпосистемы болеехроно-фоторезистентеп.

ГЛАВА IV. ВЛИЯНИЕ ФИТОАДАПТОГЕНОВ НА

БИОРИТМЫ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И АДАПТИВНЫХ ГОРМОНОВ

Разработка проблемы адаптации с позиций экспериментальной биоритмологии — одно из основных современных направлений в этой области, позволившее сформулировать общебнологиче-екпп закон волнообразиостп всех фаз адаптационного процесса, реализуемого в колебательном режиме, что объясняет различные биологические эффекты от воздействия па организм в разные сроки (Алякринский Б. С., Степанова С. И., 1985; Алякринский Б. С., 1989). С этих позиций особый интерес представляет хронобпологпчсскип анализ влияния популярных фитоадаптогс-пов (элеутерококка, жень-шепя, солодки) на показатели систем гемостаза и адаптивных гормонов, составляющих временную организацию бпосистем (Романов Ю. А., 1985; Комаров Ф. И., Ро: мапов Ю. А., Моисеева Н. И., 1989), в связи с их широким при-' меиеппем с целью оптимизации процессов адаптации (Кириллов О. И., 1966; Дардымов И. В., 1976, 1982; Молоковскнй Д. С., 1986; Галушкина Л. Р., Крюковская Е. В., 1989; Ре1со\у 81апе\'а Э., 1963, 1965 н др.). Известно нормализующее влияние элеутерококка и жепь-шеии па состояние системы свертывания крови (Быховцсва Т. Л., Пппькевнч Н. М., 1971; Колхнр В. К-Соколов С. Я., 1982; Базазьян Г. Г.. Ланнна Л. Д., Пасторова В. Е„ 1987"; Ма1*и(1а ЬПс1сак|' и соавт., 1984, 1986; КиЬо_ М1-сЫпоп и соавт., 1984) п картину периферической крови (1 оли-ков П. П., 1968; Фруснтов Н. К.., 1955; Солодков Л. С., Бабурин Е. Ф„ 1966; Ким А. Д., 1978; Спрыгни В. Г., Панасяп А. Г., Дар-дымов И. В., 1986 и др.). зависимое, в известной степени, от сезона года. Однако сведения о хронотерапевтпческом их действии практически отсутствуют.

Нами исследованы цпркадиапные ритмы показателей гемостаза и адаптивных гормонов 30 собак после внутреннего многократного приема элеутерококка, жень-шепя и солодки и оценены методами группового и индивидуального хропоаиалпза. Аптечный препарат жидкого экстракта элеутерококка и настойки жень-шепя перед употреблением упаривали до 1/4 объема.н разводили до исходного физиологическим раствором, после чего скармливания собакам на хлебе в дозе 1.5 мл/10 кг массы тела

Таблица 7

Влияние элеутерококка на циркадианные ритмы показателей электрокоагулограммы (ЭК) собак

в зимним сезон года

Т,

А,

Показа1ели

3 К

Рит м а

Исходные п = 2160

После приема элеутерококка

в 9 00 п _ 132

в 15.00 п.-423

Период Мезор Амплитуда Акрофаза 24,0 90 4 (88,2-107.4) 10,1 (5,4—18 2) [3,00 (6,8 — 10,00) 24,0 136 5 1 117,4—161,2)» 38,2 (21.4-52,0) 12 4 < 10,8 —16,00) 22 8 98.4 (86,6—111,4) 14,1 (5,2—19,6) 12,00 (10,2-16,2)

Период Мезор Амплитуда Акрофаза 21,2 417,6 (400,2-452-4) 28,6 (15,8—30,7) 23.00 (21,0-5.6) 23 4 520.1 (480 4—568,4)* 39.4 (20,6-5 ■ ,4) 20,8 (19 4—3.2) 23,2 481.0 (421,2—516,6)* 41.2 (22 8 00.6) 22,4 (20.8—3,6)

Период Мезор Амплитуда Акрофаза 24,00 720,0 (500,8 810 0; 50,6 (35,7—72,0) 13,6 ПО,4—16,8) 22 8 1125,0 (760,()'—1320,6)* 3/0,0 (200,6—371,4) 12,8 (11,0о -16,2) 23,6 768,2 (661,2—846,4) 89,4 (-6,8—121,4; 14,2 (12,9—16,8)

Период Мезор Амплитуда Акрофаза 22,8 0,7 (0.49—0 951 0,25 10,1-0 3^) 14,2 (12,4—16,ю) 21,0 0,52 (0,1—1,42,* <),<н уч <»1—0,1) 13,4 (11,2-15.8) 23 2 0,63 (0,3--0,92) 0,14 (0,06—0,21) 14,4 (12.8-16 ')

Примечание: Т,—начало; Т9 — конец нременн спертыпашгя; Тя — время начала фибринолиза; Аш — амплитуда ЭК через 10 минут начала фибринолиза. В скобках — 95 % доверительные интервалы. * р <С 0,05.

Т

Т

1 и и „1 11 Ц ¿1 о ■

Влияние элеутерококка на циркадианные ритмы клеточных показателей гемокоагуляции собак в

зимний сезон года

Показатели После приема элеутерококка

крови | ритма Исходные п = 950 и 9.00; п =432 в 15.00; п =432

Эритроциты Ю'2 / л Период Мезор Амплитуда Акрофаза 24,8 4,2 (3,0-5,1) 0,17 (0,07-0 2) 17,2 (13,5 —18.6) 24 9 4,35 (3,2- -4,8) 0.16 (0,03- О 22) 17,0 (15,4-18,2) 24.09 4,6 (3,8—5,2)* 0,25 (0.1- 0.28)* 15,4 (12,1 — 16,6)

Гемоглобин г / дл Период Мезор Амплитуда Акрофаза 25,8 7,8 (3,5 -10,2» 0,13 (0 07—0 21) 13,2 (12,5-10,7; 25,4 7,5 (4,9—10,1) 0.15 (0,08-0,18) 13,0 (12,00- -16,4) 24,2 9,7 (4,7- 10.6)* 0,23 (0,15 -0,28)* 12,4 (11,0 -14,6)

Лейкоциты 10* /л Период Л\езор Амплитуда Л крофаза 21,48 9,4 (8,0-11,7) 0,25 (0.16-0,65) 19,4 (17,7—23,8) ■ 24,09 10,2 (9,4--11,9) 0,31 (0,17-0.6) 18,6 (17,2-20,4) 23,85 10 8 (8,8 12,2)* 0 33 (0,18- 0,72)* 18,0 (17,0—20,22)

Тромбоциты Ю9 /л 11ериод Мезор Амплитуда Акрофаза 23,8 252,4 (200,4- 286 2) 36,1 (23,0—54,2) 22,8 (19,6 — 3,2) 24,6 286 6 (204,6—318)* 58,8 (28,3-66,4)* 21,6 (19,8 -2,4) 24 2 315 (226,8- -340,8)* 60 2 (36,4—78,2)* 22,0 (1У,00 2,8)

Примечание: В скобках приведены 95 0/п доверительные интервалы. Р < 0,05.

¿течение 14 дней однократно в 9.00 утра или в 15.00 дня в зимний сезон года по 6 собак в серии. Отвар корпя солодки 6 собак получили однократно в 8.00.

Длительный прием фитоадаптогенов (ФЛ) как утром, так и днем существенно не изменил величину периодов биоритмов изучаемых показателен, но по разному влиял на плазменное и клеточное звенья системы гемостаза. Отечественные препараты элеутерококка (Э) и жепь-шеня (Ж) оказывали идентичное действие па гемостаз, ярче выраженное у Э. При групповом хроно-аналпзе обнаружен явный гнпокоагулирующий эффект действия этих препаратов — но мезорам показателей электрокоагулограмм (см. табл. 7) после утреннего приема и достоверное увеличение значений мезоров и амплитуды клеточных компонентов гемостаза при приеме препаратов в 15.00 часов (см. табл. 8, па примере Э). Взаимное расположение акрофаз ритмов изучаемых показателей сохранялось на фоне приема Э и Ж- но сдвигалось к началу суток на 1—2 часа в том же секторе диаграммы при одновременном уменьшении зоны доверительных интервалов мезоров на 30—35°. В отличие от Э и Ж солодка (С) оказала слабый гппер-коагулирующпп эффект на систему гемостаза, приводя к снижению мезориых значений показателей всех трех этапов процесса свертывания (Т; Ть Т3) нувеличивая амплитуду электрокоагулограмм через 10 мпп. от начала фнбриполнза, т. е. активируя фпбрпнолнтическую систему. В остальном она оказывала такое же влияние на временную организацию системы гемостаза, как

Э и ж.

Все три ФА однопаправленно влияли на биоритмы гормонов адаптации: незначительно увеличивали мезорпые значения и амплитуды ритмов АКТГ и кортнзола, сдвигая акрофазы к началу суток по осп времени па 2—3 часа для АКТГ п па 6—12 часов для кортнзола.

При индивидуальном хроиоанализе обращают на себя внимание некоторые изменения структуры временной организации системы гемостаза иод влиянием фитоадаптогенов: увеличение количества достоверных ипркадиаипых ритмов и снижение инфра-днанпых: количество ультраднапных ритмов почти не меняется (см.табл.9). Та же закономерность просматривается и при анализе ритмов гормонов. Полученные изменения в системах гемостаза и гормонов под влиянием длительного внутреннего приема фитоадаптогенов, по нашему мнению, носят положительный характер, так как увеличивается емкость адаптивных возможностей изучаемых биосистем,о чем свидетельствует увеличение амплитудных значений и доли циркадиаиных ритмов на фоне мобилизации гормональных возможностей организма. Структура

Таблица 9

Распределение ритмов показателей гемостаза и гормонов 30 собак в норме и под влиянием

фитоадаптогенов

Исходные ритмы П Ритмы после фитоадаптогенов п'

Показатели (П) досто- недосто- распределение достоверны * досто- недосто- распределение достоверных

верные верные ультра цнркад инфрад вгрных верных • ультоа | циркзд | ннфрад

Гемостаза: т„ т2, т3, Л1(,тр 116 и = 150 л' = 150 3J 29 71 16 1.12 18 31 02 Р

Гормонов: ЛКТГ, кортизола Ь2 п = 60 п'-со 8 9 "G 7 51 С 8 42 4

Примечание: Т,—начало, Т9 — конец времени свертывания; Тч—время начала фибршюлнза; Л1П—10-минут--ная амплитуда коагулограммы; Тр — тромбоциты

Таблица 10

Распределение ритмов показателей гемостаза, гормонов и вегетативных функций собак при

десинхронозе и после его фитокоррекции

Ритмы показателей через 10—12 суток Через 20 суток Через 30 -35 суток

Эксперим. модель Показатели с. а недостоверные Распред. достоверн. с, а недосто-| верные Распред достоверн. го ° к Распред. досгонерн.

о <а о 3 ч = 1 ч | " = •а п — ^ ' 5 4 аз = ч о О 1> о 2 ч = уль- трад з 5 9-2 «з 1 га М Р. о 5 2 о ч а О = Р* о. <1> й/ Я сз ¿2 ч о. цирка | диан. инфра | диан.

- е -г. — т„ Т2, Т3, А!0 2 1« 1 I 7 п ? 4 1 4 - 11 2

1 Фо тодес ХрОН'ОЗ АКТГ, К 1 ч — I — 3 7 1 2 — . — 5 2

Т°, ч. с. с. 1 9 I — — 6 4 1 3 2 8 2 1 5 2

3? 2 ю Т,. Т2, Тз, Аш 9 11 2 6 1 17 3 3 12 2 18 2 (1 12

IX II с е § с. АКТГ, К 5 5 I 4 — 8 2 2 5 1 8 2 1 Ь 1

Т°, ч. с. с. 1 4 6 1 3 — 9 1 1 6 2 8 о ¿. — 6 2

та у: Г! О <и ю Т,, Т2, Т3, Ац, 8 12 1 0 1 18 2 1 15 2 17 3 3 14

%* II АКТГ, К 4 б - 3 1 8 2 ' 1 и 1 8 2 — 7 1

+2 в © х Т°, ч. с. с. 4 6 1 3 — 7 3 — 6 1 7 3 1 5 1

Примечание: Т,—начало; Т9 — конец примени свертьиання; Тя — время начала фибринолиза; А1п—10-минутная амплитуда ЭК; К — кортизол; Т° — температура; ч .е.. с. — частота сердечных сокращений.

временной организации системы гемостаза не страдает, напротив, полученные сдвиги мы расцениваем как повышение хропо-резистснтпости системы под влиянием фитоадаптогенов, которые Незначительно, по увеличивают мезорные значения ритмов АК.ТГ и кортнзола. Наконец, полученные сведения об особенностях хроночувствительности плазменного и клеточного звеньев системы гемостаза в разное время суток кФЛ и направленности развивающихся сдвигов позволяют дать хропофармакологпческую оценку препаратов, делая их перспективными средствами коррекции нарушении биоритмов разных звеньев изучаемой системы, в том числе, при десинхронозах.

ГЛАВА V. ВОЗМОЖНОСТИ ФИТОКОРРЕКЦИИ ДЕСИНХРОНОЗОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И СОПРЯЖЕННЫХ БИОСИСТЕМ

Для разработки способа коррекции Д мы использовали нашу модель, воспроизведенную па 20 собаках, которых разделили па 4 группы по 5 голов. Первая группа служила контролем по отношению к остальным, получившим элеутерококк, жень-шепь и солодку в дозах, исследованных в предшествующей серии экспериментов, вводимых ежедневно па протяжении К) дней в 9.00. Сопоставление резултьатов индивидуального хропоаналпза ритмов показателен гемостаза (п= 240), гормонов (и = 120) и вегетативных функций (п = 120) выявило очевидную разницу в сроках реадаптации: у собак самостоятельно выходящих из Д (фоторежим 12С:12Т) временная организация системы гемостаз;', и ритмы гормонов восстанавливаются лишь па 30—35сут-ки, а ритмы вегетативных фупкинп — на 20 сутки (см. табл. 10) от начала нормального фоторежнма. Фитоадаптогены элеутерококк п солодка уже через ¡0 — 12 дней восстанавливают 16—18 ритмов против 4 в контрольной группе животных, при этом элеутерококк оказывает гппокоагулирующее воздействие па мезоры ритмов коагулнцнонпого процесса, а солодка —' слабо-гипср-коагулируклцее действие. Временная организация системы гемостаза полностью восстанавливается уже через 20 суток, но качество организации несколько меняется: сокращаются периоды ритмов — пнфрадианные (период 48.6 -- 61,4 часа) переходят в пнркадпаппые (26.4—28.6 час).

Эффект от коррекции жепь-шепем (отечественный препарат — настойка) сравнительно слабее: через 10—12 дней он восстанавливает ритмы показателей только посткоагуляцнонпой фазы процесса (Т3; А1()) и ритм интегрального показателя обмена ве-

щсств — температуры. Через 20 дней он восстанавливает уже 13 показателен гемостаза (против 7 в контроле, 17 — под влиянием элеутерококка и 18 — под влиянием солодки).

Коррегнругощпе эффекты фитоадаптогенов достаточно устойчивы и сохраняются через 30—ЗБсуток. Они однонанравленныв адрес гормонов: восстанавливают исходно сниженные или незначительно увеличивают мезоры и амплитуды ритмов, что говорит о восстановлении емкости адаптации. Эффекты солодки более заметны.

Таким образом, полученные результаты убеждают в наличии успешного коррегирующего эффекта от применения фитоадаптогенов при Д с учетом их хронотерапевтпчсских свойств, делая их перспективным фармакологическим средством защиты от патологических Д. (см. рис. 6).

ГЛАВА VI. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФИТОАДАПТОГЕНОВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ДЕСИНХРОИОЗОВ, РАЗВИВАЮЩИХСЯ У РАБОЧИХ В УСЛОВИЯХ ПРОИЗВОДСТВА

Новые знания хронофармакологпчсского действия фитоадаптогенов, их способности синхронизировать нарушенные биоритмы показателен систем жизнеобеспечения при экспериментальном фотодееппхронозе использованы нами при разработке способов коррекции деснихропозов, развивающихся в производственных условиях у рабочих (совместные исследования с Пашаян С. Г., Тагасиоп И. Р., Шнрнян Л. Г., Урумовой Л. Т. Саутиевон

B. Т. по теме 229/040 «Разработка и внедрение способов диагностики и профилактики десинхронозов у работающих электролампового производства», № госрсгистрашш: 01.87.0074169, научи. руков. Хетагурова Л. Г.). Производственный десннхропоз развивается у рабочих как следствие нарушения совмещения биологических ритмов организма с социальным ритмом производственного процесса, что проявляется развитием патологического утомления, отрицательно сказывается на здоровье и производительности труда рабочих (Алякринский Б. С., Степанова

C. П., 1985; Гамбашидзе Г. М„ 1980; Доскин В. А., Лаврентьева Н. А., 1976, 1980, 1985 и др.).

Из 180обследованных памп рабочих трехосновных специальностей (цоколевщнцы, фокуенровщицы, монтажницы) электролампового производства по результатам группового н индивидуального хропоаналпза показателей соматовегетативпых функций, мкшечной силы кистей, психофизиологических функций и

теста САН выявлены 62 человека с признаками физиологического или патологического деспнхроноза, 50 из которых пожелали участвовать в медицинском эксперименте по оздоровлению. Труд их монотонный, психоэмоционально и зрительно напряженный, фиксированная рабочая поза создает условия для гиподинамии и повышенную нагрузку на шейно-илечевой и поясничный отделы позвоночника. Среди участников эксперимента 33 человека были с физиологическим десипхронозом (18 цоколевщпц и 15 монтажниц) и 17 человек с патологическим десипхронозом (5 цоколевщпц, 12 фокуспровщиц). Критериями патологических де-синхропозов мы считали низкий процент достоверных ритмов-существенные изменения мезоров и сокращение амплитуд, нарушение синфазности ритмов температуры и частоты сердечных сокращений, резкое снижение показателен внимания и теста САН, нарушения ЭКГ, жалобы па бессонницу, головные боли, боли в плечах, пояснице, пальцах рук, хроническое чувство усталости, значительное количество брака в работе.

Критериями физиологических десипхронозов мы считали состояния, когда большинство ритмов тоже утрачивали достоверность, по мезоры н амплитуды существенно не отличались от таковых у лиц с достоверными ритмами, т. е. легкие нарушения временной организации соматовегетатпвпых функции также, как п показателен теста САН; чувство утомления рабочие отмечали к концу смены, педели, и оно проходило в часы отдыха; жалоб на здоровье не предъявляли. С учетом дневного п недельного ритма работоспособности, хронотппа работниц и состояния их биоритмов им назначали фитококтейли, содержащие малые дозы различных сочетаний элеутерококка, китайского лимонника и от вира корпя солодки, которые они применяла за 45 минут до начала падения работоспособности в течение 20 дней (включал выходные). Состояние биоритмов оценивали в ходе эксперимента и через месяц по окончании курса. Уже через 20 дней сократилось число лиц с физиологическими дссиихропозами до 23 и патологическими до 4, а через месяц осталось 15 человек с физиологическим десипхронозом (перешедшие в эту группу из группы с патологическим десипхронозом) и 1 фокусировщпца — с патологическим десипхронозом (см. табл. 11).

Одновременно к концу эксперимента улучшились показатели внимания, ЭКГ и капилляроскопии, теста САН, исчезло чувство хронической усталости, появилось ощущение бодрости, хорошее настроение, повысился аппетит, нормализовался сои. У всех участников эксперимента повысилась концентрация в крови А1\ТГ п кортизола после хропофптокоррекцпп, что в сочетании с показателями ритмов соматовегетатпвпых и нсихофизнологиче-

Таблица 11

Распределение видов десинхронозов у рабочих различных специальностей электролампового производства до и после приема фитококтейлей

Десинхронозы: физнол гические (ФД) и патоло-нчеекме (ИД)

Специальность, ь.оп.чество рабочих .1 —50 Исходные Госле фитокоррекцнн через

20 суток 30 суток

4'Д п—33 ИЛ п_17 ФД П--23 ПД п 4 ФД п 15 ПД п Л

Цоколепщицы, п = 23 5 8 2 5 -

Фокусироищнцы, п = 12 — 12 8.2 6 1

Монтажницы, п — 15 15 — 7 — 4

скпх функций расценено памп как достижение адаптации рабочих к социальному ритму рабочей нагрузки па предприятии. Полученные результаты убеждают в необходимости использования хронофптокоррекцпи, как способа хропопрофплактпки нарушений здоровья па основе оптимизации адаптации рабочих к ритмам производственных процессов. Помимо меднко-соцналыюгс эффекта получен положительный экономический эффект от использования способа оздоровления методами хронофпгопрофп-лактнкн переутомления, основанного на деенпхронозах со.мато-вегетативных и психофизиологических функций: сократился период врабатывасмостп, увеличился период устойчивой работоспособности, снизился брак и затраты времени на единицу продукции, что существенно повысило производительность труда, Таким образом, о состоянии здоровья рабочих, доклинических форм его нарушений (патологический деспнхроноз), т. с. состоянии «предболезпи», следует судить по ритмам интегральных характеристик основных соматовегетативпых систем, отражающих всю композицию функций, их временную организацию, равно как мы судили о временной организации системы гемостаза не композиции, ритмов ее интегральных составляющих, характеризующих не отдельные компоненты, а функциональные блоки бноироцесса. Препараты фптоадаптогенов (комбинации малых доз) можно использовать вкачетве фармакологического средства защиты от патологических десинхронозов в условиях производственной деятельности человека, для хпонокоррекцпп и хропопрофплактпки нарушений его биоритмов, т.е. в оздоровительных целях (см. рис. 7).

выводы

1. У здоровых собак система гемостаза характеризуется временной организацией — совокупностью ультра-, цирка- и ин-фрадиаиных биоритмов плазменных и клеточных составляющих процесса коагуляции интегрированных и согласованных во времени друг с другом и фотопериодпческимн изменениями в окружающей среде.

2. Хроиоструктура временной организации системы гемостаза (ВОСГ)' собак имеет два типовых варианта внутрисистемных взаимоотношений биоритмов показателей:

— тип, при котором большинство ритмов всех этапов процесса спнфазны и

— тип, при котором ритмы показателей коагуляционпого и посткоагуляцпонного этапов процесса — протпвофазпы.

3. Хроиоструктура ВОСГ собак, как плазменного, так и клеточного ее звеньев, зависит от сезона года:

а) направленность процесса в осенний и зимний сезоны года протнвофазна и имеет биволновой характер суточных изменений в системе свертывания; полиморфизм ритмов по признаку периода более выражен в осснне-зимнее полугодие;

б) для биоритмов клеточных компонентов системы гемостаза характерна цнркадианная организация в осенне-зимнее полугодие и полиморфизм частотных характеристик в весенне-летнее полугодие.

4. Интенсивное фотовоздействнс люминпсиептиы.мп лампами (2500—3000 ЛК) с прогрессирующим ежедневным удлинением светового периода на один час разрушает ВОСГ н через 10—12 суток приводит к развитию хронического патологического десин-хроноза (Д) у собак. На этом основании впервые разработана модель экспериментального Д, адекватная хроническому Д человека, позволившая провести индивидуальное хроиотнпирование и определить критерии хропореактивпостн п хронопатологии ВОСГ собак.

5. Элеутерококк и жень-шень при утреннем приеме оказывают гипокоагулирующее влияние па систему гемостаза здоровых собак, увеличивая значения мезоров и амплитуд ритмов показателей ГКГ, но пе меняя при этом величину периодов п акрофаз; прием этих препаратов в послеполудпенпое время приводит к увеличению мезоров и амплитуд тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов со сдвигом акрофазы ритмов на 1—2 часа к началу суток. Таким образом, ВОСГ характеризуется хроночувствителыюстыо к фитоадаптогенам (ФА), что важно для оценки их хропофарма-кологических свойств и перспектив применения: утренний прием ФА оказывает преимущественное влияние на плазменное звен

системы гемостаза, а послеобеденное введение ФА — па клеточное звено; эти эффекты зависят от сезона года. Солодка вызывает слабый гн пер коагулирующий эффект на систему гемостаза, уменьшая мезоры и увеличивая амплитуды ритмов временных показателей всех трех этапов процесса гемокоагуляцпп, по активирует фибрпиолпз.

6. Все исследованные ФА одпопаправленно влияют па ритмы адаптивных гормонов; незначительно увеличивают мезоры и амплитуды, сдвигая акрофазы ритмов i. началу суток на 2—12 часов.

7. ФА повышают адаптивную емкость Гчоспстем гемостаза п гормонов: количество цнркадпанных ритмов увеличивается за счет нпфрадпанных, увеличиваются амплитуды всех ритмов и мезоры гормонов адаптации.

8. У собак с экспериментальным фотодеспнхронозом ФА оказывают коррегпрующпп эффект на течение Д, сокращая сроки реадаптации вдвое. Направленность хропофармакологпчеекого эффекта та же, что и у здоровых животных.

9. Перспективность хропофптокоррекипп нарушении в системах биологических ритмов доказывается данными о четком кор-регпрующем эффекте от хронотерапии Д, развивающихся у рабочих разных специальностей па электроламповом предприятии, фитококтейлями с учетом хропофармакологпчеекпх свойств их компонентов и ритмов работоспособности рабочих. Испытание способа фптокоррекцпп Д и хронофитонрофплактнкп переутомления у рабочих на небольших производственных группах (3—5 бригад] показало повышенно производительности труда па 15— 20 % при одновременном улучшении качественных показателей здоровья, что позволяет рекомендовать его ко внедрению па больших коптингептах рабочих профильных производств.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сезонные колебания показателей коагулотраммы и уровня некоторых гормонов у здоровых собак. (Медицинский реферативный журнал. — 1978, —разд. XX. — ,№9. — публ. 881, —Деп. во ВНИММИ МЗ СССР, №Д —1754. —9с. Соавт. Хубецова Р. Д., Мампконяп М. И., Пашаян С. Г., М аул ер И. Ф.

2. Особенности развития коагулопатпческого. синдрома под влиянием однократных инъекций тиреотропина с учетом эндогенного ритма гормональной активности щитовидной железы. //Медицинский реферативный журнал. — 1980. — разд. XX. — № 5.— публ. 552.— Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР, № 2904—80. — Юс. Соавт. Хубецова Р. Д., Пашаян С. Г.

3. Влияние тиреотропина и тироксина па систему гемостаза собак в зависимости от цпркадпого биоритма щитовидной железы. //Хронобиология и хронопатология. /Тез. докл. I Всесоюзной конф. —М„ 1981, — С. 243. Соавт. Калоева 3. Г.

4. Биологические ритмы системы гемостаза собак. //Хронобиология п хронопатология. /Тез. докл. I Всесоюзной конф.— М„ 1981, —С. 244. Соавт. Хубецова Р. Д., Калоева 3. Г.

5. Дневные ритмы колебаний показателей коагулограммы. // Медицинский реферативный журнал. —1981. — № 8. — разд. XVIII. —публ. 767.--Доп. во ВНЙИМИ МЗ СССР, № Д—4079.

— 7 с. Соавг. Калоева 3. Г.

6. О некоторых механизмах и закономерностях функционирования системы гемостаза собак. //Матер. XIV съезда ВФО им. И. П. Павлова, —Баку, 1983. — Т. I. — С. 327.

7. Зависимость эффектов адрезона п кортизона от кортпко-стероидпых хронограмм собак. //Раннее распознавание эндокринных заболеваний и новые методы лечения. Вопросы экспериментальной эндокринологии. /I Всероссийский съезд эндокринологов. — Уфа, 1984, —М„ 1984. — С. 66.

8. Особенности адаптнвпых перестроек биоритмов системы гемостаза собак под влиянием различных режимов освещенности. //Матер. XV съезда ВФО им. Н. П. Павлова, 1987. — Т. 2.

— С. 453—454. Соавт. Гонобоблева 'Г. Н., Пашаян С. Г.

9. Хронобпологпческие критерии опенки качества адаптации рабочих к социальному ритму электролампового производства. //Механизмы интеграции биологических систем. Проблема адаптации. /Тез. докл. областной паучпо-практ. конф. молодых ученых.— Ростов-па-Дону, 1988. — С. 9. Соавт. Шпрннян Л. Г., Та-гаева И. Р.

10. Значение ритма показателей функциональных систем для оценки работоспособности рабочих различных профессии электролампового производства. //Оценка состояния здоровья рабочих и профилактика заболеваемости па промышленных предприятиях. /Сб. научи, тр. — Краснодар, 1988. — С. 37—43. Соавт. Саутиева В. Т., Пашаян С. Г., Цаголопа В. О. и др.

11. Способ моделирования дееннхроноза. //Авторское свидетельство № 1587569 от 22.04.90.

12. Хропоапалпз влияния сипактеиа па биоритмы адаптивных гормонов и системы гемостаза собак. //Экспер. — клнпич. анализ механизмов действия гормонов. /Сб. научи, тр. — Краснодар, 1989. —С. 40—45.

13. Состояние гормонов адаптации у рабочих электролампового производства./Там же. — С. 45—47. Соавт. Урумова Л. Т., Шпрннян Л. Г., Тагаева И. Р., Анларова С. Т.

14. Патофизиология гемокоагуляцнонных и гормональных де-сипхронозов, их экспериментальная хронокоррекция адаптогсна-мн растительного происхождения. //Нарушение механизмов регуляции н их коррекция. /Тез. докл. IV Всесоюзп. съезда патофизиологов, 3—6 октября 1989, Кишинев. — М., 1989. —С. 420.

15. Система биоритмов вегетативных функций рабочих электролампового производства. Проектирование режима труда и отдыха на основе хроноаиализа. //Там же. — С. 421. Соавт. Па-шаян С. Г., Саутиева В. Т., Шпрпнян Л. Г., Урумова Л. Т., Та-гаева И. Р., Тейблюм М. М.

16. Использование хроноаиализа при проектировании режимов труда и отдыха для работающих электролампового производства. //Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. /Тез. докл. 8-й Северо-Кавказской научи.-практ. конф. — Ростов -иа-Допу, 1S89. — С. 93—94. Соавт. Пашаяп С. Г., Сау гпева В. Т., Ширинян Л. Г., Урумова Л. Т., Тагаева И. Р.

17. Биоритмичсскне предпосылки организации трудового процесса и хронопрофнлактика утомления у рабочих. //Проблемы экологии и вопросы гигиены окружающей среды. /Тез. докл. 9-й Северо-Кавказской паучно-практ. копф. свсесоюзн. участием.— Ростов-на-Дону, 1990.—С. 152. Соавт. Саутиева В. Т., Тагаева И. Р.. Ширинян Л. Г., Урумова Л. Т., Пашаяп С. Г.

18. Рекомендации по организации режимов труда и отдыха и профилактике десипхронозов у рабочих электролампового производства па основе учета биоритмов. //Ппформ. письмо. Орджоникидзе, 19S0. — 35с. Соавт. Тагаева И. Р., Урумова Л. Т., Шпрпнян Л. Г., Гонобоблева Т.Н., Пашаяп С. Г., Саутиева В. Т.

19. Психофизиологические аспекты труда рабочих электролампового производства. Хронобнологическпс пути его оптимизации. //Актуальные проблемы физиологии труда и профилактической эргономики. /Тез. докл. IX Всесоюзп. конф. — М., — 1990.— С. 52—54. Соавт. Тагаева И. Р., Шпрпнян Л. Г.

20. Хроподпагностпка функционального состояния рабочих п возможные пути его оптимизации. //Там же. — С. 60—62. Соавт. Ширинян Л. Г., Тагаева И. Р.

21. Проектирование режимов труда и отдыха для работающих па электроламповом производстве на основе хроноаиализа. // Медицинский рефер ативный журнал.— 1990. — №6. — разд. VII. — публ. 1670.— Деп. во ВНИЙМИ МЗ СССР, №Д — 19016.— 7 с. Соавт. Саутиева В. Т., Пашаяп С. Г., Ширинян Л. Г., Урумова Л. Т., Тагаева И. Р., Томаева Т. Г., Тедеева В. К.

22. Биоритмы человека и животных. /Указатель литературы. Орджоникидзе, 1990,— 170 с. Соавт. Салбиев К. Д., Цабнева Л. Б., Урумова Л. Т., Тагаева И. Р., Шпрпнян Л. Г.

23. Патогенетические механизмы гормональных деенпхроно-зов, развивающихся при различных экспериментальных моделях хропосптуацип. //III Всесоюзп. конф. по хронобиологии и хро-помедпцпне (тезисы). Ташкент 26—29 септ. 1990. — Москва — Ташкент, 1990. — С. 350.

24. Хронобнологпческис аспекты адаптации студентов-медиков в процессе учебной деятельности. //Там же. — С. 351. Со-авт. Заславская Р. М., Салбиев К-Д., Гонобоблева Т.Н., Ядига-рова 3. Т., Пашаяп С. Г., Шпрпняп Л. Г., Тагаева И. Р.. Урумо-ва Л. Т.

25. Способ моделирования деспихроноза систем адаптации. Возможности фнто- и фотокоррекцнн. //Временная организация биологических систем в норме и при патологии. /Тезисы докл. совещания ПК АМН СССР по хронобиологии и хрономеднципе. — Орджоникидзе, 1990. — С. 33—34.

26. Исследование биологических ритмов системы гемостаза собак. //Бюл. экспер. бпол. и мед.— 1991. — № 3. — С. 306—309.

27. Влияние элеутерококка на биоритмы показателей периферической крови собак. //Там же.— 1991. — №4.— С. 402—404. Соавт. Гонобоблева 'Г. Н., Пашаян С. Г.

28. Adaptation systems. Desynchroizations their cliron o-pliytocorrection expérimentaIly. // Constituent Congress Intez-national Society for Pathophvsiologv. / Abstaracts. — Moscow,— !991. p. 270.

29. Biorliytlmis and desynclirorioses in manu al and mental workers, ways of clirono-correction // Idem, — ¡). 270. Soawt. Khubetsova R, D., Pashayan S. G., Jadîgarova Z. T., Sliir nyan H. G., Tag/eva I. R., Urumova L. 'Г.

30. Хронопрофплактпка .переутомления в периоды повышенных нагрузок улиц умственного труда. //Временная организация чувствительности организма к биологически активным веществам. /Тезисы докладов совещания Проблемной комиссии АМН СССР по хронобиологии и хрономедпинне. — Свердловск. 1991. -■- С. 106—109. Соавт. Романов Ю. А., Салбиев 1\. Д., Пашаяп С. Г., Яднгарова 3. Т.

31. Хронофптокоррекцпя деспнхропозов в эксперименте. // Там же.— С. 139—140.

32. Организация охраны здоровья рабочих электролампового производства па основе хроноапалпза биоритмов. Хронопрофплактпка переутомления. //Тез. докл. 10-й Северо-Кавказск. па-учпо-пра кт. конф. с Всссоюзн. участием. «Гигиенические аспекты охраны окружающей среды». — Ростов-па-Дону, 1991. — 4.1. -—С. 113—114. / Соавт. Пашаян С. Г., Саугнева В. Т., Ширинян Л. Г., Тагаева И. Р., Урумова Л. Т., Айларова С. Т.

33. Хронокоррекциня деснн.хронозов у лиц умственного труда в процессе учебной деятельности. //Там же.— 1991. — Ч. П.— С. 131 —132. / Соавт. Салбиев 1\. Д., Гонобоблева Т. Н., Ядига-рова З.Т., Тагасва И. Р., Шнрннян Л. Г., Урумова Л. Т., Вялко-ва Е. Б., Такоева 3. А.

34. Влияние фнтоадаитогенов па биоритмы показателей системы гемостаза собак.//Бюл. экспер. биол. и мед.— 1992. — № 1. — С. 87—89. Соавт. Романов Ю. А.